Menurunkan Risiko Karsinoma Nasofaring d
Menurunkan Risiko Karsinoma Nasofaring dan Asupan Vitamin Tanaman,
Ikan Segar, Green Tea and Kopi: Penelitian Kasus Kontrol di Taiwan
Abstrak
Latar Belakang: Penelitian kasus-kontrol dilakukan untuk mengevaluasi peran
diet dewasa pada karsinoma nasofaring (NPC) di Taiwan.
Metode: Sebanyak 375 insiden kasus NPC dan 327 kontrol yang disesuaikan
untuk kasus pada jenis kelamin, usia, dan tempat tinggal direkrut antara Juli 1991
dan Desember 1994. Sebuah kuesioner terstruktur menanyakan riwayat diet
lengkap, karakteristik sosiodemografi, dan faktor pembaur potensial lainnya
digunakan dalam wawancara pribadi. Analisis regresi logistik tanpa syarat
digunakan untuk memperkirakan odds ratio multivariat yang disesuaikan (ORadj)
dengan 95% confidence interval (CI) setelah memperhitungkan faktor-faktor
risiko yang diketahui.
Hasil: Ikan segar (ORadj, 0,56; 95% CI, 0,38-0,83 untuk tertile asupan tertinggi
vs terendah), teh hijau (ORadj, 0,61; 95% CI, 0,40-0,91 untuk minum ≥ 1
kali/minggu vs tidak pernah) dan kopi (ORadj, 0,56; 95% CI, 0,37-0,85 untuk
minum ≥ 0,5 kali / minggu vs tidak pernah) yang dikaitkan secara terbalik dengan
risiko NPC. Tidak ada hubungan dengan risiko NPC diamati untuk asupan daging,
ikan asin, sayuran segar, buah-buahan dan susu. Asupan vitamin A dari sumber
tanaman dikaitkan dengan penurunan risiko NPC (ORadj, 0,62; 95% CI, 0,410,94 untuk tertile tertinggi vs terendah).
Kesimpulan: Temuan penelitian menunjukkan bahwa pola tertentu diet orang
dewasa dapat melindungi terhadap perkembangan NPC.
Pendahuluan
Karsinoma nasofaring (NPC) adalah kanker yang langka di sebagian besar negara
di seluruh dunia dengan tingkat insiden secara umum kurang dari 1 per 100.000
orang per tahun. Namun, insiden NPC sangat tinggi di Cina Selatan (25-30 per
100.000 orang per tahun). Di Taiwan, daerah resiko sedang, tingkat insiden
tahunan untuk laki-laki dan perempua di tahun 2007 adalah 8.41 dan 2.93 per
100.000 orang- per tahun.
Infeksi virus Epstein-Barr (EBV) dianggap sebagai penyebab penting
NPC. Merokok jangka panjang, paparan kerja seperti formalin dan serbuk kayu,
dan faktor genetik juga telah dicatat sebagai faktor risiko untuk NPC. Faktor diet
telah dihipotesiskan terlibat pada perkembangan NPC, tetapi bukti masih belum
jelas kecuali konsumsi ikan asin Kanton pada anak usia dini. Ho pertama kali
mengusulkan bahwa konsumsi asin ikan mungkin menjadi faktor risiko untuk
NPC. Pada penelitian selanjutnya, asupan ikan asin di masa kanak-kanak dan
dewasa ditemukan terkait dengan kelebihan risiko NPC di daerah berisiko tinggi
seperti Guandong, Guangxi, dan Hong Kong. Bahkan di antara individu
seropositif untuk antibodi immunoglobulin A terhadap antigen kapsid virus EBV
(antiEBV VCA IgA), konsumsi ikan asin selama masa dewasa dikaitkan dengan
peningkatan 2 kali lipat risiko NPC bagi mereka yang memiliki konsumsi
tertinggi dibandingkan dengan yang tidak pernah mengonsumsi. Namun, tidak ada
hubungan yang signifikan selama masa kanak-kanak dan dewasa ditemukan di
daerah berisiko rendah termasuk Filipina, Singapura, dan Amerika Serikat.
Selain ikan asin di usia muda, asupan makanan yang diawetkan ditemukan
menjadi faktor risiko NPC di banyak populasi. Pada meta-analisis dari enam
penelitian kasus kontrol dalam hubungan antara konsumsi sayuran yang
diawetkan di masa dewasa dan risiko NPC, odds ratio yang dikumpulkan (95%
confidence interval [CI]) adalah 2,04 (1,43-2,92) untuk asupan tertinggi sayuran
yang diawetkan dibandingkan dengan asupan terendah. Pada penelitian kami
sebelumnya, konsumsi nitrosamine dan nitrit di masa kecil secara signifikan
dikaitkan dengan peningkatan risiko NPC.
Selain ikan asin dan makanan yang diawetkan, beberapa penelitian
melaporkan hubungan terbalik antara konsumsi sayuran dan buah-buahan dan
risiko NPC. Asupan tertinggi asupan sayuran segar dikaitkan dengan penurunan
36% risiko NPC pada meta-analisis. Penelitian kasus-kontrol besar yang
dilakukan di China juga melaporkan penurunan risiko NPC yang terkait dengan
konsumsi teh herbal dan sup herbal dimasak dengan perlahan.
Kami telah melaporkan hubungan dengan NPC untuk berbagai makanan
sebelumnya, dengan penekanan pada eksposur kehidupan awal. Sementara
konsumsi ikan asin tidak bisa sepenuhnya dievaluasi karena jarang dengan
makanan ini dikonsumsi pada populasi kami, kami mengamati hubungan positif
antara konsumsi makanan non-kedelai pada kehidupan awal tinggi pada
nitrat/nitrosamine dan risiko NPC. Sehubungan dengan diet dewasa, kami
sebelumnya melaporkan bahwa individu pada kuartil tertinggi asupan telur asin
atau sambal pedas pada risiko NPC yang meningkat secara signifikan
dibandingkan dengan kuartil terendah. Tidak ada hubungan yang signifikan
dengan NPC terlihat untuk asupan produk kedelai segar, daging yang diawetkan,
daging asap, produk kedelai fermentasi, sayuran dan buah-buahan yang
diawetkan.
Namun,
analisis
sebelumnya
tidak
mengevaluasi
konsumsi
makronutrien dan tidak melakukan penyesuaian untuk efek pembaur yang
potensial. Pada analisis ini, kami meneliti hubungan antara berbagai kelompok
makanan dan makronutrisi dan risiko NPC setelah mengambil faktor risiko yang
diketahui untuk NPC menjadi pertimbangan.
Materi dan Metode
Subyek penelitian
Rincian penelitian kasus-kontrol ini telah dijelaskan sebelumnya. Secara singkat,
kasus insiden NPC yang dikonfirmasi secara histologi dan kontrol masyarakat
yang sesuai terdaftar antara 15 Juli 1991 dan 31 Desember 1994. Kasus NPC
dibatasi untuk individu berusia kurang dari 75 tahun, tidak ada diagnosis
sebelumnya untuk NPC dan tinggal di kota/kabupaten Taipei selama lebih dari 6
bulan. Satu kontrol dipilih untuk setiap kasus yang direkrut, disesuai secara
individual pada jenis kelamin, usia (dalam 5 tahun), dan daerah tempat tinggal
(daerah atau kota yang sama). Secara total, ada 378 kasus dan 372 kontrol yang
diidentifikasi. Dari jumlah tersebut, kuesioner faktor risiko diperoleh dari 375
(99%) kasus dan 327 (88%) kontrol. Dewan Tinjauan Kelembagaan di Universitas
Nasional Taiwan di Taiwan dan Institusi Kanker Nasional di Amerika Serikat
menyetujui protokol penelitian dan informed consent. Persetujuan tertulis
diperoleh dari peserta penelitian.
Pengumpulan data
Peserta diwawancarai oleh perawat terlatih menggunakan kuesioner terstruktur.
Informasi tentang karakteristik sosio-demografis, merokok, mengunyah sirih,
konsumsi alkohol, riwayat perumahan, riwayat kesehatan, riwayat pekerjaan, serta
riwayat diet dewasa dan masa kanak-kanak dikumpulkan. Konsumsi makanan
yang lengkap dinilai dengan kuesioner frekuensi makanan (FFQ) termasuk 66
item makanan pada diet Taiwan yang paling umum. Informasi yang dikumpulkan
mengenai asupan makanan adalah riwayat diet 3-10 tahun sebelum pemastian
(tanggal biopsi untuk kasus dan tanggal di kontak untuk kontrol). Peserta diminta
untuk menunjukkan frekuensi asupan rata-rata per hari, per minggu, per bulan, per
tahun atau kurang dari sekali per tahun. Untuk penelitian ini, kami meneliti 3
kelompok makanan: 1) daging, ikan, seafood/makanan laut dan telur; 2) sayuran
dan buah-buahan; dan 3) susu, susu kedelai, jus buah segar, teh dan kopi.
Pengujian seromarker EBV
Sampel darah perifer dikumpulkan dari 369 kasus dan 320 kontrol. Serum diambil
pada waktu pendaftaran dan disimpan pada suhu -80oC sampai pengujian. Sera
diuji untuk berbagai antibodi anti-EBV termasuk antigen kapsid virus (VCA) IgA,
EBV nucklear antigen 1 (EBNA1) IgA, antigen dini (EA) IgA, DNA binding
protein IgG, dan anti-DNase. Individu positif untuk setiap satu seromarker EBV
diklasifikasikan sebagai seropositif, dan
individu negatif untuk semua
seromarkers sebagai seronegatif. Total, ada 358 kasus dan 97 kontrol seropositif
untuk penanda anti-EBV.
Analisis statistik
Jumlah kalori dan asupan makronutrien diperkirakan menggunakan basis data
komposisi makanan Taiwan dengan mengalikan frekuensi asupan untuk setiap
item makanan dengan kandungan nutrien untuk ukuran porsi standar. Asupan
berbagai item makanan dan makronutrien dikategorikan menjadi tiga kelompok
berdasarkan tertile pada kontrol kecuali beberapa item makanan dengan frekuensi
asupan ekstrim.
Analisis regresi logistik tanpa syarat digunakan untuk menilai odd ratio
multivariat yang disesuaikan (ORadj) dan 95% confidence interval (CI) yang
sesuai. Semua ORadj disesuaikan untuk usia, jenis kelamin, etnis, tingkat
pendidikan, riwayat keluarga NPC, kalori total, tahun merokok, dan paparan
formaldehid dan debu kayu. Analisis stratifikasi lanjut dilakukan untuk
memperkirakan ORadj untuk individu seropositif untuk penanda anti-EBV.
Hubungan dosis-respons antara risiko NPC dan berbagai faktor makanan diuji
untuk signifikansi statistik tren menggunakan variabel ordinal pada model.
Korelasi antara asupan item makanan dan makronutrien dinilai dengan koefisien
korelasi Spearman. Semua uji statistik adalah twotailed.
Hasil
Sebanyak 371 kasus NPC dan 321 kontrol yang terpengaruh dimasukkan dalam
analisis. Proporsi laki-laki adalah 69,5% dan 69,2% masing-masing untuk kasus
dan kontrol. Usia rata-rata (standar deviasi) adalah 45,6 tahun (11,6) untuk kasus
dan 46,0 tahun (11,7) untuk kontrol. Dibandingkan dengan kontrol, kasus lebih
mungkin untuk Fukien pada etnisitas. Tingkat pendidikan lebih rendah dan
proporsi dengan riwayat keluarga NPC lebih tinggi pada kasus dibandingkan
kontrol.
Tabel 1 menunjukkan frekuensi konsumsi daging, telur, dan seafood pada
kasus NPC dan kontrol. Tidak ada hubungan yang signifikan terlihat antara risiko
NPC dan konsumsi daging dan telur. Dibandingkan dengan kelompok acuan yang
mengambil ikan segar dari ≤ 2 kali/minggu, ORadj adalah 0,92 (95% CI, 0,611,40) dan 0,56 (95% CI, 0,38-0,83) untuk mereka dengan asupan ikan segar 2-6
dan 0,6 kali/minggu, masing-masing (p untuk tren < 0,01) setelah penyesuaian
untuk usia, jenis kelamin, etnis, tingkat pendidikan, riwayat keluarga NPC, total
asupan kalori, berapa tahun merokok, dan paparan formaldehid dan debu kayu.
ORadj untuk asupan ikan segar tetap sama dalam analisis yang dibatasi untuk
kasus dan kontrol seropositif untuk penanda anti-EBV. Tidak ada hubungan yang
signifikan dengan resiko NPC diamati untuk asupan ikan asin Kanton (ORadj,
0,88; 95% CI, 0,35-2,21), meskipun kemampuan kita untuk mengevaluasi
hubungan ini dibatasi dengan jumlah kecil individu yang melaporkan konsumsi
item makanan ini. Asupan makanan laut/seafood lainnya juga tidak dikaitkan
secara signifikan dengan NPC.
Hubungan dengan NPC risiko untuk asupan sayur dan buah ditunjukkan
pada Tabel 2. Ada hubungan negatif yang lemah antara risiko NPC dan asupan
semua sayuran segar (p untuk tren, 0,05). Asupan sayuran hijau gelap berbanding
terbalik dikaitkan dengan risiko NPC setelah penyesuaian untuk faktor risiko
lainnya. Dibandingkan dengan asupan terendah, ORadj untuk asupan tertinggi
adalah 0,65 (0,41-1,02) untuk semua sayuran segar dan 0,67 (0,43-1,04) untuk
sayuran hijau gelap. Tidak ada hubungan dengan risiko NPC terlihat untuk
konsumsi wortel, kacang polong, labu, sayuran diawetkan, buah, dan jeruk/jeruk
keprok. Hasil yang serupa terlihat pada analisis yang dibatasi untuk individu
seropositif untuk anti-EBV.
Tidak ada hubungan yang signifikan dengan NPC terlihat untuk konsumsi
susu, susu kedelai seperti yang ditunjukkan pada Tabel 3. Konsumsi jus buah
segar dan teh hitam adalah batas yang signifikan dengan resiko NPC (P untuk
trend = 0,05). Hubungan terbalik yang signifikan ditemukan untuk meningkatkan
asupan teh oolong (ORadj, 0.66 untuk > 3 vs 0 kali/minggu; 95% CI, 0,44-0,98)
dan teh hijau (ORadj, 0.61 untuk 1+ vs 0 kali/minggu ; 95% CI, 0.40- 0.91).
Sebuah tren terbalik yang signifikan pada risiko ditemukan untuk meminum kopi
(ORadj, 0,56 untuk 0.5+ vs 0 kali per minggu, 95% CI, 0.37- 0,85; p untuk trend
= 0,01). Hubungan terbalik dengan risiko NPC untuk teh hijau dan kopi tetap
signifikan secara statistik pada analisis yang dibatasi untuk kasus dan kontrol
seropositif untuk penanda anti-EBV.
Hubungan dengan risiko NPC untuk asupan harian makronutrien yang
dipilih ditunjukkan pada Tabel 4. Tidak ada hubungan yang signifikan dengan
NPC ditemukan untuk asupan lemak, karbohidrat, vitamin C, tokoferol dan
natrium. Dibandingkan dengan individu dengan tertile asupan protein terendah,
individu dengan tertile asupan protein tertinggi memiliki risiko NPC yang lebih
rendah (ORadj, 0,50; 95% CI, 0,29-0,86; p untuk tren < 0,01). Asupan vitamin A,
terutama vitamin A dari sumber tanaman, dikaitkan dengan penurunan risiko NPC
(ORadj, 0.62 untuk tertile tertinggi vs tertile terendah; 95% CI, 0,41-0,94; p untuk
trend = 0,02).
Koefisien korelasi antara asupan berbagai faktor makanan ditunjukkan
dalam Tabel S1. Ada korelasi yang signifikan antara frekuensi konsumsi minuman
teh hijau dan teh oolong (koefisien korelasi [r], 0,69; p < 0,01) dan antara sayuran
hijau gelap dan vitamin A dari sumber tanaman (r, 0,66; p < 0,01). Asupan protein
juga berkorelasi secara signifikan dengan konsumsi ikan segar (r, 0,28; p < 0,01),
sayuran hijau gelap (r, 0,22; p < 0,01), dan kopi (r, 0,27; p < 0,01). Pada analisis
regresi logistik akhir, hanya asupan ikan segar, teh hijau, kopi, dan vitamin A dari
sumber tanaman termasuk dalam model regresi seperti yang ditunjukkan pada
Tabel 5. Setelah penyesuaian untuk usia, jenis kelamin, etnis, tingkat pendidikan,
riwayat keluarga NPC, merokok, dan paparan formaldehid dan debu kayu;
hubungan yang signifikan dengan resiko NPC terlihat untuk asupan ikan segar, teh
hijau, kopi, dan vitamin A dari sumber tanaman. ORadj, tetap sama ketika analisis
dibatasi untuk individu dengan seropositif anti-EBV.
Diskusi
Pada penelitian kasus-kontrol yang bertujuan untuk mengevaluasi hubungan
dengan risiko NPC untuk item makanan yang komprehensif selama masa dewasa,
kami menemukan hubungan dosis-respons terbalik yang signifikan antara risiko
NPC dan peningkatan frekuensi konsumsi ikan segar, teh hijau, dan konsumsi
kopi. Asupan asin ikan dan makanan yang diawetkan telah diidentifikasi sebagai
faktor risiko untuk NPC di banyak populasi, terutama selama periode penyapihan
dan masa kanak-kanak. Makanan ini mengandung senyawa N-nitroso yang
dianggap karsinogenik untuk manusia. Namun, hubungan dengan NPC untuk ikan
asin dan sayur yang diawetkan selama kehidupan dewasa tidak terlihat pada
penelitian ini. Satu penjelasan yang mungkin sangat sedikit kasus dan kontrol
yang pernah mengonsumsi ikan asin Kanton. Penjelasan lain mungkin hanya ikan
asin yang dikonsumsi pada masa kanak-kanan awal daripada dewasa dikaitkan
dengan risiko NPC.
Beberapa penelitian melaporkan hubungan terbalik antara konsumsi
sayuran dan NPC. Pada laporan kami sebelumnya, terdapat hubungan terbalik
yang signifikan antara NPC dan asupan sayuran hijau gelap. Pada analisis ini, ada
efek perlindungan konsumsi sayuran pada NPC, tetapi hubungan tersebut tidak
signifikan secara statistik setelah penyesuaian untuk faktor risiko lainnya.
Berbeda dengan penelitian lain, hubungan terbalik antara konsumsi ikan
segar dan risiko NPC terlihat pada penelitian ini. Hubungan terbalik antara kanker
dan konsumsi ikan telah diamati di banyak penelitian epidemiologi. Mekanisme
yang potensial efek perlindungan mungkin karena nutrisi seperti asam lemak
ω -3 di ikan. Docosahexaenoic acid (DHA) dan eicosapentaenoic acid (EPA)
terbukti
dapat
menghambat
pertumbuhan
sel
atau
mengurangi
risiko
perkembangan melalui jalur inflamasi pada penelitian hewan dan penelitian in
vitro.
Penelitian ini menunjukkan hubungan terbalik yang signifikan antara
konsumsi teh hijau dan NPC. Hal ini konsisten dengan penelitian kasus-kontrol
lain yang dilakukan di Cina selatan (OR, 0.62). Hubungan antara konsumsi teh
dan penurunan risiko NPC dapat dipercaya secara biologis. Efek perlindungan
yang mungkin konsumsi teh pada berbagai kanker telah dievaluasi dalam
beberapa tahun terakhir, terutama untuk teh hijau. Pada kebanyakan penelitian
pada hewan, ekstrak teh dapat menghambat pembentukan dan perkembangan
tumor di lokasi yang berbeda. Epigallocatechin gallate, salah satu isomer pada
catechin, merupakan komponen utama teh hijau. Memiliki aktivitas anti-mikroba
yang poten terhadap bakteri, jamur, dan virus. Epigallocatechin gallate pada 50
uM dilaporkan sepenuhnya menghambat infeksi EBV yang disebabkan ekspresi
sitokin dan transformasi limfosit B yang diinduksi EBV.
Hubungan terbalik yang menarik antara risiko NPC dan konsumsi kopi
terlihat pada penelitian ini setelah penyesuaian untuk faktor risiko lainnya. Kopi
berlimpah antioksidan seperti caffeinic acid dan chlorogenic acid. Coffee
diterpenes,
cafestol
dan
kahweal
dipertimbangkan
untuk
mengurangi
genotoksisitas beberapa karsinogen dengan memodifikasi enzim detoksifikasi.
Ekstrak kopi ditemukan untuk menghambat aktivitas virus in vitro. Namun, efek
perlindungan teh dan kopi pada kanker manusia telah meyakinkan pada penelitian
epidemiologi. Alasan untuk perbedaan tersebut mungkin karena perbedaan pada
jenis teh dan kopi, kebiasaan konsumsi di berbagai populasi, dan/atau penyesuaian
untuk pembaur.
EBV dianggap faktor risiko yang paling penting untuk NPC. Hubungan
terbalik dengan NPC untuk asupan ikan segar, teh hijau dan kopi tetap signifikan
secara statistik pada analisis yang terbatas pada individu seropositif untuk
penanda anti-EBV. Dengan kata lain, efek perlindungan independen dari
seropositif anti-EBV dan tidak mungkin dimediasi melalui efeknya pada replikasi
litik EBV dan serokonversi antibodi anti-EBV resultan. Pada penelitian
sebelumnya, risiko NPC mungkin lebih relevan dengan diet di masa anak-anak
daripada diet di masa dewasa. Hal ini bermanfaat untuk menguji apakah efek
perlindungan pada NPC pada ikan segar, teh dan kopi yang dikonsumsi di masa
dewasa seperti yang terlihat pada penelitian ini juga ada untuk item makanan yang
dikonsumsi di masa anak-anak.
Etiologi NPC melibatkan kerentanan genetik, infeksi EBV, faktor
lingkungan dan interaksi gen-EBV-lingkungan. Penelitian GWAS terbaru
menunjukkan bukti peran penting untuk faktor genetik memainkan dalam
perkembangan NPC. Penyerapan dan metabolisme komponen makanan bisa
dipengaruhi oleh polimorfisme genetik. Komponen dari diet dapat mengubah
ekspresi genetik melalui mekanisme epigenetik. Genistein dan isoflavon lainnya
dari
kedelai
dan
teh
polyphenol(-)-epigallocatechin-3-gallate
telah
didokumentasikan untuk mengaktifkan kembali gen methylation-silenced pada
lini sel kanker dan menghambat pertumbuhan kanker.
Penelitian ini memiliki kekuatan dan keterbatasan. Pertama kekuatan,
kuesioner diet termasuk item makanan Taiwan yang sangat komprehensif dan
mikronutrien utama yang diperkirakan dari item makanan yang ditanya.
Keuntungan lain dari penelitian ini adalah kontrol efek pembaur yang potensial
dari faktor risiko lain. Sebaliknya, penelitian kasus-kontrol mungkin dipengaruhi
oleh bias recall karena kasus mungkin akan lebih mungkin untuk mengingat dan
melaporkan paparan faktor risiko yang diketahui atau faktor resiko mungkin
daripada kontrol. Namun, kami mewawancarai semua kasus sebelum diagnosis
mereka dikonfirmasi dengan biopsi. Keterbatasan lainnya termasuk frekuensi
konsumsi yang rendah beberapa jenis makanan, terutama ikan asin Guangdong,
dan kurangnya informasi ukuran porsi pada wawancara kuesioner. Makanan Cina
sangat beragam dan sebagian besar hidangan memiliki campuran sayuran dan
daging; sehingga sulit untuk mengukur asupan berbagai makanan. Meskipun
demikian, keterbatasan tersebut cenderung menyebabkan bias terhadap nilai nol.
Seperti keadaan konservatif, kami masih mengamati efek perlindungan pada NPC
untuk asupan ikan segar, teh hijau dan kopi. Jika dikonfirmasi, faktor diet
pelindung yang dilaporkan disini dapat dimasukkan ke dalam upaya untuk
mengurangi risiko NPC melalui perubahan diet selama masa dewasa.
Ikan Segar, Green Tea and Kopi: Penelitian Kasus Kontrol di Taiwan
Abstrak
Latar Belakang: Penelitian kasus-kontrol dilakukan untuk mengevaluasi peran
diet dewasa pada karsinoma nasofaring (NPC) di Taiwan.
Metode: Sebanyak 375 insiden kasus NPC dan 327 kontrol yang disesuaikan
untuk kasus pada jenis kelamin, usia, dan tempat tinggal direkrut antara Juli 1991
dan Desember 1994. Sebuah kuesioner terstruktur menanyakan riwayat diet
lengkap, karakteristik sosiodemografi, dan faktor pembaur potensial lainnya
digunakan dalam wawancara pribadi. Analisis regresi logistik tanpa syarat
digunakan untuk memperkirakan odds ratio multivariat yang disesuaikan (ORadj)
dengan 95% confidence interval (CI) setelah memperhitungkan faktor-faktor
risiko yang diketahui.
Hasil: Ikan segar (ORadj, 0,56; 95% CI, 0,38-0,83 untuk tertile asupan tertinggi
vs terendah), teh hijau (ORadj, 0,61; 95% CI, 0,40-0,91 untuk minum ≥ 1
kali/minggu vs tidak pernah) dan kopi (ORadj, 0,56; 95% CI, 0,37-0,85 untuk
minum ≥ 0,5 kali / minggu vs tidak pernah) yang dikaitkan secara terbalik dengan
risiko NPC. Tidak ada hubungan dengan risiko NPC diamati untuk asupan daging,
ikan asin, sayuran segar, buah-buahan dan susu. Asupan vitamin A dari sumber
tanaman dikaitkan dengan penurunan risiko NPC (ORadj, 0,62; 95% CI, 0,410,94 untuk tertile tertinggi vs terendah).
Kesimpulan: Temuan penelitian menunjukkan bahwa pola tertentu diet orang
dewasa dapat melindungi terhadap perkembangan NPC.
Pendahuluan
Karsinoma nasofaring (NPC) adalah kanker yang langka di sebagian besar negara
di seluruh dunia dengan tingkat insiden secara umum kurang dari 1 per 100.000
orang per tahun. Namun, insiden NPC sangat tinggi di Cina Selatan (25-30 per
100.000 orang per tahun). Di Taiwan, daerah resiko sedang, tingkat insiden
tahunan untuk laki-laki dan perempua di tahun 2007 adalah 8.41 dan 2.93 per
100.000 orang- per tahun.
Infeksi virus Epstein-Barr (EBV) dianggap sebagai penyebab penting
NPC. Merokok jangka panjang, paparan kerja seperti formalin dan serbuk kayu,
dan faktor genetik juga telah dicatat sebagai faktor risiko untuk NPC. Faktor diet
telah dihipotesiskan terlibat pada perkembangan NPC, tetapi bukti masih belum
jelas kecuali konsumsi ikan asin Kanton pada anak usia dini. Ho pertama kali
mengusulkan bahwa konsumsi asin ikan mungkin menjadi faktor risiko untuk
NPC. Pada penelitian selanjutnya, asupan ikan asin di masa kanak-kanak dan
dewasa ditemukan terkait dengan kelebihan risiko NPC di daerah berisiko tinggi
seperti Guandong, Guangxi, dan Hong Kong. Bahkan di antara individu
seropositif untuk antibodi immunoglobulin A terhadap antigen kapsid virus EBV
(antiEBV VCA IgA), konsumsi ikan asin selama masa dewasa dikaitkan dengan
peningkatan 2 kali lipat risiko NPC bagi mereka yang memiliki konsumsi
tertinggi dibandingkan dengan yang tidak pernah mengonsumsi. Namun, tidak ada
hubungan yang signifikan selama masa kanak-kanak dan dewasa ditemukan di
daerah berisiko rendah termasuk Filipina, Singapura, dan Amerika Serikat.
Selain ikan asin di usia muda, asupan makanan yang diawetkan ditemukan
menjadi faktor risiko NPC di banyak populasi. Pada meta-analisis dari enam
penelitian kasus kontrol dalam hubungan antara konsumsi sayuran yang
diawetkan di masa dewasa dan risiko NPC, odds ratio yang dikumpulkan (95%
confidence interval [CI]) adalah 2,04 (1,43-2,92) untuk asupan tertinggi sayuran
yang diawetkan dibandingkan dengan asupan terendah. Pada penelitian kami
sebelumnya, konsumsi nitrosamine dan nitrit di masa kecil secara signifikan
dikaitkan dengan peningkatan risiko NPC.
Selain ikan asin dan makanan yang diawetkan, beberapa penelitian
melaporkan hubungan terbalik antara konsumsi sayuran dan buah-buahan dan
risiko NPC. Asupan tertinggi asupan sayuran segar dikaitkan dengan penurunan
36% risiko NPC pada meta-analisis. Penelitian kasus-kontrol besar yang
dilakukan di China juga melaporkan penurunan risiko NPC yang terkait dengan
konsumsi teh herbal dan sup herbal dimasak dengan perlahan.
Kami telah melaporkan hubungan dengan NPC untuk berbagai makanan
sebelumnya, dengan penekanan pada eksposur kehidupan awal. Sementara
konsumsi ikan asin tidak bisa sepenuhnya dievaluasi karena jarang dengan
makanan ini dikonsumsi pada populasi kami, kami mengamati hubungan positif
antara konsumsi makanan non-kedelai pada kehidupan awal tinggi pada
nitrat/nitrosamine dan risiko NPC. Sehubungan dengan diet dewasa, kami
sebelumnya melaporkan bahwa individu pada kuartil tertinggi asupan telur asin
atau sambal pedas pada risiko NPC yang meningkat secara signifikan
dibandingkan dengan kuartil terendah. Tidak ada hubungan yang signifikan
dengan NPC terlihat untuk asupan produk kedelai segar, daging yang diawetkan,
daging asap, produk kedelai fermentasi, sayuran dan buah-buahan yang
diawetkan.
Namun,
analisis
sebelumnya
tidak
mengevaluasi
konsumsi
makronutrien dan tidak melakukan penyesuaian untuk efek pembaur yang
potensial. Pada analisis ini, kami meneliti hubungan antara berbagai kelompok
makanan dan makronutrisi dan risiko NPC setelah mengambil faktor risiko yang
diketahui untuk NPC menjadi pertimbangan.
Materi dan Metode
Subyek penelitian
Rincian penelitian kasus-kontrol ini telah dijelaskan sebelumnya. Secara singkat,
kasus insiden NPC yang dikonfirmasi secara histologi dan kontrol masyarakat
yang sesuai terdaftar antara 15 Juli 1991 dan 31 Desember 1994. Kasus NPC
dibatasi untuk individu berusia kurang dari 75 tahun, tidak ada diagnosis
sebelumnya untuk NPC dan tinggal di kota/kabupaten Taipei selama lebih dari 6
bulan. Satu kontrol dipilih untuk setiap kasus yang direkrut, disesuai secara
individual pada jenis kelamin, usia (dalam 5 tahun), dan daerah tempat tinggal
(daerah atau kota yang sama). Secara total, ada 378 kasus dan 372 kontrol yang
diidentifikasi. Dari jumlah tersebut, kuesioner faktor risiko diperoleh dari 375
(99%) kasus dan 327 (88%) kontrol. Dewan Tinjauan Kelembagaan di Universitas
Nasional Taiwan di Taiwan dan Institusi Kanker Nasional di Amerika Serikat
menyetujui protokol penelitian dan informed consent. Persetujuan tertulis
diperoleh dari peserta penelitian.
Pengumpulan data
Peserta diwawancarai oleh perawat terlatih menggunakan kuesioner terstruktur.
Informasi tentang karakteristik sosio-demografis, merokok, mengunyah sirih,
konsumsi alkohol, riwayat perumahan, riwayat kesehatan, riwayat pekerjaan, serta
riwayat diet dewasa dan masa kanak-kanak dikumpulkan. Konsumsi makanan
yang lengkap dinilai dengan kuesioner frekuensi makanan (FFQ) termasuk 66
item makanan pada diet Taiwan yang paling umum. Informasi yang dikumpulkan
mengenai asupan makanan adalah riwayat diet 3-10 tahun sebelum pemastian
(tanggal biopsi untuk kasus dan tanggal di kontak untuk kontrol). Peserta diminta
untuk menunjukkan frekuensi asupan rata-rata per hari, per minggu, per bulan, per
tahun atau kurang dari sekali per tahun. Untuk penelitian ini, kami meneliti 3
kelompok makanan: 1) daging, ikan, seafood/makanan laut dan telur; 2) sayuran
dan buah-buahan; dan 3) susu, susu kedelai, jus buah segar, teh dan kopi.
Pengujian seromarker EBV
Sampel darah perifer dikumpulkan dari 369 kasus dan 320 kontrol. Serum diambil
pada waktu pendaftaran dan disimpan pada suhu -80oC sampai pengujian. Sera
diuji untuk berbagai antibodi anti-EBV termasuk antigen kapsid virus (VCA) IgA,
EBV nucklear antigen 1 (EBNA1) IgA, antigen dini (EA) IgA, DNA binding
protein IgG, dan anti-DNase. Individu positif untuk setiap satu seromarker EBV
diklasifikasikan sebagai seropositif, dan
individu negatif untuk semua
seromarkers sebagai seronegatif. Total, ada 358 kasus dan 97 kontrol seropositif
untuk penanda anti-EBV.
Analisis statistik
Jumlah kalori dan asupan makronutrien diperkirakan menggunakan basis data
komposisi makanan Taiwan dengan mengalikan frekuensi asupan untuk setiap
item makanan dengan kandungan nutrien untuk ukuran porsi standar. Asupan
berbagai item makanan dan makronutrien dikategorikan menjadi tiga kelompok
berdasarkan tertile pada kontrol kecuali beberapa item makanan dengan frekuensi
asupan ekstrim.
Analisis regresi logistik tanpa syarat digunakan untuk menilai odd ratio
multivariat yang disesuaikan (ORadj) dan 95% confidence interval (CI) yang
sesuai. Semua ORadj disesuaikan untuk usia, jenis kelamin, etnis, tingkat
pendidikan, riwayat keluarga NPC, kalori total, tahun merokok, dan paparan
formaldehid dan debu kayu. Analisis stratifikasi lanjut dilakukan untuk
memperkirakan ORadj untuk individu seropositif untuk penanda anti-EBV.
Hubungan dosis-respons antara risiko NPC dan berbagai faktor makanan diuji
untuk signifikansi statistik tren menggunakan variabel ordinal pada model.
Korelasi antara asupan item makanan dan makronutrien dinilai dengan koefisien
korelasi Spearman. Semua uji statistik adalah twotailed.
Hasil
Sebanyak 371 kasus NPC dan 321 kontrol yang terpengaruh dimasukkan dalam
analisis. Proporsi laki-laki adalah 69,5% dan 69,2% masing-masing untuk kasus
dan kontrol. Usia rata-rata (standar deviasi) adalah 45,6 tahun (11,6) untuk kasus
dan 46,0 tahun (11,7) untuk kontrol. Dibandingkan dengan kontrol, kasus lebih
mungkin untuk Fukien pada etnisitas. Tingkat pendidikan lebih rendah dan
proporsi dengan riwayat keluarga NPC lebih tinggi pada kasus dibandingkan
kontrol.
Tabel 1 menunjukkan frekuensi konsumsi daging, telur, dan seafood pada
kasus NPC dan kontrol. Tidak ada hubungan yang signifikan terlihat antara risiko
NPC dan konsumsi daging dan telur. Dibandingkan dengan kelompok acuan yang
mengambil ikan segar dari ≤ 2 kali/minggu, ORadj adalah 0,92 (95% CI, 0,611,40) dan 0,56 (95% CI, 0,38-0,83) untuk mereka dengan asupan ikan segar 2-6
dan 0,6 kali/minggu, masing-masing (p untuk tren < 0,01) setelah penyesuaian
untuk usia, jenis kelamin, etnis, tingkat pendidikan, riwayat keluarga NPC, total
asupan kalori, berapa tahun merokok, dan paparan formaldehid dan debu kayu.
ORadj untuk asupan ikan segar tetap sama dalam analisis yang dibatasi untuk
kasus dan kontrol seropositif untuk penanda anti-EBV. Tidak ada hubungan yang
signifikan dengan resiko NPC diamati untuk asupan ikan asin Kanton (ORadj,
0,88; 95% CI, 0,35-2,21), meskipun kemampuan kita untuk mengevaluasi
hubungan ini dibatasi dengan jumlah kecil individu yang melaporkan konsumsi
item makanan ini. Asupan makanan laut/seafood lainnya juga tidak dikaitkan
secara signifikan dengan NPC.
Hubungan dengan NPC risiko untuk asupan sayur dan buah ditunjukkan
pada Tabel 2. Ada hubungan negatif yang lemah antara risiko NPC dan asupan
semua sayuran segar (p untuk tren, 0,05). Asupan sayuran hijau gelap berbanding
terbalik dikaitkan dengan risiko NPC setelah penyesuaian untuk faktor risiko
lainnya. Dibandingkan dengan asupan terendah, ORadj untuk asupan tertinggi
adalah 0,65 (0,41-1,02) untuk semua sayuran segar dan 0,67 (0,43-1,04) untuk
sayuran hijau gelap. Tidak ada hubungan dengan risiko NPC terlihat untuk
konsumsi wortel, kacang polong, labu, sayuran diawetkan, buah, dan jeruk/jeruk
keprok. Hasil yang serupa terlihat pada analisis yang dibatasi untuk individu
seropositif untuk anti-EBV.
Tidak ada hubungan yang signifikan dengan NPC terlihat untuk konsumsi
susu, susu kedelai seperti yang ditunjukkan pada Tabel 3. Konsumsi jus buah
segar dan teh hitam adalah batas yang signifikan dengan resiko NPC (P untuk
trend = 0,05). Hubungan terbalik yang signifikan ditemukan untuk meningkatkan
asupan teh oolong (ORadj, 0.66 untuk > 3 vs 0 kali/minggu; 95% CI, 0,44-0,98)
dan teh hijau (ORadj, 0.61 untuk 1+ vs 0 kali/minggu ; 95% CI, 0.40- 0.91).
Sebuah tren terbalik yang signifikan pada risiko ditemukan untuk meminum kopi
(ORadj, 0,56 untuk 0.5+ vs 0 kali per minggu, 95% CI, 0.37- 0,85; p untuk trend
= 0,01). Hubungan terbalik dengan risiko NPC untuk teh hijau dan kopi tetap
signifikan secara statistik pada analisis yang dibatasi untuk kasus dan kontrol
seropositif untuk penanda anti-EBV.
Hubungan dengan risiko NPC untuk asupan harian makronutrien yang
dipilih ditunjukkan pada Tabel 4. Tidak ada hubungan yang signifikan dengan
NPC ditemukan untuk asupan lemak, karbohidrat, vitamin C, tokoferol dan
natrium. Dibandingkan dengan individu dengan tertile asupan protein terendah,
individu dengan tertile asupan protein tertinggi memiliki risiko NPC yang lebih
rendah (ORadj, 0,50; 95% CI, 0,29-0,86; p untuk tren < 0,01). Asupan vitamin A,
terutama vitamin A dari sumber tanaman, dikaitkan dengan penurunan risiko NPC
(ORadj, 0.62 untuk tertile tertinggi vs tertile terendah; 95% CI, 0,41-0,94; p untuk
trend = 0,02).
Koefisien korelasi antara asupan berbagai faktor makanan ditunjukkan
dalam Tabel S1. Ada korelasi yang signifikan antara frekuensi konsumsi minuman
teh hijau dan teh oolong (koefisien korelasi [r], 0,69; p < 0,01) dan antara sayuran
hijau gelap dan vitamin A dari sumber tanaman (r, 0,66; p < 0,01). Asupan protein
juga berkorelasi secara signifikan dengan konsumsi ikan segar (r, 0,28; p < 0,01),
sayuran hijau gelap (r, 0,22; p < 0,01), dan kopi (r, 0,27; p < 0,01). Pada analisis
regresi logistik akhir, hanya asupan ikan segar, teh hijau, kopi, dan vitamin A dari
sumber tanaman termasuk dalam model regresi seperti yang ditunjukkan pada
Tabel 5. Setelah penyesuaian untuk usia, jenis kelamin, etnis, tingkat pendidikan,
riwayat keluarga NPC, merokok, dan paparan formaldehid dan debu kayu;
hubungan yang signifikan dengan resiko NPC terlihat untuk asupan ikan segar, teh
hijau, kopi, dan vitamin A dari sumber tanaman. ORadj, tetap sama ketika analisis
dibatasi untuk individu dengan seropositif anti-EBV.
Diskusi
Pada penelitian kasus-kontrol yang bertujuan untuk mengevaluasi hubungan
dengan risiko NPC untuk item makanan yang komprehensif selama masa dewasa,
kami menemukan hubungan dosis-respons terbalik yang signifikan antara risiko
NPC dan peningkatan frekuensi konsumsi ikan segar, teh hijau, dan konsumsi
kopi. Asupan asin ikan dan makanan yang diawetkan telah diidentifikasi sebagai
faktor risiko untuk NPC di banyak populasi, terutama selama periode penyapihan
dan masa kanak-kanak. Makanan ini mengandung senyawa N-nitroso yang
dianggap karsinogenik untuk manusia. Namun, hubungan dengan NPC untuk ikan
asin dan sayur yang diawetkan selama kehidupan dewasa tidak terlihat pada
penelitian ini. Satu penjelasan yang mungkin sangat sedikit kasus dan kontrol
yang pernah mengonsumsi ikan asin Kanton. Penjelasan lain mungkin hanya ikan
asin yang dikonsumsi pada masa kanak-kanan awal daripada dewasa dikaitkan
dengan risiko NPC.
Beberapa penelitian melaporkan hubungan terbalik antara konsumsi
sayuran dan NPC. Pada laporan kami sebelumnya, terdapat hubungan terbalik
yang signifikan antara NPC dan asupan sayuran hijau gelap. Pada analisis ini, ada
efek perlindungan konsumsi sayuran pada NPC, tetapi hubungan tersebut tidak
signifikan secara statistik setelah penyesuaian untuk faktor risiko lainnya.
Berbeda dengan penelitian lain, hubungan terbalik antara konsumsi ikan
segar dan risiko NPC terlihat pada penelitian ini. Hubungan terbalik antara kanker
dan konsumsi ikan telah diamati di banyak penelitian epidemiologi. Mekanisme
yang potensial efek perlindungan mungkin karena nutrisi seperti asam lemak
ω -3 di ikan. Docosahexaenoic acid (DHA) dan eicosapentaenoic acid (EPA)
terbukti
dapat
menghambat
pertumbuhan
sel
atau
mengurangi
risiko
perkembangan melalui jalur inflamasi pada penelitian hewan dan penelitian in
vitro.
Penelitian ini menunjukkan hubungan terbalik yang signifikan antara
konsumsi teh hijau dan NPC. Hal ini konsisten dengan penelitian kasus-kontrol
lain yang dilakukan di Cina selatan (OR, 0.62). Hubungan antara konsumsi teh
dan penurunan risiko NPC dapat dipercaya secara biologis. Efek perlindungan
yang mungkin konsumsi teh pada berbagai kanker telah dievaluasi dalam
beberapa tahun terakhir, terutama untuk teh hijau. Pada kebanyakan penelitian
pada hewan, ekstrak teh dapat menghambat pembentukan dan perkembangan
tumor di lokasi yang berbeda. Epigallocatechin gallate, salah satu isomer pada
catechin, merupakan komponen utama teh hijau. Memiliki aktivitas anti-mikroba
yang poten terhadap bakteri, jamur, dan virus. Epigallocatechin gallate pada 50
uM dilaporkan sepenuhnya menghambat infeksi EBV yang disebabkan ekspresi
sitokin dan transformasi limfosit B yang diinduksi EBV.
Hubungan terbalik yang menarik antara risiko NPC dan konsumsi kopi
terlihat pada penelitian ini setelah penyesuaian untuk faktor risiko lainnya. Kopi
berlimpah antioksidan seperti caffeinic acid dan chlorogenic acid. Coffee
diterpenes,
cafestol
dan
kahweal
dipertimbangkan
untuk
mengurangi
genotoksisitas beberapa karsinogen dengan memodifikasi enzim detoksifikasi.
Ekstrak kopi ditemukan untuk menghambat aktivitas virus in vitro. Namun, efek
perlindungan teh dan kopi pada kanker manusia telah meyakinkan pada penelitian
epidemiologi. Alasan untuk perbedaan tersebut mungkin karena perbedaan pada
jenis teh dan kopi, kebiasaan konsumsi di berbagai populasi, dan/atau penyesuaian
untuk pembaur.
EBV dianggap faktor risiko yang paling penting untuk NPC. Hubungan
terbalik dengan NPC untuk asupan ikan segar, teh hijau dan kopi tetap signifikan
secara statistik pada analisis yang terbatas pada individu seropositif untuk
penanda anti-EBV. Dengan kata lain, efek perlindungan independen dari
seropositif anti-EBV dan tidak mungkin dimediasi melalui efeknya pada replikasi
litik EBV dan serokonversi antibodi anti-EBV resultan. Pada penelitian
sebelumnya, risiko NPC mungkin lebih relevan dengan diet di masa anak-anak
daripada diet di masa dewasa. Hal ini bermanfaat untuk menguji apakah efek
perlindungan pada NPC pada ikan segar, teh dan kopi yang dikonsumsi di masa
dewasa seperti yang terlihat pada penelitian ini juga ada untuk item makanan yang
dikonsumsi di masa anak-anak.
Etiologi NPC melibatkan kerentanan genetik, infeksi EBV, faktor
lingkungan dan interaksi gen-EBV-lingkungan. Penelitian GWAS terbaru
menunjukkan bukti peran penting untuk faktor genetik memainkan dalam
perkembangan NPC. Penyerapan dan metabolisme komponen makanan bisa
dipengaruhi oleh polimorfisme genetik. Komponen dari diet dapat mengubah
ekspresi genetik melalui mekanisme epigenetik. Genistein dan isoflavon lainnya
dari
kedelai
dan
teh
polyphenol(-)-epigallocatechin-3-gallate
telah
didokumentasikan untuk mengaktifkan kembali gen methylation-silenced pada
lini sel kanker dan menghambat pertumbuhan kanker.
Penelitian ini memiliki kekuatan dan keterbatasan. Pertama kekuatan,
kuesioner diet termasuk item makanan Taiwan yang sangat komprehensif dan
mikronutrien utama yang diperkirakan dari item makanan yang ditanya.
Keuntungan lain dari penelitian ini adalah kontrol efek pembaur yang potensial
dari faktor risiko lain. Sebaliknya, penelitian kasus-kontrol mungkin dipengaruhi
oleh bias recall karena kasus mungkin akan lebih mungkin untuk mengingat dan
melaporkan paparan faktor risiko yang diketahui atau faktor resiko mungkin
daripada kontrol. Namun, kami mewawancarai semua kasus sebelum diagnosis
mereka dikonfirmasi dengan biopsi. Keterbatasan lainnya termasuk frekuensi
konsumsi yang rendah beberapa jenis makanan, terutama ikan asin Guangdong,
dan kurangnya informasi ukuran porsi pada wawancara kuesioner. Makanan Cina
sangat beragam dan sebagian besar hidangan memiliki campuran sayuran dan
daging; sehingga sulit untuk mengukur asupan berbagai makanan. Meskipun
demikian, keterbatasan tersebut cenderung menyebabkan bias terhadap nilai nol.
Seperti keadaan konservatif, kami masih mengamati efek perlindungan pada NPC
untuk asupan ikan segar, teh hijau dan kopi. Jika dikonfirmasi, faktor diet
pelindung yang dilaporkan disini dapat dimasukkan ke dalam upaya untuk
mengurangi risiko NPC melalui perubahan diet selama masa dewasa.