Hubungan Kadar Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Serum dengan Skor Psoriasis Area And Severity Index (PASI) pada penderita psoriasis vulgaris di RSUP. H. Adam Malik Medan
BAB 2
Tinjauan Pustaka
2.1. Psoriasis
2.1.1.
Sejarah dan Definisi
Psoriasis adalah sebuah nama yang diberikan oleh seorang dermatologi
asal Vienna, Ferdinand von Hebra pada tahun 1841. Psoriasis berasal dari bahasa
Yunani “ psora” yang artinya gatal . Dahulu penyakit ini sering dikaitkan dengan
penyakit lepra dan dikenal sebagai Willan’s lepra (pada abad ke 18 akhir) oleh
dermatologi asal Inggris Robert Wilan dan Thomas Bateman. Bentuk klinis
yang
mirip dengan lepra membuatnya sulit dibedakan dengan lepra dan
menggolongkan penyakit ini sebagai varian dari lepra, sampai pada tahun 1841,
penyakit ini akhirnya diberi nama psoriasis.10
Psoriasis adalah suatu penyakit inflamasi kulit kronis yang di mediasi
oleh sistem imunitas sel T dan dikarakteristikkan sebagai perubahan pada
pertumbuhan dan diferensiasi epidermis serta akumulasi dari berbagai
subpopulasi leukosit yang berbeda, dengan gambaran berupa plak yang berbatas
tegas, merah, dan menebal disertai sisik yang berwarna putih keperakan. Faktor
predisposisi yang dapat mencetuskan timbulnya penyakit ini, seperti trauma,
infeksi, atau pengobatan.10,11
6
Universitas Sumatera Utara
7
2.1.2.
Epidemiologi
2.1.2.1.
Ras
Prevalensi psoriasis adalah luas dan bervariasi bergantung
pada ras, dikatakan berkisar antara 0.1% sampai 11.8% atau 125
juta manusia di seluruh dunia1. Prevalensi yang rendah dilaporkan
pada ras Jepang, Eskimo, Australia aborigin, Afrika Barat dan
Indian Amerika Selatan, sedangkan Kaukasia adalah ras yang
paling banyak dilaporkan pada kasus psoriasis.3
Prevalensi di Eropa dikatakan berkisar antara 1% sampai
2% dari populasi, dengan estimasi pada Amerika Serikat adalah
antara 0.6% sampai 4.8%, dan tidak terdapat data yang jelas yang
mendukung pernyataan kejadian psoriasis yang rendah pada kulit
gelap. Gerfand et al pada penelitiannya melaporkan prevalensi
pada Kaukasia adalah 2.5% dan pada Amerika Afrika 1.3% yang
mengindikasikan meskipun angka kejadian psoriasis lebih sedikit
pada kulit hitam, namun kasusnya tidak jarang. Sedangkan di
Australia prevalensi yang dilaporkan adalah 1.2% sampai 2.3%.1
Belum adanya penelitian yang berdasarkan populasi seputar
prevalensi psoriasis di Malaysia, namun Adam melaporkan
insidensi sebesar 4% pada tahun 1980 dari penderita yang
berkunjung ke klinik dermatologi di Kuala Lumpur, Malaysia.
Siow et al melaporkan insidensi sebesar 2.5% diantara 181
penderita yang mengunjungi klinik dermatologi di Seremban,
Universitas Sumatera Utara
8
Malaysia.1 Sampai saat ini belum ada data yang akurat mengenai
prevalensi penyakit ini di Indonesia, namun insidensi di Asia
sendiri dikatakan cenderung rendah (0.4%).3
2.1.2.2.
Usia
Onset terjadinya psoriasis dapat pada berbagai usia, namun
rata-rata usia yang terkena dikatakan berkisar 15 sampai 30 tahun.
Dikatakan bahwa 75% penderita psoriasis menderita psoriasis
sebelum usia 46 tahun. Namun studi lain mengenai psoriasis
mengemukakan adanya onset yang bersifat bimodal, dengan
puncak pada usia 16-22 tahun dan puncak lainnya adalah usia 5760 tahun, dan onset yang lebih awal ditemukan pada perempuan
dibandingkan laki-laki.3
Menurut Henseler et al, terdapat dua tipe psoriasis yang
dibedakan berdasarkan onset usia. Psoriasis tipe I, adalah ketika
psoriasis muncul pada usia sebelum atau pada usia 40 tahun, dan
tipe II, adalah ketika psoriasis muncul setelah usia 40 tahun. Angka
kejadian tipe I ini dikatakan lebih dari 75% dan memiliki gejala
yang lebih berat serta kerterlibatan genetik yang kuat . Dikatakan
terdapat hubungan antara Human Leukocyte Antigen (HLA)
antigen kelas I khususnya HLA-Cw6 serta riwayat keluarga
dengan onset penyakit yang dini pada psoriasis tipe I ini.3
Data prevalensi menemukan penurunan frekuensi psoriasis
pada individu usia lanjut. Pada studi prevalensi psoriasis di
Universitas Sumatera Utara
9
Spanyol dan Inggris, dikatakan adanya penurunan psoriasis pada
usia diatas 70 tahun. Juga dikatakan pada suatu studi di Norwegia,
rata-rata prevalensi menunjukkan penurunan dengan peningkatan
usia mendekati 49 tahun.4
2.1.2.3.
Jenis kelamin
Psoriasis mengenai laki-laki dan perempuan secara
seimbang. Namun beberapa studi mengatakan bahwa prevalensi
psoriasis sedikit lebih tinggi pada laki-laki dibandingkan
perempuan. Namun pada penderita usia muda (10 (dari 0-30) dikorelasikan dengan efek yang besar dalam
kualitas hidup penderita.17
Penilaian keparahan psoriasis dinilai dari kemerahan, ketebalan, dan sisik
pada lesi (pada skala 0-4), ditambahkan dengan area yang terlibat. Skor PASI ini
masih merupakan gold standard terhadap penilaian dari keparahan suatu
psoriasis. Namun dikatakan skor PASI ini masih memiliki kekurangan karena
sensitivitas nya yang rendah pada area dengan keterlibatan yang cukup terbatas.18
Penilaian PASI ini juga memiliki peranan dalam regimen pengobatan
suatu psoriasis. Dikatakan bahwa penggunaan dosis metotreksat (dengan dosis
awal 5-10 mg sekali seminggu) yang akan ditingkatkan sampai ke dosis efektif
dan maksimum 25 mg per minggu, akan ditentukan penghentiannya dengan
mengukur skor PASI penderita tersebut. Bila setelah pengobatan selama 3 bulan
masih belum terjadi perbaikan (contohnya penurunan kurang dari 75% dari skor
PASI atau penurunan kurang dari 50% dari skor PASI), maka pengobatan dapat
dihentikan.19
Selain untuk kebutuhan klinis, skor PASI juga sering dijadikan panduan
dalam mendukung suatu penelitian mengenai psoriasis. Penelitian yang dilakukan
oleh Nofal et al, membuktikan adanya korelasi antara kadar VEGF serum dan
skor PASI, yang dibuktikan dengan pengukuran serum VEGF sebelum dan
sesudah pengobatan terhadap Psoralen and Ultraviolet A (PUVA) dan kombinasi
PUVA serta acitretin 25 mg. Setiap penderita dievaluasi dengan menggunakan
Universitas Sumatera Utara
16
PASI dan dilakukan pemeriksaan VEGF serum sebelum dan sesudah pengobatan.
Hasilnya didapatkan peningkatan yang siginifikan kadar VEGF serum
dibandingkan dengan kontrol sebelum dan sesudah pengobatan.20
Neilsen et al, menentukan kadar VEGF dan Plasminogen Activator
Inhibitor-1 (PAI-1) dengan metode Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
(ELISA) pada penderita sebelum pengobatan dan 1,3, dan 6 bulan setelah
pengobatan, yang hasilnya dibandingkan dengan skor PASI. Didapatkan hasil
berupa peningkatan secara signifikan kadar VEGF plasma dibandingkan kontrol.
Pada studi ini juga terdapat penurunan secara signifikan kadar VEGF plasma
setelah pengobatan, yang berkorelasi secara signifikan dengan penurunan skor
PASI.21
Penelitian lain yang dilakukan oleh Flisiak et al, membuktikan adanya
peningkatan kadar VEGF dan sVEGF R1 (bukan sVEGF R2) pada penderita
psoriasis diandingkan dengan kontrol. Juga dikatakan kadar sVEGF R1 serum
setelah pengobatan lebih tinggi secara signifikan pada penderita dengan psoriasis
yang ringan dibandingkan dengan yang berat.9
2.2 Vascular Endotelial Growth Factor
Vascular Endotelial Growth Factor adalah suatu angiogenik poten, yang
dapat meningkatkan permeabilitas pembuluh darah dan merupakan mitogen
spesifik terhadap sel endotel pembuluh darah.22
VEGF pertama kali dideskripsikan oleh Senger et al. pada tahun 1983,
sebagai protein homodimerik 34-42 kDa yang dapat meningkatkan permeabilitas
pembuluh darah di kulit. Dahulu protein ini disebut sebagai Vascular
Universitas Sumatera Utara
17
Permeability Factor (VPF) dan diisolasi dari cairan asitik dan kultur sel
supernatan dari sel hepatokarsinoma guinea-pig. Pada tahun 1989, peneliti lainnya
mengidentifikasi substansi pertumbuhan yang diberi nama VEGF, dimana VEGF
ini identik dengan VPF. Terdapat 7 anggota keluarga VEGF: VEGF-A, VEGF-B,
VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, VEGF-F, dan Placenta Growth Factor (PIGF),
yang memiliki kesamaan struktur (8 residu sistein pada domain homolog
VEGF).22
Dari semua anggota VEGF, adalah VEGF-A yang menunjukkan dua
aktivitas biologis yang utama: yaitu kemampuan untuk merangsang proliferasi sel
endotel pembuluh darah, dan aktivitas lainnya untuk meningkatkan permeabilitas
pembuluh darah. VEGF A juga mempromosikan survival dan migrasi dari sel
endotel. VEGF-A manusia memiliki setidaknya sembilan subtipe : VEGF121,
VEGF145, VEGF148, VEGF162, VEGF165, VEGF165 b, VEGF183, VEGF189
dan VEGF206. 23
VEGF ini dapat dihasilkan oleh sel endotel, fibroblas, sel otot polos, dan
makrofag. Anggota VEGF memiliki berbagai sifat fisiologi dan biologik dan
bekerja melalui reseptor tirosin kinase yang spesifik (VEGFR-1, VEGFR-2 dann
VEGFR-3).22
Ekspresi gen VEGF diregulasi oleh berbagai macam stimulus seperti,
hipoksia, faktor pertumbuhan, transformasi, mutasi p53, estrogen, Thyroid
Stimulating Hormone (TSH), promotor tumor dan Nitric Oxide (NO). Meskipun
semua stimulus tersebut berperan dalam peningkatan regulasi gen VEGF,
hipoksia memiliki ketertarikan tersendiri karena regulasi transkripsi nya yang unik
Universitas Sumatera Utara
18
dan penting. Dikatakan HIF-1 adalah mediator utama terhadap respon hipoksia.
HIF-1 adalah aktivator transkripsional yang terdiri dari subunit Hypoxia Inducible
Factor Alfa (HIF-1α) and Hypoxia Inducible Factor Beta (HIF-1β). Baik HIF-1α
and HIF-1β diekspresikan dalam berbagai jenis tumor. 23
2.2.1
Reseptor VEGF
2.2.1.1 Reseptor Tyrosine-kinase (RTK)
Kedua reseptor VEGF berasal dari keluarga reseptor tyrosine-kinase yaitu:
reseptor VEGFR-1 dan VEGFR-2 . Sedangkan reseptor VEGFR-3 diekspresikan
pada pembuluh darah limfe. VEGFA, B dan PIGF akan melekat ke VEGFR-1,
VEGFA dan E melekat ke VEGFR-2, dan VEGFC dan D melekat ke VEGFR-3.
Reseptor VEGFR-1 dan VEGFR-2 diekspresikan terutama pada sel endotelial.
Reseptor VEGFR-1 diekspresikan pada sel tropoblas, monosit, dan sel mesangial
renal. Sedangkan VEGFR2 terbentuk karena adanya pemotongan alternatif.8
Dikatakan sel tumerogenik akan mengekspresikan VEGFR1 dan
VEGFR2, contohnya adalah sel melanoma. Reseptor VEGFR1 dan VEGFR2
diaktifkan oleh berbagai isoform VEGF namun memiliki fungsi yang berbeda.
Namun ekspresi dari kedua reseptor dikatakan dipengaruhi oleh keadaan hipoksia.
VEGF-A memediasi efeknya melalui interaksinya dengan reseptor tirosin kinase
transmembran yang secara selektif diekspresikan oleh endotel pembuluh darah.8
Baik VEGFR1 (Flt-1) dan VEGR2 Kinase Insert Domain Receptor (KDR), flk-1
banyak diekspresikan pada pembuluh darah tumor.24
Universitas Sumatera Utara
19
Belakangan ini dikemukakan bahwa reseptor non kinase, Neurophilin-1
(NRP-1) berpotensi dalam pelekatan VEGF-A ke reseptor VEGFR2. Neurophilin
diekspresikan secara kurang selektif pada endotel pembuluh darah dibandingkan
VEGFR1 dan VEGFR2, dan peranannya dalam angiogenesis masih dipelajari.24
2.2.1.2 Regulasi dari aktivitas VEGFR
Aktivitas RTKs diatur oleh ketersediaan ligan. Ketika melekat pada
reseptornya, VEGF-A akan menginisiasikan kejadian persinyalan dari kaskade
yang dimulai dengan proses autofosforilisasi dari kedua reseptor tirosin kinase,
yang diikuti dengan aktivasi beragai protein termasuk phospholipase C,
Phosphoinositide-3 Kinase (PI3-K), GTPase-Activating Proteins (GAP),
GTPase-activating protein, Mitogen-activated protein kinase
Ras
(MAPK), dan
lainnya. 24
Sebuah fitur khusus dari ligan VEGFA adalah peningkatan secara dramatis
ekspresinya di bawah kondisi hipoksia. Hipoksia memungkinkan stabilisasi HIFs
yang mengikat elemen promotor spesifik yang hadir di daerah promotor
VEGFA.26 Demikian juga, ekspresi VEGFR1 diatur langsung oleh HIFs.
VEGFR2 juga meningkat selama hipoksia, tetapi peran HIFs yang berbeda dalam
peraturan ini masih harus diklarifikasi. Kontribusi hipoksia terhadap regulasi
ekspresi VEGFR3 in vivo masih belum jelas.8
Walaupun fungsi biologi yang spesifik dari masing-masing reseptor belum
jelas diketahui, VEGFR2 dianggap bertanggung jawab dalam memediasi
permeabilitas mikrovaskular, dan peningkatan yang jelas Ca2+ dan proliferasi
Universitas Sumatera Utara
20
serta migrasi sel endotel.24
VEGFRs dapat mengatur permeabilitas pembuluh darah yang mengarah
ke edema dan pembengkakan jaringan. VEGFR1 adalah regulator positif dari
monosit dan migrasi makrofag, dan telah digambarkan sebagai regulator positif
dan negatif dari kapasitas persinyalan VEGFR2. Regulasi negatif oleh varian
VEGFR1 larut akan mencegah pengikatan VEGF ke VEGFR2. VEGFR2 terlibat
dalam semua aspek biologi sel endotel vaskular yang normal dan patologis,
sedangkan VEGFR3 penting untuk perkembangan dan fungsi sel endotel
limfatik.25
2.2.2
Peran VEGF dan terapi anti-angiogenik
Terapi tumor yang berdasarkan neutralizing anti-VEGF antibodies dan
penghambat
tirosin
kinase
yang
menargetkan
kepada
VEGFRs
telah
dikembangkan.26 Terapi terbaru untuk pengobatan tumor ini telah menunjukan
relevansi klinis dalam penghambatan jalur sinyal transduksi VEGF yang terlibat
dalam angiogenesis patologis. Pengobatan K14-VEGF transgenic mice dengan
menghambat reseptor VEGF tirosin kinase, NVP-BAW288, akan mereduksi
jumlah pembuluh darah limfatik dan infiltrasi leukosit kulit serta normalisasi
arsitektur dari epidermis. 27
Pengobatan anti psoriasis terbaru (ustekinumab dan ABT-874) secara
dominan menargetkan kepada komponen sistem imun seperti TNF-α atau molekul
yang terlibat dalam aktivasi sel T, namun belum ditemukannya terapi yang dapat
menyembuhkan. Secara mengejutkan pengobatan anti-angiogenik untuk kondisi
Universitas Sumatera Utara
21
inflamasi kronis masih mendapatkan sedikit perhatian, walaupun beberapa terapi
untuk psoriasis seperti, paclitaxel dan shark fin cartilage, dikatakan memiliki efek
anti-angiogenik. 27
Lebih lanjut dijelaskan keterlibatan yang jelas angiogenesis dalam
patogenesis psoriasis dan penggunaaan terapi anti-angiogenik pada kanker
manusia menggunakan antibodi monoklonal yang secara langsung melawan
VEGF (bevacizumab, AvastinR) yang dikatakan dapat digunakan sebagai
pengobatan anti-VEGF pada penderita yang menderita psoriasis. Sebuah penderita
melaporkan remisi komplit dari psoriasis selama pemakaian pengobatan
bevacizumab pada penyakit kanker kolon mestatasis.27
Studi di masa depan yaitu pendekatan terapeutik menggunakan antibodi
anti-VEGF G6-31 pada model tikus genetik dengan peradangan kulit kronis
menyerupai psoriasis, dikatakan terbukti menghambat secara poten baik VEGF
pada manusia dan tikus. Pengobatan sistemik menggunakan antibodi anti-VEGF
pada tikus mutan dikatakan secara kuat mereduksi inflamasi kulit dalam waktu 8
hari pengobatan secara kontras ketika dibandingkan dengan kontrol. Tikus mutan
menunjukkan secara keseluruhan perkembangan dari fenotipe psoriasis,
normalisasi arsitektur epidermis, dan reduksi dari jumlah dan ukuran pembuluh
darah. 27
2.2.3
Peran VEGF dalam angiogenesis dan hubungannya dengan psoriasis
Angiogenesis adalah pertumbuhan pembuluh darah baru dari pembuluh
darah yang sudah ada. Angiogenesis dikatakan memiliki hubungan dengan
Universitas Sumatera Utara
22
kondisi patologi terhadap respon langsung akan kebutuhan jaringan, seperti
inflamasi kronis, fibrosis, dan pertumbuhan tumor. Terdapat beberapa inducer
angiogenesis yang telah teridentifikasi, seperti keluarga Fibroblast Growth Factor
(FGF), VEGF, angiogenin, TGF-α, TGF- , Platelet-derived Growth Factor,
TNF-α, Hepatocyte Growth Factor, Granulocyte Macrophage Colony Stimulating
Factor (GM-CSF), interleukin, kemokin, dan angiopoietin 1 dan 2. Dikatakan
VEGF adalah regulator paling poten untuk angiogenesis, dan sering
ditemukannya ekspresi VEGF pada inflamasi kronis, dan keganasan.22
VEGF-A terbukti meningkatkan permeabilitas 50,000 kali lebih poten
dibandingkan dengan histamin. Proses permeabilitas pembuluh darah ini berperan
baik dalam proses
penyembuhan luka fisiologis, namun juga dalam proses
patologis seperti kanker. VEGF-A akan mempromosikan edema dan asites, juga
menyebabkan kebocoran zat terlarut yang kecil. Kebocoran protein kecil ini akan
menginduksi formasi kaveola oleh VEGF, dan vesiculovacuolar organelles
(VVOs), dan pembentukkan pori-pori trans-endothelial. Permeabilitas yang
diinduksi VEGF bergantung pada sintesis NO endotelial (eNOS), baik melalui
aktivasi phospholipase C-γ dan influks kalsium, atau melalui fosforilisasi dari
eNOS oleh AKT/protein kinase B (PKB).24
Angiogenesis dan inflamasi kronis dikatakan memiliki hubungan yang
erat, dimana angiogenesis adalah suatu pertanda dari sebagian besar penyakit
inflamasi, termasuk psoriasis dan artritis rheumatoid. Pembuluh darah angiogenik
pada lokasi inflamasi membesar, terjadi peningkatan permeabilitas untuk menjaga
aliran darah dan adanya peningkatan kebutuhan metabolisme dari jaringan.
Universitas Sumatera Utara
23
Beberapa faktor proangiogenik termasuk di dalamnya adalah VEGF dan beberapa
anggota kemokin, yang dikatakan meningkat pada kejadian inflamasi.22
Karakteristik yang ditunjukkan pada penyakit psoriasis semakin
mendukung peranan dari angiogenesis, baik dalam patogenesis penyakit maupun
perkembangan dari penyakit itu sendiri. Dimana terjadi perubahan pada pembuluh
darah di dermis dari lesi psoriasis berupa dilatasi, perlekukkan dari kapiler dan
pembentukan High Endothelial Venule (HEV), dilatasi dari kapiler ini akan
menutrisi kulit yang berploriferasi.7
Universitas Sumatera Utara
24
2.3 Kerangka Teori
Sel
Genetik
Langerhans
Lingkungan
Imunologi
Sel T
Produksi sitokin
pro-inflamasi
(IFN- , TNF-α)
Pe↑an kadar IL-6,
KGF, TGF- α
Pe↑an Komplemen
Pe↓an IL-4, IL-10
Pe↑an ICAM-1,
Molekul adhesi
Aktivasi NF-kB
Produksi sitokin
pro-angiogenik
(VEGF,bFGF,IL8)
Proliferasi
keratinosit
Pe↑an angiogenesis
(mitosis dan
survival sel
pembuluh darah
endotel)
Abnormalisasi
struktur pembuluh
darah
dermis(dilatasi,
peningkatan
permeabilitas)
Psoriasis vulgaris
SKOR PASI
Universitas Sumatera Utara
25
2.4 Kerangka Konsep
VEGF
SKOR PASI
Universitas Sumatera Utara
Tinjauan Pustaka
2.1. Psoriasis
2.1.1.
Sejarah dan Definisi
Psoriasis adalah sebuah nama yang diberikan oleh seorang dermatologi
asal Vienna, Ferdinand von Hebra pada tahun 1841. Psoriasis berasal dari bahasa
Yunani “ psora” yang artinya gatal . Dahulu penyakit ini sering dikaitkan dengan
penyakit lepra dan dikenal sebagai Willan’s lepra (pada abad ke 18 akhir) oleh
dermatologi asal Inggris Robert Wilan dan Thomas Bateman. Bentuk klinis
yang
mirip dengan lepra membuatnya sulit dibedakan dengan lepra dan
menggolongkan penyakit ini sebagai varian dari lepra, sampai pada tahun 1841,
penyakit ini akhirnya diberi nama psoriasis.10
Psoriasis adalah suatu penyakit inflamasi kulit kronis yang di mediasi
oleh sistem imunitas sel T dan dikarakteristikkan sebagai perubahan pada
pertumbuhan dan diferensiasi epidermis serta akumulasi dari berbagai
subpopulasi leukosit yang berbeda, dengan gambaran berupa plak yang berbatas
tegas, merah, dan menebal disertai sisik yang berwarna putih keperakan. Faktor
predisposisi yang dapat mencetuskan timbulnya penyakit ini, seperti trauma,
infeksi, atau pengobatan.10,11
6
Universitas Sumatera Utara
7
2.1.2.
Epidemiologi
2.1.2.1.
Ras
Prevalensi psoriasis adalah luas dan bervariasi bergantung
pada ras, dikatakan berkisar antara 0.1% sampai 11.8% atau 125
juta manusia di seluruh dunia1. Prevalensi yang rendah dilaporkan
pada ras Jepang, Eskimo, Australia aborigin, Afrika Barat dan
Indian Amerika Selatan, sedangkan Kaukasia adalah ras yang
paling banyak dilaporkan pada kasus psoriasis.3
Prevalensi di Eropa dikatakan berkisar antara 1% sampai
2% dari populasi, dengan estimasi pada Amerika Serikat adalah
antara 0.6% sampai 4.8%, dan tidak terdapat data yang jelas yang
mendukung pernyataan kejadian psoriasis yang rendah pada kulit
gelap. Gerfand et al pada penelitiannya melaporkan prevalensi
pada Kaukasia adalah 2.5% dan pada Amerika Afrika 1.3% yang
mengindikasikan meskipun angka kejadian psoriasis lebih sedikit
pada kulit hitam, namun kasusnya tidak jarang. Sedangkan di
Australia prevalensi yang dilaporkan adalah 1.2% sampai 2.3%.1
Belum adanya penelitian yang berdasarkan populasi seputar
prevalensi psoriasis di Malaysia, namun Adam melaporkan
insidensi sebesar 4% pada tahun 1980 dari penderita yang
berkunjung ke klinik dermatologi di Kuala Lumpur, Malaysia.
Siow et al melaporkan insidensi sebesar 2.5% diantara 181
penderita yang mengunjungi klinik dermatologi di Seremban,
Universitas Sumatera Utara
8
Malaysia.1 Sampai saat ini belum ada data yang akurat mengenai
prevalensi penyakit ini di Indonesia, namun insidensi di Asia
sendiri dikatakan cenderung rendah (0.4%).3
2.1.2.2.
Usia
Onset terjadinya psoriasis dapat pada berbagai usia, namun
rata-rata usia yang terkena dikatakan berkisar 15 sampai 30 tahun.
Dikatakan bahwa 75% penderita psoriasis menderita psoriasis
sebelum usia 46 tahun. Namun studi lain mengenai psoriasis
mengemukakan adanya onset yang bersifat bimodal, dengan
puncak pada usia 16-22 tahun dan puncak lainnya adalah usia 5760 tahun, dan onset yang lebih awal ditemukan pada perempuan
dibandingkan laki-laki.3
Menurut Henseler et al, terdapat dua tipe psoriasis yang
dibedakan berdasarkan onset usia. Psoriasis tipe I, adalah ketika
psoriasis muncul pada usia sebelum atau pada usia 40 tahun, dan
tipe II, adalah ketika psoriasis muncul setelah usia 40 tahun. Angka
kejadian tipe I ini dikatakan lebih dari 75% dan memiliki gejala
yang lebih berat serta kerterlibatan genetik yang kuat . Dikatakan
terdapat hubungan antara Human Leukocyte Antigen (HLA)
antigen kelas I khususnya HLA-Cw6 serta riwayat keluarga
dengan onset penyakit yang dini pada psoriasis tipe I ini.3
Data prevalensi menemukan penurunan frekuensi psoriasis
pada individu usia lanjut. Pada studi prevalensi psoriasis di
Universitas Sumatera Utara
9
Spanyol dan Inggris, dikatakan adanya penurunan psoriasis pada
usia diatas 70 tahun. Juga dikatakan pada suatu studi di Norwegia,
rata-rata prevalensi menunjukkan penurunan dengan peningkatan
usia mendekati 49 tahun.4
2.1.2.3.
Jenis kelamin
Psoriasis mengenai laki-laki dan perempuan secara
seimbang. Namun beberapa studi mengatakan bahwa prevalensi
psoriasis sedikit lebih tinggi pada laki-laki dibandingkan
perempuan. Namun pada penderita usia muda (10 (dari 0-30) dikorelasikan dengan efek yang besar dalam
kualitas hidup penderita.17
Penilaian keparahan psoriasis dinilai dari kemerahan, ketebalan, dan sisik
pada lesi (pada skala 0-4), ditambahkan dengan area yang terlibat. Skor PASI ini
masih merupakan gold standard terhadap penilaian dari keparahan suatu
psoriasis. Namun dikatakan skor PASI ini masih memiliki kekurangan karena
sensitivitas nya yang rendah pada area dengan keterlibatan yang cukup terbatas.18
Penilaian PASI ini juga memiliki peranan dalam regimen pengobatan
suatu psoriasis. Dikatakan bahwa penggunaan dosis metotreksat (dengan dosis
awal 5-10 mg sekali seminggu) yang akan ditingkatkan sampai ke dosis efektif
dan maksimum 25 mg per minggu, akan ditentukan penghentiannya dengan
mengukur skor PASI penderita tersebut. Bila setelah pengobatan selama 3 bulan
masih belum terjadi perbaikan (contohnya penurunan kurang dari 75% dari skor
PASI atau penurunan kurang dari 50% dari skor PASI), maka pengobatan dapat
dihentikan.19
Selain untuk kebutuhan klinis, skor PASI juga sering dijadikan panduan
dalam mendukung suatu penelitian mengenai psoriasis. Penelitian yang dilakukan
oleh Nofal et al, membuktikan adanya korelasi antara kadar VEGF serum dan
skor PASI, yang dibuktikan dengan pengukuran serum VEGF sebelum dan
sesudah pengobatan terhadap Psoralen and Ultraviolet A (PUVA) dan kombinasi
PUVA serta acitretin 25 mg. Setiap penderita dievaluasi dengan menggunakan
Universitas Sumatera Utara
16
PASI dan dilakukan pemeriksaan VEGF serum sebelum dan sesudah pengobatan.
Hasilnya didapatkan peningkatan yang siginifikan kadar VEGF serum
dibandingkan dengan kontrol sebelum dan sesudah pengobatan.20
Neilsen et al, menentukan kadar VEGF dan Plasminogen Activator
Inhibitor-1 (PAI-1) dengan metode Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
(ELISA) pada penderita sebelum pengobatan dan 1,3, dan 6 bulan setelah
pengobatan, yang hasilnya dibandingkan dengan skor PASI. Didapatkan hasil
berupa peningkatan secara signifikan kadar VEGF plasma dibandingkan kontrol.
Pada studi ini juga terdapat penurunan secara signifikan kadar VEGF plasma
setelah pengobatan, yang berkorelasi secara signifikan dengan penurunan skor
PASI.21
Penelitian lain yang dilakukan oleh Flisiak et al, membuktikan adanya
peningkatan kadar VEGF dan sVEGF R1 (bukan sVEGF R2) pada penderita
psoriasis diandingkan dengan kontrol. Juga dikatakan kadar sVEGF R1 serum
setelah pengobatan lebih tinggi secara signifikan pada penderita dengan psoriasis
yang ringan dibandingkan dengan yang berat.9
2.2 Vascular Endotelial Growth Factor
Vascular Endotelial Growth Factor adalah suatu angiogenik poten, yang
dapat meningkatkan permeabilitas pembuluh darah dan merupakan mitogen
spesifik terhadap sel endotel pembuluh darah.22
VEGF pertama kali dideskripsikan oleh Senger et al. pada tahun 1983,
sebagai protein homodimerik 34-42 kDa yang dapat meningkatkan permeabilitas
pembuluh darah di kulit. Dahulu protein ini disebut sebagai Vascular
Universitas Sumatera Utara
17
Permeability Factor (VPF) dan diisolasi dari cairan asitik dan kultur sel
supernatan dari sel hepatokarsinoma guinea-pig. Pada tahun 1989, peneliti lainnya
mengidentifikasi substansi pertumbuhan yang diberi nama VEGF, dimana VEGF
ini identik dengan VPF. Terdapat 7 anggota keluarga VEGF: VEGF-A, VEGF-B,
VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, VEGF-F, dan Placenta Growth Factor (PIGF),
yang memiliki kesamaan struktur (8 residu sistein pada domain homolog
VEGF).22
Dari semua anggota VEGF, adalah VEGF-A yang menunjukkan dua
aktivitas biologis yang utama: yaitu kemampuan untuk merangsang proliferasi sel
endotel pembuluh darah, dan aktivitas lainnya untuk meningkatkan permeabilitas
pembuluh darah. VEGF A juga mempromosikan survival dan migrasi dari sel
endotel. VEGF-A manusia memiliki setidaknya sembilan subtipe : VEGF121,
VEGF145, VEGF148, VEGF162, VEGF165, VEGF165 b, VEGF183, VEGF189
dan VEGF206. 23
VEGF ini dapat dihasilkan oleh sel endotel, fibroblas, sel otot polos, dan
makrofag. Anggota VEGF memiliki berbagai sifat fisiologi dan biologik dan
bekerja melalui reseptor tirosin kinase yang spesifik (VEGFR-1, VEGFR-2 dann
VEGFR-3).22
Ekspresi gen VEGF diregulasi oleh berbagai macam stimulus seperti,
hipoksia, faktor pertumbuhan, transformasi, mutasi p53, estrogen, Thyroid
Stimulating Hormone (TSH), promotor tumor dan Nitric Oxide (NO). Meskipun
semua stimulus tersebut berperan dalam peningkatan regulasi gen VEGF,
hipoksia memiliki ketertarikan tersendiri karena regulasi transkripsi nya yang unik
Universitas Sumatera Utara
18
dan penting. Dikatakan HIF-1 adalah mediator utama terhadap respon hipoksia.
HIF-1 adalah aktivator transkripsional yang terdiri dari subunit Hypoxia Inducible
Factor Alfa (HIF-1α) and Hypoxia Inducible Factor Beta (HIF-1β). Baik HIF-1α
and HIF-1β diekspresikan dalam berbagai jenis tumor. 23
2.2.1
Reseptor VEGF
2.2.1.1 Reseptor Tyrosine-kinase (RTK)
Kedua reseptor VEGF berasal dari keluarga reseptor tyrosine-kinase yaitu:
reseptor VEGFR-1 dan VEGFR-2 . Sedangkan reseptor VEGFR-3 diekspresikan
pada pembuluh darah limfe. VEGFA, B dan PIGF akan melekat ke VEGFR-1,
VEGFA dan E melekat ke VEGFR-2, dan VEGFC dan D melekat ke VEGFR-3.
Reseptor VEGFR-1 dan VEGFR-2 diekspresikan terutama pada sel endotelial.
Reseptor VEGFR-1 diekspresikan pada sel tropoblas, monosit, dan sel mesangial
renal. Sedangkan VEGFR2 terbentuk karena adanya pemotongan alternatif.8
Dikatakan sel tumerogenik akan mengekspresikan VEGFR1 dan
VEGFR2, contohnya adalah sel melanoma. Reseptor VEGFR1 dan VEGFR2
diaktifkan oleh berbagai isoform VEGF namun memiliki fungsi yang berbeda.
Namun ekspresi dari kedua reseptor dikatakan dipengaruhi oleh keadaan hipoksia.
VEGF-A memediasi efeknya melalui interaksinya dengan reseptor tirosin kinase
transmembran yang secara selektif diekspresikan oleh endotel pembuluh darah.8
Baik VEGFR1 (Flt-1) dan VEGR2 Kinase Insert Domain Receptor (KDR), flk-1
banyak diekspresikan pada pembuluh darah tumor.24
Universitas Sumatera Utara
19
Belakangan ini dikemukakan bahwa reseptor non kinase, Neurophilin-1
(NRP-1) berpotensi dalam pelekatan VEGF-A ke reseptor VEGFR2. Neurophilin
diekspresikan secara kurang selektif pada endotel pembuluh darah dibandingkan
VEGFR1 dan VEGFR2, dan peranannya dalam angiogenesis masih dipelajari.24
2.2.1.2 Regulasi dari aktivitas VEGFR
Aktivitas RTKs diatur oleh ketersediaan ligan. Ketika melekat pada
reseptornya, VEGF-A akan menginisiasikan kejadian persinyalan dari kaskade
yang dimulai dengan proses autofosforilisasi dari kedua reseptor tirosin kinase,
yang diikuti dengan aktivasi beragai protein termasuk phospholipase C,
Phosphoinositide-3 Kinase (PI3-K), GTPase-Activating Proteins (GAP),
GTPase-activating protein, Mitogen-activated protein kinase
Ras
(MAPK), dan
lainnya. 24
Sebuah fitur khusus dari ligan VEGFA adalah peningkatan secara dramatis
ekspresinya di bawah kondisi hipoksia. Hipoksia memungkinkan stabilisasi HIFs
yang mengikat elemen promotor spesifik yang hadir di daerah promotor
VEGFA.26 Demikian juga, ekspresi VEGFR1 diatur langsung oleh HIFs.
VEGFR2 juga meningkat selama hipoksia, tetapi peran HIFs yang berbeda dalam
peraturan ini masih harus diklarifikasi. Kontribusi hipoksia terhadap regulasi
ekspresi VEGFR3 in vivo masih belum jelas.8
Walaupun fungsi biologi yang spesifik dari masing-masing reseptor belum
jelas diketahui, VEGFR2 dianggap bertanggung jawab dalam memediasi
permeabilitas mikrovaskular, dan peningkatan yang jelas Ca2+ dan proliferasi
Universitas Sumatera Utara
20
serta migrasi sel endotel.24
VEGFRs dapat mengatur permeabilitas pembuluh darah yang mengarah
ke edema dan pembengkakan jaringan. VEGFR1 adalah regulator positif dari
monosit dan migrasi makrofag, dan telah digambarkan sebagai regulator positif
dan negatif dari kapasitas persinyalan VEGFR2. Regulasi negatif oleh varian
VEGFR1 larut akan mencegah pengikatan VEGF ke VEGFR2. VEGFR2 terlibat
dalam semua aspek biologi sel endotel vaskular yang normal dan patologis,
sedangkan VEGFR3 penting untuk perkembangan dan fungsi sel endotel
limfatik.25
2.2.2
Peran VEGF dan terapi anti-angiogenik
Terapi tumor yang berdasarkan neutralizing anti-VEGF antibodies dan
penghambat
tirosin
kinase
yang
menargetkan
kepada
VEGFRs
telah
dikembangkan.26 Terapi terbaru untuk pengobatan tumor ini telah menunjukan
relevansi klinis dalam penghambatan jalur sinyal transduksi VEGF yang terlibat
dalam angiogenesis patologis. Pengobatan K14-VEGF transgenic mice dengan
menghambat reseptor VEGF tirosin kinase, NVP-BAW288, akan mereduksi
jumlah pembuluh darah limfatik dan infiltrasi leukosit kulit serta normalisasi
arsitektur dari epidermis. 27
Pengobatan anti psoriasis terbaru (ustekinumab dan ABT-874) secara
dominan menargetkan kepada komponen sistem imun seperti TNF-α atau molekul
yang terlibat dalam aktivasi sel T, namun belum ditemukannya terapi yang dapat
menyembuhkan. Secara mengejutkan pengobatan anti-angiogenik untuk kondisi
Universitas Sumatera Utara
21
inflamasi kronis masih mendapatkan sedikit perhatian, walaupun beberapa terapi
untuk psoriasis seperti, paclitaxel dan shark fin cartilage, dikatakan memiliki efek
anti-angiogenik. 27
Lebih lanjut dijelaskan keterlibatan yang jelas angiogenesis dalam
patogenesis psoriasis dan penggunaaan terapi anti-angiogenik pada kanker
manusia menggunakan antibodi monoklonal yang secara langsung melawan
VEGF (bevacizumab, AvastinR) yang dikatakan dapat digunakan sebagai
pengobatan anti-VEGF pada penderita yang menderita psoriasis. Sebuah penderita
melaporkan remisi komplit dari psoriasis selama pemakaian pengobatan
bevacizumab pada penyakit kanker kolon mestatasis.27
Studi di masa depan yaitu pendekatan terapeutik menggunakan antibodi
anti-VEGF G6-31 pada model tikus genetik dengan peradangan kulit kronis
menyerupai psoriasis, dikatakan terbukti menghambat secara poten baik VEGF
pada manusia dan tikus. Pengobatan sistemik menggunakan antibodi anti-VEGF
pada tikus mutan dikatakan secara kuat mereduksi inflamasi kulit dalam waktu 8
hari pengobatan secara kontras ketika dibandingkan dengan kontrol. Tikus mutan
menunjukkan secara keseluruhan perkembangan dari fenotipe psoriasis,
normalisasi arsitektur epidermis, dan reduksi dari jumlah dan ukuran pembuluh
darah. 27
2.2.3
Peran VEGF dalam angiogenesis dan hubungannya dengan psoriasis
Angiogenesis adalah pertumbuhan pembuluh darah baru dari pembuluh
darah yang sudah ada. Angiogenesis dikatakan memiliki hubungan dengan
Universitas Sumatera Utara
22
kondisi patologi terhadap respon langsung akan kebutuhan jaringan, seperti
inflamasi kronis, fibrosis, dan pertumbuhan tumor. Terdapat beberapa inducer
angiogenesis yang telah teridentifikasi, seperti keluarga Fibroblast Growth Factor
(FGF), VEGF, angiogenin, TGF-α, TGF- , Platelet-derived Growth Factor,
TNF-α, Hepatocyte Growth Factor, Granulocyte Macrophage Colony Stimulating
Factor (GM-CSF), interleukin, kemokin, dan angiopoietin 1 dan 2. Dikatakan
VEGF adalah regulator paling poten untuk angiogenesis, dan sering
ditemukannya ekspresi VEGF pada inflamasi kronis, dan keganasan.22
VEGF-A terbukti meningkatkan permeabilitas 50,000 kali lebih poten
dibandingkan dengan histamin. Proses permeabilitas pembuluh darah ini berperan
baik dalam proses
penyembuhan luka fisiologis, namun juga dalam proses
patologis seperti kanker. VEGF-A akan mempromosikan edema dan asites, juga
menyebabkan kebocoran zat terlarut yang kecil. Kebocoran protein kecil ini akan
menginduksi formasi kaveola oleh VEGF, dan vesiculovacuolar organelles
(VVOs), dan pembentukkan pori-pori trans-endothelial. Permeabilitas yang
diinduksi VEGF bergantung pada sintesis NO endotelial (eNOS), baik melalui
aktivasi phospholipase C-γ dan influks kalsium, atau melalui fosforilisasi dari
eNOS oleh AKT/protein kinase B (PKB).24
Angiogenesis dan inflamasi kronis dikatakan memiliki hubungan yang
erat, dimana angiogenesis adalah suatu pertanda dari sebagian besar penyakit
inflamasi, termasuk psoriasis dan artritis rheumatoid. Pembuluh darah angiogenik
pada lokasi inflamasi membesar, terjadi peningkatan permeabilitas untuk menjaga
aliran darah dan adanya peningkatan kebutuhan metabolisme dari jaringan.
Universitas Sumatera Utara
23
Beberapa faktor proangiogenik termasuk di dalamnya adalah VEGF dan beberapa
anggota kemokin, yang dikatakan meningkat pada kejadian inflamasi.22
Karakteristik yang ditunjukkan pada penyakit psoriasis semakin
mendukung peranan dari angiogenesis, baik dalam patogenesis penyakit maupun
perkembangan dari penyakit itu sendiri. Dimana terjadi perubahan pada pembuluh
darah di dermis dari lesi psoriasis berupa dilatasi, perlekukkan dari kapiler dan
pembentukan High Endothelial Venule (HEV), dilatasi dari kapiler ini akan
menutrisi kulit yang berploriferasi.7
Universitas Sumatera Utara
24
2.3 Kerangka Teori
Sel
Genetik
Langerhans
Lingkungan
Imunologi
Sel T
Produksi sitokin
pro-inflamasi
(IFN- , TNF-α)
Pe↑an kadar IL-6,
KGF, TGF- α
Pe↑an Komplemen
Pe↓an IL-4, IL-10
Pe↑an ICAM-1,
Molekul adhesi
Aktivasi NF-kB
Produksi sitokin
pro-angiogenik
(VEGF,bFGF,IL8)
Proliferasi
keratinosit
Pe↑an angiogenesis
(mitosis dan
survival sel
pembuluh darah
endotel)
Abnormalisasi
struktur pembuluh
darah
dermis(dilatasi,
peningkatan
permeabilitas)
Psoriasis vulgaris
SKOR PASI
Universitas Sumatera Utara
25
2.4 Kerangka Konsep
VEGF
SKOR PASI
Universitas Sumatera Utara