Hubungan Resistensi Insulin Dengan Jumlah Lesi Skin Tag di RSUP H.Adam Malik Medan
5
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Skin tag
Skin tag dikenal juga sebagai acrochordons merupakan tumor kulit
fibroepitelioma yang paling sering di dermis yang dijumpai lunak dan berwarna
seperti kulit, bertangkai atau tonjolan pada fleksura pada orang tua dan umur
pertengahan. Terdapat faktor keturunan dan sering timbul pada individu yang
gemuk, terkadang tumpang tindih dengan akantosis nigrikan. Kebanyakan ukuran
acrochordons bervariasi dari 2-5 mm, walaupun ukuran sampai 5 cm dapat
dijumpai. Lokasi yang paling sering adalah colli, axilla, inguinal, femur, perineal
dan inframamae, palpebrae dan lipatan intergluteal. 5,10,11 Lesi cenderung tumbuh
cepat dan tidak dapat involusi secara spontan.12
2.1.1 Epidemiologi
Berdasarkan statisitik tahun 2006 di Brazil menunjukkan 0,9 sampai 1,2 %
dari seluruh diagnosis dermatologi yang ditegakkan skin tag. Lesi ini sering
dijumpai pada populasi lebih dari 40 tahun usianya (46%), dan insidennya
meningkat pada usia lebih tua mencapai 59% pada usia 70 tahun. Terdapat faktor
komponen turunan, meskipun pemisahan pola genetik dan karakteristik etnik
belum didefinisikan. Tidak ada perbedaan insiden antara laki-laki dan wanita. 5
5
Universitas Sumatera Utara
6
2.1.2 Etiologi dan pathogenesis
Etiologi skin tag belum sepenuhnya diketahui, terdapat hubungan dengan
diabetes mellitus (DM), obesitas, gesekan, akromegali, polip kolon dan human
papilloma virus (HPV), peningkatan sel mast dan leptin.13 Erkek et al pada tahun
2011 menemukan kadar leptin berhubungan dengan jumlah dan durasi skin tag.
Penemuan ini menyinggung leptin resisten, sebagai mekanisme perkembangan skin
tag.10 Skin tag atau polip fibroepitelioma diketahui berkembang di lokasi kulit
yang terkena gesekan, menyebabkan gangguan kulit, yang dapat memungkinkan
masuknya virus. Kehadiran DNA HPV dan mekanikal gesekan terlihat sebagai
kofaktor signifikan dalam patogenesis skin tag. 14 Diazani et al menemukan HPV
6/11 dengan persentase tinggi pada biopsi dari skin tag yang dianggap sebagai
patogenesis skin tag, begitu juga dengan penelitian sallam et al pada tahun 2003
menemukan HPV 6 & 11 positif pada 78% pasien skin tag. Bagaimanapun
proliferasi fibroblast dan hiperplasia epidermis merupakan abnormalitas patologik
utama yang tampak pada skin tag. Sel mast dijumpai peningkatan pada
pemeriksaan ST tanpa memperhatikan dijumpai diabetes mellitus atau obesitas dan
mungkin menyebabkan ST melalui interaksi dengan fibroblast dan keratinosit. 13-15
Iritasi berulang juga tampak sebagai faktor penyebab yang penting,
khususnya pada orang gemuk. Ketidakseimbangan hormon dapat menyebabkan
perkembangan achrocordons (seperti kadar estrogen dan progesteron yang tinggi
selama hamil, kadar hormon pertumbuhan yang tinggi pada akromegali). Epidermal
growth factor (EGF) dan Tumor growth factor (TGF) juga terlibat dalam
Universitas Sumatera Utara
7
perkembangan tumor. Pendapat lain mengtakan bahwa insulin dapat memediasi
penurunan dari IGFBP-3 insulin growth factor binding protein) yang merupakan
ikatan untuk retinoid X reseptor alpha, dimana ini dapat mengurangi transkripsi dari
gen proliferasi yang secara normal dapat mengaktivasi retinoid endogen. Perubahan
endokrin ini dapat menyebabkan proliferasi selular dan pertumbuhan yang dapat
bermanifestasi sebagai papiloma kutaneus ( skin tag) sebagai konsekuensi skin tag
dapat dikatakan secara khusus berhubungan dengan sindroma X ( hipertensi,
diabetes melitus tipe 2, dislipidemia, penyakit arteri koroner, obesitas dan toleransi
glukosa abnormal ). 12
2.1.3 Gambaran klinis
Skin tag merupakan tumor jaringan ikat jinak pada dermis yang tampak lunak
dan berwarna seperti kulit, pedunkulasi atau tonjolan, terkadang tangkai panjang,
terutama pada leher, aksila dan fleksor. Ketika dalam jumlah banyak dapat
dijumpai pada wajah, dada dan tubuh bagian belakang. 10,16 Tumor biasanya
asimtomatis dan tidak nyeri kecuali kalau inflamasi atau iritasi. Pasien mengeluh
gatal atau merasa tidak nyaman ketika tersentuh perhiasan atau pakaian. Lesi
bertangkai dapat terbelit, infark dan lepas secara spontan. 17 Skin tag dapat terjadi
dengan lesi tunggal atau multipel dan terutama terjadi pada daerah intertriginosa (
axilla, colli anterior, palpebra ) juga sering ditemukan pada tubuh, perut,
punggung, paha.
18-20
Ada 3 tipe dari skin tag yang dapat dijumpai: Multipel, 1-2
mm merupakan papul yang berkerut dan terutama pada daerah leher dan ketiak.
Lesi tunggal atau filiform yang multipel , pertumbuhan yang lunak yang terdapat di
Universitas Sumatera Utara
8
berbagai tempat, sampai dengan 5 mm. Soliter, bertangkai atau pertumbuhan
seperti “baglike” biasanya berdiameter sekitar 10 mm tetapi bisa lebih besar, lebih
sering pada tubuh bagian bawah. 18
Gambar 2.1 Skin tag
Dikutip dari kepustakaan no 11
2.1.4 Histopatologi
Pada gambaran histopatologi menunjukkan adanya gambaran papul
berkerut yang memperlihatkan adanya gambaran papilomatosis, hiperkeratosis dan
akantosis yang reguler. Epidermis menunjukkan bentuk filiform, gambaran
pertumbuhan yang lunak menunjukkan adanya akantosis yang ringan sampai
sedang dan kadang kadang dijumpai papilomatosis. Pada tangkai jaringan konektif
terdiri dari jaringan kolagen longgar dan sering mengandung kapiler yang
berdilatasi yang berisi eritrosit. Pada bentuk bertangkai yang lebih besar secara
umum menunjukkan epidermis yang rata yang mendasari serabut kolagen longgar
Universitas Sumatera Utara
9
dan adanya sel yang matur pada bagian tengah. Pada beberapa keadaan dijumpai
adanya sel lemak, mengindiksikan adanya pembentukan lipofibroma. Diagnosis
skin tag ditegakkan terutama secara klinis, pemeriksaan hisopatologi hanya
digunakan sebagai konfirmasi.20
Gambar 2.2 Histopatologi SkinTag : a. Skin tag yang berbatasan dengan kulit normal (H
& E,X100). b. Adanya hiperplasia epidermis dan inflamasi kronis pada dermis atas, c. Skin
tag dengan adanya hiperplasia epidermis (IHC, X400). d. Skin tag dengan sejumlah sel
mast (IHC,X200). e. Pada kulit normal tampak sel mast di dermis atas (IHC,x400). f.
Dengan pembesaran lebih tinggi dari sel mast tampak granul sitoplasma (IHC,x1000).
Dikutip sesuai aslinya dari kepustakaan no 13
2.1.5 Diagnosis Banding
Beberapa diagnosis banding skin tag adalah neurofibromatosis, keratosis
seboroika dan veruka.18 Neurofibromatosis adalah suatu tumor yang disebabkan
adanya kelainan genetik pada sistem saraf, mempunyai karakteristik dengan
Universitas Sumatera Utara
10
adanya pembentukan tumor yang bersifat jinak, multipel yang tumbuh pada saraf,
merupakan suatu tumor dengan kelainan autosomal dominan yang mempunyai 2
tipe,yaitu neurofibromatosis tipe 1 dan tipe 2. Gambaran klinis dari
neurofibromatosis yaitu adanya bercak pigmentasi pada kulit (cafe au lait spots). 21
Keratosis seboroika merupakan suatu lesi hiperkeratotik pada epidermis
yang sering terlihat pada permukaan kulit, mempunyai banyak variasi bentuk yang
berwarna coklat sampai hitam. Lesi mempunyai permukaan yang kasar, dengan
diameter 2 mm - 3 cm dan dapat lebih besar, merupakan suatu makula
hiperpigmentasi sampai bentuk plak, sering dijumapi pada tubuh tetapi juga pada
wajah, ekstermitas dan skalp.21
Verucca merupakan suatu proliferasi jaringan kulit dan mukosa yang
disebabkan oleh human papilloma virus (HPV), merupakan suatu lesi papul
hiperkeratotik dengan permukaan yang kasar dan irreguler yang mempunyai
diamter 1 mm sampai 1 cm dan dapat mengenai seluruh bagian tubuh tetapi lesi ini
lebih sering mengenai tangan dan kaki.21
2.1.6 Pengobatan
Pengobatan untuk skin tag ini dapat dilakukan dengan berbagai cara, tumor
dengan ukuran lebih kecil dengan memakai gunting (curved blade scissors) atau
dengan menggunakan elektrokauterisasi pada dasar lesi. Lokal anestesi tidak
dibutuhkan untuk lesi kecil yang di terapi dengan eksisi gunting. Krioterapi juga
merupakan pengobatan yang efektif.
22
Cairan nitrogen ini merupakan alat semprot
yang mudah digunakan dan dengan tehnik yang sama banyak digunakan untuk
Universitas Sumatera Utara
11
penatalaksanaan lesi jinak, premaligna ataupun maligna. Dosis dari pemakaian
krioterapi ini tergantung dari besarnya lesi, jenis kulit dan kedalaman lesi. 23
2.2 Insulin
Insulin adalah hormon polipeptida diproduksi oleh sel beta pulau
langerhans pankreas dalam bentuk preproinsulin yang merupakan prekursor akhir
dan gen untuk lokasi sama pada kromosom 11 yang berefek untuk insulin like
growth factor-2 (IGF-2). Insulin berikatan dengan reseptor insulin terhadap
reseptor autofosforilasi dan merekrut molekul adaptor seperti insulin receptor
substrates (IRS 1-6) atau Shc yang merubah fosforilase dan menyajikan suatu
ikatan untuk memulai aktivasi kaskade signal berbeda termasuk pathway mitogenactivated protein kinase (MAPK) dan phosphoinositide 3-kinase (PI3-K). Pathway
ini tidak hanya meregulasi metabolisme glukosa, lipid dan protein tapi juga
mengkontrol respon mitogenik melalui kontrol proliferasi, differensiasi dan
apoptosis (gambar 1).9,24
Reseptor insulin merupakan heterotetramer berisi dua subunit α dan dua β
yang berhubungan dengan ikatan disulfida menjadi komplek heterotetramerik α 1 α2
dan β1β2.25 Reseptor insulin termasuk famili reseptor tirosin kinase, yaitu insulin
like growth factor (IGF), epidermal growth factor (EGF), fibroblast growth factor
(FGF), platelet-derived growth factor, colony-stimulating factor I dan beberapa
reseptor sitokin. Konsentrasi insulin yang tinggi menyebabkan aktivasi langsung
dan tidak langsung dari reseptor IGF-1 pada keratinosit dan fibroblast,
menyebabkan proliferasi. Mediator lain dapat berkontribusi, termasuk selain
reseptor tirosin kinase dan FGFR –fibroblast growth factor receptor. 3
Universitas Sumatera Utara
12
Gambar 2.3 Pathway sinyal insulin
Gambar 2.3 dikutip dari kepustakaan no 9
Insulin mempunyai peran penting dalam homeostasis dan fisiologi dari
kulit, walaupun fungsi tepat dari sinyal insulin masih kontroversi. Dalam kondisi
sehat, insulin meregulasi keseimbangan antara proliferasi dan diferensiasi
keratinosit untuk pembentukan struktur epidermis. Pada kondisi inflamasi kronis
Universitas Sumatera Utara
13
(seperti akne atau psoriasis), kadar yang tinggi dari sitokin proinflammatori
mengaktifkan p38MAPK, menginduksi IR oleh serin fosforilasi dari insulin
receptor substrates (IRS), menyebabkan penghambatan diferensiasi dan pada saat
yang sama meningkatkan proliferasi keratinosit basal. 9
2.3 Resistensi Insulin
Resistensi insulin adalah suatu kondisi dimana terjadi penurunan
sensitivitas jaringan terhadap kerja insulin sehingga terjadi peningkatan sekresi
insulin sebagai bentuk kompensasi sel beta pankreas. Resistensi terjadi beberapa
dekade sebelum timbulnya penyakit diabetes mellitus dan kardiovaskular lainnya. 26
Resistensi insulin telah dikemukakan sebagai penyebab utama pemisah pathway
akhir untuk faktor lingkungan negatif, yang berinteraksi dengan genetik individu
yang menyebabkan perubahan metabolik dan hemodinamik dan berhubungan
dengan inflamasi. Perkembangan resistensi insulin menyebabkan sejumlah
kelainan metabolik yang berhubungan dengan sindrom ini. 25,27 Seorang dengan
obesitas dapat tidak berkembang menjadi resistensi insulin, dan sebaliknya
resistensi insulin dapat ditemukan pada individu tanpa obes (lean subjects ).
Interaksi faktor genetik dan lingkungan akan memodifikasi tampilan metabolik
dari suatu resistensi insulin maupun obesitas.26 Terdapat tiga tipe resistensi insulin:
tipe A disebabkan oleh penurunan jumlah dan gangguan reseptor insulin, tipe B
disebabkan oleh pembentukan antibodi melawan reseptor insulin, tipe C
berhubungan dengan defek post reseptor. Pasien obesitas dan pasien dengan
polycystic ovary syndrome (PCOS) mempunyai resistensi insulin tipe A.3
Universitas Sumatera Utara
14
Terdapat dua hal penjelasan mengenai resistensi insulin, pertama perubahan
pada IRS-1 yang disebabkan mutasi atau serine phosphorylation dari protein IRS
yang dapat mengurangi kemampuan menarik PI 3-kinase dengan cara
meminimalisasi aktivasinya. Sejumlah serine kinase yang meresidu phosphorylate
serin dari IRS-1 dan melemahkan transduksi sinyal insulin telah diidentifikasi.
Disfungsi mitokondria diduga sebagai pemicu aktivasi beberapa serine kinase yang
menyebabkan serine phosphorylation dari IRS-1. Protein IRS-1 adalah produk gen
dari gen IRS-1. Pada manusia mutasi yang jarang dari protein berhubungan dengan
resistensi insulin dan gangguan dari gen IRS-1 pada tikus menyebabkan resistensi
insulin terutama di otot dan lemak. Kedua, mekanisme yang melibatkan
peningkatan ekspresi p85α yang berperan penting dalam patogenesis resistensi
insulin. Kombinasi antara ekspresi p85α dan peningkatan serine phosphorylation
IRS-1 diperlukan untuk menimbulkan resistensi secara klinis. 25
Pada otot skeletal resistensi insulin berakibat gangguan ambilan glukosa
serta gangguan pembentukan glikogen. Resistensi insulin di hati mengakibatkan
kegagalan insulin untuk menekan produksi glukosa di hati, sedangkan di jaringan
lemak resistensi insulin akan menyebabkan meningkatnya lipolisis , Ambilan
glukosa di jaringan lemak menurun sebaliknya terjadi peningkatan pelepasan
gliserol dan asam lemak bebas. Hal ini ada kaitannya dengan timbunan lemak
abdomen pada obesitas. Timbunan lemak abdomen akan memasuki aliran darah
vena porta dalam jumlah besar membuat hati akan terpapar dengan jumlah besar
asam
lemak
bebas
mengakibatkan
di
hati
terjadi
peningkatan
proses
glukoneogenesis serta meningkatnya produksi VLDL. Peningkatan asam lemak
Universitas Sumatera Utara
15
bebas juga mengganggu insulin di hati dan lebih memperhebat hiperinsulinemia
dan berpengaruh terhadap mekanisme pensinyalan di otot skeletal serta
menurunkan ambilan glukosa dan peningkatan asam lemak bebas di peredaran
darah portal (menuju hati) akan meningkatkan produksi trigliserida , apoprotein B
100 dan VLDL dari hati.28-29 Lipid yang disintesis di hati dan usus harus
ditransportasikan ke berbagai jaringan untuk menyelesaikan fungsi metabolik, oleh
karena sifatnya yang tidak mudah larut, lipid diangkut di dalam plasma dalam
bentuk
makromolekul
kompleks
yang
disebut
lipoprotein.
lipoprotein
dikategorikan sebagai kilomikron, very low density lipoproteins (VLDL),
intermediate density lipoproteins (IDL), low density lipoproteins (LDL), high
density lipoproteins (HDL) dan lipoprotein A .30-31
Adanya peningkatan asam lemak juga berperan penting dalam patogenesis
skin tag yang menyatakan bahwa peningkatan asam lemak yang tidak diesterifikasi
yang disebabkan oleh karena adanya hiperinsulinemia akan menghasilkan ekspresi
epidermal growth factor (EGF) dan berkontribusi terjadinya skin tag, selain itu
peningkatan produksi EGF dan tumor necrosis factor (TNF) beta sebagai akibat
keadaan hiperinsulinemia akan mengakibatkan keadaan yang sinergis yaitu
meningkatkan insulin growth factor (IGF) 1 bebas dan penurunan IGFBP 3 sebagai
efek mitogenik pada keratinosit.32
2.4 Hubungan resistensi insulin dengan skin tag
Skin tag multipel sering dijumpai pada obesitas dan individu non-insulindependent diabetic dimana resistensi insulin sebagai hal yang mendasari kedua
kondisi ini. Proliferasi fibroblast terjadi pada skin tag akibat hiperinsulinemia
Universitas Sumatera Utara
16
melalui aktivasi reseptor insulin –like growth factor (IGF-1) pada permukaanya.
Skin tag berhubungan erat dengan kadar insulin puasa. Pada beberapa tahun
terakhir ini beberapa penelitian mencoba menunjukkan hubungan antara skin tag
dan resistensi insulin, kadar serumnya dan kadar IGF -1. Rasi et al menunjukkan
bahwa pasien dengan jumlah lesi skin tag lebih dari 30 berisiko lebih tinggi
menderita diabetes (52%).33 Tamega et al mengidentifikasi hubungan tidak
tergantung antara dijumpai lesi skin tag lebih dari lima dan peningkatan 1,4 Unit
pada indeks HOMA-IR.3
2.5 Metode pengukuran resistensi insulin
Terdapat beberapa penilaian dan diagnosis resistensi insulin. Homeostasis
model assesment-insulin resistance (HOMA-IR) merupakan penilaian secara
matematik untuk memprediksi resistensi insulin dengan rasio glukosa/insulin puasa
(FIGR). .Homa ditemukan oleh Matthew pada tahun 1985 merupakan metode yang
digunakan untuk menilai resistensi insulin dan fungsi sel beta dari konsentrasi
glukosa puasa dan insulin. Tingkat resistensi insulin sebanding dengan besarnya
indeks HOMA-IR.3,34
Pemakaian obat-obatan, penyakit kronis, latihan fisik, diet dan status nutrisi
merupakan faktor yang mempengaruhi penentuan resistensi insulin berdasarkan
indeks HOMA. 5
Universitas Sumatera Utara
17
2.6
Kerangka Teori
↑Kadar insulin
serum
Resistensi insulin
Skin tag
↑ IGF-1
Hiperinsulinemia
Proliferasi
fibroblast
Gangguan
metabolisme glukosa
Kehamilan
Diabetes Mellitus
↑Leptin
Faktor Risiko
Obesitas
↑Sel Mast
Gesekan
Akromegali
Polip kolon
HPV 6/11
Gambar 2.4 Diagram kerangka teori penelitian
Universitas Sumatera Utara
18
2.5 Kerangka Konsep
Resistensi Insulin
(HOMA-IR)
Jumlah lesi skin tag
Gambar 2.5 Diagram kerangka konsep penelitian
Universitas Sumatera Utara
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Skin tag
Skin tag dikenal juga sebagai acrochordons merupakan tumor kulit
fibroepitelioma yang paling sering di dermis yang dijumpai lunak dan berwarna
seperti kulit, bertangkai atau tonjolan pada fleksura pada orang tua dan umur
pertengahan. Terdapat faktor keturunan dan sering timbul pada individu yang
gemuk, terkadang tumpang tindih dengan akantosis nigrikan. Kebanyakan ukuran
acrochordons bervariasi dari 2-5 mm, walaupun ukuran sampai 5 cm dapat
dijumpai. Lokasi yang paling sering adalah colli, axilla, inguinal, femur, perineal
dan inframamae, palpebrae dan lipatan intergluteal. 5,10,11 Lesi cenderung tumbuh
cepat dan tidak dapat involusi secara spontan.12
2.1.1 Epidemiologi
Berdasarkan statisitik tahun 2006 di Brazil menunjukkan 0,9 sampai 1,2 %
dari seluruh diagnosis dermatologi yang ditegakkan skin tag. Lesi ini sering
dijumpai pada populasi lebih dari 40 tahun usianya (46%), dan insidennya
meningkat pada usia lebih tua mencapai 59% pada usia 70 tahun. Terdapat faktor
komponen turunan, meskipun pemisahan pola genetik dan karakteristik etnik
belum didefinisikan. Tidak ada perbedaan insiden antara laki-laki dan wanita. 5
5
Universitas Sumatera Utara
6
2.1.2 Etiologi dan pathogenesis
Etiologi skin tag belum sepenuhnya diketahui, terdapat hubungan dengan
diabetes mellitus (DM), obesitas, gesekan, akromegali, polip kolon dan human
papilloma virus (HPV), peningkatan sel mast dan leptin.13 Erkek et al pada tahun
2011 menemukan kadar leptin berhubungan dengan jumlah dan durasi skin tag.
Penemuan ini menyinggung leptin resisten, sebagai mekanisme perkembangan skin
tag.10 Skin tag atau polip fibroepitelioma diketahui berkembang di lokasi kulit
yang terkena gesekan, menyebabkan gangguan kulit, yang dapat memungkinkan
masuknya virus. Kehadiran DNA HPV dan mekanikal gesekan terlihat sebagai
kofaktor signifikan dalam patogenesis skin tag. 14 Diazani et al menemukan HPV
6/11 dengan persentase tinggi pada biopsi dari skin tag yang dianggap sebagai
patogenesis skin tag, begitu juga dengan penelitian sallam et al pada tahun 2003
menemukan HPV 6 & 11 positif pada 78% pasien skin tag. Bagaimanapun
proliferasi fibroblast dan hiperplasia epidermis merupakan abnormalitas patologik
utama yang tampak pada skin tag. Sel mast dijumpai peningkatan pada
pemeriksaan ST tanpa memperhatikan dijumpai diabetes mellitus atau obesitas dan
mungkin menyebabkan ST melalui interaksi dengan fibroblast dan keratinosit. 13-15
Iritasi berulang juga tampak sebagai faktor penyebab yang penting,
khususnya pada orang gemuk. Ketidakseimbangan hormon dapat menyebabkan
perkembangan achrocordons (seperti kadar estrogen dan progesteron yang tinggi
selama hamil, kadar hormon pertumbuhan yang tinggi pada akromegali). Epidermal
growth factor (EGF) dan Tumor growth factor (TGF) juga terlibat dalam
Universitas Sumatera Utara
7
perkembangan tumor. Pendapat lain mengtakan bahwa insulin dapat memediasi
penurunan dari IGFBP-3 insulin growth factor binding protein) yang merupakan
ikatan untuk retinoid X reseptor alpha, dimana ini dapat mengurangi transkripsi dari
gen proliferasi yang secara normal dapat mengaktivasi retinoid endogen. Perubahan
endokrin ini dapat menyebabkan proliferasi selular dan pertumbuhan yang dapat
bermanifestasi sebagai papiloma kutaneus ( skin tag) sebagai konsekuensi skin tag
dapat dikatakan secara khusus berhubungan dengan sindroma X ( hipertensi,
diabetes melitus tipe 2, dislipidemia, penyakit arteri koroner, obesitas dan toleransi
glukosa abnormal ). 12
2.1.3 Gambaran klinis
Skin tag merupakan tumor jaringan ikat jinak pada dermis yang tampak lunak
dan berwarna seperti kulit, pedunkulasi atau tonjolan, terkadang tangkai panjang,
terutama pada leher, aksila dan fleksor. Ketika dalam jumlah banyak dapat
dijumpai pada wajah, dada dan tubuh bagian belakang. 10,16 Tumor biasanya
asimtomatis dan tidak nyeri kecuali kalau inflamasi atau iritasi. Pasien mengeluh
gatal atau merasa tidak nyaman ketika tersentuh perhiasan atau pakaian. Lesi
bertangkai dapat terbelit, infark dan lepas secara spontan. 17 Skin tag dapat terjadi
dengan lesi tunggal atau multipel dan terutama terjadi pada daerah intertriginosa (
axilla, colli anterior, palpebra ) juga sering ditemukan pada tubuh, perut,
punggung, paha.
18-20
Ada 3 tipe dari skin tag yang dapat dijumpai: Multipel, 1-2
mm merupakan papul yang berkerut dan terutama pada daerah leher dan ketiak.
Lesi tunggal atau filiform yang multipel , pertumbuhan yang lunak yang terdapat di
Universitas Sumatera Utara
8
berbagai tempat, sampai dengan 5 mm. Soliter, bertangkai atau pertumbuhan
seperti “baglike” biasanya berdiameter sekitar 10 mm tetapi bisa lebih besar, lebih
sering pada tubuh bagian bawah. 18
Gambar 2.1 Skin tag
Dikutip dari kepustakaan no 11
2.1.4 Histopatologi
Pada gambaran histopatologi menunjukkan adanya gambaran papul
berkerut yang memperlihatkan adanya gambaran papilomatosis, hiperkeratosis dan
akantosis yang reguler. Epidermis menunjukkan bentuk filiform, gambaran
pertumbuhan yang lunak menunjukkan adanya akantosis yang ringan sampai
sedang dan kadang kadang dijumpai papilomatosis. Pada tangkai jaringan konektif
terdiri dari jaringan kolagen longgar dan sering mengandung kapiler yang
berdilatasi yang berisi eritrosit. Pada bentuk bertangkai yang lebih besar secara
umum menunjukkan epidermis yang rata yang mendasari serabut kolagen longgar
Universitas Sumatera Utara
9
dan adanya sel yang matur pada bagian tengah. Pada beberapa keadaan dijumpai
adanya sel lemak, mengindiksikan adanya pembentukan lipofibroma. Diagnosis
skin tag ditegakkan terutama secara klinis, pemeriksaan hisopatologi hanya
digunakan sebagai konfirmasi.20
Gambar 2.2 Histopatologi SkinTag : a. Skin tag yang berbatasan dengan kulit normal (H
& E,X100). b. Adanya hiperplasia epidermis dan inflamasi kronis pada dermis atas, c. Skin
tag dengan adanya hiperplasia epidermis (IHC, X400). d. Skin tag dengan sejumlah sel
mast (IHC,X200). e. Pada kulit normal tampak sel mast di dermis atas (IHC,x400). f.
Dengan pembesaran lebih tinggi dari sel mast tampak granul sitoplasma (IHC,x1000).
Dikutip sesuai aslinya dari kepustakaan no 13
2.1.5 Diagnosis Banding
Beberapa diagnosis banding skin tag adalah neurofibromatosis, keratosis
seboroika dan veruka.18 Neurofibromatosis adalah suatu tumor yang disebabkan
adanya kelainan genetik pada sistem saraf, mempunyai karakteristik dengan
Universitas Sumatera Utara
10
adanya pembentukan tumor yang bersifat jinak, multipel yang tumbuh pada saraf,
merupakan suatu tumor dengan kelainan autosomal dominan yang mempunyai 2
tipe,yaitu neurofibromatosis tipe 1 dan tipe 2. Gambaran klinis dari
neurofibromatosis yaitu adanya bercak pigmentasi pada kulit (cafe au lait spots). 21
Keratosis seboroika merupakan suatu lesi hiperkeratotik pada epidermis
yang sering terlihat pada permukaan kulit, mempunyai banyak variasi bentuk yang
berwarna coklat sampai hitam. Lesi mempunyai permukaan yang kasar, dengan
diameter 2 mm - 3 cm dan dapat lebih besar, merupakan suatu makula
hiperpigmentasi sampai bentuk plak, sering dijumapi pada tubuh tetapi juga pada
wajah, ekstermitas dan skalp.21
Verucca merupakan suatu proliferasi jaringan kulit dan mukosa yang
disebabkan oleh human papilloma virus (HPV), merupakan suatu lesi papul
hiperkeratotik dengan permukaan yang kasar dan irreguler yang mempunyai
diamter 1 mm sampai 1 cm dan dapat mengenai seluruh bagian tubuh tetapi lesi ini
lebih sering mengenai tangan dan kaki.21
2.1.6 Pengobatan
Pengobatan untuk skin tag ini dapat dilakukan dengan berbagai cara, tumor
dengan ukuran lebih kecil dengan memakai gunting (curved blade scissors) atau
dengan menggunakan elektrokauterisasi pada dasar lesi. Lokal anestesi tidak
dibutuhkan untuk lesi kecil yang di terapi dengan eksisi gunting. Krioterapi juga
merupakan pengobatan yang efektif.
22
Cairan nitrogen ini merupakan alat semprot
yang mudah digunakan dan dengan tehnik yang sama banyak digunakan untuk
Universitas Sumatera Utara
11
penatalaksanaan lesi jinak, premaligna ataupun maligna. Dosis dari pemakaian
krioterapi ini tergantung dari besarnya lesi, jenis kulit dan kedalaman lesi. 23
2.2 Insulin
Insulin adalah hormon polipeptida diproduksi oleh sel beta pulau
langerhans pankreas dalam bentuk preproinsulin yang merupakan prekursor akhir
dan gen untuk lokasi sama pada kromosom 11 yang berefek untuk insulin like
growth factor-2 (IGF-2). Insulin berikatan dengan reseptor insulin terhadap
reseptor autofosforilasi dan merekrut molekul adaptor seperti insulin receptor
substrates (IRS 1-6) atau Shc yang merubah fosforilase dan menyajikan suatu
ikatan untuk memulai aktivasi kaskade signal berbeda termasuk pathway mitogenactivated protein kinase (MAPK) dan phosphoinositide 3-kinase (PI3-K). Pathway
ini tidak hanya meregulasi metabolisme glukosa, lipid dan protein tapi juga
mengkontrol respon mitogenik melalui kontrol proliferasi, differensiasi dan
apoptosis (gambar 1).9,24
Reseptor insulin merupakan heterotetramer berisi dua subunit α dan dua β
yang berhubungan dengan ikatan disulfida menjadi komplek heterotetramerik α 1 α2
dan β1β2.25 Reseptor insulin termasuk famili reseptor tirosin kinase, yaitu insulin
like growth factor (IGF), epidermal growth factor (EGF), fibroblast growth factor
(FGF), platelet-derived growth factor, colony-stimulating factor I dan beberapa
reseptor sitokin. Konsentrasi insulin yang tinggi menyebabkan aktivasi langsung
dan tidak langsung dari reseptor IGF-1 pada keratinosit dan fibroblast,
menyebabkan proliferasi. Mediator lain dapat berkontribusi, termasuk selain
reseptor tirosin kinase dan FGFR –fibroblast growth factor receptor. 3
Universitas Sumatera Utara
12
Gambar 2.3 Pathway sinyal insulin
Gambar 2.3 dikutip dari kepustakaan no 9
Insulin mempunyai peran penting dalam homeostasis dan fisiologi dari
kulit, walaupun fungsi tepat dari sinyal insulin masih kontroversi. Dalam kondisi
sehat, insulin meregulasi keseimbangan antara proliferasi dan diferensiasi
keratinosit untuk pembentukan struktur epidermis. Pada kondisi inflamasi kronis
Universitas Sumatera Utara
13
(seperti akne atau psoriasis), kadar yang tinggi dari sitokin proinflammatori
mengaktifkan p38MAPK, menginduksi IR oleh serin fosforilasi dari insulin
receptor substrates (IRS), menyebabkan penghambatan diferensiasi dan pada saat
yang sama meningkatkan proliferasi keratinosit basal. 9
2.3 Resistensi Insulin
Resistensi insulin adalah suatu kondisi dimana terjadi penurunan
sensitivitas jaringan terhadap kerja insulin sehingga terjadi peningkatan sekresi
insulin sebagai bentuk kompensasi sel beta pankreas. Resistensi terjadi beberapa
dekade sebelum timbulnya penyakit diabetes mellitus dan kardiovaskular lainnya. 26
Resistensi insulin telah dikemukakan sebagai penyebab utama pemisah pathway
akhir untuk faktor lingkungan negatif, yang berinteraksi dengan genetik individu
yang menyebabkan perubahan metabolik dan hemodinamik dan berhubungan
dengan inflamasi. Perkembangan resistensi insulin menyebabkan sejumlah
kelainan metabolik yang berhubungan dengan sindrom ini. 25,27 Seorang dengan
obesitas dapat tidak berkembang menjadi resistensi insulin, dan sebaliknya
resistensi insulin dapat ditemukan pada individu tanpa obes (lean subjects ).
Interaksi faktor genetik dan lingkungan akan memodifikasi tampilan metabolik
dari suatu resistensi insulin maupun obesitas.26 Terdapat tiga tipe resistensi insulin:
tipe A disebabkan oleh penurunan jumlah dan gangguan reseptor insulin, tipe B
disebabkan oleh pembentukan antibodi melawan reseptor insulin, tipe C
berhubungan dengan defek post reseptor. Pasien obesitas dan pasien dengan
polycystic ovary syndrome (PCOS) mempunyai resistensi insulin tipe A.3
Universitas Sumatera Utara
14
Terdapat dua hal penjelasan mengenai resistensi insulin, pertama perubahan
pada IRS-1 yang disebabkan mutasi atau serine phosphorylation dari protein IRS
yang dapat mengurangi kemampuan menarik PI 3-kinase dengan cara
meminimalisasi aktivasinya. Sejumlah serine kinase yang meresidu phosphorylate
serin dari IRS-1 dan melemahkan transduksi sinyal insulin telah diidentifikasi.
Disfungsi mitokondria diduga sebagai pemicu aktivasi beberapa serine kinase yang
menyebabkan serine phosphorylation dari IRS-1. Protein IRS-1 adalah produk gen
dari gen IRS-1. Pada manusia mutasi yang jarang dari protein berhubungan dengan
resistensi insulin dan gangguan dari gen IRS-1 pada tikus menyebabkan resistensi
insulin terutama di otot dan lemak. Kedua, mekanisme yang melibatkan
peningkatan ekspresi p85α yang berperan penting dalam patogenesis resistensi
insulin. Kombinasi antara ekspresi p85α dan peningkatan serine phosphorylation
IRS-1 diperlukan untuk menimbulkan resistensi secara klinis. 25
Pada otot skeletal resistensi insulin berakibat gangguan ambilan glukosa
serta gangguan pembentukan glikogen. Resistensi insulin di hati mengakibatkan
kegagalan insulin untuk menekan produksi glukosa di hati, sedangkan di jaringan
lemak resistensi insulin akan menyebabkan meningkatnya lipolisis , Ambilan
glukosa di jaringan lemak menurun sebaliknya terjadi peningkatan pelepasan
gliserol dan asam lemak bebas. Hal ini ada kaitannya dengan timbunan lemak
abdomen pada obesitas. Timbunan lemak abdomen akan memasuki aliran darah
vena porta dalam jumlah besar membuat hati akan terpapar dengan jumlah besar
asam
lemak
bebas
mengakibatkan
di
hati
terjadi
peningkatan
proses
glukoneogenesis serta meningkatnya produksi VLDL. Peningkatan asam lemak
Universitas Sumatera Utara
15
bebas juga mengganggu insulin di hati dan lebih memperhebat hiperinsulinemia
dan berpengaruh terhadap mekanisme pensinyalan di otot skeletal serta
menurunkan ambilan glukosa dan peningkatan asam lemak bebas di peredaran
darah portal (menuju hati) akan meningkatkan produksi trigliserida , apoprotein B
100 dan VLDL dari hati.28-29 Lipid yang disintesis di hati dan usus harus
ditransportasikan ke berbagai jaringan untuk menyelesaikan fungsi metabolik, oleh
karena sifatnya yang tidak mudah larut, lipid diangkut di dalam plasma dalam
bentuk
makromolekul
kompleks
yang
disebut
lipoprotein.
lipoprotein
dikategorikan sebagai kilomikron, very low density lipoproteins (VLDL),
intermediate density lipoproteins (IDL), low density lipoproteins (LDL), high
density lipoproteins (HDL) dan lipoprotein A .30-31
Adanya peningkatan asam lemak juga berperan penting dalam patogenesis
skin tag yang menyatakan bahwa peningkatan asam lemak yang tidak diesterifikasi
yang disebabkan oleh karena adanya hiperinsulinemia akan menghasilkan ekspresi
epidermal growth factor (EGF) dan berkontribusi terjadinya skin tag, selain itu
peningkatan produksi EGF dan tumor necrosis factor (TNF) beta sebagai akibat
keadaan hiperinsulinemia akan mengakibatkan keadaan yang sinergis yaitu
meningkatkan insulin growth factor (IGF) 1 bebas dan penurunan IGFBP 3 sebagai
efek mitogenik pada keratinosit.32
2.4 Hubungan resistensi insulin dengan skin tag
Skin tag multipel sering dijumpai pada obesitas dan individu non-insulindependent diabetic dimana resistensi insulin sebagai hal yang mendasari kedua
kondisi ini. Proliferasi fibroblast terjadi pada skin tag akibat hiperinsulinemia
Universitas Sumatera Utara
16
melalui aktivasi reseptor insulin –like growth factor (IGF-1) pada permukaanya.
Skin tag berhubungan erat dengan kadar insulin puasa. Pada beberapa tahun
terakhir ini beberapa penelitian mencoba menunjukkan hubungan antara skin tag
dan resistensi insulin, kadar serumnya dan kadar IGF -1. Rasi et al menunjukkan
bahwa pasien dengan jumlah lesi skin tag lebih dari 30 berisiko lebih tinggi
menderita diabetes (52%).33 Tamega et al mengidentifikasi hubungan tidak
tergantung antara dijumpai lesi skin tag lebih dari lima dan peningkatan 1,4 Unit
pada indeks HOMA-IR.3
2.5 Metode pengukuran resistensi insulin
Terdapat beberapa penilaian dan diagnosis resistensi insulin. Homeostasis
model assesment-insulin resistance (HOMA-IR) merupakan penilaian secara
matematik untuk memprediksi resistensi insulin dengan rasio glukosa/insulin puasa
(FIGR). .Homa ditemukan oleh Matthew pada tahun 1985 merupakan metode yang
digunakan untuk menilai resistensi insulin dan fungsi sel beta dari konsentrasi
glukosa puasa dan insulin. Tingkat resistensi insulin sebanding dengan besarnya
indeks HOMA-IR.3,34
Pemakaian obat-obatan, penyakit kronis, latihan fisik, diet dan status nutrisi
merupakan faktor yang mempengaruhi penentuan resistensi insulin berdasarkan
indeks HOMA. 5
Universitas Sumatera Utara
17
2.6
Kerangka Teori
↑Kadar insulin
serum
Resistensi insulin
Skin tag
↑ IGF-1
Hiperinsulinemia
Proliferasi
fibroblast
Gangguan
metabolisme glukosa
Kehamilan
Diabetes Mellitus
↑Leptin
Faktor Risiko
Obesitas
↑Sel Mast
Gesekan
Akromegali
Polip kolon
HPV 6/11
Gambar 2.4 Diagram kerangka teori penelitian
Universitas Sumatera Utara
18
2.5 Kerangka Konsep
Resistensi Insulin
(HOMA-IR)
Jumlah lesi skin tag
Gambar 2.5 Diagram kerangka konsep penelitian
Universitas Sumatera Utara