Hubungan Antara Resistensi Insulin Dengan Jumlah Cairan Ketuban Pada Kehamilan 28 – 40 Minggu

(1)

HUBUNGAN ANTARA RESISTENSI INSULIN

DENGAN JUMLAH CAIRAN KETUBAN

PADA KEHAMILAN 28 – 40 MINGGU

T E S I S

OLEH

Muhammad Jusuf Rachmatsyah

DEPARTEMEN OBSTERI DAN GINEKOLOGI

(2)

PENELITIAN INI DI BAWAH BIMBINGAN TIM – 5

Pembimbing : Dr. Makmur Sitepu, SpOG (K)

Dr. Letta Sari Lintang, SpOG

Penyanggah : Dr. Yusuf R. Surbakti, Sp.OG (K)

Dr. Syamsul A. Nasution, Sp.OG (K)

Dr. Deri Edianto, Sp.OG (K)

Diajukan untuk melengkapi tugas-tugas dan memenuhi

salah satu syarat untuk mencapai keahlian dalam bidang

(3)

HALAMAN PENGESAHAN

Penelitian ini telah disetujui oleh Tim-5 Pembimbing :

Dr. Makmur Sitepu, SpOG (K) ... Pembimbing I Tgl. Maret 2011

Dr. Letta Sari Lintang, SpOG ... Pembimbing II Tgl. Maret 2011

Penyanggah :

Dr. Yusuf R. Surbakti, SpOG (K) ... Sub.Divisi Fetomaternal Tgl. Maret 2011

Dr. Syamsul Arifin Nasution, SpOG (K) ... Sub.Div.Fertilitas & Endokrinologi Reproduksi Tgl. Maret 2011

(4)

“

Teruntuk keluargaku yang terkasih dan tercinta

istriku Dr. Ratna Inganta Sembiring dan para buah hatiku

Mirza Suranta Hanafiah dan Karina Saniya Yusuf

Penyejuk Pandangan dan Penenang Hatiku

“

”

Keberhasilan adalah buah usaha yang ditentukan oleh takdir

ALLAH SWT

”

(5)

KATA PENGANTAR

Segala Puji dan Syukur saya panjatkan kepada ALLAH SWT, Tuhan Yang Maha Esa, Maha Pengasih Lagi Maha Penyayang, berkat bimbingan dan Karunia-Nya penulisan tesis ini dapat diselesaikan.

Tesis ini disusun untuk melengkapi tugas-tugas dan memenuhi salah satu syarat untuk menyelesaikan program adaptasi pendidikan Spesialis Obstetri dan Ginekologi. Sebagai manusia biasa, saya menyadari bahwa tesis ini banyak kekurangannya dan masih jauh dari sempurna, namun demikian besar harapan saya kiranya tulisan sederhana ini dapat bermanfaat dalam menambah perbendaharaan bacaan khususnya tentang :

HUBUNGAN ANTARA RESISTENSI INSULIN DENGAN JUMLAH CAIRAN KETUBAN PADA KEHAMILAN 28 – 40 MINGGU

Dengan selesainya laporan penelitian ini, perkenankanlah saya menyampaikan rasa terima kasih dan penghargaan yang setinggi-tingginya kepada yang terhormat:

1. Rektor Universitas Sumatera Utara Prof.DR.Dr. Syahril Pasaribu, MSc (CTM), DTM&H, Sp.A (K). dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Prof. Dr. Gontar A. Siregar, Sp.PD, KGEH, yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk mengikuti Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi di Fakultas Kedokteran USU Medan.

(6)

Sekretaris Program Studi Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan; Prof. Dr. M.Jusuf Hanafiah, Sp.OG (K), Prof. Dr. Djaffar Siddik, Sp.OG (K) , Prof. Dr. Hamonangan Hutapea, Sp.OG(K) , Prof DR. dr. M. Thamrin Tanjung SpOG (K), Prof. Dr. R. Haryono Roeshadi, Sp.OG (K), Prof. Dr. T.M. Hanafiah, Sp.OG (K), Prof. Dr. Daulat H. Sibuea, SpOG (K), Prof. Dr. Budi R. Hadibroto, Sp.OG (K), dan, Prof.Dr. M Fauzie Sahil, SpOG (K), yang telah bersama-sama berkenan menerima saya untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi di Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU Medan.

3. Dr. Makmur Sitepu, SpOG (K) dan Dr. Letta S. Lintang, SpOG, selaku pembimbing dan nara sumber yang dengan penuh kesabaran telah meluangkan waktu yang sangat berharga untuk membimbing, memeriksa dan melengkapi penulisan tesis ini hingga selesai.

4. Dr. Yusuf R. Surbakti, SpOG (K), Dr. Syamsul A. Nasution, SpOG (K) dan Dr. Deri Edianto, SpOG (K) selaku tim penyanggah dan nara sumber dalam penulisan tesis ini, yang telah banyak memberikan bimbingan dan masukan dalam perbaikan tesis ini.

5. Kepada Dr. Suryadharma, M.Kes, yang telah meluangkan waktu dan pikiran untuk membimbing saya dalam penyelesaian uji statistik tesis ini.

6. Dr. Indra Z. Hasibuan, Sp.OG, selaku pembimbing mini refarat Feto

Maternal saya yang berjudul “Perubahan Endokrinologi Dalam

Kehamilan”, kepada Dr. Binarwan Halim, Sp.OG (K), selaku pembimbing mini refarat Fertilisasi Endokrinologi dan Reproduksi saya yang berjudul “Laparaskopi Total Abdominal Histerektomi” dan kepada Dr. John S. Khoman, SpOG (K) selaku pembimbing mini refarat Onkologi saya yang berjudul “Resistensi Kemoterapi Pada Kanker Ovarium”

7. Seluruh Staf Pengajar di Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU/ RSUP H. Adam Malik- RSUD Dr. Pirngadi Medan, yang secara

(7)

langsung maupun tidak langsung telah banyak membimbing dan mendidik saya sejak awal hingga akhir program pendidikan saya. Semoga Tuhan Yang Maha Pengasih dan Penyayang membalas kebaikan budi guru – guru saya tersebut.

8. Direktur RSUP H. Adam Malik Medan yang telah memberikan kesempatan dan sarana untuk bekerja sama selama masa pendidikan saya.

9. Direktur RSUD Dr. Pirngadi Medan dan kepala SMF Obstetri dan Ginekologi RSUD Dr. Pirngadi Medan yang telah memberikan kesempatan dan sarana untuk bekerja sama selama masa pendidikan saya.

10. Direktur RS PTPN II Tembakau Deli Medan, Dr. Sofian Abdul Illah, SpOG dan Dr. Nazaruddin Jaffar, SpOG(K) beserta staf yang telah memberi kesempatan dan bimbingan selama saya bertugas di bagian tersebut.

11. Direktur RS Haji Mina Medan dan kepala SMF Obstetri dan Ginekologi RS Haji Mina Medan, beserta staf yang telah memberikan kesempatan dan sarana untuk bekerja sama selama masa pendidikan saya.

12. Direktur RSU Sundari dan Dr. H.M. Haidir, MHA, SpOG beserta staf yang telah memberikan kesempatan dan sarana untuk bekerja sama selama masa pendidikan saya.

13. Ka. Rumkit TK. II Puteri Hijau KESDAM II/BB Medan dan Kepala SMF Obstetri dan Ginekologi Rumkit TK. II Puteri Hijau KESDAM II/BB Medan dr. Gunawan Rusuldi, SpOG beserta staf yang telah memberi kesempatan dan sarana serta bimbingan selama saya bertugas di Rumah Sakit tersebut.

(8)

SpOG.

15. Kepada rekan – rekan PPDS, Dr. Elvira Muthia Sungkar, Dr. Yudha Sudewo,

Dr. Eka Handayani, Dr. Nureliani Amni, Dr. Muhammad Dezarino, Dr. Hamimah N. A, Dr. Meifi Elfira

16. Teman sejawat asisten ahli, dokter muda, bidan, paramedis, karyawan/karyawati, dan pasien-pasien yang telah ikut membantu dan bekerjasama dengan saya dalam menjalani pendidikan Spesialis Obstetri dan Ginekologi .

Sembah sujud, hormat dan terima kasih yang tidak terhingga saya sampaikan kepada kedua orang tua saya yang tercinta, Ayahanda (Alm) Drs.M.Kasim Hidayat dan Ibunda (Alm) Salmah Siregar, yang t elah membesarkan, m embim bing, mendoakan, serta mendidik saya dengan penuh kesabaran dan kasih sayang.

Kepada yang terhormat Bapak mertua (Alm) T. Sembiring dan lbu mertua N. Br. Sebayang yang telah membantu, memberikan dorongan, nasehat dan perhatian kepada saya selama mengikuti pendidikan, saya ucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya.

Kepada istri saya Dr. Ratna Inganta Sembiring dan anak – anak saya yang sangat saya kasihi dan cintai : Mirza Suranta Hanafiah dan Karina Saniya Yusuf, terima kasih yang tidak terhingga saya sampaikan dan diiringi permohonan maaf saya yang sebesar-besarnya karena kesibukan menyelesaikan tugas-tugas selama masa pendidikan ini, tugas saya sebagai suami dan ayah sedikit terabaikan. Tanpa pengorbanan, doa dan dukungan dari kalian, tidak mungkin tugas-tugas ini dapat saya selesaikan. Kepada Kila Prof. DR. Dr. Syahril Pasaribu, MSc (CTM), DTM&H, Sp.A (K) dan bibik Hj. Linda Br. Ginting beserta keluarga, saya dan keluarga

(9)

mengucapkan banyak terimakasih atas segala dukungan dan bantuannya selama masa pendidikan ini.

Akhirnya kepada seluruh keluarga handai tolan yang tidak dapat saya sebutkan namanya satu persatu, baik secara langsung maupun tidak langsung, yang telah banyak memberikan bantuan, baik moril maupun materil, saya ucapkan terima kasih yang sebesar-besamya. Semoga ALLAH SWT. senantiasa memberikan berkah-Nya kepada kita semua.

Medan, Maret 2011

(10)

DAFTAR ISI

BAB I PENDAHULUAN ………..1

1.1. Latar Belakang ………....………...1

1.2. Identifikasi Masalah …...3

1.3. Hipotesa Penelitian ...3

1.4. Tujuan Penelitian ………....………....3

1.5. Manfaat Penelitian ………....……….3

BAB II TINJAUAN PUSTAKA ...5

2.1. Struktur,biosintesis dan sekresi insulin...5

2.2. Metabolisme dan efek fisiologis insulin………...10

2.2.1. Metabolisme insulin ...10

2.2.2. Efek insulin pada transportasi membran ...11

2.2.3. Efek pada penggunaan glukosa ...11

2.2.4. Efek terhadap produksi glukosa (glukoneogenesis) ... 12

2.2.5. Efek terhadap metabolisme glukosa, lipid dan protein ...13

2.3. Mekanisme kerja insulin dan patofisiologi...13

2.4. Metabolisme karbohidrat pada kehamilan ...15

2.5. Defenisi resistensi insulin ...16

2.6. Mekanisme molekuler resistensi insulin ...17

2.7. Obesitas dengan resistensi insulin... .18

2.8. Proses pembentukan cairan ketuban ...19

2.9. Faktor-faktor yang mempengaruhi volume cairan ketuban...19

2.10. Pengukuran cairan ketuban ...21

2.11. Kerangka konsep ...23

BAB III METODOLOGI PENELITIAN ...24

3.1. Rancangan Penelitian ...24

3.2. Tempat dan Waktu Penelitian ...24

3.3. Populasi dan Sampel penelitian ...24

(11)

3.5. Etika Penelitian ...26

3.6. Bahan dan Cara Penelitian ...26

3.7. Kerangka Kerja Penelitian ...27

3.8. Batasan Operasional ...28

3.9. Pengolahan Data ... ...29

BAB IV HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN ……..………..30

BAB V KESIMPULAN DAN SARAN ...40

5.1. Kesimpulan...40

5.2. Saran ...40

(12)

DAFTAR TABEL

Tabel 1. Sebaran karakteristik dan klinis kelompok wanita hamil resistensi insulin dan wanita hamil non resistensi insulin………30 Tabel 2. Hubungan antara umur dengan resistensi insulin ...32 Tabel 3. Hubungan antara jumlah gravida dengan resistensi insulin...33 Tabel 4. Hubungan anatara riwayat keluarga menderita diabetes melitus dengan

Resistensi insulin...34 Tabel 5. Hubungan antara indeks massa tubuh dengan resistensi insulin ...35 Tabel 6. Parameter laboratorium,antropometri dan ultrasonografi pada wanita hamil Resistensi insulin dan non resistensi insulin...35 Tabel 7. Hubungan antara resistensi insulin dengan indeks cairan amnion ...37

(13)

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Struktur kovalen insulin...5

Gambar 2. Struktur proinsulin...7

Gambar 3. Biosintesis dan sekresi insulin...8

Gambar 4. Hubungan reseptor insulin dengan kerja insulin...14

Gambar 5. Mekanisme molekuler resistensi insulin...18

Gambar 6. Polihidramnios...20

Gambar 7. Pengukuran indeks cairan amnion...22

(14)

ABSTRAK

Tujuan Penelitian : Untuk mencari hubungan antara resistensi insulin dengan jumlah cairan ketuban pada kehamilan 28-40 minggu.

Rancangan Penelitian : Penelitian ini merupakan suatu penelitian survey analitik dengan menggunakan rancangan cross sectional study.

Hasil Penelitian : Diperoleh 40 peserta penelitian yang memenuhi kriteria inklusi kemudian dibagi menjadi 2 kelompok yaitu kelompok wanita hamil resistensi insulin sebanyak 20 orang dan kelompok wanita hamil non resistensi insulin sebanyak 20 orang. Pada kelompok resistensi insulin usia terbanyak yaitu 20-35 tahun sebanyak 17 orang (85%) dan pada kelompok non resistensi insulin usia terbanyak yaitu 20-35 tahun sebanyak 16 orang (80%). Jumlah gravida pada kedua kelompok sama yaitu primigravida, kelompok resistensi insulin sebanyak 15 orang (75%) dan kelompok non resistensi insulin sebanyak 8 orang (40%). Riwayat keluarga menderita diabetes dijumpai pada kelompok resistensi insulin sebanyak 11 orang (55%) sedangkan pada kelompok non resistensi insulin tidak dijumpai riwayat keluarga menderita diabetes mellitus sebanyak 16 orang (80%). Obesitas terbanyak dijumpai pada kelompok resistensi insulin yaitu sebanyak 11 orang (55%) sedangkan pada kelompok non resistensi insulin terbanyak dijumpai indeks massa tubuh yang normal yaitu 15 orang (75%). Dijumpai hubungan yang bermakna antara riwayat keluarga menderita diabetes mellitus dengan resistensi insulin dengan nilai p = 0,024. Dijumpai hubungan yang bermakna antara indeks massa tubuh dengan resistensi insulin (p = 0,002). Dijumpai hubungan yang bermakna antara resistensi insulin dengan peningkatan jumlah cairan ketuban (p = 0,001) juga dijumpai korelasi positif antara resistensi insulin dengan peningkatan jumlah cairan ketuban (r = 0,4)

Kesimpulan : Dijumpai hubungan yang bermakna antara resistensi insulin dengan peningkatan jumlah cairan ketuban pada kehamilan 28-40 minggu.

Kata kunci : Resistensi insulin, cairan ketuban, wanita hamil.

(15)

ABSTRAK

Tujuan Penelitian : Untuk mencari hubungan antara resistensi insulin dengan jumlah cairan ketuban pada kehamilan 28-40 minggu.

Rancangan Penelitian : Penelitian ini merupakan suatu penelitian survey analitik dengan menggunakan rancangan cross sectional study.

Kesimpulan : Dijumpai hubungan yang bermakna antara resistensi insulin dengan peningkatan jumlah cairan ketuban pada kehamilan 28-40 minggu.

Kata kunci : Resistensi insulin, cairan ketuban, wanita hamil.

(16)

BAB I

PENDAHULUAN

1.1. LATAR BELAKANG

Metabolisme ibu ditujukan langsung untuk persediaan nutrisi yang adekwat bagi janin. Dalam kehamilan normal, resistensi insulin menghasilkan dan membantu dalam penyediaan zat energi untuk janin. Resistensi insulin ini berperan penting terhadap kadar glukosa dan asam lemak bebas yang lebih tinggi, diakibatkan oleh peningkatan sekresi insulin ibu. Pada 2-4% orang, respon insulin pankreas tidak adekwat dan terjadi diabetes gestasional.1

Kehamilan dihubungkan dengan penurunan fosforilasi substrat reseptor insulin 1, pada diabetes gestasional ditambah dengan kerusakan pada fosforilasi subunit β reseptor insulin. Selama perubahan kerja insulin memberi kesan bahwa penyebab hormonal untuk resistensi insulin. Hormon-hormon yang disangka sebagai penyebab resistensi insulin adalah human plasental laktogen, human plasental growth hormon, progesteron, kortisol dan prolaktin. Tentunya, semua muncul pada kehamilan lanjut menyebabkan resistensi insulin dan menghilang pada waktu post partum. Peningkatan asam lemak bebas dan reseptor aktifasi proliferasi peroxisom yang mengatur hormon-hormon tersebut mungkin juga berperan. Tumor nekrosis faktor α dan leptin telah dilibatkan dalam resistensi insulin pada kehamilan. Resistensi insulin dalam kehamilan menyediakan lebih banyak nutrisi untuk janin dan kemungkinan uji skrining fisiologi dari fungsi sel β sehingga mengenali wanita yang kemungkinan akan menghasilkan diabetes type 2.1

Di dalam ruang yang diliputi oleh selaput janin yang terdiri dari lapisan amnion dan korion terdapat cairan ketuban (likuor amnii). Cairan ketuban merupakan komponen penting bagi pertumbuhan dan perkembangan janin selama kehamilan. Pada awal kehamilan cairan ketuban berasal dari ultrafiltrat plasma ibu. Pada awal trimester kedua cairan ketuban terdiri dari cairan ekstrasel yang berdifusi melalui kulit janin sehingga mencerminkan komposisi plasma janin. Setelah 20 minggu kornifikasi kulit janin menghambat difusi ini sehingga cairan ketuban terutama terdiri dari urin janin. Pada resistensi insulin sebanyak 40% glukosa yang berada di dalam aliran darah ibu tidak

(17)

dapat digunakan di jaringan otot sehingga glukosa tersebut masuk ke aliran darah janin melalui plasenta. Pasokan glukosa yang berasal dari ibu akan meningkatkan kadar glukosa janin, kadar glukosa janin yang tinggi akan meningkatkan volume urin janin sehingga menyebabkan peningkatan jumlah cairan ketuban.2

Secara klinik cairan ketuban akan dapat bermanfaat untuk deteksi dini kelainan kromosom dan kelainan DNA dari 12 minggu sampai 20 minggu. Jumlah cairan ketuban yang terlalu banyak disebut polihidramnios (>2 liter) disebut juga hidramnios yang mungkin berkaitan dengan diabetes atau trisomi 18. Pada sebagian besar kasus yang terjadi adalah polihidramnios kronik yaitu peningkatan cairan berlebihan secara bertahap. Pada polihidramnios akut uterus mungkin mengalami peregangan mencolok dalaam beberapa hari. Sebaliknya, jumlah cairan ketuban yang kurang disebut oligohidramnios yang berkaitan dengan kelainan ginjal janin, trisomi 21 atau 13 dan hipoksia janin.3

Mengetahui kelainan volume cairan ketuban sebelum persalinan dapat menyadarkan klinisi pada situasi yang berpotensi risiko tinggi perinatal. Chamberlain dkk, pada tahun 1984 mengobservasi angka mortalitas perinatal 4,12/1.000 pada kehamilan dengan polihidramnios dibandingkan dengan angka mortalitas perinatal 1,97/1.000 pada kehamilan dengan cairan ketuban normal.4

Komplikasi kehamilan oleh jumlah cairan ketuban yang ekstrim juga mengalami peningkatan morbiditas maternal dan neonatal. Selama kehamilan, polihidramnios dihubungkan dengan letak janin abnormal, persalinan operatif dan solusio plasenta. Varma dkk, pada tahun 1988 meneliti persalinan preterm terjadi dalam 11,1% pada pasien-pasien dengan polihidramnios dibanding dengan 6,7% pada kontrol dengan cairan ketuban normal. Fetal distres, Apgar skor yang rendah, makrosomia dan perawatan

(18)

1.2. IDENTIFIKASI MASALAH

Resistensi insulin dalam kehamilan diperlukan untuk membantu penyediaan nutrisi dan zat energi bagi janin. Insidensi resistensi insulin ditemukan sebesar 25%. Pada awal trimester kedua cairan ketuban terdiri dari cairan ekstrasel janin yang berdifusi melalui kulit janin, setelah kehamilan 20 minggu cairan ketuban terutama terdiri dari urin janin. Pada resistensi insulin sebanyak 40% glukosa yang berada di dalam plasma ibu tidak digunakan di jaringan otot sehingga glukosa tersebut masuk ke dalam darah janin yang akan menyebabkan peningkatan kadar glukosa janin. Kadar glukosa janin yang tinggi akan meningkatkan volume urin janin sehingga menyebabkan peningkatan jumlah cairan ketuban. Kadar glukosa janin yang tinggi menyebabkan peningkatan insulin janin yang pada akhirnya menyebabkan makrosomia. Peningkatan jumlah cairan ketuban lebih dari normal (polihidramnios) akan meningkatkan angka mortalitas dan morbiditas janin termasuk kelahiran preterm.

1.3. HIPOTESA PENELITIAN

Ada hubungan antara resistensi insulin dengan jumlah cairan ketuban pada kehamilan usia 28-40 minggu.

1.4. TUJUAN PENELITIAN 1.4.1. TUJUAN UMUM

Mencari hubungan antara resistensi insulin dengan jumlah cairan ketuban.

1.4.2. TUJUAN KHUSUS

1. Melakukan pemeriksaan indeks cairan ketuban ibu dengan resistensi insulin 2. Melakukan pemeriksaan indeks cairan ketuban ibu tanpa resistensi insulin

1.5. MANFAAT PENELITIAN

1. Dari hasil penelitian ini diharapkan dapat mengetahui resistensi insulin dan hubungannya dengan jumlah cairan ketuban sehingga dapat dicari penanganan yang tepat.

(19)

2. Diharapkan dari hasil penelitian ini sebagai skrining terhadap kasus-kasus resistensi insulin.

3. Data-data yang diperoleh dari hasil penelitian ini dapat digunakan sebagai dasar penelitian yang lebih lanjut.

(20)

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Struktur, biosintesis dan sekresi insulin

Insulin merupakan polipeptida yang terdiri atas dua rantai asam amino, yaitu rantai A dan B yang saling dihubungkan oleh jembatan-jembatan disulfida antar rantai (interchain) yang menghubungkan A7 dengan B7 dan A20 dengan B19. Jembatan disulfida dalam rantai (intrachain) ketiga menghubungkan residu 6 dan 11 dari rantai A. Lokasi ketiga jembatan disulfida ini selalu tetap. Rantai A dan B masing-masing mempunyai 21 dan 30 asam amino. Struktur kovalen insulin manusia (massa molekul 5,734 kDa) dilukiskan dalam gambar 1. Substitusi terjadi pada banyak posisi di dalam kedua rantai tanpa mempengaruhi bioaktifitas dan umumnya pada posisi 8,9 serta 10 dari rantai A, jadi daerah ini tidak penting untuk bioaktifitas. Walaupun demikian beberapa posisi dan regio sangat dipelihara, termasuk (1) posisi tiga ikatan disulfida , (2) residu hidrofobik pada regio C (karboksi) terminal dari rantai B dan (3) regio N (amino) terminal serta C (karboksi) terminal dari rantai A. Modifikasi kimia atau pun substitusi asam amino yang spesifik pada regio ini telah memungkinkan para penyelidik untuk merumuskan regio gabungan yang aktif. Regio karboksi terminal yang hidrofobik pada rantai B juga terlibat dalam proses dimerisasi insulin.7,8

(21)

Insulin disintesis sebagai suatu preprohormon (berat molekul sekitar 11.500) dan merupakan prototipe untuk peptida yang diproses dari molekul prekursor yang lebih besar. Rangkaian pra atau rangkaian pemandu yang bersifat hidrofobik dengan 23 asam amino mengarahkan molekul tersebut ke dalam sisterna retikulum endoplasma dan kemudian dikeluarkan. Proses ini menghasilkan molekul proinsulin dengan berat molekul 9.000 Dalton yang memberikan bentuk yang diperlukan bagi pembentukan jembatan disulfida yang sempurna. Seperti terlihat dalam gambar 2, susunan proinsulin yang dimulai dari bagian terminal amino adalah rantai B-peptida C (penghubung)-rantai A Molekul proinsulin menjalani serangkaian pemecahan peptida yang spesifik letaknya sehingga terbentuk insulin yang matur dan peptida C dengan jumlah ekuimolar.7,8

Proinsulin mempunyai panjang yang bervariasi dari 78 hingga 86 asam amino, dengan variasi yang terdapat pada panjang regio peptida C. Proinsulin memiliki daya kelarutan dan titik isoelektrik yang sama seperti insulin, prekursor ini juga membentuk heksamer dengan kristal seng dan bereaksi kuat dengan antiserum insulin. Proinsulin memiliki bioaktifitas yang kurang dari 5% bioaktifitas insulin, sehingga menunjukkan bahwa kebanyakan tempat aktif pada insulin terhalang di dalam molekul prekursornya. Sebagian proinsulin dilepas bersama insulin dan pada keadaan tertentu (misalnya tumor sel pulau Langerhans) dengan jumlah yang lebih besar dari pada biasanya. Karena waktu paruh proinsulin dalam plasma secara bermakna lebih panjang dari pada waktu paruh insulin dan karena proinsulin bisa bereaksi silang secara kuat dengan antiserum insulin maka pemeriksaan radioimmuno assay untuk menentukan kadar insulin kadang-kadang memperkirakan secara berlebihan bioaktivitas insulin dalam plasma. Pepida C tidak mempunyai aktivitas biologik yang dikenal. Unsur ini merupakan molekul yang berbeda bila dilihat dari sudut pandang sifat antigeniknya. Karena itu pemeriksaan immunoassay terhadap peptida C dapat membedakan insulin yang disekresikan dari dalam dengan insulin yang diberikan dari luar dan dapat mengukur jumlah insulin yang disebutkan

(22)

Gambar 2. Struktur proinsulin. Molekul-molekul insulin dan peptida C dihubungkan pada 2 tempat oleh ikatan dipeptida.

Insulin dibentuk dalam retikulum endoplasma sel β, kemudian diangkut ke kompleks golgi dan akan dibungkus dalam granula berselaput. Granula-granula ini bergerak ke dinding sel oleh proses yang tampaknya menyertakan mikrotubulus dan selaputnya bersatu dengan membran sel, membuang insulin keluar secara eksositosis. Insulin ini kemudian harus menyeberangi lamina-lamina basalis sel β, kapiler yang berdekatan serta endotel kapiler yang bercelah untuk mencapai aliran darah. Molekul insulin dibentuk sebagai rantai tunggal yang disebut preproinsulin. Setelah 23 asam amino yang memimpin rangkaian dilepaskan dari terminal C peptida ini, akan dilipat dalam sel β dan dibentuklah ikatan-ikatan disulfida. Molekul besar sebagai hasilnya yang disebut proinsulin akan disekresi oleh adanya rangsangan yang berlangsung lama dan oleh beberapa tumor pulau Langerhans tetapi hubungan antara rantai A dan B dalam granula, normal akan dilepaskan sebelum sekresi. Polipeptida yang tetap ada selain insulin setelah hubungan yang kuat dinamakan connecting peptide (C peptida). C peptida mengandung 31 residu asam amino dan mempunyai sekitar 10% aktifitas biologik insulin, masuk ke dalam darah bersama insulin waktu isi granula dikeluarkan secara eksositosis. Dapat

(23)

diukur secara radioimmuno assay dan kadarnya merupakan indeks fungsi sel β pada penderita yang memperoleh insulin dari luar. Kalikrein jaringan memegang peranan dalam perubahan proinsulin menjadi insulin. Endopeptidase ini ditemukan dalam pulau Langerhans pankreas dan penyebarannya sejajar dengan penyebaran insulin.7,8

Gambar 3. Biosintesa dan sekresi insulin. Insulin dibentuk dalam endoplasmik retikulum kasar, lalu dipindahkan ke badan golgi dimana akan dibentuk granula B. Granula-granula bersatu dengan dinding sel dan isinya keluar melalui lamina basalis sel B (C), lamina basalis kapiler (CA) dan endotel kapiler yang bercelah, kemudian masuk ke dalam darah.

Pankreas manusia mensekresi 40-50 unit insulin perhari, yang menggambarkan kira-kira 15-20% hormon yang disimpan dalam kelenjar. Sekresi insulin adalah proses yang membutuhkan energi dan melibatkan sistem mikrotubulus mikrofilamen dalam sel β

(24)

A. Glukosa: Peningkatan konsentrasi glukosa dalam plasma merupakan faktor fisiologik paling penting yang mengatur sekresi insulin. Konsentrasi ambang bagi sekresi tersebut adalah kadar glukosa puasa plasma (80-100 mg/dl) dan respon maksimal diperoleh pada kadar glukosa yang berkisar dari 300 hingga 500 mg/dl. Dua buah mekanisme yang berbeda pernah dikemukakan untuk menjelaskan bagaimana glukosa mengatur sekresi insulin. Salah satu hipotesis mengatakan bahwa pengikatan glukosa dengan reseptor yang kemungkinan terletak pada membran sel β akan mengaktifkan mekanisme pelepasan. Hipotesis kedua mengemukakan bahwa metabolit intrasel atau kecepatan aliran metabolit lewat suatu lintasan seperti jalan pintas pentosa fosfat, siklus asam sitrat atau pun lintasan glikolisis turut terlibat. Ada bukti lewat eksperimen yang mendukung kedua posisi.

B. Faktor hormonal: Sejumlah hormon mempengaruhi pelepasan insulin. Preparat agonis α adrenergik, khususnya epinefrin menghambat pelepasan insulin, bahkan setelah proses pelepasan ini dirangsang oleh glukosa. Preparat agonis β adrenergik merangsang pelepasan insulin, yang mungkin dengan cara meningkatkan cAMP intrasel. Pajanan yang terus menerus dengan hormon pertumbuhan, kortisol, laktogen plasenta, estrogen dan progestin dalam jumlah yang berlebihan juga akan meningkatkan sekresi insulin. Karena itu, sekresi insulin meningkat jelas selama trimester terakhir kehamilan.

C. Preparat farmakologi: Banyak obat merangsang sekresi insulin, tetapi senyawa sulfonilurea digunakan paling sering untuk pengobatan pada manusia.

Insulin disekresikan dalam sel β normal sebagai reaksi terhadap stimulus glukosa dengan mode bifasik dengan lonjakan dini (fase awal) yang diikuti dengan peningkatan sekresi insulin secara progresif (fase kedua) sepanjang ada stimulus hiperglikemik. Dengan keberadaan resistensi insulin, sekresi insulin sel β pankreas meningkat dengan cara kompensasi dan DM tipe 2 berkembang bila peningkatan kompensasi dalam kadar insulin tidak lagi mencukupi untuk menjaga euglikemia.7,8

(25)

Tabel 2.1 Pengaturan pelepasan insulin pada manusia

Perangsang pelepasan insulin

Glukosa. manosa, fruktosa Leusin

Stimulasi vagus Sulfonilurea

Penguat ( amplifier) pelepasan insulin yang diinduksi glukosa

Hormon-hormon usus

Gastrin inhibitory polypeptide Kolesistokinin, glukagon Sekretin,gastrin

Penguat saraf ( neural amplifier ) Agonis β-adrenergik

Asetilkolin Asam amino

Arginin Lisin

Asam β-keto dan asam lemak cAMP

Penghambat pelepasan insulin

Neural inhibitor

Agonis α-adrenergik dari katekolamin Antagonis β-adrenergik

Humoral inhibitor Somatostatin Obat-obatan

Diazoxide, fenitoin, vinblastin, kolkisin, tiazid Analog gula

2-Deoksiglukosa, manoheptulosa

2.2. Metabolisme dan efek fisiologis insulin 2.2.1. Metabolisme insulin

(26)

banyak jaringan tetapi konsentrasi tertinggi ditemukan dalam hati, ginjal dan plasenta. Protease ini sudah berhasil dimurnikan dari otot rangka dan dikenal sebagai enzim yang tergantung pada gugus sulfhidril serta bekerja aktif dalam suasana pH fisiologik. Mekanisme yang kedua meliputi enzim glutation-insulin transhidrogenase hati, enzim ini mereduksi ikatan disulfida dan kemudian masing-masing rantai A dan B didegradasi dengan cepat.7,8

2.2.2. Efek insulin pada transportasi membran.

Konsentrasi glukosa bebas dalam sel sangat rendah dibanding dengan di luar sel. Kecepatan transpor glukosa melintasi membran plasma sel otot dan sel lemak menentukan kecepatan fosforilasi glukosa dan metabolisme selanjutnya kalau kadar glukosa serta insulinnya normal. Kalau kadar glukosa atau insulin meninggi seperti yang terjadi sesudah makan, reaksi fosforilasi akan berhenti sendiri. Glukosa memasuki sel dengan difusi yang dipermudah melalui perantaraan pengangkut, proses yang ditambah dalam banyak sel oleh insulin. Insulin juga menambah masuknya asam amino ke dalam sel, khusus dalam otot dan meningkatkan perpindahan kalium, natrium, nukleosida dan fosfat anorganik. Efek ini tidak tergantung pada kerja insulin terhadap pemasukan glukosa.7,8

2.2.3. Efek pada penggunaan glukosa.

Pada orang normal, sekitar separuh dari glukosa yang dimakan akan diubah menjadi energi lewat lintasan glikolisis dan sekitar separuh lagi disimpan sebagai lemak atau glikogen. Glikolisis akan menurun dalam keadaan tanpa insulin dan proses anabolik glikogenesis serta lipogenesis akan terhalang. Insulin meningkatkan glikolisis hati dengan meningkatkan aktifitas dan jumlah enzim glukokinase dan piruvat kinase. Bertambahnya glikolisis akan meningkatkan penggunaan glukosa dan dengan demikian secara tidak langsung menurunkan pelepasan glukosa ke dalam plasma. Insulin merangsang lipogenesis dalam jaringan lemak dengan menyediakan asetil KoA dan NADPH untuk sintesis asam lemak dan menyediakan gliserol yang terlibat dalam sintesis triasilgliserol. Pada keadaan defisiensi insulin, semua ini akan menurun; dengan demikian lipogenesis juga menurun. Sebab lain yang menimbulkan penurunan lipogenesis pada defisiensi

(27)

insulin adalah pelepasan asam lemak dalam jumlah besar akibat pengaruh beberapa hormon yang tidak dilawan oleh insulin; pelepasan asam lemak ini akan menimbulkan hambatan umpan balik terhadap proses sintesisnya sendiri lewat penghambatan enzim asetil-KoA karboksilase. Dengan demikian efek netto insulin terhadap lemak bersifat anabolik. Dalam hati dan otot, insulin merangsang konversi glukosa menjadi glukosa 6 fosfat (masing-masing dengan kerja enzim glukokinase dan heksokinase II), yang kemudian mengalami isomerisasi menjadi glukosa 1-fosfat dan disatukan ke dalam glikogen oleh enzim glikogen sintase yang aktivitasnya dirangsang oleh insulin. Insulin menurunkan kadar cAMP dengan mengaktifkan fosfodiesterase. Karena fosforilasi yang tergantung pada cAMP meniadakan keaktifan enzim glikogen sintase, kadar nukleotida yang rendah ini memungkinkan enzim tersebut untuk tetap berada dalam bentuk aktif. Insulin juga mengaktifkan enzim fosfatase yang melaksanakan reaksi defosforilasi glikogen sintase mengakibatkan aktivasi enzim ini. Akhirnya, insulin menghambat fosforilase dengan suatu mekanisme yang melibatkan cAMP dan fosfatase, hal ini mengurangi pembebasan glukosa dari glikogen.7,8

2.2.4. Efek terhadap produksi glukosa (glukoneogenesis)

Kerja insulin pada transport glukosa, glikolisis dan glikogenesis terjadi dalam beberapa detik atau menit karena kejadian-kejadian ini terutama meliputi aktivasi dan inaktivasi enzim dengan fosforilasi atau defosforilasi. Efek yang berlangsung lebih lama terhadap glukosa plasma meliputi inhibisi glukoneogenesis oleh insulin. Pembentukan glukosa dari prekursor non karbohidrat melibatkan serangkaian tahap enzimatik yang banyak diantaranya dirangsang oleh glukagon (bekerja lewat cAMP), hormon glukokortikoid dan jumlah yang lebih sedikit oleh preparat α serta β adrenergik, yaitu angiotensin II dan vasopresin. Insulin menghambat tahap yang sama ini. Enzim glukoneogenik yang menjadi kunci yang terdapat di dalam hati adalah fosfoenolpiruvat karboksikinase (PEPCK; phosphoenol pyruvate carboxykinase), yang mengubah oksaloasetat menjadi

(28)

2.2.5. Efek terhadap terhadap metabolisme glukosa, lipid dan protein

Kerja netto semua efek insulin di atas adalah menurunkan kadar glukosa darah. Dalam kerja ini, insulin berdiri sendiri dalam menghadapi sekelompok hormon yang berupaya untuk melawan pengaruh insulin tersebut. Insulin juga merupakan inhibitor kuat proses lipolisis dalam hati serta jaringan adiposaa dan dengan demikian memiliki efek anabolik tak langsung. Hal ini sebagian disebabkan oleh kemampuan insulin untuk menurunkan kadar cAMP (yang dalam jaringan ini ditingkatkan oleh hormon lipolitik glukagon dan epinefrin) tetapi juga oleh kenyataan bahwa insulin juga menghambat aktivitas enzim lipase yang peka terhadap kerja hormon. Karena itu, insulin menurunkan kadar asam lemak bebas yang beredar. Pada pasien defisiensi insulin akan terjadi peningkatan aktivitas enzim lipase yang mengakibatkan penggalakan lipolisis dan peningkatan konsentrasi asam lemak bebas dalam plasma serta hati. Insulin umumnya mempunyai efek anabolik terhadap metabolisme protein, yaitu merangsang sintesis protein dan menghambat proses penguraian protein. Insulin menstimulasi pengambilan amino netral oleh otot, yaitu suatu efek yang tidak berkaitan dengan pengambilan glukosa atau dengan penyatuan selanjutnya asam amino ke dalam protein. Efek protein terhadap sintesis protein yang umum di dalam otot rangka serta jantung dan di dalam hati diperkirakan terjadi pada tingkat translasi mRNA.7,8

Di dalam plasenta insulin mempunyai efek stimulasi sintesis protein. Janin mampu mensintesis protein dari asam amino yang dipasok lewat plasenta. Asam amino masuk melalui plasenta dan ternyata kadarnya lebih tinggi daripada kadar di dalam darah ibu.3,9

2.3. Mekanisme kerja insulin dan patofisiologi

Kerja insulin dimulai ketika hormon berikatan dengan reseptor glikoprotein spesifik pada permukaan sel sasaran. Kerja hormon yang beraneka dapat terjadi dalam beberapa detik atau menit (transport, fosforilasi protein, aktivasi dan penghambatan enzim) atau sesudah beberapa jam (sintesis protein dan RNA, sintesis DNA dan pertumbuhan sel). Reseptor insulin terus disintesis dan didegradasi, waktu paruhnya 7-12 jam. Reseptor itu disintesis sebagai peptida berantai tunggal dalam retikulum endoplasma kasar dan dengan cepat mengaalami glikosilasi di dalam golgi. Bila insulin berikatan dengan reseptor, terdapat

(29)

beberapa kejadian (1) perubahan penyesuaian reseptor; (2) reseptor-reseptor berhubungan silang dan membentuk kelompok kecil sumbatan; (3) reseptor masuk (internalisasi) dan (4) satu sinyal dibangkitkan. Dalam keadaan dimana kadar insulin plasma tinggi, misalnya obesitas jumlah reseptor insulin diturunkan dan jaringan sasaran menjadi kurang sensitif terhadap insulin. Regulasi ke bawah ini berasal dari hilangnya reseptor dengan internalisasi, proses dimana kompleks insulin-reseptor memasuki sel melalui endositosis dalam vesikel-vesikeel berlapis. Regulasi ke bawah menerangkan sebagian resistensi insulin dalam obesitas dan diabetes melitus tipe II.

Gambar 4. Hubungan reseptor insulin dengan kerja insulin. Insulin terikat dengan reseptor membran dan interaksi ini menghasilkan satu atau lebih sinyal transmembran. Sinyal ini memodulasi sejumlah besar peristiwa intrasel.

(30)

(BBLR), massa otot berkurang, lemak subkutan berkurang, muka peri (elfin facies), resistensi terhadap insulin dengan peningkatan nyata kadar plasma insulin yang aktif biologik dan kematian dini. Beberapa individu dengan leprechaunisme terlihat kekurangan reseptor insulin atau mempunyai reseptor cacat.2,7,8

2.4. Metabolisme karbohidrat pada kehamilan

Kehamilan normal ditandai dengan hipoglikemi ringan akibat puasa, hiperglikemia postprandial dan hiperinsulinemia. Konsentrasi glukosa puasa dalam plasma turun tanpa diketahui penyebabnya, diduga akibat meningkatnya kadar insulin plasma. Hal ini tidak dapat dijelaskan oleh suatu perubahan dalam metabolisme insulin karena waktu paruh insulin tidak mengalami perubahan. Meningkatnya kadar insulin basal dalam plasma yang ditemui pada kehamilan normal berhubungan dengan beberapa respons unik terhadap ingesti glukosa. Sebagai contoh, setelah makan glukosa peroral terjadi baik hiperglikemi maupun hiperinsulinemia ysng memanjang pada wanita hamil yang disertai supresi yang lebih besar terhadap glukagon. Tujuan dari mekanisme seperti ini kemungkinan adalah untuk memastikan suplai glukosa postprandial ke janin yang terus menerus atau dipertahankan. Respons ini sejalan dengan suatu keadaan ketahanan perifer terhadap insulin yang diinduksi kehamilan, respons ini dicurigai berdasarkan tiga pengamatan :

1. Meningkatnya respons insulin terhadap glukosa 2. Berkurangnya asupan glukosa perifer.

3. Tertekannya respons glukagon.

Mekanisme-mekanisme yang bertanggung jawab terhadap resistensi insulin tidak dipahami sepenuhnya. Progesteron dan estrogen mungkin berperan secara langsung maupun tidak langsung untuk memperantarai resistensi ini. Kadar plasma laktogen plasenta meningkat pada kehamilan dan hormon protein ini ditandai dengan kerjanya yang menyerupai hormon pertumbuhan yang dapat mengakibatkan peningkatan lipolisis disertai pembebasan asam-asam lemak bebas. Konsentrasi asam lemak bebas sirkulasi yang meningkat juga memfasilitasi peningkatan resistensi jaringan terhadap insulin.1,9

(31)

Mekanisme tersebut di atas menjamin tersedianya suplai glukosa terus menerus untuk ditransfer ke janin. Tetapi wanita hamil dengan cepat berubah dari status postprandial yang ditandai dengan kadar glukosa yang tinggi dan menetap ke status puasa yang ditandai dengan menurunnya glukosa plasma dan asam amino seperti alanin. Terdapat juga konsentrasi asam lemak bebas, trigliserida dan kolesterol plasma yang lebih tinggi pada wanita hamil tersebut selama puasa. Freinkel dan rekan (1985) menyebut pergeseran bahan bakar dari glukosa ke lipid yang diinduksi kehamilan ini sebagai kelaparan yang dipercepat. Tentu saja jika puasa pada wanita hamil terjadi berkepanjangan, perubahan-perubahan ini bertambah berat dan dengan cepat akan terlihat ketonemia.1,9

Hornners dan Kuhl (1980) mengukur respons glukagon dan insulin terhadap rangsang glukosa standar pada akhir kehamilan normal dan diulangi lagi pada wanita yang sama postpartum. Respon puncak insulin terhadap infus glukosa meningkat sebanyak empat kali lipat pada kehamilan lanjut.Sebaliknya konsentrasi glukagon plasma ditekan dan derajatnya sama antara kehamilan lanjut dan masa nifas. Hasil-hasil ini konsisten dengan pandangan bahwa sensitifitas sel β terhadap suatu tantangan glukosa jelas meningkat pada wanita hamil normal tetapi sensitifitas sel α terhadap rangsangan glukosa tidak berubah selama kehamilan.9

2.5. Defenisi resistensi insulin

Resistensi insulin didefenisikan sebagai berkurangnya kemampuan sel untuk merespon kerja insulin dalam transport glukosa dari aliran darah ke dalam otot dan jaringan lain. Insulin merupakan hormon polipeptida yang disekresikan oleh sel β pankreas memegang peranan utama dalam memelihara homeostasis glukosa. Jaringan target klasiknya meliputi hati, otot dan lemak. Insulin menstimulasi pengambilan glukosa perifer pada otot dan jaringan lemak dan memicu sintesa protein, pertumbuhan dan diferensiasi sel. Insulin meningkatkan penyimpanan glikogen dan menghambat glukoneogenesis dan

(32)

normal. Ini membuat bertambahnya sekresi insulin oleh sel β dan keadaan hiperinsulinemia. Hiperinsulinemia dapat juga terjadi akibat dari penurunan clearence insulin.10

2.6. Mekanisme molekuler resistensi insulin

Tindakan insulin terpicu bila insulin mengikat diri pada reseptor permukaan selnya. Reseptor insulin termasuk famili reseptor protein tyrosine kinase yang mencakup IGF-I, faktor pertumbuhan epidermal, faktor pertumbuhan fibroblast, faktor pertumbuhan berasal dari platelet, faktor pertumbuhan stimulasi koloni I dan juga beberapa reseptor sitokin. Reseptor insulin adalah suatu heterotetramer yang terbentuk dari dua dimer α dan

β yang dihubungkan oleh ikatan disulfida. Subunit α adalah ekstrasel dan mengandung domain pengikat ligand, sementara subunit β membentangi membran dan mengandung aktifitas protein tyrosine kinase intrinsik. Setelah insulin terikat pada reseptor dan mengaktifkan reseptornya, kompleks ligand-reseptor terinternalisasi melalui endositosis. Kemudian insulin terdegradasi dan sebagian besar reseptor kembali ke permukaan sel. Tindakan ini mungkin bertanggung jawab atas pengaturan penurunan reseptor insulin yang ditemukan pada hiperinsulinemia. Pengikatan ligand memicu autofosforilasi dari reseptor insulin atas residu tyrosine spesifik dan meningkatkan aktifitas tyrosine kinase intrinsik dari subunit β. Kemudian reseptor insulin yang teraktifkan memfosforilasi substrat-substrat intrasel untuk memicu traansduksi signal. Selama beberapa tahun terakhir, beberapa substrat ini dipastikan sifat-sifatnya seperti domain spessifik phosphatidylinositol 3-kinase (PI 3 kinase), suatu tahap yang perlu dalam inisialisasi pengangkutan glukosa. Insulin Receptor Substrate 1 (IRS-1) dibutuhkan untuk translokasi insulin dari kumpulan intrasel glukose transporter (GLUT-4) ke permukaan sel dan dengan demikian meningkatkan pengambilaan glukosa sebagai reaksi terhadap insulin. IRS-2 merupakan perantara metabolic pathway. Mekanisme dengan mana signal insulin diakhiri belum dipahami sepenuhnya. Reseptor mediated endocytocis dan daur ulang diketahui terjadi dan mungkin hal yang penting untuk pengakhiran signal.11

(33)

2.7. Obesitas dengan resistensi insulin.

Obesitas dan hubungannya dengan patologi metabolik sangat sering dan menyebabkan penyakit metabolik, mempengaruhi lebih dari 50% populasi dewasa dan ini akan secara keseluruhan di dunia pada dekade berikutnya dipengaruhi oleh faktor genetik, gaya hidup (lifestyle) dan makanan yang berlebihan. Obesitas berhubungan yang tinggi dengan inflamasi, resistensi insulin dan resiko diabetes tipe 2 dan penyakit kardiovaskuler.

(34)

komplikasi, khususnya resistensi insulin. Keadaan-keadaan ini dihubungkan dengan respon inflamasi kronik yang dikarakteristikkan oleh produksi sitokin yang abnormal, peningkatan reaktan fase akut dan aktifasi jalur sinyal inflamasi.

2.8. Proses pembentukan cairan ketuban

Amnion manusia pertama kali dapat diidentifikasi pada sekitar hari ketujuh atau kedelapan perkembangan mudigah. Pada awalnya sebuah vesikel kecil yaitu amnion berkembang menjadi sebuah kantung kecil yang menutupi permukaan dorsal mudigah. Karena semakin membesar amnion secara bertahap menekan mudigah yang sedang tumbuh yang mengalami prolaps ke dalam rongga amnion. Pada awal embriogenesis amnion merupakan perpanjangan dari matriks ekstraseluler dan disana terjadi difusi dua arah antara janin dan cairan ketuban. Pada usia kehamilan 8 minggu terbentuk uretra dan ginjal janin mulai memproduksi urin. Ekskresi dari urin, sistem pernafasan, sistem pencernaan, tali pusat dan permukaan plasenta menjadi sumber cairan ketuban. Pada awal trimester kedua cairan ketuban terdiri dari cairan ekstrasel yang berdifusi melalui kulit janin sehingga mencerminkan komposisi plasma janin. Pada kehamilan 20 minggu kornifikasi kulit janin menghambat difusi ini sehingga ginjal janin mengambil alih peran tersebut dalam memproduksi cairan ketuban.4,9

Volume cairan ketuban pada setiap minggu usia kehamilan bervariasi, secara umum volume bertambah 10 ml perminggu pada minggu kedelapan usia kehamilan dan meningkat menjadi 60 ml perminggu pada usia kehamilan 21 minggu. Pada usia kehamilan 10 minggu rata-rata volume cairan ketuban adalah 30 ml, usia kehamilan 20 minggu sebanyak 300 ml dan usia kehamilan 30 minggu sebanyak 600 ml. Pada usia kehamilan aterm jumlah cairan ketuban sekitar 800 ml dalam keadaan normal.

2.9. Faktor-faktor yang mempengaruhi volume cairan ketuban

Produksi cairan ketuban

Urin janin adalah sumber terbesar cairan ketuban setelah ginjal janin mulai berfungsi pada kehamilan 10-12 minggu. Penelitian pada manusia menggunakan pengukuran ultrasonografi serial dimensi kandung kemih janin sebesar 1.200 ml perhari.

(35)

Pertimbangan bahwa volume cairan ketuban sekitar 800 ml pada usia kehamilan aterm, ini dimungkinkan bahwa pergantian seluruh volume cairan ketuban janin normal kurang dari 24 jam. Perubahan kecepatan aliran urin janin dapat disangka mempunyai pengaruh yang besar pada volume cairan ketuban. Bagaimanapun, pada saat ini situasi klinis dimana volume cairan ketuban dipengaruhi oleh perubahan fungsi ginjal. Evaluasi klinis oligohidramnios atau polihidramnios harus mempertimbangkan anatomi ginjal janin dan fungsinya sebagai faktor kunci. Cairan paru janin menyumbang sedikit volume cairan ketuban. Cairan paru janin sebagai penyumbang cairan ketuban mungkin kurang bermakna.12

Pergerakan cairan ketuban

Proses menelan janin adalah jalur yang utama dimana cairan bergerak dari rongga amnion. Pritchards mengukur proses menelan janin menggunakan eritrosit yang diradiolabel diinjeksikan kedalam rongga amnion, menunjukkan angka menelan janin sekitar 500 ml perhari. Jalur mekanisme yang lain yang mungkin membantu menyeimbangkan kelebihan cairan yang masuk rongga amnion termasuk pergerakan transmembran (melewati membran kedalam sirkulasi ibu) dan pergerakan intra membran (kedalam sirkulasi janin melalui pembuluh darah pada plasenta permukaan janin).13

(36)

2.10. Pengukuran cairan ketuban

Cairan ketuban menyediakan perlindungan bagi janin dan lingkungan yang sesuai untuk pertumbuhan dan perkembangan. Tanpa cairan ketuban, uterus akan berkontraksi dan menekan janin. Pada dasarnya, volume cairan ketuban adalah jumlah cairan yang masuk dan keluar ke dalam ruang amnion dan mencerminkan keseimbangan cairan janin. Keadaan cairan ketuban juga mencerminkan hidrasi ibu sebab cairan bergeser secara bebas melewati plasenta, terutama pada respon terhadap gradien osmotik. Penilaian klinis volume cairan ketuban termasuk palpasi bimanual dan pengukuran tinggi fundus-symfisis tidak dapat diandalkan walaupun kegunaannya lebih besar untuk hidramnios dari pada oligohidramnios. Ketika hidramnios atau oligohidramnios disangka secara klinis, tidak normalnya volume cairan ketuban biasanya berat. Pengukuran langsung cairan ketuban melalui larutan zat warna dapat digambarkan tetapi jarang digunakan sebab ini membutuhkan dua amniosentesis dengan risiko yang menyertai dan mengandalkan asumsi yang meragukan. Pada pemeriksaan yang lain perkiraan ultrasonik volume cairan ketuban berhubungan langsung dengan perubahan volume yang diukur pada prosedur amnioreduksi dan amnioinfus. Jadi, definisi peningkatan dan penurunan volume cairan ketuban berdasarkan pada kriteria sonografi. Prevalensi hidramnios dan oligohidramnios bermacam-macam sesuai dengan kriteria diagnostik yang digunakan, jumlah janin, apakah kasus rujukan atau populasi di rumah sakit. Metode semikwantitatif termasuk perkiraan pool vertikal terdalam (DP) dan indeks cairan ketuban (ICA). Indeks cairan ketuban dimana penjumlahan DP pada setiap empat quadran adalah perkiraan volume cairan ketuban yang lebih sensitif pada kehamilan.14

(37)

Gambar 7. Pengukuran ICA

Indeks cairan ketuban (Amniotic Fluid Index) pertama kali dilukiskan oleh Phelan dkk pada tahun 1987, metode ini meliputi jumlah masing-masing kantung vertikal maksimum dari empat kwadran uterus. Penelitian semula, yang diikuti 197 pasien usia kehamilan 12-42 minggu menunjukkan bahwa rata-rata indeks cairan ketuban meningkat dari 7 cm – 20 cm sampai usia kehamilan 26 minggu kemudian stabil sekitar 16 cm selama sisa usia kehamilan. Penelitian yang berikutnya menetapkan cut off untuk indeks cairan ketuban. Oligohidramnios < 5 cm, borderline 5,1-8 cm, normal 8,1-18 cm, polihidramnios > 18 cm. Walaupun diperoleh dari populasi risiko tinggi, cutoff ICA memberikan manfaat penentuan cairan ketuban normal (ICA 8-18 cm). Pasien dengan nilai ICA < 5 cm mempunyai risiko yang lebih tinggi yaitu denyut jantung janin abnormal, pengeluaran mekonium dan persalinan sesarea. Para peneliti merekomendasikan bahwa induksi persalinan dipertimbangkan pada pasien-pasien dengan oligohidramnios (ICA < 5 cm) untuk menurunkan risiko kematian janin dan morbiditas.15

(38)

Gambar 8. Cara pengukuran cairan ketuban yang benar

- IMT

- PCOS

- Riwayat keluarga DM

- Acanthosis nigricans

(39)

BAB III

METODOLOGI PENELITIAN 3.1 RANCANGAN PENELITIAN

Penelitian ini merupakan suatu penelitian survey analitik dengan menggunakan rancangan cross sectional study.

3.2. TEMPAT DAN WAKTU PENELITIAN

Penelitian dilakukan di Departemen Obstetri dan Ginekologi RSUP.H.Adam Malik, RS Dr.Pirngadi, RS jejaring dan Klinik swasta di Medan mulai bulan Nopember 2010 sampai jumlah sampel terpenuhi.

3.3. POPULASI DAN SAMPEL PENELITIAN 3.3.1. Populasi Penelitian

Populasi pada penelitian ini adalah seluruh wanita hamil usia kehamilan 28-40 minggu yang datang untuk memeriksakan kehamilannya di RSUP.H.Adam Malik, RS Dr.Pirngadi Medan, RS jejaring dan Klinik swasta di Medan.

3.3.2. Sampel Penelitian

Sampel penelitian adalah wanita hamil usia kehamilan 28-40 minggu yang memenuhi kriteria penerimaan dan bersedia ikut dalam penelitian. Penentuan sampel dilakukan secara consecutive sampling.

Besar sampel penelitian dihitung secara statistik berdasarkan rumus :

( Z_α√2PQ + Z_β√P1Q1 +P2Q2) 2

(P1 –

(40)

Zβ = nilai baku normal dari tabel z yang besarnya tergantung pada nilai β yang ditentukan. Nilai β = 0,20 → Zβ = 0,84

P2 = Proporsi polihidramnion → 0,01 Q2 = 1 - P2 → 0,99

P1 – P2 = 0,2

P1 = P2 + 0,2 → 0,21 Q1 = 1 – P1→ 0,79 P = (P1 + P2)/2 → 0,11 Q = 1 – P → 0,89 n1 = n2 = jumlah sampel

( 1,64 √ 2 ( 0,11 ) ( 0,89 ) + 0,84 √ ( 0,21 ) ( 0,79 ) + ( 0,01) ( 0,99 ) )2 n =

( 0.20 )2 = (1,64 x 0,442 + 0,84 x 0,197)2 (0,2)2

= 0,791 0,04 = 19,8

Dengan pembulatan diperoleh besar sampel 20

Dengan demikian besar sampel untuk tiap kelompok adalah 20.

3.4. KRITERIA SAMPEL 3.4.1. Kriteria Penerimaan

a. Wanita hamil usia kehamilan 28-40 minggu. b. Wanita hamil dengan janin tunggal.

c. Wanita hamil dengan janin hidup.

d. Tidak menderita diabetes melitus, preeklamsi ringan-berat atau eklamsi. e. Tidak mengalami ketuban pecah dini.

(41)

3.4.2. Kriteria Penolakan

a. Subjek tidak bersedia berpartisipasi selama penelitian berjalan.

b. Pada saat penelitian terjadi sesuatu yang tidak diinginkan sehingga mengganggu hasil seperti laboratorium bermasalah atau puasa tidak sesuai waktu

c. Janin dengan kelainan kongenital mayor. .

3.5. ETIKA PENELITIAN

Penelitian ini akan diajukan ke Komisi Etika Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara untuk mendapatkan ethical clearence. Sebelum penelitian dilakukan subjek penelitian diberitahu mengenai latar belakang, tujuan penelitian dan manfaat penelitian. Jika subjek menyetujui untuk ikut penelitian ini maka subjek penelitian diminta menandatangani lembar persetujuan yang telah disediakan.

3.6. BAHAN DAN CARA PENELITIAN

Bahan untuk penelitian adalah darah yang berasal dari vena mediana cubiti wanita hamil dengan usia kehamilan 28 - 40 minggu yang datang untuk ante natal care ke poli ibu hamil RSUP.H.Adam Malik, RS.Dr.Pirngadi, RS.jejaring dan Klinik swasta yang berpuasa selama 10-12 jam sebelumnya. Subjek setiap kelompok penelitian dibuat matching.

Cara kerja :

a. Anamnesis , pemeriksaan fisik dan pemeriksaan obstetri. b. Pemeriksaan ultrasonografi obstetri.

c. Subjek penelitian diminta untuk berpuasa selama 10-12 jam pada malam hari sebelum darah diambil untuk sampel penelitian. Darah subjek penelitian diambil sebanyak 5 cc dari vena mediana cubiti kemudian diperiksa kadar gula darah dan

(42)

3.7. KERANGKA KERJA PENELITIAN

Wanita hamil usia kehamilan 28-40

minggu

Diambil darah 5 cc

(puasa 10-12 jam)

Resistensi

insulin

Non resistensi

insulin

Pemeriksaan Index Cairan Amnion

dengan ultrasonografi

(43)

3.8. BATASAN OPERASIONAL

1. Wanita hamil usia kehamilan 28-40 minggu ditentukan dengan pemeriksaan obstetri dan ultrasonografi.

2. Resistensi insulin adalah suatu keadaan dari sel atau jaringan dimana dibutuhkan jumlah insulin lebih dari normal untuk memperoleh respon yang normal. Ditentukan menggunakan homeostasis model assessment (HOMA) yaitu insulin puasa (mU/l) x kadar gula darah puasa (mmol/l) / 22,5. Cut off resistensi insulin adalah > 1.

3. Kadar gula darah puasa adalah kadar gula darah yang diperoleh dari hasil pemeriksaan laboratorium dimana subjek penelitian berpuasa selama 10-12 jam sebelum dilakukan pemeriksaan. Ditentukan dengan satuan mmol/l

4. Kadar insulin puasa adalah kadar insulin dalam darah vena yang diperoleh dari hasil pemeriksaan laboratorium dimana subjek penelitian berpuasa selama 10-12 jam sebelum dilakukan pemeriksaan. Ditentukan dengan satuan mU/l

5. Indeks massa tubuh (IMT) dihitung berdasarkan berat badan dalam kg dibagi dengan tinggi badan kwadrat dalam meter. Ditentukan dengan satuan kg/m2.

6. Kriteria penggolongan IMT: rendah < 19,8 ; normal 19,8-26 ; tinggi 26-29 ; obesitas >29.

7. Jumlah cairan ketuban adalah besarnya volume cairan ketuban yang ditentukan melalui pemeriksaan ultrasonografi dengan mengukur indeks cairan ketuban (ICA). Indeks cairan ketuban merupakan hasil penjumlahan dari diameter vertikal terbesar kantung amnion

(44)

3.9. PENGOLAHAN DATA

Data penelitian dicatat dan disimpan sebagai berkas data komputer dan selanjutnya

dianalisa dengan program komputer. Data disajikan dalam tabel distribusi, untuk menganalisa hubungan antar variabel digunakan uji statistik Chi Square, dengan tingkat kepercayaan 95%..

(45)

BAB IV

HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN

Penelitian ini dilakukan dari bulan Nopember 2010 sampai dengan Februari 2011 di RSUP.H.Adam Malik, RS.Dr.Pirngadi Medan, RS.Jejaring dan Klinik swasta di Medan diperoleh 40 orang wanita hamil usia kehamilan 28-40 minggu sebagai subjek penelitian. Subjek ini dibagi menjadi 2 kelompok yaitu kelompok wanita hamil resistensi insulin sebanyak 20 orang dan kelompok wanita hamil non resistensi insulin sebanyak 20 orang.

Tabel 1. Sebaran karakteristik dan klinis kelompok wanita hamil resistensi insulin dan wanita hamil non resistensi insulin.

Karakteristik

Wanita hamil resistensi

insulin % Wanita hamil Non resistensi insulin %

Umur (tahun) 20-35 tahun >35 tahun 17 3 85 15 16 4 80 20

Total 20 100 20 100

Gravida 1 2 ≥3 15 3 2 75 15 10 8 7 5 40 35 25

Total 20 100 20 100

• Pendidikan - SMA - Akademi - Sarjana 9 3 8 45 15 40 4 5 11 20 25 55

Total 20 100 20 100

(46)

IMT - normal - tinggi - obesitas 7 2 11 35 10 55 15 4 1 75 20 5

Total 20 100 20 100

Pada Tabel 1 menyajikan sebaran karakteristik dari 2 kelompok penelitian meliputi karakteristik umur peserta, gravida, tingkat pendidikan, riwayat keluarga menderita diabetes mellitus dan indeks massa tubuh. Usia peserta penelitian pada kelompok wanita hamil resistensi insulin yang terbanyak yaitu antara usia 20–35 tahun sebanyak 17 orang ( 85% ) dan usia peserta penelitian pada kelompok wanita hamil non resistensi insulin yang terbanyak yaitu antara usia 20-35 tahun yaitu sebanyak 16 orang (80%).

Sebaran karakteristik jumlah gravida peserta penelitian pada kelompok wanita hamil resistensi insulin yang terbanyak pada gravida 1 atau primigravida yaitu sebanyak 15 orang (75%) dan sebaran jumlah gravida yang terbanyak pada kelompok wanita hamil non resistensi insulin yaitu pada primigravida sebanyak 8 orang (40%).

Sebaran karakteristik tingkat pendidikan peserta penelitian pada kelompok wanita hamil resistensi insulin terbanyak dijumpai tingkat pendidikan SMA yaitu sebanyak 9 orang (45%) sedangkan sebaran tingkat pendidikan peserta penelitian pada kelompok wanita hamil non resistensi insulin terbanyak dijumpai tingkat pendidikan sarjana yaitu sebanyak 11 orang (55%).

Sebaran karakteristik riwayat keluarga menderita diabetes mellitus peserta penelitian pada kelompok wanita hamil resistensi insulin terbayak dijumpai adanya riwayat keluarga menderita diabetes mellitus yaitu sebanyak 11 orang (55%) sedangkan sebaran riwayat keluarga menderita diabetes mellitus pada kelompok wanita hamil non resistensi insulin terbanyak dijumpai pada tidak adanya riwayat keluarga menderita diabetes mellitus yaitu sebanyak 16 orang (80%).

(47)

Sebaran karakteristik indeks massa tubuh peserta penelitian pada kelompok wanita hamil resistensi insulin terbanyak dijumpai obesitas yaitu sebanyak 11 orang (55%) sedangkan sebaran karakteristik indeks massa tubuh pada kelompok wanita hamil non resistensi insulin terbanyak dijumpai pada yang normal yaitu sebanyak 15 orang (75%).

DeFronzo R dan Farranni E, 1991, melaporkan bahwa obesitas terutama adipositas sentral menyebabkan resistensi insulin. Beberapa penelitiannya menunjukkan bahwa sensitifitas insulin menurun 30%-40% pada peningkatan berat badan melebihi 35%-40% dari berat badan ideal.23

Peterson dkk, 2004, meneliti obesitas dan resistensi insulin dimana terjadi peningkatan indeks massa tubuh terhadap terjadinya derajat intoleransi glukosa.24

Tabel 2. Hubungan antara umur dengan resistensi insulin

Umur (tahun)

Wanita hamil

resistensi insulin %

Wanita hamil

Non resistensi insulin % P 20-35 tahun >35 tahun Total 17 3 20 85 15 100 16 4 20 80 20 100 0,5

Tabel 2 memperlihatkan hubungan umur dengan terjadinya resistensi insulin. Pada kelompok wanita hamil resistensi insulin terbanyak dijumpai pada usia usia 20-35 tahun yaitu sebanyak 17 orang (85%). Dengan menggunakan uji statistik Fisher’s exact test

(48)

Rodiguez-Moran dkk, 2003, menyimpulkan hasil penelitiannya menunjukkan hubungan bebas antara umur dengan resistensi insulin.25

Tabel 3. Hubungan antara jumlah gravida dengan resistensi insulin

Gravida

Wanita hamil resistensi

insulin %

Wanita hamil

Non resistensi insulin %

P 1 2 ≥3 Total 15 3 2 20 75 15 10 100 8 7 5 20 40 35 25 100 0,17

Tabel 3 memperlihatkan hubungan antara jumlah gravida dengan resistensi insulin. Pada kelompok wanita hamil dengan resistensi insulin terbanyak dijumpai pada primigravida sebanyak 15 orang ( 75% ). Dengan menggunakan uji statistik Fisher’s exact test diperoleh nilai p = 0,17, dapat disimpulkan bahwa tidak terdapat hubungan antara jumlah kehamilan dengan resistensi insulin.

Tabel 4. Hubungan antara riwayat keluarga menderita diabetes mellitus dengan resistensi insulin.

Riwayat keluarga menderita diabetes melitus :

Wanita hamil

resistensi insulin %

Wanita hamil

Non resistensi insulin %

P - ya - tidak Total 11 9 20 55 45 100 4 16 20 20 80 100 0,024

(49)

Dari tabel 4 memperlihatkan hubungan antara riwayat keluarga menderita diabetes mellitus dengan resistensi insulin. Pada kelompok wanita hamil dengan resistensi insulin terbanyak dijumpai adanya riwayat keluarga menderita diabetes mellitus sebanyak 11 orang ( 55%). Dengan uji statistik Chi Square diperoleh nilai p = 0,024. Dapat disimpulkan adanya hubungan bermakna antara adanya riwayat keluarga menderita diabetes mellitus dengan resistensi insulin.

Menik HL dkk, 2005, meneliti riwayat keluarga diabetes mellitus pada resistensi insulin sebesar 92%. Hasil penelitiannya juga menunjukkan bahwa hubungan antara riwayat keluarga diabetes mellitus dengan resistensi insulin secara statistik bermakna melalui uji Chi Square (p < 0,05).26

Tabel 5. Hubungan antara indeks massa tubuh dengan resistensi insulin. IMT

Wanita hamil

resistensi insulin %

Wanita hamil

Non resistensi insulin %

P - normal - tinggi - obesitas Total 7 2 11 20 35 10 55 100 15 4 1 20 75 20 5 100 0,002

Dari tabel 5 diatas diperoleh pada kelompok wanita hamil dengan resistensi insulin terbanyak pada obesitas sebanyak 11 orang ( 55% ). Analisis statistik menggunakan uji Chi Square diperoleh nilai p = 0,002. Dapat disimpulkan bahwa adanya hubungan yang bermakna antara indeks massa tubuh dengan resistensi insulin.

(50)

Tabel 6. Parameter Laboratorium, Antropometri dan Ultrasonografi

Pada Wanita Hamil Resistensi Insulin dan Wanita Hamil Non Resistensi Insulin

Wanita Hamil Resistensi Insulin

(rata-rata)

Wanita Hamil Non Resistensi Insulin (rata-rata)

KGD Puasa (mmol/L) 4,51 4,31

Insulin Puasa (mU/L) 12,5 4,43

HOMA IR 2,61 0,85

Tinggi Badan (m) 1,55 1,59

Berat Badan (kg) 72,5 60,3

IMT (kg/m2) 29,6 24,9

ICA (cm) 22,1 11

Usia Kehamilan (minggu) 31,3 31,3

Pada tabel 6 menyajikan nilai rata-rata dari parameter laboratorium, antropometri dan ultrasonografi dari peserta penelitian. Pada kelompok wanita hamil resistensi insulin dijumpai kadar insulin puasa rata-rata sebesar 12,5 mU/l dan indeks massa tubuh sebesar 29,6 kg/m2

Garvey WT dkk, 1998, melaporkan rata-rata kadar glukosa darah puasa pada resistensi insulin sebesar 5,0 mmol/l, rata kadar insulin puasa sebesar 14 mU/l dan rata-rata IMT sebesar 26 kg/m2. 32.

Kirwan JP dkk, 2002, melaporkan rata-rata kadar glukosa darah puasa pada resistensi insulin sebesar 4,5 mmol/l dan rata-rata kadar insulin puasa sebesar 11,9 mU/l.33 Cioffi FJ, dkk, 1997, dalam penelitiannya melaporkan rata-rata kadar glukosa darah

puasa pada resistensi insulin sebesar 4,2 mmol/l, kadar insulin puasa rata-rata sebesar 22,7 mU/l dan indeks massa tubuh rata-rata sebesar 26,97 kg/m2.38

Di dalam penelitian yang dilakukan Saad dkk, 1991, didapatkan umur subjek rata-rata adalah 30 tahun dan indeks massa tubuh rata-rata sebesar 32,9 kg/m2

Simon CS, dkk, 2002, dalam penelitiannya menemukan kadar insulin rata-rata pada wanita hamil resistensi insulin sebesar 15,5 mU/l, rata-rata indeks massa tubuh sebesar 26,4 kg/m2 dan rata-rata usia kehamilan sebesar 29,6 minggu.40

(51)

Tabel 7. Hubungan antara resistensi insulin dengan indeks cairan amnion( ICA )

Indeks cairan amnion (ICA)

Resistensi

insulin %

Non resistensi

insulin % P

5-18 cm 2 10 20 100

> 18 cm 18 90 0 0

Total 20 100 20 100

0,001

Dari tabel 7 memperlihatkan hubungan antara resistensi insulin dengan indeks cairan amnion. Pada kelompok resistensi insulin dijumpai indeks cairan amnion terbanyak > 18 cm (polihidramnios) sebanyak 18 orang (90%). Analisis statistik menggunakan uji Chi Square diperoleh p = 0,001. Dapat disimpulkan bahwa ada hubungan yang bermakna antara resistensi insulin dengan peningkatan jumlah cairan ketuban.

(52)

homair

40.00 30.00

20.00 10.00

0.00 35.00

30.00

25.00

20.00

15.00

10.00

5.00

afi

Grafik korelasi resistensi insulin (HOMA IR) dengan indeks cairan amnion.

Memperlihatkan korelasi antara resistensi insulin dengan peningkatan jumlah cairan ketuban. Dengan uji statistk Pearson correlation diperoleh r = 0,4. Dapat disimpulkan terdapat hubungan yang positif antara resistensi insulin dengan peningkatan jumlah cairan ketuban.

(53)

BAB V

KESIMPULAN DAN SARAN 5.1 KESIMPULAN

Dari hasil penelitian ini dapat diambil kesimpulan bahwa terdapat hubungan antara resistensi insulin dengan peningkatan jumlah cairan ketuban pada kehamilan usia 28-40 minggu.

Resistensi insulin terbanyak dijumpai pada wanita hamil dengan riwayat keluarga menderita diabetes melitus sebesar 55%.

Pada wanita hamil dengan resistensi insulin dijumpai adanya obesitas sebesar 55%.

5.2 SARAN

Perlu dilakukan pemeriksaan kadar glukosa darah puasa dan kadar insulin puasa pada wanita hamil yang mengalami obesitas dan adanya riwayat keluarga menderita Diabetes Mellitus.

(54)

DAFTAR PUSTAKA

1. Ryan EA. Hormones and insulin resistance during pregnancy. The Lancet. 2003.

362:1777-1778.

2. Barbour LA, Mc Curdy CE, Hernandez TL, et al Cellular Mechanism for Insulin

Resistance in Normal Pregnancy and Gestational Diabetes. Diabetes Care.2007. (2) 30: 112 - 119

3. Wiknjosastro GH. Plasenta dan cairan amnion. Ilmu Kebidanan Sarwono Prawirohardjo.

Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo. Jakarta. 2008. 4:154-156

4. Chamberlain MB, Manning FA, Morrison L, et al. Ultrasound evaluation of amniotic

fluid. The relationship of increased amniotic fluid volume to perinatal outcome. Am J. Obstet Gynecol. 1984;150:250-254.

5. Varma TR, Bateman S, Patel RH, et al. The relationship of increased amniotic fluid

volume to perinatal outcome. Int. J. Gynaecol Obstet. 1988;27:327-333.

6. Golan A, Lin G, Evron S, et al. Oligohidramnios: maternal complications and fetal

outcome in 145 cases. Gynecol Obstet Invest.1994;37:91-95.

7. Ganong WF. Fungsi endokrin pankreas dalam Medical physiology.Appleton and

Lange,1987.10:289-301

8. Granner DK. Hormon pancreas dalam. Harper’s Biochemistry. Appleton and Lange.

1996.24:598-612.

9. Cunningham FG, et al. Adaptasi ibu terhadap kehamilan. Williams Obstetric. The

McGraw-Hill Companies, 2004.21:188-190.

10. Cheatham B, Kahn CR. Insulin action and the insulin signaling network. Endocr Rev.

1995. 16(2): 117-142.

11. Schwartz NS, Clutter WE, Shah SD, Cryer PE. Glycemic thresholds for activation of

glucose counter regulatory systems are higher than the threshold for symptoms. Clin Invest. 1987. 79(3): 777-781.

12. Moore TR. Clinical assessment of amniotic fluid. Clinical Obstetrics and Gynecology.

1997. 40(2): 303-313.

13. Pritchard JA. Deglutition by normal and anencephalic fetuses. Obstet Gynecol. 1985; 25:

289-297.

14. Taylor MF, Fisk NM. Hidramnios and oligohidramnios. High risk pregnancy. 2006. 3 (1).

(55)

15. Phelan JP, Ahn MJ, Smith CV, et al. Amniotic fluid index measurements during pregnancy. J. Reprod Med. 1987; 32: 601-604.

16. Stuebe AM, et al. Second trimester insulin resistance, early pregnancy body mass index

and gestational weight gain. Maternal child health journal.2010.14:254-260.

17. Anna RD, et al. Adiponectin and insulin resistance in early and late onset pre-eclampsia.

International Journal Obstetrics and Gynaecology.2006.1264-1269.

18. Cseh K, et al. Plasma adiponectin pregnancy induced insulin resistance. Diabetes care.

2004;27:274-5.

19. Kaaja R, et al. Evidence of a state of increased insulin resistance in preeclampsia.

Metabolism 1999.;48:892-6.

20. Wolf M. First trimester insulin resistance and subsequent preeclampsia : aprospective

study. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:1563-8.

21. Guilherme A, et al.(2008). Adipocyte dysfunctions linking obesity to insulin resisteance

and type 2 diabetes. Nature Reviews.Molecular Cell Biology, 9(5): 367-377.

22. Innes KE, Wimsatt JH. Pregnancy-induced hypertention and insulin resistance: evidence

for a connection. Acta Obstet Gynecol Scand 1999;78:263-284.

23. DeFronzo,Farranni E. Insulin resistance. Diabetes care 1991.; 14: 175-94.

24. Peterson Herrero P, et al. Effect of obesity and insulin resistance on substrate

metabolism. Circulation .2004; 109:2191-96.

25. Rodriguez-Moran et al. Insulin resistance is independently related to age in Mexican

women. J Endocrinol Invest. 2003;26(1):42-48.

26. Menik HL et al. Genetic association between insulin resistance and total cholesterol in

type 2 diabetes mellitus. JHAS.2005;1:4.

27. Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37:1495-607.

28. Ryan E, Enns L. Role of gestational hormones in the induction of insulin resistance. J

Clin Endocrinol Metab 1991; 67(2):341-7.

29. Catalano PM, et al. Longitudinal changes in insulin release and insulin resistance in

nonobese pregnant women. Am J Obstet Gynecol 1991; 1667-72.

30. Gomez AB, et al. Adipokines and insulin resistance during pregnancy. Diabetes Research

(56)

33. Kirwan JP, et al. TNF-alpha is a predictor of insulin resistance in human pregnancy, Diabetes 51 (2002) 2207-2213.

34. Grimble RF. Inflammaatory status and insulin resitance, Curr Opin.Clin.Nutr.Metab.Care

5 (2002) 551-559.

35. Kubota N, et al. Disruption of adiponectin causes insulin resistance and neointimal

formation, J.Biol.Chem. 277 (2002) 25863-25866.

36. Melczer Zs, et al. Role of tumour necrosis factor-α in insulin resitance during normal

pregnancy. European J.Obstet Gynecol and Reprod Biol 105 (2002) 7-10.

37. Winkler G, et al. Tumor necrosis factor system in insulin resistance in gestational

diabetes. Diabetes Research and Clinical Practise 56 (2002) 93-99.

38. Cioffi FJ, et al. Relationship of insulin resistance and hyperinsulinemia to blood pressure

during pregnancy. The Journal of Maternal-Fetal Medicine 6 (1997) 174-179.

39. Shields BM, et al. Paternal insulin resistance and its association with umbilical cord

insulin concentrations. Diabetologia (2006) 49: 2668-2674.

40. Simon CS, et al. Regional body fat distribution and insulin resistance during adolescent

pregnancy. Journal of American Dietetic Association 563-565.

41. Radaeli T, et al. Estimates of insulin sensitivity using glucose and C-peptide from the

hyperglycemia and adverse pregnancy outcome glucose tolerance test. Diabetes care ; Mar 2010; 33: 3. 490-494.

(57)

LEMBAR PENJELASAN KEPADA SUBYEK PENELITIAN

Kepada Yth,

Nama saya Dr. M. Jusuf Rachmatsyah, saat ini saya sedang menjalani Program Pendidikan Dokter Spesialis Kebidanan & Penyakit Kandungan ( OBGYN ) FK-USU. Saya meneliti tentang hubungan antara resistensi insulin dengan jumlah cairan ketuban pada kehamilan 28-40 minggu.

Adapun tujuan dilakukan penelitian ini adalah untuk mengetahui hubungan antara resistensi insulin dengan jumlah cairan ketuban pada kehamilan usia 28-40 minggu di RSUP. H. Adam Malik Medan & RS jejaring dan Klinik swasta di Medan. Dengan melakukan pemeriksaan kadar gula darah puasa dan kadar insulin puasa di dalam darah. Adapun manfaat penelitian ini adalah untuk mengetahui adanya resistensi insulin dan sebagai skrining terhadap kasus-kasus resistensi insulin.

Partisipasi ibu dalam penelitian ini bersifat sukarela dan tanpa paksaan maupun tekanan dari pihak manapun. Seandainya ibu menolak untuk berpartisipasi dalam penelitian ini, maka tidak akan hilang hak sebagai pasien. Setelah memahami berbagai hal yang menyangkut penelitian ini, diharapkan ibu yang terpilih sebagai subjek sukarela dalam penelitian ini dapat mengisi lembar persetujuan turut serta dalam penelitian yang telah disiapkan.

Terima kasih saya ucapkan kepada ibu yang telah berpartisipasi didalam penelitian ini. Jika selama menjalani penelitian ini terdapat hal-hal yang kurang jelas maka ibu dapat menghubungi saya Dr. M.Jusuf Rachmatsyah di Dept. Obstetri & Ginekologi FK-USU/RSUP. H. Adam Malik Medan no telp. 081260918017.

Terima kasih.

Medan, 20 Hormat Saya,

(58)

LEMBARAN PERSETUJUAN PENELITIAN Saya yang bertanda tangan di bawah ini

Nama : Umur : Alamat :

Dengan ini menyatakan :

Setelah mendapatkan penjelasan sepenuhnya dan menyadari serta memahami tentang maksud dan tujuan serta tata laksana penelitian yang berjudul

“ HUBUNGAN ANTARA RESISTENSI INSULIN DENGAN JUMLAH CAIRAN KETUBAN PADA KEHAMILAN 28-40 MINGGU “

Saya bersedia dan tidak keberatan untuk dilibatkan dan berpartisipasi dalam penelitian ini dengan sewaktu waktu dapat mengundurkan diri karena berbagai alasan.

Demikian surat persetujuan ini saya buat dengan penuh kesadaran dan penuh tanggung jawab tanpa paksaan dari pihak manapun.

Medan, 20 Yang membuat pernyataan

(59)

LEMBARAN FORMULIR PENELITIAN

Nomor medical record : Identitas Subjek

Nama :

Umur :

Alamat :

Suku :

Pekerjaan :

Pendidikan :

Riwayat menstruasi

Usia menarche :

Siklus haid :

Hari pertama haid terakhir : Riwayat Obstetri

Gravida :

Paritas :

Abortus : Riwayat Penyakit Terdahulu : Riwayat Penggunaan Obat : Riwayat Penyakit Keluarga

Diabetes Melitus : ya/tidak

Hipertensi : ya/tidak

Status Presens

Tekanan darah : / mmHg Nadi : x/ menit Frekwensi nafas : x/ menit

Tinggi badan : cm Berat badan : kg BMI :

Status Obstetrikus

(60)

Pemeriksaan Ultrasonografi : Janin tunggal

Letak :

BPD : mm

FL : mm

AC : mm

HC : mm

Fetal heart rate :

Fetal movement :

Plasenta :

Indeks cairan ketuban : cm

Pemeriksaan Laboratorium

Kadar gula darah puasa : mg/dl = mmol/l Kadar insulin puasa : mU/l

(61)

No Nama Umur Gravida Usia Kehamilan (minggu) Riwayat Keluarga DM BB ( kg )

( m ) IMT (kg/m2) KGD Puasa (mmol/L) Insulin Puasa ( m U/L )

HOMA IR

ICA (cm)

1 Nur Elfitri 28 1 29 Ya 74,5 1,62 28,4 4,2 5,3 1,00 5,0

2 Sabrina 24 1 30 Ya 80 1,57 32,5 5,4 13,7 3,31 13,9

3 Nur H. P. 30 2 32 Ya 80 1,67 28,7 4,5 4,2 0,85 5,0

4 Evita Eka 26 1 30 Tdk 60 1,67 21,5 3,9 2,3 0,40 12,6

5 Jenni P. 30 2 28 Ya 78 1,6 30,5 3,8 13,6 2,35 22,4

6 Dina K. 25 1 30 ya 102 1,6 39,6 4,4 20,4 3,98 25,2

7 Sandra K. 40 2 29 Ya 77 1,56 31,7 4,6 10,8 2,24 19,8

8 Elisabeth 25 2 30 Tdk 66 1,58 26,5 4,3 5,2 1,00 14,2

9 Liza M. 30 2 29 Tdk 99 1,58 39,6 3,8 16,9 2,93 13,8

10 Mia S. 31 2 28 Tdk 57,5 1,62 21,9 4,2 4,0 0,76 12,6

11 Lisna 24 1 36 Ya 74,5 1,57 30,2 4,7 14,7 3,08 26,0

12 Fajriawati 36 1 32 Tdk 68 1,62 25,9 4,4 5,1 1,00 8,4

13 Herni Sasnita 37 4 29 Tdk 62 1,58 24,8 5,1 4,5 1,00 9,8

14 Nova Parkita 29 1 38 Ya 86 1,69 30,1 4,5 3,3 0,66 10,3

15 Yenni 32 1 32 Ya 77,5 1,56 30,8 5,2 9,1 2,10 26,8

16 Risplawati 37 2 30 Tdk 70,5 1,58 28,3 5,2 4,2 0,97 12,2

17 Nurmahani 27 1 32 Tdk 55 1,5 24,4 3,9 8,0 1,40 20,8

18 Ayu Antira 20 1 32 Ya 58 1,52 25,1 4,3 12,4 2,42 21,1

19 Yusni Erfina 33 3 32 Tdk 62 1,54 26,1 4,3 9,7 1,89 26,4

20 Suriani P. 25 1 32 Tdk 56 1,56 23,0 4,1 5,5 1,00 14,6

21 Berta T. 28 3 28 Tdk 68 1,63 25,6 4,0 4,4 0,79 12,8

22 Puspa S.D. 30 1 35 Tdk 58 1,58 23,2 4,1 5,4 1,00 14,6

23 Melani S. 28 1 30 Ya 73 1,58 29,3 3,9 13,5 2,36 21,7

24 Rika Aprilia 27 3 38 Tdk 64 1,59 25,6 3,8 10,7 1,85 20,4

25 Sumarni S. 35 5 28 Tdk 92,5 1,58 37,1 4,8 12,6 2,70 22,4

26 Erni E. Ginting 31 2 29 Ya 62,5 1,57 25,4 4,1 5,4 1,00 11,3

27 Sri Sheny 37 1 35 Ya 80,5 1,57 32,7 4,7 14,3 3,00 19,3

28 Ezra Sinurat 24 2 36 Tdk 60,5 1,55 25,2 4,2 4,1 0,70 8,2

29 Remida 23 1 28 Tdk 52,5 1,48 23,9 4,3 8,3 1,62 20,8

30 Tia K. H. 23 1 32 Tdk 58 1,58 23,3 4,2 5,3 1,00 10,2

31 Radi

Sareswathi 23 1 36

Tdk 59 1,52

25,6

4,9 16,8

3,69 24,2

32 Sri Rezeki 26 1 31 Tdk 51 1,55 21,2 4,3 3,9 0,76 9,8

33 Ayu R. 21 1 31 Tdk 60 1,61 23,2 4,7 3,9 1,67 18,6

34 Riri 21 1 30 Tdk 57 1,52 24,6 4,5 8,5 1,70 21,2

35 Ritawati S. 35 3 28 Tdk 60 1,55 25,0 4,4 5,0 0,99 9,5

36 Midawati 37 3 36 Tdk 53 1,52 22,9 4,3 3,7 0,72 15,1

Ya 58 1,52 4,1 3,6

(1)

33. Kirwan JP, et al. TNF-alpha is a predictor of insulin resistance in human pregnancy, Diabetes 51 (2002) 2207-2213.

34. Grimble RF. Inflammaatory status and insulin resitance, Curr Opin.Clin.Nutr.Metab.Care 5 (2002) 551-559.

35. Kubota N, et al. Disruption of adiponectin causes insulin resistance and neointimal formation, J.Biol.Chem. 277 (2002) 25863-25866.

36. Melczer Zs, et al. Role of tumour necrosis factor-α in insulin resitance during normal pregnancy. European J.Obstet Gynecol and Reprod Biol 105 (2002) 7-10.

37. Winkler G, et al. Tumor necrosis factor system in insulin resistance in gestational diabetes. Diabetes Research and Clinical Practise 56 (2002) 93-99.

38. Cioffi FJ, et al. Relationship of insulin resistance and hyperinsulinemia to blood pressure during pregnancy. The Journal of Maternal-Fetal Medicine 6 (1997) 174-179.

39. Shields BM, et al. Paternal insulin resistance and its association with umbilical cord insulin concentrations. Diabetologia (2006) 49: 2668-2674.

40. Simon CS, et al. Regional body fat distribution and insulin resistance during adolescent pregnancy. Journal of American Dietetic Association 563-565.

41. Radaeli T, et al. Estimates of insulin sensitivity using glucose and C-peptide from the hyperglycemia and adverse pregnancy outcome glucose tolerance test. Diabetes care ; Mar 2010; 33: 3. 490-494.

(2)

LEMBAR PENJELASAN KEPADA SUBYEK PENELITIAN

Kepada Yth,

Terima kasih.

Medan, 20

Hormat Saya,

(3)

LEMBARAN PERSETUJUAN PENELITIAN

Saya yang bertanda tangan di bawah ini

Nama : Umur : Alamat :

Dengan ini menyatakan :

Setelah mendapatkan penjelasan sepenuhnya dan menyadari serta memahami tentang maksud dan tujuan serta tata laksana penelitian yang berjudul

“ HUBUNGAN ANTARA RESISTENSI INSULIN DENGAN JUMLAH CAIRAN KETUBAN PADA KEHAMILAN 28-40 MINGGU “

Saya bersedia dan tidak keberatan untuk dilibatkan dan berpartisipasi dalam penelitian ini dengan sewaktu waktu dapat mengundurkan diri karena berbagai alasan.

Demikian surat persetujuan ini saya buat dengan penuh kesadaran dan penuh tanggung jawab tanpa paksaan dari pihak manapun.

Medan, 20 Yang membuat pernyataan

(4)

LEMBARAN FORMULIR PENELITIAN

Nomor medical record :

Identitas Subjek

Nama :

Umur :

Alamat :

Suku :

Pekerjaan :

Pendidikan :

Riwayat menstruasi

Usia menarche :

Siklus haid :

Hari pertama haid terakhir :

Riwayat Obstetri

Gravida :

Paritas :

Abortus :

Riwayat Penyakit Terdahulu :

Riwayat Penggunaan Obat :

Riwayat Penyakit Keluarga

Diabetes Melitus : ya/tidak

Hipertensi : ya/tidak

Status Presens

Tekanan darah : / mmHg Nadi : x/ menit

Frekwensi nafas : x/ menit

Tinggi badan : cm Berat badan : kg BMI :

Status Obstetrikus

Tinggi Fundus uteri :

Teregang :

Terbawah :

Gerak :

Denyut jantung janin : Estimate body weight :

(5)

Pemeriksaan Ultrasonografi : Janin tunggal

Letak :

BPD : mm

FL : mm

AC : mm

HC : mm

Fetal heart rate :

Fetal movement :

Plasenta :

Indeks cairan ketuban : cm

Pemeriksaan Laboratorium

Kadar gula darah puasa : mg/dl = mmol/l Kadar insulin puasa : mU/l

(6)

No Nama Umur Gravida Usia Kehamilan (minggu) Riwayat Keluarga DM BB ( kg )

( m ) IMT (kg/m2) KGD Puasa (mmol/L) Insulin Puasa ( m U/L )

HOMA IR

ICA (cm) 1 Nur Elfitri 28 1 29 Ya 74,5 1,62 28,4 4,2 5,3 1,00 5,0 2 Sabrina 24 1 30 Ya 80 1,57 32,5 5,4 13,7 3,31 13,9 3 Nur H. P. 30 2 32 Ya 80 1,67 28,7 4,5 4,2 0,85 5,0 4 Evita Eka 26 1 30 Tdk 60 1,67 21,5 3,9 2,3 0,40 12,6 5 Jenni P. 30 2 28 Ya 78 1,6 30,5 3,8 13,6 2,35 22,4 6 Dina K. 25 1 30 ya 102 1,6 39,6 4,4 20,4 3,98 25,2 7 Sandra K. 40 2 29 Ya 77 1,56 31,7 4,6 10,8 2,24 19,8 8 Elisabeth 25 2 30 Tdk 66 1,58 26,5 4,3 5,2 1,00 14,2 9 Liza M. 30 2 29 Tdk 99 1,58 39,6 3,8 16,9 2,93 13,8 10 Mia S. 31 2 28 Tdk 57,5 1,62 21,9 4,2 4,0 0,76 12,6 11 Lisna 24 1 36 Ya 74,5 1,57 30,2 4,7 14,7 3,08 26,0 12 Fajriawati 36 1 32 Tdk 68 1,62 25,9 4,4 5,1 1,00 8,4 13 Herni Sasnita 37 4 29 Tdk 62 1,58 24,8 5,1 4,5 1,00 9,8 14 Nova Parkita 29 1 38 Ya 86 1,69 30,1 4,5 3,3 0,66 10,3 15 Yenni 32 1 32 Ya 77,5 1,56 30,8 5,2 9,1 2,10 26,8 16 Risplawati 37 2 30 Tdk 70,5 1,58 28,3 5,2 4,2 0,97 12,2 17 Nurmahani 27 1 32 Tdk 55 1,5 24,4 3,9 8,0 1,40 20,8 18 Ayu Antira 20 1 32 Ya 58 1,52 25,1 4,3 12,4 2,42 21,1 19 Yusni Erfina 33 3 32 Tdk 62 1,54 26,1 4,3 9,7 1,89 26,4 20 Suriani P. 25 1 32 Tdk 56 1,56 23,0 4,1 5,5 1,00 14,6 21 Berta T. 28 3 28 Tdk 68 1,63 25,6 4,0 4,4 0,79 12,8 22 Puspa S.D. 30 1 35 Tdk 58 1,58 23,2 4,1 5,4 1,00 14,6 23 Melani S. 28 1 30 Ya 73 1,58 29,3 3,9 13,5 2,36 21,7 24 Rika Aprilia 27 3 38 Tdk 64 1,59 25,6 3,8 10,7 1,85 20,4 25 Sumarni S. 35 5 28 Tdk 92,5 1,58 37,1 4,8 12,6 2,70 22,4 26 Erni E. Ginting 31 2 29 Ya 62,5 1,57 25,4 4,1 5,4 1,00 11,3 27 Sri Sheny 37 1 35 Ya 80,5 1,57 32,7 4,7 14,3 3,00 19,3 28 Ezra Sinurat 24 2 36 Tdk 60,5 1,55 25,2 4,2 4,1 0,70 8,2 29 Remida 23 1 28 Tdk 52,5 1,48 23,9 4,3 8,3 1,62 20,8 30 Tia K. H. 23 1 32 Tdk 58 1,58 23,3 4,2 5,3 1,00 10,2

31 Radi

Sareswathi 23 1 36

Tdk 59 1,52

25,6

4,9 16,8

3,69 24,2 32 Sri Rezeki 26 1 31 Tdk 51 1,55 21,2 4,3 3,9 0,76 9,8 33 Ayu R. 21 1 31 Tdk 60 1,61 23,2 4,7 3,9 1,67 18,6 34 Riri 21 1 30 Tdk 57 1,52 24,6 4,5 8,5 1,70 21,2 35 Ritawati S. 35 3 28 Tdk 60 1,55 25,0 4,4 5,0 0,99 9,5 36 Midawati 37 3 36 Tdk 53 1,52 22,9 4,3 3,7 0,72 15,1 37 Masiani 33 4 32 Ya 58 1,52 25,1 4,1 3,6 0,66 13,9 38 Maulida 34 1 29 Ya 69 1,55 28,7 4,3 14,3 2,80 25,6 39 Serli Dewi 40 1 32 Ya 80 1,58 32,1 5,9 19,5 5,10 31,8 40 Dinda Trisuci 23 2 30 tdk 60 1,59 23,8 4,2 4,2 0,79 11,4

Hubungan Antara Resistensi Insulin Dengan Jumlah Cairan Ketuban Pada Kehamilan 28 – 40 Minggu