BAB II TINJAUAN PUSTAKA II.1. EPILEPSI II.1.1. Defenisi - Efek Pemakaian Jangka Panjang Obat Anti Epilepsi terhadap Fungsi Hati dan Profil Lipid pada Pasien Epilepsi

BAB II TINJAUAN PUSTAKA II.1. EPILEPSI II.1.1. Defenisi Epilepsi bukanlah suatu penyakit, tetapi sindrom gangguan otak

  yang berbeda dari sistem saraf pusat yang ditandai dengan pelepasan berlebihan sejumlah besar neuron. Ini adalah suatu kondisi kecacatan, terutama gangguan yang dikarenakan ketidakpastian dan menjadi gangguan neurologis umum di seluruh dunia (Husein RRS dkk,2013).

  Epilepsi didefinisikan sebagai suatu keadaan yang ditandai oleh bangkitan epilepsi berulang berselang lebih dari 24 jam yang timbul tanpa provokasi. Sedangkan bangkitan epilepsi adalah manisfestasi klinik yang disebabkan oleh aktivitas listrik otak yang abnormal dan berlebihan dari sekelompok neuron. Manisfestasi klinik ini terjadi secara tiba-tiba dan sementara berupa perubahan perilaku yang stereotipik, dapat menimbulkan gangguan kesadaran, gangguan motorik, sensorik, otonom ataupun psikik. Sindrom epilepsi merupakan kumpulan gejala dan tanda klinik yang unik untuk suatu epilepsi. Dikenal juga istilah penyakit epilepsi yang merupakan suatu keadaan patologik dengan satu etiologi yang spesifik (Kelompok studi epilepsI, 2011).

II.1.2. Epidemiologi

  Epilepsi adalah kondisi neurologis yang serius yang paling umum dan sekitar 50 juta orang di seluruh dunia memilikinya. Penyakit neurologis dengan akun penyakit 1% dari penyakit global (WHO). Hal ini sama dengan kanker paru-paru pada pria dan kanker payudara pada wanita. Di India diperkirakan memiliki 60-80 lakh orang dengan epilepsi .Di AS, sekitar 100.000 kasus baru didiagnosis epilepsi. Di Inggris, antara 1 di 140 dan 1 dari 200 orang (setidaknya 300.000 orang) saat ini sedang dirawat karena epilepsi. Studi epidemiologis menunjukkan bahwa antara 70 dan 80% dari orang-orang dengan epilepsi akan masuk ke remisi, sedangkan pasien yang tersisa terus mengalami kejang dan refrakter terhadap pengobatan dengan terapi yang tersedia ( Khott SS dkk, 2012).

  Menurut Epilepsi Kanada, epilepsi mempengaruhi sekitar 0,6% dari populasi Kanada. Lebih khusus lagi, epilepsi mempengaruhi sekitar 0,3% dari anak-anak antara usia 0-11, 0,6% dari anak-anak antara usia 12-14, dan 0,6% dari remaja antara usia 16-24. Bentuk yang paling umum dari pengobatan untuk kontrol kejang melibatkan penggunaan obat antiepilepsi (Cheng LS dkk, 2010).

  Berapa banyak pasien epilepsi di Indonesia, sampai sekarang belum tersedia data hasil studi berbasis populasi. Bila dibandingkan dengan negara berkembang lain dengan tingkat ekonomi sejajar, jumlah penduduk sekitar 220 juta maka 1,5-2 juta orang kemungkinan mengidap epilepsi dengan kasus baru 250.000 pertahun (Hawari, 2012).

  Meskipun prognosis untuk mayoritas pasien dengan epilepsi baik, > 30% pasien tidak memiliki remisi meskipun terapi obat antiepilepsi yang sesuai (Chuang CY dkk 2012).

II.1.3. Klasifikasi

  Klasifikasi yang dipakai adalah klasifikasi menurut ILAE, dimana terdiri dari dua macam klasifikasi, yaitu jenis bangkitan epilepsi dan sindrom epilepsi (Kelompok studi epilepsi, 2011).

  Tabel 1. Klasifikasi Internasional Epileptic Seizures

  II.2. OBAT ANTI EPILEPSI

  II.2.1. Sejarah Obat Anti Epilepsi

  Sebelum obat anti epilepsi ditemukan dan dikembangkan, pengobatan epilepsi dengan pemberian obat herbal dan ekstrak hewan.

  Pada tahun 1857, Sir Charles Locock melaporkan kesuskesan penggunaan potassium bromide pada pengobatan epilepsi. Pada tahun 1912, fenobarbital pertama kali digunakan untuk terapi epilepsi, dan 25 tahun berikutnya, 35 analog fenobarbital dipelajari sebagai antikejang.

  Pada tahun 1938, fenitoin ditemukan efektif melawan bangkitan pada ). kucing (Porter dkk, 2001

  II.2.2. Farmakologi Dasar Obat Anti Epilepsi

  Hingga tahun 1990, 16 anti epilepsi telah ada, dan 13 diantaranya diklasifikasikan kedalam 5 kel. kimiawi, yaitu: barbiturat, hydantoin,

  oxazolidinediones, succinimides dan acetylureas (Porter dkk, 2001).

  Gambar 1. Struktur kimiawi obat anti epilepsi.

  Obat anti epilepsi menunjukkan beberapa sifat farmakokinetik sama walaupun struktur dan sifat kimiawi lumayan berbeda. Walaupun, beberapa komposisi mudah larut, absorbsi biasanya baik dengan 80- 100% dosis sudah mencapai sirkukasi (Porter dkk, 2001).

  Tabel 2. Dosis obat anti epilepsi

  Dikutip dari: Panayiotopoulos, C.P. 2010. Atlas of epilepsies. Springer- Verlag London Limited

II.2.3. Fenitoin

  Merritt dan Putnam memperkenalkan fenitoin (PHT) sebagai antikonvulsan pada tahun 1938. Fenitoin adalah salah satu senyawa yang bio-transformasi oleh hati dan kurang dari 5 % dieliminasi tidak berubah dalam urin. Fenitoin pada dosis yang dapat diterima secara klinis dapat diserap sistem enzim hati yang memetabolisme obat (zero-order kinetics). Hal ini sangat signifikan dengan adanya penyakit hati, dan peningkatan dosis seharusnya bertahap. Gamma GT meningkat pada 50-90 % pasien yang diterapi dengan PHT. Meskipun sejumlah studi telah menemukan ALP meninggi dengan terapi PHT angka-angka ini belum direproduksi dalam studi seks

• –dan usia yang disesuaikan. Peningkatan AST dan ALP dianggap sebagai penanda yang lebih spesifik dari penyakit hati dibandingkan ALT dan GGT. Dengan tidak adanya penyakit hati primer dan sindroma hipersensitivitas obat, elevasi ringan pada enzim secara klinis tidak signifikan. Kerusakan hati karena PHT adalah jarang terjadi, tapi kalau terjadi, 10-38 % kasus akan menjadi outcome yang fatal. Interval antara inisiasi terapi PHT dan timbulnya kelainan klinis berkisar dari 1 sampai 6 minggu pada sebagian besar pasien. Gejala yang paling umum adalah demam, ruam, penyakit kuning dan hepatosplenomegali adalah temuan yang umum juga, dan sebagian besar pasien mengalami komplikasi perdarahan. Fitur biokimia dari PHT hepatotoksisitas berubah- ubah tetapi umumnya termasuk bilirubin serum yang abnormal, transaminase, dan kadar ALP, serta eosinofilia dan leukositosis ( Ahmed SZ ).

Dalam banyak penelitian ditemukan peningkatan konsentrasi kolesterol total dan/atau LDL-C, dan peningkatan HDL-C juga sering dilaporkan. Studi terbaru menunjukkan bahwa PHT adalah menginduksi kuat dari sistem sitokrom P450 ( CYP450 ), yang memberikan efek yang kuat pada serum profil lipid. Oleh karena itu enzim ini menginduksi obat dapat secara substansial yang akan meningkatkan risiko aterosklerosis .

  PHT secara signifikan berhubungan dengan peningkatan kadar kolesterol total, aterogenik (non HDL) kolesterol dan trigliserida (Khott SS).

II.2.4. Karbamazepin

  Karbamazepin efektif untuk pengobatan kejang tonik-klonik parsial dan umum sekunder. Biotransformasi hati merupakan jalur utama eliminasi. Epoksidasi dan hidroksilasi adalah jalur metabolisme utama meskipun reaksi konjugasi juga. Yang paling penting produk metabolik adalah CBZ epoxide, yang telah terbukti secara farmakologi aktif. Karbamazepin menginduksi metabolisme sendiri ( autoinduction ) yang dimulai dalam waktu 24 jam dari inisiasi terapi dan selesai setelah 3-5 minggu pengobatan. Karena itu, ketika mengukur kadar obat CBZ sebaiknya ditunda first measure sampai 4-5 minggu untuk menemukan kadar steady state berikut autoinduction. Terapi dengan obat anti epilepsi CBZ diperlukan untuk menjaga konsentrasi tetap dalam darah. Elevasi sementara dan asimtomatik enzim hati terjadi pada 25-61 % dari pasien yang menerima CBZ. Hepatotoksisitas serius yang terkait CBZ mengambil dua bentuk : reaksi hipersensitif dalam bentuk hepatitis granulomatosa yang disertai demam dan gangguan test fungsi hati , dan suatu hepatitis akut dan nekrosis hepatoseluler dengan demam, ruam, hepatitis dan limfadenopati simulasi infeksi saluran empedu, yang mungkin hasil langsung dari toksisitas obat. Reaksi hepatotoksik dari CBZ biasanya terjadi dalam waktu 3-4 minggu setelah mulai terapi dan independen terhadap tingkat CBZ serum. Gejala biasanya hilang setelah obat dihentikan, namun, hepatotoksisitas fatal dapat terjadi bahkan setelah intervensi dini dan penghentian obat. Pasien rentan terhadap hepatotoksisitas serius tidak bisa dipungkiri (Ahmed SZ).

  Dalam banyak penelitian peningkatan kolesterol total dan LDL-C ditemukan, dan peningkatan HDL-C juga sering dilaporkan.

  Karbamazepin dikenal sebagai agen yang menginduksi kuat enzim sitokrom P - 450 dan dampaknya pada lipoprotein telah banyak dikaitkan dengan aksi enzim induksinya. Karbamazepin juga menginduksi enzim mikrosomal hati, sehingga mengubah metabolisme lipid, asam empedu dan bilirubin. Hal ini menyebabkan perubahan kadar lipid serum dan dengan demikian mempengaruhi perkembangan aterosklerosis. Beberapa telah menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam TC dan fraksi lipid lainnya pada anak-anak epilepsi yang menerima CBZ ( Khott SS ).

II.2.5. Asam Valproat

  Asam valproat memiliki spektrum yang luas dari aktivitas terhadap kedua epilepsi fokal dan epilepsi umum . Asam valproat adalah 80-90 % terikat protein. Biotransformasi hati merupakan jalur utama eliminasi dan melibatkan glucuronidation, b-oxidation dan v-oxidation. Penelitian retrospektif telah menunjukkan elevasi sementara aminotransferases hati sampai dengan 10-15 % dari pasien VPA tetapi tidak direproduksi dalam studi prospektif dengan ukuran sampel yang relatif kecil. Jarang, kadar enzim hati lainnya termasuk ALP, laktat dehidrogenase ( LDH ) dan GGT juga akan naik di serum. Pengobatan dapat dilanjutkan jika kenaikan kadar enzim yang moderat : hingga dua sampai tiga kali kadar dasar dan pasien tetap asimtomatik. Jika perubahan dalam fungsi hati dengan gejala klinis dianjurkan untuk menghentikan obat dengan terapi suportif seperti menjaga glukosa serum, suplemen Vitamin K dan terapi karnitin. Langka, reaksi idiosinkrasi terhadap terapi VPA adalah kegagalan hati ireversibel .

  Insidensi VPA menginduksi disfungsi hati yang fatal tertinggi, 1/500 , pada anak di bawah 2 tahun, diobati dengan polifarmasi. Risiko menurun seiring dengan usia dengan rata-rata 1 /12.000 bila digunakan politherapi diidentifikasi dan meliputi: Usia yang lebih muda, keterbelakangan mental, riwayat gangguan metabolik atau kesalahan metabolisme bawaan, polifarmasi, kondisi stres seperti infeksi dan penyakit hati yang mendasari. Pada orang dewasa risiko reaksi idiosinkrasi lebih sedikit dibandingkan pada anak-anak. Terapi VA dapat dikaitkan dengan hiperamonemia dengan AST, ALT dan ALP normal. Pada studi vitro telah menunjukkan kausalitas antara VA dan stres oksidatif, terutama ditemukannya defisiensi glutathione. Idiosinkrasi toksisitas hati terhadap

  VA biasanya terjadi selama 2-3 bulan pertama menyebabkan berkurangnya kewaspadaan, muntah, perdarahan, kejang, anoreksia,

  

joundice, edema dan asites. Tes laboratorium adalah prediktor

  hepatotoksisitas dengan VA karena reaksi hepatotoksik telah terjadi bahkan periode yang berkepanjangan setelah kadar enzim hati normal pada saat diterapi. Selanjutnya, parameter klinis diketahui mendahului kelainan laboratorium pada kebanyakan pasien yang memiliki efek samping hati terhadap VA. Penelitian baru menunjukkan adanya penyakit

  

fatty liver non-alkohol 61 % pada pasien yang diobati VA dibandingkan

dengan 23 % yang menerima terapi CBZ (Ahmed SZ).

  Enzim inhibitor VA juga berhubungan dengan efek metabolik yang merugikan berbeda dari yang terlihat pada induksi enzim. Obesitas terlihat pada 71 % dari pasien yang diobati dengan VA. Mekanisme

  abdominal obesity, intoleransi glukosa , peninggian trigliserida, HDL

• –C yang rendah, dan hipertensi - ditemukan pada 41 % wanita yang diobati dengan VA, dibandingkan dengan 5,3 % dengan CBZ dan tidak dengan lamotrigin atau topiramate. Sebuah penelitian prospektif baru-baru ini pada anak-anak yang diikuti selama minimal 2 tahun pada VA menemukan bahwa 40 % obesitas, 43 % berkembang sindroma metabolik, sedangkan pasien yang non - obesitas tidak ada . Meskipun bukti ini mendukung gagasan bahwa kenaikan berat badan akibat obat mendorong perkembangan sindrom metabolik. Efek metabolik berkontribusi terhadap peningkatan risiko vaskular pada pasien yang diobati VA dalam jangka panjang ( Lopinto C ).

  II.3. PROFIL LIPID

  II.3.1. Definisi

  Profil lipid adalah gambaran lipid-lipid didalam darah. Profil lipid biasanya memeriksa kadar kolesterol total, trigliserida, HDL dan LDL di dalam darah (Biology online dictionary, 2011).

  II.3.2. Jenis Lipid Dan Lipoprotein

  Lipoprotein terdiri dari TG, ester kolesterol, fosfolipid, dan apolipoproteins, yang memodulasi katabolisme lipoprotein. Dalam sistem transportasi ke depan, TG-rich very low-density Lipoprotein (VLDL) Lipoprotein lipase (LPL), disekresikan oleh adiposit, otot, dan makrofag, memainkan peran penting dalam pelepasan asam lemak VLDL, dan konversi berikutnya untuk LDL. Kolesterol yang kaya ester LDL, di sisi lain, memberikan kolesterol ke jaringan perifer untuk steroidogenesis dan menjaga integritas membran sel. Sebaliknya, reverse transport system, HDL mengangkut kelebihan kolesterol dari sel ekstrahepatik, seperti makrofag pada dinding pembuluh darah, menuju hati, di mana dapat didaur ulang atau katabolisasi oleh asam empedu (Lee CH dkk, 2003).

  Tabel 3. Klasifikasi plasma Lipoprotein berdasarkan densitasnya Dikutip dari Luthra K. 2007. Intermediary Metabolism :Lipid Metabolism.

  Komponen protein dari molekul lipoprotein adalah apolipoprotein. Beberapa apolipoprotein merupakan bagian integral dan tidak dapat dihapus sedangkan yang lain bebas untuk ditransfer ke lipoprotein lain

  

Tabel 4. Apolipoprotein yang muncul pada plasma lipoprotein

manusia

  Dikutip dari Luthra K. 2007. Intermediary Metabolism :Lipid Metabolism

II.3.3. Transport Lipid

  Pada eukaryotes, protein dimediasi transportasi lipid yang telah ditemukan pada membran plasma dan pada beberapa membran organel.

  Protein membran yang tidak mengkonsumsi ATP dapat difasilitasi flip-flop dari lipid dalam arah elektrokimia dan gradien konsentrasinya, misalnya dengan menyediakan jalur untuk hydrophilic headgroup melalui inti hidrofobik dari membran. Ketika lipid yang secara aktif diangkut, melibatkan hidrolisis ATP, yang juga memungkinkan gerakan melawan gradien elektrokimia atau konsentrasi lipid (Pohl,2002). menentukan spesifisitas substrat masing-masing. Substrat berinteraksi dengan protein transport dari aqueous phase, dan terlindung dari lingkungan hidrofobik selama perjalanan melalui jalur hidrofilik yang disediakan oleh protein transport. Berbeda dengan mekanisme ini, Higgins dan Gottesman menyarankan transportasi substrat amphiphilic terjadi melalui mekanisme cleaner flippase / vacuum. Substrat harus partisi ke membran sebelum berinteraksi dengan protein transport. Interaksi substrat dengan situs pengikatan substrat dapat menjadi secondary

  importance.

  Substrat membalik melintasi membran dan dilepaskan ke membran (flippase) atau ke aqueous medium (vacuum cleaner). Langkah-langkah yang berbeda dari proses transport yang dipicu oleh perubahan konformasi protein pada ATP binding, hidrolisis atau pelepasan. Meskipun peta protein yang bertanggung jawab untuk transportasi lipid adalah filling

  

in, banyak peristiwa protein dimediasi oleh transportasi lipid dapat masih

  belum jelas untuk aparticularprotein. Di bawah ini, sejumlah proses transport transmembran penting dijelaskan (Pohl,2002).

II.3.3.1. Transport Aminophospholipid pada membran plasma.

  Pada membran plasma hampir semua eukaryotes, para aminophospholipids PS dan PE selektif dan cepat ( t1/2 5 menit) yang pasif dari semua spesies lipid dan transport inward aktif PS dan PE yang cukup untuk menetapkan distribusi lipid asimetris ditemukan dalam membran eritrosit. Meskipun beberapa calon aminophospholipid translokasi telah diusulkan, percobaan pemulihan sejauh ini belum menghasilkan protein yang menunjukkan transport aminophospholipid sama efisien seperti yang terlihat di vivo (Pohl,2002).

  II.3.3.2.Transport Phospholipid pada the Retikulum Endoplasma Phosphatidylcholine (PC), PE dan PS, disintesa pada leaflet

  sitoplasma dari membran ER harus diangkut ke membran leaflet lumenal agar harus diseimbangkan dengan jumlah molekul lipid pada salah satu leaflet. ATP protein independen muncul dengan cepat (t1 / 2 = detik ke menit) gliserofosfolipid transport (dengan afinitas rendah juga sphingomyelin) bidirectionally melintasi membran ER. Baru-baru ini, transport aktif fraksi protein ER telah diisolasi (Pohl,2002)

  II.3.3.3 Transport. Glycosphingolipid pada Golgi

  Disintesa pada leaflet sitoplasma dari Golgi, harus membalik ke leaflet lumenal untuk melayani sebagai substrat pada sintesa glicosphingolipid yang lebih tinggi. Protein yang memediasi transport ini (t1 / 2 sekitar 5 menit) yang diduga ATP independen belum diidentifikasi

II.3.3.4. Transport Phospholipid pada membran plasma

  Fosfolipid yang diseimbangkan melintasi membran plasma platelet darah dan eritrosit (t1 / 2 sekitar 5 menit) ketika konsentrasi intraseluler Ca2 + meningkat. Sebuah Protein untuk memediasi dua arah ini, proses ATP independen disebut scramblase, merupakan anggota dari keluarga protein fosfolipid scramblase. Selain eritrosit dan trombosit, scramblase juga aktif dalam berbagai jaringan lain. Hal ini tidak diselesaikan apakah paparan PS selama apoptosis dimediasi oleh scramblase juga, kandidat lain mungkin menjadi ABC protein ABCA1 (Pohl,2002)

1.3.3.5. Transport Lipid oleh protein ABC

  Baru-baru ini, variasi transport lipid dapat langsung atau tidak langsung dikaitkan dengan anggota ABC protein superfamili. ABC transporter aktif utama ,yaitu mengikat substrat dan memindahkannya melalui membran menggunakan hidrolisa ATP untuk memompa melawan konsentrasi gradien substrat. ABC transporter adalah protein besar dengan 12 segmen trans membran dan dua situs mengikat nukleotida.

  Beberapa transporter ABC dirakit dari half-molecules atau quarter

  

molecules (dua domain transmembran, dua domain ATP binding), yang

  lain dibuat dalam satu potong, seperti digambarkan P-glikoprotein

  II.4. TES FUNGSI HATI

  II.4.1. Definisi

  Tes fungsi hati adalah salah satu dari beberapa tes yang digunakan untuk mengevaluasi berbagai fungsi hati, termasuk metabolisme, penyimpanan, filtrasi, dan ekskresi. Jenis tes fungsi hati termasuk tes SGPT, tes alkaline phosphatase, waktu protrombin, serum bilirubin (medical free dictionary online).

   III.4.1. Serum Bilirubin

  Bilirubin adalah produk katabolik hemoglobin yang dihasilkan dalam sistem retikuloendotelial , dirilis dalam bentuk terkonjugasi yang masuk ke hati, diubah menjadi bentuk bilirubin terkonjugasi mono dan

  diglucuronides oleh enzim UDP

• – glucuronyl transferase. Serum bilirubin total yang normal bervariasi dari 2 sampai 21μmol / L. Bilirubin tidak langsung ( tak terkonjugasi ) kurang dari 12μmol / L dan bilirubin langsung ( terkonjugasi ) kuran g dari 8μmol / L. Kadar serum bilirubin lebih dari

  17μmol / L menunjukkan penyakit hati dan kadar diatas 24μmol / L mengindikasikan laboratorium tes hati abnormal. Joundice terjadi ketika bilirubin terlihat pada sklera, kulit, dan membran mukosa pada konsentrasi darah sekitar 40 umol / L. Terjadinya hiperbilirubinemia tak terkonjugasi

  

glucuronyltransferase menyebabkan Gilber ' s syndrome, sindrom Crigler -

Najjar dan reabsorpsi hematoma besar dan tidak efektifnya eritropoiesis.

  Pada virus hepatitis, kerusakan hepatoseluler, tingkat kerusakan hati beracun atau iskemik terlihat lebih tinggi dari serum bilirubin terkonjugasi.

  Hiperbilirubinemia pada hepatitis virus akut berbanding lurus dengan tingkat cedera histologis hepatosit dan tentu saja lebih lama dari penyakitnya. Telah diamati bahwa penurunan serum bilirubin terkonjugasi adalah fashion bimodal ketika obstruksi bilier teratasi. Penyakit hati parenkim atau obstruksi ekstrahepatik lengkap karena kanalikuli empedu memberikan nilai serum bilirubin lebih rendah daripada yang terjadi dengan obstruksi ganas dari saluran empedu tetapi tingkat tetap normal pada penyakit infiltratif seperti tumor dan granuloma. Peningkatan serum bilirubin lebih dari 20,52 umol / L sam pai 143.64μmol / L pada peradangan akut usus buntu. Pada wanita hamil yang normal tanpa gejala konsentrasi bilirubin total dan free bilirubin secara signifikan lebih rendah selama tiga trimester dan penurunan bilirubin terkonjugasi diamati pada trimester kedua dan ketiga. Studi terbaru menunjukkan bahwa kadar serum total bilirubin yang tinggi dapat melindungi kerusakan neurologis akibat stroke (Gowda S dkk, 2009).

II.4.3. Alanine amino transferase (ALT)

  murni catalysing sitoplasma reaksi transaminasi. Serum ALT normal adalah 7-56 U / L. Setiap jenis cedera sel hati cukup dapat meningkatkan kadar ALT . Peningkatan nilai hingga 300 U / L dianggap spesifik. Ditandai peningkatan tingkat ALT lebih dari 500 U / L diamati paling sering pada orang dengan terutama penyakit yang mempengaruhi hepatosit seperti virus hepatitis, kerusakan hati iskemik (shock hati ) dan kerusakan toxin-

  

induced liver. Meskipun hubungan antara kadar ALT yang sangat tinggi

  dan spesifisitas untuk penyakit hepatoseluler, puncak absolut dari peningkatan ALT tidak berkorelasi dengan tingkat kerusakan sel hati.

  Virus hepatitis seperti A, B, C, D dan E mungkin bertanggung jawab yang ditandai peningkatan dalam kadar aminotransferase. Peningkatan kadar ALT terkait dengan infeksi hepatitis C lebih cenderung dibandingkan dengan hepatitis A atau B. Selain itu pada pasien dengan hepatitis C akut serum ALT diukur secara berkala selama sekitar 1 sampai 2 tahun. Peningkatan serum ALT lebih dari enam bulan setelah terjadinya hepatitis akut digunakan dalam diagnosis hepatitis kronis. Peningkatan kadar ALT lebih besar pada orang dengan nonalcoholic steatohepatitis dibandingkan pada uncomplicated hepatic steatosis. Dalam penelitian terbaru akumulasi lemak hati pada obesitas dan penyakit nonalcoholic fatty liver menyebabkan peningkatan serum ALT. Selain itu peningkatan kadar ALT dikaitkan dengan berkurangnya sensitivitas insulin, adiponektin dan independen terkait dengan peningkatan risiko sindrom metabolik pada orang dewasa. Kadar ALT biasanya meningkat selama trimester 2 kehamilan normal asimtomatik. Dalam salah satu penelitian, kadar serum ALT pada pasien hamil dengan gejala seperti pada hiperemesis gravidarum adalah 103.5U / L, pada pasien pre-eklamsia 115U / L dan hemolisis dengan hitungan trombosit yang rendah pasien menunjukkan 149U / L. Namun dalam studi yang sama ALT cepat turun lebih dari 50% dan nilai yang meningkat dalam waktu 3 hari ditunjukkan selama postpartum. Salah satu penelitian terbaru telah menunjukkan bahwa konsumsi kopi dan kafein mengurangi risiko aktivitas meningkatnya serum ALT pada konsumsi berlebihan alkohol, virus hepatitis, kelebihan zat besi, kelebihan berat badan, dan metabolisme glukosa (Gowda S dkk, 2009).

II.4.4. Aspartate amino transferase (AST)

  Aspartate amino transferase (AST) mengkatalisis reaksi

  transaminasi. AST ada dua bentuk isoenzim yang berbeda secara genetik, mitokondria dan bentuk sitoplasma. AST ditemukan dalam konsentrasi tertinggi di jantung dibandingkan dengan jaringan lain dari tubuh seperti hati, otot rangka dan ginjal. Serum AST normal adalah 0 sampai 35U / L. Peningkatan AST mitokondria terlihat pada jaringan yang nekrosis luas selama infark miokard dan juga penyakit hati kronis seperti besar aktivitas AST pada orang normal berasal dari isoenzim sitosol . Namun rasio AST mitokondria terhadap total aktivitas AST memiliki kepentingan diagnostik dalam mengidentifikasi kondisi tipe nekrotik sel hati dan hepatitis alkoholik. Elevasi AST sering mendominasi pada pasien dengan sirosis dan bahkan pada penyakit hati yang biasanya kadar ALT meningkat. Tingkat AST pada pasien hamil dengan bergejala pada hiperemesis gravidarum adalah 73U / L, pre - eklampsia 66U / L, dan 81U / L pada hemolisis dengan jumlah trombosit yang rendah dan enzim hati yang tinggi (Gowda S dkk, 2009).

II.4.5. Ratio AST/ALT

  Rasio AST untuk ALT memiliki utilitas klinis lebih daripada menilai kadar individu yang tinggi. Defisiensi coenzyme pyridoxal-5\'-phosphate dapat menekan aktivitas serum ALT dan akibatnya meningkatkan rasio AST / ALT. Peningkatan rasio ditemukan pada gangguan fungsional hati yang progresif dan sensitivitas 81,3 % dan spesifisitas 55,3 % dalam mengidentifikasi pasien sirosis. Sedangkan rasio rata-rata 1,45 dan 1,3 ditemukan pada masing-masing penyakit hati alkoholik dan sirosis pasca nekrotik. Rasio lebih besar dari 1,17 ditemukan dalam satu tahun kelangsungan hidup pada pasien dengan sirosis penyebab virus dengan sensitivitas 87 % dan spesifisitas 52%. Rasio lebih besar dari 1 dibedakan non alkohol steatohepatitis ( NASH ) dari penyakit hati alkoholik menunjukkan rasio AST / ALT dari 0,9 pada NASH dan 2,6 pada pasien dengan penyakit hati alkoholik. Rasio rata-rata 1,4 ditemukan pada pasien dengan sirosis yang terkait dengan NASH. Penyakit Wilson 's dapat menyebabkan rasio lebih dari 4,5 dan rasio tersebut berubah ditemukan pada Hipertiroidisme (Gowda S dkk, 2009).

II.4.6. Alkaline phosphatase (ALP)

  Alkaline phosphatase (ALP) hadir dalam epitel mukosa usus kecil, tubulus proksimal ginjal, tulang, hati dan plasenta. melakukan transportasi lipid di usus dan kalsifikasi di tulang. Aktifitas Serum ALP terutama berlangsung di hati dengan 50% disumbangkan oleh tulang. Serum ALP normal adalah 41 sampai 133U / L. Pada hepatitis virus akut, ALP biasanya tetap normal atau meningkat sedang. Peningkatan ALP dengan gatal berkepanjangan terkait dengan Hepatitis A dengan kolestasis. Metastasis hati dan tulang juga dapat menyebabkan peningkatan kadar ALP. Penyakit lain seperti penyakit infiltratif hati, abses, penyakit hati granulomatous dan amyloidosis dapat menyebabkan kenaikan ALP.

  Kadar meningkat ringan dari ALP dapat dilihat pada sirosis hepatitis dan gagal jantung kongestif. Rendahnya kadar ALP terjadi pada hipotiroidisme, anemia pernisiosa, defisiensi zinc dan hypophosphatasia jaringan plasenta. Tingkat ALP dalam hiperemesis gravidarum adalah

  21.5U / L, di pre - eklampsia 14U / L, dan 15U / L dalam hemolisis dengan jumlah trombosit yang rendah terlihat selama kehamilan simptomatik.

  Hyperphosphataemia pada bayi adalah suatu kondisi jinak yang ditandai dengan peningkatan kadar ALP beberapa kali lipat tanpa bukti penyakit hati atau tulang dan kembali ke level normal dalam 4 bulan. Serum ALP ditemukan meningkat pada penyakit arteri perifer, faktor risiko independen kardiovaskular tradisional lainnya. Seringkali dokter lebih bingung dalam membedakan penyakit hati dan gangguan tulang ketika kadar ALP meninggi dan dalam situasi yang sama pada pengukuran seperti gamma glutamil transferase pada gangguan kolestasis dan tidak dalam penyakit tulang (Gowda S dkk, 2009).

II.4.7. Gamma Glutamyl Transferase (GGT)

  Gamma Glutamyl Transferase (GGT) merupakan enzim mikrosomal yang muncul hepatosit dan sel epitel empedu, tubulus ginjal, pankreas dan usus. Hal ini juga muncul dalam membran sel yang melakukan transport peptida ke dalam sel yang melintasi membran sel dan terlibat dalam metabolisme glutathione. Aktivitas serum GGT terutama disebabkan sistem hepatobilier meskipun itu ditemukan dengan konsentrasi lebih pada jaringan ginjal. Kadar normal GGT adalah 9-85 U / tinggi selama 6 minggu. Peningkatan kadar terlihat pada sekitar 30 % pasien dengan infeksi hepatitis C kronis. Kondisi-kondisi lain seperti diabetes mellitus, pankreatitis akut, infark miokard, anoreksia nervosa, sindrom Gullian barre, hipertiroidisme, obesitas dan dystrophica miotonika menyebabkan peningkatan kadar GGT. Peningkatan kadar serum GGT lebih dari 10 kali diamati pada alkoholisme. Hal ini sebagian berkaitan dengan kerusakan hati struktural, induksi enzim mikrosomal hati atau kerusakan pankreas alkoholik. Serum GGT juga bisa menjadi penanda awal stres oksidatif karena serum antioksidan karotenoid lycopene yaitu, α-karoten, β - karoten, dan β - cryptoxanthin yang berbanding terbalik dikaitkan dengan peningkatan serum GGT yang diinduksi alkohol ditemukan pada moderat dan berat peminum .Tingkat GGT mungkin 2-3 kali lebih besar dari nilai referensi yang tinggi pada lebih dari 50 % pasien dengan penyakit nonalcoholic fatty liver. Ada korelasi positif yang signifikan antara serum GGT dan trigliserida pada diabetes dan kadar berkurang terutama bila diobati dengan insulin. Sedangkan serum GGT tidak berkorelasi dengan hepatomegali pada diabetes mellitus. Aktivitas serum GGT secara signifikan lebih rendah pada trimester kedua dan ketiga kehamilan asimptomatik yang normal. Kadar GGT dalam hiperemesis gravidarum adalah 45U / L, pada preeklampsia 17U / L, dan

  35U / L pada hemolisis dengan jumlah trombosit yang rendah dan enzim utama dari GGT terbatas dalam mengesampingkan penyakit tulang seperti GGT tidak ditemukan dalam tulang (Gowda S dkk, 2009).

II.4.8. Nucleotidase (NTP)

  Nucleotidase (NTP) adalah glikoprotein yang umumnya disebarluaskan seluruh jaringan tubuh berlokalisai pada sitoplasma membran yang dikatalisasi pelepasan fosfat anorganik dari nucleoside - 5

• fosfat. Kisaran normal dibentuk adalah 0 sampai 15U / L. Kadar aktivitas NTP meningkat ditemukan pada pasien dengan ikterus obstruktif, penyakit hati parenkim, metastasis hati dan penyakit tulang. Nucleotidase (NTP) merupakan penanda yang tepat dari awal tumor primer hati atau sekunder. Kadar ALP juga meningkat dalam konjugasi dengan NTP menunjukkan obstruksi hepatik intra atau ekstra karena keganasan. Peningkatan NTP ditemukan dalam infeksi akut hepatitis dan juga pada hepatitis kronis. Peningkatan aktivitas NTP pada hepatitis akut lebih tinggi bila dibandingkan dengan hepatitis kronis dan dikaitkan dengan penumpahan membran plasma dengan aktivitas NTP ecto karena kerusakan sel, atau kebocoran empedu mengandung aktivitas NTP yang tinggi. Aktifitas serum NTP sedikit tetapi secara signifikan lebih tinggi pada trimester kedua dan ketiga kehamilan (Gowda S dkk, 2009).

  II.4.9. Ceruloplasmin Ceruloplasmin disintesis di hati dan merupakan protein fase akut.

  

Ceruloplasmin berikatan dengan tembaga dan berfungsi sebagai

  pembawa utama tembaga dalam darah. Kadar normal plasma ceruloplasmin adalah 200 sampai 600mg / L. Kadar meningkat pada infeksi, rheumatoid arthritis, kehamilan, penyakit hati non Wilson dan ikterus obstruktif. Kadar rendah juga dapat dilihat pada neonatus, penyakit Menke, kwashiorkor, marasmus, kehilangan protein enteropati, defisiensi tembaga dan aceruloplasminemia. Kadar ceruloplasmin muram pada penyakit Wilson. Kadar sintesa ceruloplasmin menurun bertanggung jawab atas akumulasi tembaga dalam hati karena defek transport tembaga di aparat Golgi, karena pengaruh ATP7B. Kadar serum seruloplasmin meningkat pada penyakit hati aktif kronis (CALD), tetapi menurun pada penyakit Wilson (WD). Oleh karena itu tes skrining rutin kimia paling dapat diandalkan untuk membedakan antara CALD dan WD (Gowda S dkk, 2009).

  II.4.10.

  α-fetoprotein (AFP) Gen AFP sangat aktif di hati janin, tetapi secara signifikan represi segera setelah lahir. Mekanisme yang memicu transkripsi AFP represi pada post partum hati tidak dipahami dengan benar. α-fetoprotein (AFP) dan pada level yang rendah oleh usus janin dan ginjal.

  α-fetoprotein

  diperlukan pada wanita fertil selama perkembangan embrio dengan melindungi perkembangan otak perempuan dari paparan estrogen pralahir. Sebagai respon terhadap injuri hati dan selama tahap awal hepatocarcinogenesis kimia menyebabkan kesimpulan bahwa pematangan liver-determined tissue stem cells menimbulkan karsinoma hepatoseluler. Kadar normal AFP adalah 0 sa mpai 15μg / L. Nilai AFP di atas 400 -

  500μg / L dianggap diagnostik untuk karsinoma hepatoseluler ( HCC ) pada pasien dengan sirosis. Konsentrasi tinggi AFP ≥ 400μg / L pada pasien HCC dikaitkan dengan ukuran yang lebih besar tumor, keterlibatan bilobar, Invasi portal vena dan tingkat rata-rata kelangsungan hidup lebih rendah. Kadar AFP yang tinggi secara independen memprediksi Sustained Virological Response ( SVR ) tingkat yang lebih rendah di antara pasien dengan hepatitis C kronis . Dilaporkan bahwa tingkat AFP-L3 sebesar 15% atau lebih berkorelasi dengan HCC terkait invasi vena portal. Rasio AFP-L3 / AFP sangat membantu dalam diagnosis dan prognosis HCC. Ada hubungan langsung antara serum alpha-fetoprotein tingkat maternal trimester kedua dan risiko Sudden

  

Infant Death Syndrome (SIDS) bayi, yang dapat dimediasi sebagian

  melalui gangguan pertumbuhan janin dan kelahiran prematur (Gowda S dkk, 2009).

  

II.4.11. EFEK PEMAKAIAN OBAT JANGKA PANJANG OBAT ANTI

EPILEPSI DENGAN PROFIL LIPID DAN TES FUNGSI HATI

  Obat anti epilepsi yang menginduksi enzim seperti fenitoin, karbamazepine, meningkatkan aktivitas sistem sitokrom hati P450, yang terlibat dalam sintesis serum kolesterol. Asam valproat, suatu obat yang menghambat enzim mengurangi metabolisme intermediet dan meningkatkan inhibisi umpan balik, sehingga mengurangi produksi kolesterol (Nicholaus , dkk ).

  Enzim hati dapat berfungsi sebagai penanda cedera hepatoseluler aspartat aminotransferase ( AST), alanine aminotransferase (ALT ) atau obstruksi di aliran empedu-kolestasis alkali fosfatase ( ALP) dan gamma- glutamil transferase (GGT). Meskipun enzim ini meningkat pada penyakit hati, peningkatan juga dapat terjadi sekunder pada induksi enzim dengan ketiadaan patologi hati. Peningkatan Partial Thromboplastin Time ( PTT ) atau penurunan albumin bersama dengan peningkatan enzim hati merupakan penanda yang lebih spesifik disfungsi hati. Karbamazepine, fenobarbital dan fenitoin adalah enzim induser yang poten. Di sisi lain, topiramat memiliki karakteristik induksi enzim yang lemah. Terapi beberapa minggu sampai satu bulan dengan salah satu enzim induser, mengarah ke peningkatan ALT, AST, ALP dan GGT, sedangkan kurang penyakit hati dan sering meningkat selama terapi obat anti epilepsi. Karena ALP bisa berasal dari hati dan tulang, ALP tinggi, dengan tidak adanya peninggian GGT, menunjuk ke asal ekstrahepatik.

  Hiperamonemia juga merupakan penanda penyakit hati, dan empat sampai lima kali lipat peningkatan dikaitkan dengan manifestasi sistem saraf pusat (SSP) (Ahmed SZ 2006).

  Tabel 5. Metabolisme dari obat anti epilepsi Dikutip dari Ahmed SZ, Siddiqi AZ. 2006.

  Antiepileptic Drugs And Liver Disease Seizure 15, 156-164

II.5. KERANGKA TEORI EPILEPSI

  

OBAT ANTI EPILEPSI

JANGKA PANJANG

SITOKROM 450 BIOTRANSFORMASI OBAT Suzanne Bramswig dkk, 2003 pengobatan Carbamazepine menyebabkan perubahan yang signifikan pada Lp (a),LDL, TG, TC, hanya HDL yang tidak berubah

Nikolaos T,dkk,2004

pengobatan CBZ menyebabkan

peningkatan yang

signifikanTC,HDL,LDL,p ada PHE menyebabkanpeningkat an yang signifikan LDL

dan bersama PB tidak

signifikan pada TC,HDL, pada PB tidak signifikan LDL, pada VA menyebabkan signifikan rendah TC dan

nonsignifikan rendah

pada HDL,LDL El Masri,dkk,2013, VA menyebabkan peningkatan yang signifikan pada AST tetapi tidak pada ALT, ALP, GGT, TB, DB

  Aggarwal A,dkk,2004 CBZ menyebabkan peningkatan signifikan pada TC,LDL,HDL,ALP dan tidak signifikan pada TG,LDL/HDL,TC?HDL

  Hussein RRS dkk,2012 CBZ dan VA signifikan meningkat pada AST, ALP namun tidak signifikan pada VA dan sinifikan pada CBZ, pada ALT tidak signifikan pada CBZ,VA,PHE, dan PHE tidak signifikanpada

AST Dewan P. Pemberian

PHE menyebabkan lebih tinggi kadar HDL.LDL , ALP dengan korelasi yg signifikan TG,VLDL, sedangkan pada VA tidak ada yang peningkatan yg signifikan dibanding kontrol

  Yilma dkk,2001 CBZ meningkatkan kadar

TG,TC,HDL,LDL setelah

menkonsumsi selama 3 bulan, pada PB hanya meningkat pd TG, seangkan pada as. Valproat tidak ada yang signifikan `pada

II.6. KERANGKA KONSEP

  

EPILEPSI

OBAT ANTI EPILEPSI

JANGKA PANJANG

SITOKROM P450 BIOTRANSFORMASI

OBAT

KADAR PROFIL LIPID KADAR TES FUNGSi HATI