Ekspresi Protein P53 Sel Trophoblas Plasenta Pada Kehamilan Yang Preeklampsia Berat Eklamsia Dan Kehamilan Normotensi
BAB I
PENDAHULUAN
Latar Belakang Penelitian
Preeklampsia adalah penyakit spesifik pada kehamilan didefinisikan
adanya hipertensi dan proteinuria setelah 20 minggu kehamilan. Hal ini
dapat dijumpai 5-8 % dari semua wanita hamil diseluruh dunia dan
berhubungan dengan peningkatan risiko morbiditas dan mortalitas ibu, janin,
dan sebuah hipotesis yangmendasariplasentamengalami hipoksia dan
ditransfer
kesirkulasi
maternal,
menyebabkan
disfungsiendotel,
hipertensidanproteinuria.1,2
Meskipunkejadianyang
cukup
tinggi,
etiologiyang
mendasaripreeklampsiamasih belum jelas.Ada banyak teoritentangetiologi
danpathogenesispreeklampsiatermasukdisfungsi
endotel,
inflamasidanangiogenesis.1,2
Preeklampsia adalah penyakit yang melibatkan multisistem dalam
kehamilan yang ditandai dengan kenaikan tekanan darah dan proteinuria.
Walaupun
kebanyakan
berakhir
dengan
baik,
tetapi
preeklampsia
merupakan salah satu penyebab utama morbiditas dan mortalitas maternal
dan perinatal. Preeklampsia sampai saat ini masih merupakan disease of
theory. Berbagai macam penelitian belum dapat menerangkan dengan jelas
penyebab pasti preeklampsia. Akibatnya sampai saat ini belum ada
pengobatan definitif pada kelainan ini. Banyak teori telah dikemukakan
tentang terjadinya hipertensi dalam kehamilan namun tidak satu pun teori
tersebut yang dianggap mutlak benar.3
Kejadian preeklamsia ditemukan lebih prevalen pada kehamilan
dengan ukuran plasenta yang besar misalnya pada kehamilan kembar.
Preeklampsia
juga
timbul
pada
kehamilan
mola
dimana
plasenta
berkembang tanpa adanya fetus. Hal tersebut menunjukkan bahwa plasenta
merupakan fokus sentral dan bagian yang terpenting pada patogenesis
terjadinya preeklampsia. Pemeriksaan patologi anatomi dari plasenta pada
preeklampsia
memperlihatkan
adanya
infark
dan
sklerotik
yang
menyebabkan penyempitan pembuluh darah arteri dan arteriole dengan
karakteristik kurangnya invasi endovaskuler sitotrophoblas dan remodeling
arteri spiralis yang tidak sempurna. Hal ini disebabkan oleh proses apoptosis
yang terjadi berlebihan pada perkembangan dan diferensiasi trophoblas
1
Sel yang mengalami apoptosis didapatkan pada plasenta kehamilan
normal baik pada sisi maternal maupun sisi. Proses apoptosis berperan
pada terjadinya attachment dan invasi trophoblas, proses transformasi arteri
spiralis, diferensiasi trophoblas, dan proses toleransi imun pada antigen
paternal yang diekspresikan oleh sel trophoblas.
4
Apoptosis merupakan kematian sel yang terprogram dimana terjadi
kematian sel dengan mengaktifkan program bunuh diri internal yang diatur
dengan ketat. Kematian sel terprogram atau apoptosis berperan penting
dalam homeostasis sel dan remodeling jaringan, terutama pertumbuhan
plasenta. Degenerasi plasenta pada preeklampsia mungkin disebabkan
apoptosis yang tidak terjadwal.5
Mekanisme apoptosis terdiri dari fase inisiasi (pengaktifan caspase)
dan fase eksekusi. Inisiasi apoptosis terjadi melalui dua jalur yang berbeda
yaitu jalur ekstrinsik dan jalur intrinsik Pada jalur ekstrinsik, apoptosis
diperantarai oleh anggota TNF death receptor family yang merupakan
bagian dari TNF-receptor (TNF-R) superfamily dan mempunyai bagaian
terminal C yang terdiri dari 80 asam amino yang diketahui berperan dalam
proses kematian. Tidak seperti jalur ekstrinsik dimana tergantung dari sinyal
death receptor, pada jalur intrinsik sinyal apoptosis diperantarai langsung
dari mitokondria sebagai respon terhadap stres seperti kerusakan DNA atau
kehilangan faktor pertumbuhan. Jalur mitokondria dapat diaktifasi oleh p53,
yaitu suatu protein supresi tumor yang mengaktifkan kerja dari proapoptotik
Bcl-2. Jalur ekstrinsik dan intrinsik tidak berdiri sendiri, karena p53 dapat
juga meningkatkan ekspresi beberapa death receptor. Jalur intrinsik juga
dapat memperkuat sinyal yang dihantarkan oleh jalur death receptor
sehingga terdapat hubungan antara kedua jalur tersebut.6
Pada preeklampsia, terjadi kegagalan invasi trophoblas, vaskulitis,
trombosis dan iskemia dari plasenta. Menurut teori iskemia plasenta,
disfungsi sel endotel terjadi akibat proses hipoksia. Trophoblas yang
terpapar hipoksia secara invitro menyebabkan terjadinya proses apoptosis
yang berlebihan, sehingga invasi sitotrophoblas ke dalam miometrium
menjadi dangkal dan remodeling arteri spiralis pada uterus terjadi tidak
lengkap. Pada akhirnya akan menimbulkan iskemia uteroplasenter. Hipoksia
pada plasenta ini juga menimbulkan apoptosis, terutama melalui jalur
intrinsik .7
Hipoksia menyebabkan aktifitas antiapoptotis Bcl-2 familly terhambat
sehingga mengaktifkan peran dari protein Bax yang meningkatkan
permeabilitas membran mitokondria terhadap sitokrom C yang selanjutnya
berikatan dengan apoptosis protease activating factor-1 (APAF-1) dan
membentuk apoptosome yang akan mengaktifkan caspase 9. Caspase 9
selanjutnya akan mengaktifkan caspase 3 sehingga terjadilah proses
kematian sel.4
Proses
apoptosis
yang
berlebihan
pada
perkembangan
dan
diferensiasi trofoblas memperlihatkan adanya infark dan sklerotik pada
pemeriksaan patologi anatomi dari plasenta pasien preeklampsia. Hal ini
menyebabkan penyempitan pembuluh darah arteri dan arteriole dengan
karakteristik kurangnya invasi endovaskuler sitotrofoblas dan remodeling
arteri spiralis yang tidak sempurna. Apoptosis juga didapatkan pada plasenta
kehamilan normal baik pada sisi maternal maupun sisi fetal.
Proses
apoptosis berperan pada terjadinya attachment dan invasi trofoblas, proses
transformasi arteri spiralis, diferensiasi trofoblas, dan proses toleransi imun
pada antigen paternal yang diekspresikan oleh sel trofoblas.
8
Kejadian preeklamsia ditemukan lebih prevalen pada kehamilan
dengan ukuran plasenta yang besar misalnya pada kehamilan kembar.
Preeklampsia
juga
timbul
pada
kehamilan
mola
dimana
plasenta
berkembang tanpa adanya fetus. Hal tersebut menunjukkan bahwa plasenta
merupakan fokus sentral dan bagian yang terpenting pada patogenesis
terjadinya preeklampsia. Pemeriksaan patologi anatomi dari plasenta pada
preeklampsia
memperlihatkan
adanya
infark
dan
sklerotik
yang
menyebabkan penyempitan pembuluh darah arteri dan arteriole dengan
karakteristik kurangnya invasi endovaskuler sitotrophoblas dan remodeling
arteri spiralis yang tidak sempurna. Hal ini disebabkan oleh proses apoptosis
yang terjadi berlebihan pada perkembangan dan diferensiasi trophoblas.7
Beberapa penelitian mengenai preeklampsia dan apoptosis telah
dilakukan untuk menggali patogenesis preeklampsia dari segi marker
biokimia namun masih banyak kontroversi dalam hal ini. Oleh karena itu
peneliti tertarik untuk mengetahui ekspresi protein p53 pada kehamilan
dengan preeclampsia/eklamsi dan kehamilan normotensi.5
1.2. Rumusan Masalah
Dari uraian dalam latar belakang maka dapat dirumuskan masalah
yaitu
Apakah terjadi peningkatan ekspresi protein p53 pada kehamilan
dengan preeklampsia berat/eklampsia dan kehamilan normotensi?
1.3. hipotesa penelitian
Hipotesis dari penelitian ini adalah ekspresi dari protein P 53 lebih
tinggi pada kehamilan dengan preeklamsia berat/eklampsia dankehamilan
normotensi.
1.4. Tujuan Penelitian
1.4.1. Tujuan Umum
Untuk mengetahui ekspresi protein p53 pada trophoblas kehamilan
dengan preeklampsia berat/eklampsia dan kehamilan normotensi.
1.4.2. Tujuan Khusus
1. Untuk
mengetahui
karakteristik
dari
peserta
penelitian
pada
preeklamsi berat/eklamsia dan kehamilan dengan normotensi.
2. Untuk
mengetahui
ekspresi
protein
P
53
pada
preeklamsi
berat/eklamsia.
3. Untuk mengetahui ekspresi protein P 53 pada kehamilan normotensi.
1.5. Manfaat Penelitian
1. Penelitian ini di harapkan bermanfaat untuk memberi informasi ilmiah
tentang bagaimanaproses apoptosis
pada kehamilan preeklamsi
berat /eklamsia dan kehamilan normotensi.
2. Hasil dari penelitian ini di harapkan dapat di gunakan untuk lebih
memahami patofisiologi preeklamsi.
3. Hasil penelitian ini di harapkan dapat di gunakan sebagai data dasar
penelitian selanjutnya.
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
PENDAHULUAN
Latar Belakang Penelitian
Preeklampsia adalah penyakit spesifik pada kehamilan didefinisikan
adanya hipertensi dan proteinuria setelah 20 minggu kehamilan. Hal ini
dapat dijumpai 5-8 % dari semua wanita hamil diseluruh dunia dan
berhubungan dengan peningkatan risiko morbiditas dan mortalitas ibu, janin,
dan sebuah hipotesis yangmendasariplasentamengalami hipoksia dan
ditransfer
kesirkulasi
maternal,
menyebabkan
disfungsiendotel,
hipertensidanproteinuria.1,2
Meskipunkejadianyang
cukup
tinggi,
etiologiyang
mendasaripreeklampsiamasih belum jelas.Ada banyak teoritentangetiologi
danpathogenesispreeklampsiatermasukdisfungsi
endotel,
inflamasidanangiogenesis.1,2
Preeklampsia adalah penyakit yang melibatkan multisistem dalam
kehamilan yang ditandai dengan kenaikan tekanan darah dan proteinuria.
Walaupun
kebanyakan
berakhir
dengan
baik,
tetapi
preeklampsia
merupakan salah satu penyebab utama morbiditas dan mortalitas maternal
dan perinatal. Preeklampsia sampai saat ini masih merupakan disease of
theory. Berbagai macam penelitian belum dapat menerangkan dengan jelas
penyebab pasti preeklampsia. Akibatnya sampai saat ini belum ada
pengobatan definitif pada kelainan ini. Banyak teori telah dikemukakan
tentang terjadinya hipertensi dalam kehamilan namun tidak satu pun teori
tersebut yang dianggap mutlak benar.3
Kejadian preeklamsia ditemukan lebih prevalen pada kehamilan
dengan ukuran plasenta yang besar misalnya pada kehamilan kembar.
Preeklampsia
juga
timbul
pada
kehamilan
mola
dimana
plasenta
berkembang tanpa adanya fetus. Hal tersebut menunjukkan bahwa plasenta
merupakan fokus sentral dan bagian yang terpenting pada patogenesis
terjadinya preeklampsia. Pemeriksaan patologi anatomi dari plasenta pada
preeklampsia
memperlihatkan
adanya
infark
dan
sklerotik
yang
menyebabkan penyempitan pembuluh darah arteri dan arteriole dengan
karakteristik kurangnya invasi endovaskuler sitotrophoblas dan remodeling
arteri spiralis yang tidak sempurna. Hal ini disebabkan oleh proses apoptosis
yang terjadi berlebihan pada perkembangan dan diferensiasi trophoblas
1
Sel yang mengalami apoptosis didapatkan pada plasenta kehamilan
normal baik pada sisi maternal maupun sisi. Proses apoptosis berperan
pada terjadinya attachment dan invasi trophoblas, proses transformasi arteri
spiralis, diferensiasi trophoblas, dan proses toleransi imun pada antigen
paternal yang diekspresikan oleh sel trophoblas.
4
Apoptosis merupakan kematian sel yang terprogram dimana terjadi
kematian sel dengan mengaktifkan program bunuh diri internal yang diatur
dengan ketat. Kematian sel terprogram atau apoptosis berperan penting
dalam homeostasis sel dan remodeling jaringan, terutama pertumbuhan
plasenta. Degenerasi plasenta pada preeklampsia mungkin disebabkan
apoptosis yang tidak terjadwal.5
Mekanisme apoptosis terdiri dari fase inisiasi (pengaktifan caspase)
dan fase eksekusi. Inisiasi apoptosis terjadi melalui dua jalur yang berbeda
yaitu jalur ekstrinsik dan jalur intrinsik Pada jalur ekstrinsik, apoptosis
diperantarai oleh anggota TNF death receptor family yang merupakan
bagian dari TNF-receptor (TNF-R) superfamily dan mempunyai bagaian
terminal C yang terdiri dari 80 asam amino yang diketahui berperan dalam
proses kematian. Tidak seperti jalur ekstrinsik dimana tergantung dari sinyal
death receptor, pada jalur intrinsik sinyal apoptosis diperantarai langsung
dari mitokondria sebagai respon terhadap stres seperti kerusakan DNA atau
kehilangan faktor pertumbuhan. Jalur mitokondria dapat diaktifasi oleh p53,
yaitu suatu protein supresi tumor yang mengaktifkan kerja dari proapoptotik
Bcl-2. Jalur ekstrinsik dan intrinsik tidak berdiri sendiri, karena p53 dapat
juga meningkatkan ekspresi beberapa death receptor. Jalur intrinsik juga
dapat memperkuat sinyal yang dihantarkan oleh jalur death receptor
sehingga terdapat hubungan antara kedua jalur tersebut.6
Pada preeklampsia, terjadi kegagalan invasi trophoblas, vaskulitis,
trombosis dan iskemia dari plasenta. Menurut teori iskemia plasenta,
disfungsi sel endotel terjadi akibat proses hipoksia. Trophoblas yang
terpapar hipoksia secara invitro menyebabkan terjadinya proses apoptosis
yang berlebihan, sehingga invasi sitotrophoblas ke dalam miometrium
menjadi dangkal dan remodeling arteri spiralis pada uterus terjadi tidak
lengkap. Pada akhirnya akan menimbulkan iskemia uteroplasenter. Hipoksia
pada plasenta ini juga menimbulkan apoptosis, terutama melalui jalur
intrinsik .7
Hipoksia menyebabkan aktifitas antiapoptotis Bcl-2 familly terhambat
sehingga mengaktifkan peran dari protein Bax yang meningkatkan
permeabilitas membran mitokondria terhadap sitokrom C yang selanjutnya
berikatan dengan apoptosis protease activating factor-1 (APAF-1) dan
membentuk apoptosome yang akan mengaktifkan caspase 9. Caspase 9
selanjutnya akan mengaktifkan caspase 3 sehingga terjadilah proses
kematian sel.4
Proses
apoptosis
yang
berlebihan
pada
perkembangan
dan
diferensiasi trofoblas memperlihatkan adanya infark dan sklerotik pada
pemeriksaan patologi anatomi dari plasenta pasien preeklampsia. Hal ini
menyebabkan penyempitan pembuluh darah arteri dan arteriole dengan
karakteristik kurangnya invasi endovaskuler sitotrofoblas dan remodeling
arteri spiralis yang tidak sempurna. Apoptosis juga didapatkan pada plasenta
kehamilan normal baik pada sisi maternal maupun sisi fetal.
Proses
apoptosis berperan pada terjadinya attachment dan invasi trofoblas, proses
transformasi arteri spiralis, diferensiasi trofoblas, dan proses toleransi imun
pada antigen paternal yang diekspresikan oleh sel trofoblas.
8
Kejadian preeklamsia ditemukan lebih prevalen pada kehamilan
dengan ukuran plasenta yang besar misalnya pada kehamilan kembar.
Preeklampsia
juga
timbul
pada
kehamilan
mola
dimana
plasenta
berkembang tanpa adanya fetus. Hal tersebut menunjukkan bahwa plasenta
merupakan fokus sentral dan bagian yang terpenting pada patogenesis
terjadinya preeklampsia. Pemeriksaan patologi anatomi dari plasenta pada
preeklampsia
memperlihatkan
adanya
infark
dan
sklerotik
yang
menyebabkan penyempitan pembuluh darah arteri dan arteriole dengan
karakteristik kurangnya invasi endovaskuler sitotrophoblas dan remodeling
arteri spiralis yang tidak sempurna. Hal ini disebabkan oleh proses apoptosis
yang terjadi berlebihan pada perkembangan dan diferensiasi trophoblas.7
Beberapa penelitian mengenai preeklampsia dan apoptosis telah
dilakukan untuk menggali patogenesis preeklampsia dari segi marker
biokimia namun masih banyak kontroversi dalam hal ini. Oleh karena itu
peneliti tertarik untuk mengetahui ekspresi protein p53 pada kehamilan
dengan preeclampsia/eklamsi dan kehamilan normotensi.5
1.2. Rumusan Masalah
Dari uraian dalam latar belakang maka dapat dirumuskan masalah
yaitu
Apakah terjadi peningkatan ekspresi protein p53 pada kehamilan
dengan preeklampsia berat/eklampsia dan kehamilan normotensi?
1.3. hipotesa penelitian
Hipotesis dari penelitian ini adalah ekspresi dari protein P 53 lebih
tinggi pada kehamilan dengan preeklamsia berat/eklampsia dankehamilan
normotensi.
1.4. Tujuan Penelitian
1.4.1. Tujuan Umum
Untuk mengetahui ekspresi protein p53 pada trophoblas kehamilan
dengan preeklampsia berat/eklampsia dan kehamilan normotensi.
1.4.2. Tujuan Khusus
1. Untuk
mengetahui
karakteristik
dari
peserta
penelitian
pada
preeklamsi berat/eklamsia dan kehamilan dengan normotensi.
2. Untuk
mengetahui
ekspresi
protein
P
53
pada
preeklamsi
berat/eklamsia.
3. Untuk mengetahui ekspresi protein P 53 pada kehamilan normotensi.
1.5. Manfaat Penelitian
1. Penelitian ini di harapkan bermanfaat untuk memberi informasi ilmiah
tentang bagaimanaproses apoptosis
pada kehamilan preeklamsi
berat /eklamsia dan kehamilan normotensi.
2. Hasil dari penelitian ini di harapkan dapat di gunakan untuk lebih
memahami patofisiologi preeklamsi.
3. Hasil penelitian ini di harapkan dapat di gunakan sebagai data dasar
penelitian selanjutnya.
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA