bahan kuliah immunologi.
ANTIGEN DAN ANTIBODI S3
ERYATI DARWIN
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS
ANTIGEN
Antigen
• Molekul yang dapat dikenali oleh reseptor Ig dari sel B, reseptor sel T
(kompleks MHC)
• Antigen: Anti (body) – Gen (erator)
• Imunogen: Imun (e) – Gen (erator)
• Alergen ?
• Definisi: Substan yang dapat menginduksi respon imun spesifik dan
berikatan secara spesifik dengan produk respon imun secara in vitro
atau in vivo.
Karakteristik Antigen
Antigenitas
kemampuan untuk menginduksi produksi antibodi
spesifisitas antigen
kemampuan untuk berikatan dengan antibodi yang sesuai
Imunogenisitas
kemampuan Ag untuk menginduksi
respon imun spesifik
Immunoreaktivitas
Kemampuan antigen untuk berikatan dengan Ab
yang sesuai atau limfosit T yang sudah disensitisasi
Klasifikasi Antigen
• Berdasarkan pada antigenitas/imunogenitas antigen
- Antigen
- Hapten
: Hanya memiliki immunoreactivity, tidak
dapat menginduksi respon imun
- Carier : Meningkatkan imunogenisitas hapten
• Berdasarkan pada aktivasi sel T dalam memicu imunitas homoral
-TD-Ag (thymus dependent Ag )
-TI-Ag (thymus independent Ag)
TI-Ag
•
•
•
•
Polisakharida
Polimer, aktivasi poliklonal sel B
Resisten thd degradasi
Pneumococcal polysaccharide, lipopolysaccharide, Flagella
TD-Ag
•
•
•
•
Protein
Multivalen
Protein mikroba
Protein non self atau self yang berubah
Konyugat Hapten-carier
• Determinan antigen
• Determinant hapten
Determinan Antigen (Epitop)
• Adalah bagian dari antigen yang dapat bereaksi dengan antibodi
• Antigen dapat memiliki satu atau lebih epitop
• Umumnya antigen memiliki banyak epitop multivalent.
JENIS ANTIGEN BERDASAR EPITOP
1. UNIDETERMINAN:
- UNIVALEN
- MULTIVALEN
2. MULTIDETERMINAN:
- UNIVALEN
- MULTIVALEN
Faktor-faktor yang mempengaruhi
antigenitas/imunogenitas
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Foreignness self /non-self
Determinan antigen (epitop)
Ukuran molekul
Komposisi/struktur kimia
Struktur fisika
– Partikel > Soluble
– Denaturasi > Alamiah
Degradabilitas: Ag APC
Dosis
Route
– Subkutan> IV> Intragastrik
Adjuvant
Genetik
Umur
Bahan Kimia Antigen
1.
2.
3.
4.
PROTEIN
IMUNOGENIK
UMUMNYA MULTIDETERMINAN DAN UNIVALEN
TOKSIN MIKROBA,ENZIM
POLISAKARIDA
BERSIFAT IMUNOGENIK
BAGIAN PERMUKAAN SEL MIKROORGANISME
RESPON IMUN: PEMBENTUKAN ANTIBODI
LIPID
KURANG-IMUNOGENIK
HAPTEN IMUNOGENIK BILA BERIKATAN DG CARRIER
PROTEIN
CONTOH: SPHINGOLIPID
ASAM NUKLEAT
KURANG-IMUNOGENIK
IMUNOGENIK BILA BERIKATAN DG CARRIER PROTEIN
CONTOH: DNA PADA SLE
RESEPTOR ANTIGEN
3 ELEMEN YANG DAPAT MENGENAL DAN MENGIKAT ANTIGEN:
1.
ANTIBODI
► Ab BERIKATAN DG Ag JARINGAN
► Ab BERIKATAN DG Ab YG BEBAS DL CAIRANSOLUBLE Ag
► INTERAKSI PADA EPITOP
2.
TCR (T CELL RECEPTOR)
► PADA LIMFOSIT T
► INTERAKSI DENGAN SEGMEN ASAM AMINO Ag
► TDK DAPAT BERX LANGSUNG DG Ag SOLUBEL
3.
MHC
“MOLEKUL LAIN” UTK INTERAKSI Ag DG TCR
BAHAN KIMIA ANTIGEN
1.
2.
3.
4.
POLISAKARIDA
BERSIFAT IMUNOGENIK
BAGIAN PERMUKAAN SEL MIKROORGANISME
RESPON IMUN: PEMBENTUKAN ANTIBODI
LIPID
NON-IMUNOGENIK
HAPTEN IMUNOGENIK BILA BERIKATAN DG CARRIER
PROTEIN
CONTOH: SPHINGOLIPID
ASAM NUKLEAT
NON-IMUNOGENIK
IMUNOGENIK BILA BERIKATAN DG CARRIER PROTEIN
CONTOH: DNA PADA SLE
PROTEIN
IMUNOGENIK
UMUMNYA MULTIDETERMINAN DAN UNIVALEN
TOKSIN MIKROBA,ENZIM
SUMBER ANTIGEN
SUMBER
JENIS
CONTOH
ARTI KLINIS
EXOGEN
BANYAK JENIS
MICROORG, POLEN,
POLUTAN,OBAT2AN
KERENTANAN THD INF,
PENY DG MEDIATOR
IMUNOLOGIS
ENDOGEN
(XENOGENEIC/HETERO
LOG)
XENO/HETEROANTIGEN
Ag JARINGAN YG
CROSREACTION
GLOMERULONEFRITIS,
DEMAM REMATIK
AUTOLOG
AUTOANTIGEN
Ag ORGAN SPESIFIK
ANTIGEN SPESIFIK Ig
PENY.AUTOIMUN
IDIOTIP
ALOGENEIC
(HOMOLOG)
ALO/ISOANTIGEN
KLAS IG BERTUKAR
GOL.DRH,MHC/HLA
PENY HEMOLITIK PD
NEONATUS,
RX TRANSFUSI,
RX TRANSPLANTASI
AJUVAN
• ZAT/SUBSTAN YANG MEMPERBESAR RESPON IMUN BILA
DISUNTIKKAN BERSAMA IMUNOGEN
• FUNGSI:
MENAMBAH AREA PERMUKAAN ANTIGEN
MEMPERLAMA ANTIGEN DL TUBUH
MENGEMBANGKAN POPULASI LIMFOSIT T DAN B
• CONTOH
FREUND AJUVANT
TOXOID DIFTERI DL ALUM-PRECIPITATUM
Superantigen (Sags)
• kelas antigen yang menyebabkan aktivasi non-spesifik T-sel, berakibat aktivasi
sel T oligoclonal dan pelepasan sitokin yang masif.
• Sags dapat diproduksi oleh patogen mikroba (termasuk virus , Mycoplasma ,
dan bakteri ) sebagai mekanisme pertahanan terhadap sistem kekebalan
tubuh.
• antigen normal mengaktivasi 0,001-0,0001% sel T, Sags mampu mengaktivasi
hingga 20% dari sel T dalam tubuh
• Contoh:
– Staphylococcal enterotoxins
– Staphylococcal toxic shock toxin
– Staphylococcal exfoliating toxin
– Streptococcal pyrogenic exotoxins
Conventional Antigen
Monoclonal/Oligoclonal
T cell response
1:104 - 1:105
Superantigen
Polyclonal T cell response
1:4 - 1:10
Determinants Recognized by the
Innate Immune System
• Adaptive Immune System – Discrete
Determinants
– Reacts with a specific pathogen
• Innate Immune System – Broad
Molecular Patterns
– Reacts with a variety of pathogens
Determinant yang dikenali oleh
sistim immun non-spesifik
• Respon imun adaptive:
- Discrete Determinants
- Reacts with a specific pathogen
• Innate Immune System
- Broad Molecular Patterns
- Reacts with a variety of pathogens
•
•
PAMPs – Pathogen Associated Molecular Patterns
PRRs – Pattern Recognition Receptors
PAMP
PRR
Microbial cell wall Complement
components
Mannosecontaining
carbohydrates
Polyanions
Mannose-binding
protein
Lipoproteins of
Gram+ bacteria
Yeast cell wall
components
TLR-2 (Toll-like
receptor 2)
Scavenger receptors
Biological
Consequence of
Interaction
Opsonization;
Complement
activation
Opsonization;
Complement
activation
Phagocytosis
Macrophage
activation;
Secretion of
inflammatory
cytokines
PAMP
Double stranded
RNA
PRR
TLR-3
LPS
TLR-4
(lipopolysaccharide
of Gram– bacteria
Flagellin (bacterial TLR-5
flagella)
Biological
Consequence of
Interaction
Production of
interferon
(antiviral)
Macrophage
activation;
Secretion of
inflammatory
cytokines
Macrophage
activation;
Secretion of
inflammatory
cytokines
PAMP
PRR
Biological
Consequence of
Interaction
U-rich single
TLR-7
stranded viral RNA
Production of
interferon
(antiviral)
CpG containing
DNA
Macrophage
activation;
Secretion of
inflammatory
cytokines
TLR-9
ISOANTIGEN-AUTOANTIGEN-ALOANTIGEN
• Isoantigen:
substan yang memiliki sifat antigenik pada individu dari
spesies tertentu.
contoh isoantigen pada eritrosit manusia dan hewan
• Autoantigen
substan yang mampu memicu respon terhadap self-antigen
contoh: lensa, spermatozoids, seminal gland, kulit, ginjal,
hati, paru, dan jaringan lain
• Aloantigen
Antigen yang dipresentasikan oleh sel masing masing
individu dari spesies
kode gen: histocompatibility genes MHC chromosome 6.
Pada leukosit: HLA
Reaksi antige- antibodi
• Reaksi antigen dari bakteri gram negatif yang memiliki beberapa
antigen/imunogen (flagella, pili dan dinding sel )
Struktur antigen virus
H
N
RN
A
Protein М2
Protein
LipidМ1
membrane
ANTIBODI
Antibodi
• Grup polipeptida , disebut Ig
• Molekul glikoprotein solubel berbentuk Y pada permukaan sel B
• Diproduksi oleh sel plasma untuk merespon stimulus antigenik ( bakteri, virus,
parasit, atau transplantasi)s ekresi ke dalam darah atau limf
• Mengikat secara spesifik menetralkan/eliminasi
• Tubuh mengandung jutaan sel B yang berbeda, masing-masing mampu merespon
satu antigen tertentu.
STRUKTUR ANTIBODI
• Struktur dasar: 4 rantai polipeptida, td:
- 2 HeavY chain (, d, , g, )
- 2 Light chain ( dan )
dihubungkan oleh ikatan disulfida
• Enzim papain memecah rantai molekul Ab menjadi 3 fragmen
- 2 fragmen antigen binding (Fab) berikatan dengan Ag
- 1 fragmen kristalin (Fc) berikatan dengan reseptor dari sel
Jenis Antibodi
Fungsi Antibodi
1. Menetralkan Ag
Kompleks Ag-Ab menetralkan toksin, mencegah ikatan Ag dengan sel tubuh
2. Mengaktifkan Complement:
Kompleks Ag-Ab mengaktivasi komplemen lisis sel ; khemotaksis;
inflamasi rekrutmen leukosit
3. Precipitating Antigens
Ag mengikat Ag bebas cross linkpresipitasi fagosit
Ag bakteri cross link aglutinasi fagosit
4. Facilitating Phagocytosis
Kompleks Ag-Ab memberi sinyal untuk fagositosis
Kompleks Ag-Ab peda permukaan makrofag memfasilitasi fagositosis
5. Stimulasi fagositosis dan aktivasi PMN
6. Aktivasi sel mast
SINTESA ANTIBODI
• LIMFOSIT B SEL PLASMA
• PERKEMBANGAN SEL B DARI STEM SEL MELALUI 4 TAHAP
1. STEM SEL PRO SEL B DINI (SEGMEN GEN Ig -)
2. PRO SEL B LANJUT GEN DH DAN JH
3. PRE SEL B MENGEKSPRESIKAN HEAVY CHAIN
PADA SITOPLASMA DAN PERMUKAAN SEL
4. SEL B IMATUR MENGEKSPRASIKAN H DAN L CHAIN
SEBAGAI MOLEKUL IgM PADA PERMUKAAN SEL
• SEL B MATURE MENGEKSPRESIKAN IgM DAN IgD
• SITOKIN Th MENGINDUKSI ISOTYPE SWITCHING IgG, IgA,
IgE
KELAS DAN SUBKELAS Ig
1.
2.
3.
4.
5.
IgG
TERBANYAK, TERUTAMA DL CAIRAN EXTRAVASC.
NETRALISASI TOKSIN, MIKROORG
DPT MELEWATI PLASENTA DAN SALURAN CERNA NEONATUS
IgA
PERTAHANAN PERMUKAAN LUAR TUBUH
MONOMER
BERGABUNG DG KOMPONEN SECRETORYDIMER
IgM
PENTAMER, INTRAVASC.
DIPRODUKSI SAAT DINI RESPON IMUN
PERTAHANAN UTAMA PD BAKTERIEMIA, AGLUTINASI DAN
SITOLISIS
IgD
PD PERMUKAAN LIMFOSIT, SBG RESEPTOR Ag
IgE
DEGRANULASI MASTOSIT PELEPASAN MEDIATOR
INFLAMASI
VARIAN STRUKTUR IMUNOGLOBULIN
1.
2.
3.
ISOTIP
VARIAN Ig BERDASARKAN PERBEDAASTRUKTUR DAERAH KONSTAN
RANTAI BERATADA PD SETIAP INDIVIDU
CONTOH: IgG, IgA, IgD, IgE, IgM
ALOTIP
VARIAN RANTAI BERAT YANG DISANDI OLEH GEN ALEL
(ALTERNATIF) PD SATU LOKUS GEN
CONTOH: Gm, Am, Km
IDIOTIP
MERUPAKAN DETERMINAN ANTIGEN PADA SATU ANTIBODI
DIKENALI OLEH RESEPTOR SPESIFIK ANTIGEN LAIN BERUPA
ANTIBODI (ANTI-IDIOTIP) ATAU TCR
FUNGSI ANTIBODI
1.
2.
3.
HOST DEFENCE
THD MIKROORGANISME PENYEBAB INFEKSI
REKRUITMEN MEKANISME EFEKTOR
NETRALISASI TOKSIN
MEMBERSIHKAN ANTIGEN ASING DR SIRKULASI
CLINICAL MEDICINE
ANTIBODI SPESIFIK UTK DIAGNOSIS DAN MONITORING
PENYAKIT
SEBAGAI PROTEKSI DAN TERAPI
LABORATORY SCIENCE
DIAGNOSIS
RISET
NOMENKLATUR ANTIGEN LEUKOSIT
DAN TROMBOSIT
ERYATI DARWIN
PETANDA PERMUKAAN SEL UNTUK
SISTIM IMUN
• UNTUK IDENTIFIKASI SEL
• MERUPAKAN MOLEKUL YANG MENGGAMBARKAN FUNGSI SEL
DALAM DIFERENSIASI
• MERUPAKAN ANTIBODI MONOKLONAL YANG BEREAKSI
DENGAN POLIPEPTIDA DARI PERMUKAAN SEL
• DIPERKENALKAN PERTAMA KALI OLEH: GEORGES KÖHLER &
CÉCASAR MILSTEIN TEKNIK PEMISAHAN UTK MEMPRODUKSI
ANTIBODI YG HOMOGEN DARI ANTIGEN SPESIFIK YG TELAH
DIKETAHUI
• FUSI SEL LIEN YG SUDAH DIIMUNISASI DG SEL MYELOMA
MENCIT UTK MEMPRODUSI SEL HIBRID
SEL LIEN: MEMPRODUKSI ANTIBODI
SEL MYELOMA: BERKEMBANG TERUS PADA KULTUR SEL
NOMENKLATUR
• SISTIM NOMENKLATUR DIBUAT BERDASARKAN
KESEPAKATAN PARA AHLI IMUNOLOGI TERHADAP
PENEMUAN ANTIBODI MONOKLONAL TERHADAP
MOLEKUL PERMUKAAN LIMFOSIT B, T, MAKROFAG,
NETROFIL DAN SEL NK
• PETANDA TERSEBUT DITANDAI DENGAN NOMOR
URUTAN CD
= CLUSTER OF DIFFERENTIATION
= CLUSTER OF DESIGNATION
• PENOMORAN CD S/D TAHUN 2004 :>168
• CD AWALNYA DIPERGUNAKAN UNTUK GRUP (CLUSTER)
ANTIBODI TERHADAP ANTIGEN YG SAMAANTIBODI CD3
• KEMUDIAN DISEBUT SBG: ANTIBODI ANTI-CD3
• O.K MERUPAKAN MOLEKUL: MOLEKUL CD3
• DIPERGUNAKAN UTK MOLEKUL HOMOLOG PADA SPESIES
YANG BERBEDA TERJADI KONVERSI SEKUEN, STRUKTUR
DAN FS ASAM AMINO SELAMA EVOLUSI
• CONTOH : CD3 PADA MENCIT, TIKUS DAN MANUSIA
DIHUBUNGKAN DG TCR DAN SEMUA SEL T
CD4 DAN CD8 DIEKSPRESIKAN OLEH SUBSET SEL T
KELOMPOK UTAMA DARI PENANDA CD PADA SEL MANUSIA
CD
SEL UTAMA YG MENGEKSPRESIKAN
FUNGSI
CD2
CD2R
CD3
CD4
CD5
CD8
CD18
CD19
CD21
CD23
CD28
CD29
CD40
CD44
CD45
CD45RA
CD45RO
CD62P
CD106
CD107
CD130
T, NK
T AKTIF
T
Th (MHC KLAS-II)
SUBSET T dan B
Tc (MHC-KLAS-I)
LEUKOSIT
B
B MATURE
SUBSET B, M AKTIF, EOS
LEUKOSIT
B
B
LEUKOSIT. ERITROSIT
LEUKOSIT (=LCA)
T VIRGIN (NAÏVE)
T MEMORI
TROMBOSIT, SEL ENDOTEL
ENDOTEL (=VCAM-1)
ACTIVATED PLATELET
B AKTIF, SEL PLASMA, LEUKOSIT,ENDOTEL
ADESI, AKTIVASI SEL T
AKTIVASI EPITOP
TRANSDUKSI SIGNAL
ADESI (BERIKT DG MHC-II, TRANSDUKSI SIGNAL
?
ADESI (BERK DG MHC-I), TRANS SIG
ADESI
AKTIVASI B
RESEPTOR C3d, EBV, AKTIVASI B
RESEPTOR Fcε
TCR UTK MOL.KOSTIMULATOR
ADESI
AKTIVASI B KRN UNDUKSI OLEH KONTAK DG T
RESEPTOR HOMING, MATRIKS
TRANS SIGN
ISOFORM CD 45 EXON A
ISOFORM CD45 NON EXON A,B,C
RESEPTOR VLA-4 INTEGRIN,AKTIVASI LIMFOSIT
MOL.ADESI, LIGAN UTK VLA-4
?, MEMBR LISOSOM PD PERM.SEL YG DIAKTIVASI
RESEPTOR LIF (LEUKEMIA INHIBITOR FACTORS)
CD168
CD SEBAGAI ANTIBODI MONOKLONAL
1.
2.
IMUNIZATION
MENCIT DIIMUNISASI DENGAN SEL DG EPITOP ANTIGEN
SEL-SEL LIMPA MEMPRODUKSI ANTIBODI
FUSION
SEL LIMPA DI-FUSI DENGAN TUMOR SEL B (IMORTAL)
DALAM CAIRAN POLIETILENGLIKOL MEMBIAK
KELOMPOK SEL DITEMPATKAN PADA MICROWELL PLATE
DL CAIRAN HAT MENGHASILKAN SEL HIBRIDOMA
4.
5.
6.
CLONING
SEL HIBRIDOMA MEMPRODUKSI SINGLE ANTIBODI
DARI SEL YANG IMORTAL
CLONAL EXPANSION
PRODUKSI SINGLE ANTIBODI YANG SPESIFIK
SECARA TERUS MENERUS
MONOCLONAL
PRODUK AKHIR
•
•
•
•
ANTIGEN LIMFOSIT T
ANTIGEN LIMFOSIT B
ANTIGEN TROMBOSIT
ANTIBODI
ANTIGEN LIMFOSIT T
• PROTIMOSIT T DITARIK OLEH FC KEMOTAKTIKKE TIMUS:
CD34
• TIMOSIT CORTEKS MENGEKSPRESIKAN CD2 DAN CD7
• DG STIMULASI IL-1 CD, CD5 DAN CD3 (CD4ˉ8ˉ)
• DIFERENSIASI: CD4⁺8⁺ (DUAL POSITIVE)
• SEL MENUJU MEDULA MEMBAGI DIRI MENJADI CD4&CD8
• DIFERENSIASIPOPULASI PROGENITOR Tc DAN Tc
IMUNOKOMPETEN
• RESEPTOR αβ YG COCOK DENGAN MHC-KLAS I
KEHILANGAN CD4
• RESEPTOR αβ YG COCOK DENGAN MHC-KLAS II
KEHILANGAN CD8
• SUBKELAS SEL T:
1. Th1 (T INFLAMMATORY): CD…..?
2. Th2 (T HELPER)
3. Tc (T CYTOTOXIC)
4. Th3 (T REGULATORY)
SISTEM KOMPLEMEN
Komplemen
•
•
•
•
•
Protein Antimikroba
Diproduksi oleh hati, beredar dl darah, tdp pada membran sel
Aktivasi oleh antibodi atau antigen kaskade reksi kimia
Efek langsung : lisis mikroorganisme dengan menghancurkan membran sel
Efek tidak langsung :
- kemotaksis,
- opsonisasi,
- Inflamasi: rekrutmen sel fagosit , Limfosit B & T
Komplemen jalur klasik dan alternatif
MAJOR HISTOCOMPATIBILITY COMPLEX
(MHC)
MHC
• Aktivasi sel T pengenalan Ag denga MHC
• Glikoprotein pada permukaan sel
Molekul kelas 1 (MHC-I): Menampilkan Ag pada permukaan sel
berinti kerusakan sel
Molekul kelas 2 (MHC-II): menampilkan antigen pada
permukaan APC aktivasi sel imun
• Molekul MHC-I:
pada sel hampir semua berinti menampilkan peptida antigen untuk T sitotoksik
• Class II MHC molecules
terutama pada sel-sel dendritik, makrofag, dan sel B menampilkan antigen untuk
Th pe
mikroba
MHC-APC
• makrofag memfagosit Ag lososom fragmen Ag berikatan dg MHC-II
presentasi ke permukaan sel
• Th berikatan dg MHC-II dari APC teraktivasi pelepasan sitokin respon
imun humoral/seluler
HLA
• Tiga gen (HLA-A, HLA-B, and HLA-C) kode untuk protein MHC-I
• Lokus HLA-D (DP, DQ, dan DR)okus determinan protein MHC-II
• Diantara klas I dan II terdapat klas III lokus mengandung gen
imunologi yang mengkode sitokin tumor necrosis factor dan
lymphotoxin; dan komponen complement (C2 and C4).
TUGAS !!!
AUTOIMUNITAS
ERYATI DARWIN
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS
Sejarah Autoimun
•
•
•
•
Paul Ehrlich 1854-1915
Respon imun : destruksi sel
Horror of self-toxicity
Horror autotoxis
AUTOIMUNITAS
• Respon imun normal: toleran pe ge ala self
• Penyimpangan fungsi sistem imun
• Ketidak mampuan respon imun spesifik terhadap antigan yang diinduksi
oleh eksposur limfosit pada antigen (tolerogen vs immunogen)
• Kegagala host u tuk e ge ali self
• Respo i u terhadap a tige self pada sel atau jari ga se diri
• Terbentuk auto antibodi, biasanya overlapping
Imunoregulasi
• Menghindari aktivasi limfosiyt yang berlebihan dan kerusakan
jaringan selama respon proteksi normal terhadap infeksi
• Mencegah reaksi terhadap antigen “self” (“self-tolerance”)
• Mengontrol respon terhadap antigen persisten (self,
tumor,
infeksi kronis)
• Kegagalan mekanisme kontrol immune-mediated inflammatory
diseases
• Patogenesis :
Susceptibility genes
- gen
Environmental trigger
- lingkungan
(e.g. infections, tissue injury)
Failure of
- imunoregulasi self-tolerance
Persistence of functional
self-reactive lymphocytes
Activation of self-reactive
lymphocytes
Immune responses
against self tissues
Meka is e ke atia sel T pada saat pe ge ala Ag self
Pengenalan Antigen pada Timus
Toleransi imun sentral dan perifer
Toleransi imun sentral:
Kemampuan limfosit yang
mengenal antigen self pada
organ hilang/berkurang, dapat
terjadi pada semua tingkat
perkembangan limfosit
Spesifisitas sel B berubah (
“receptor editing”)
Sel T CD 4 berdiferensiasi
menjadi Treg (supresif)
Toleransi imun perifer
T reg
• Fenotipe:
•
•
•
•
•
•
CD4
high IL-2 receptor (CD25),
low IL-7 receptor,
Foxp3 transcription factor
marker lain
Sekresi sitokin imunosupresif (TGF, IL-10, IL-35),
Inaktivasi sel dendrit atau respon limfosit
Perkembangan
- Timus: pengenalan antigen self selama proses maturasi
- Perifer: CD4 mature yang terpapar oleh Ag persisten
Menetap di jaringan untuk menjaga reaksi yang merugikan terhadap
Dapat dihasilkan pada semua respon imun mencegah kerusakan
jaringan
Dapat diinduksi secara invitro dengan stimulasi CD4 TGF + IL-2
PATOGENESIS AUTOIMUNITAS
HIPOTESIS:
1.
SEQUESTER ANTIGEN (Ag TERASING)
TOLERANSI JARINGAN JANIN, KECUALI YG TERPISAH SCR ANATOMIS ( LENSA, TESTIS,
SSP ) BILA DEWASA TERPAPAR INF/TRAUMA RESPON AUTOIMUN
2.
FORBIDDEN CLONE
MUTASI SOMATIK LIMFOSIT YG TIDAK MENGEKSPRESIKAN ANTIGEN NON-SELF
TETAP HIDUP TERJADI RESPON LIMFOSIT THD JARINGAN TUBUH KERUSAKAN
3.
DEFISIENSI IMUN
HIPOAKTIF ATAU DEFISIENSI SISTIM IMUN
4.
CROSS-REACTION
a. PERUBAHAN STRUKTUR ANTIGEN KARENA:
- OBAT2AN (MIS: -METHYLDOPA THD ERITROSIT)
- INFEKSI VIRUS
b. STUKTUR ANTIGEN NON-SELF = SELF ( MIS: STREPT. DG MIOKARDIUM
DEMAM REMATIK)
MEKANISME PENYAKIT AUTOIMUN: MULTIFAKTORIAL
GENETIK : HLA-DR4 DAN HLA-Dw4
FAKTOR LINGKUNGAN
PENYAKIT AUTOIMUN ORGAN SPESIFIK DAN NON ORGAN SPESIFIK
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
THYROIDITIS HASHIMOTO
MIXODEMA PRIMER
TIROTOKSIKOSIS
ANEMIA PERNISIOSA
GASTRITIS ATROFI AUTOIMUN
PENYAKIT ADDISON
MENOPAUSE PREMATUR
DIABETES JUVENILE
SINDROMA GOOD,S PASTEUR
MYASTHENIA GRAVIS
INFERTILITAS PADA LAKI2
PEMPHIGUS VULGARIS
PEMPHIGOID
OPHTHALMIA SIMPATETIK
UVEITIS FAKOGENIK
MULTIPEL SKLEROSIS
AIHA
ITP
LEUKOPENIA IDIOPATIK
SIROSIS BILIER PRIMER
HEPATITIS KRONIK AKTIF
KOLITIS ULCERATIVA
SINDROMA SJÖGREN
RA
DERMATOMIOSITIS
SKLERODERMA
DISKOID LE
SLE
ORGAN SPESIFIK
NON-ORGAN SPESIFIK
SPEKTRUM PENYAKIT AUTOIMUN
PENYAKIT
JARINGAN
ANTIBODI THDP
TIROID
TIROID
SEL PARIETAL GASTER
KEL.ADRENAL
PANGKREAS
OTOT
ERITROSIT
TROMBOSIT
TIROGLOBULIN
RESEPTOR TSH
SEL PARIETAL, FC INTRINSIK, FC
INTRINSIK B12
SEL ADRENAL
PL2 LANGERHANS
ASETILCHOLIN
ERITRISIT
TROMBOSIT
HEPAR
PULMO, GINJAL
KEL.LAKRIMAL, SALIVA
SENDI
GINJAL, KULIT, OTAK,
PULMO
ANTIGEN MITOKHONDRIA
MEMBRANA BASALIS
MITOKHONDRIA, IgG
IgG, ANTIGEN NUKLEAR
ANTIGEN NUKLEAR, MIKROSOM,
IgG DLL
ORGAN SPESIFIK
THYROIDITIS HASHIMOTO
THYROTOXICOSIS / GRAVES
ANEMIA PERNISIOSA
ADDISON
I D D M / JUVENILE DM
MYASTENIA GRAVIS
AI HA
ITP
NON ORGAN SPESIFIK
SIROSIS BILIER PRIMER
SINDROMA GOOD PASTEUR
SJOGREN‘S SYNDR
ARTRITIS REUMATOID
SLE
THYROIDITIS HASHIMOTO
•
•
•
•
•
ANTIBODI ANTI-TIROGLOBULIN (PD
60-75% PASIEN), T3 DAN T4
MENYERANG WANITA USIA
PERTENGAHAN 10X PRIA
THIROIDITIS KRONIK, INFILTRASI
LIMFOSIT T CD4 DAN CD8
GEJALA HIPOTIROIDISM
TDP ANTIBODI ANTI-SEL PARIETAL
THYROTOXICOSIS / GRAVES
•
•
•
)
ANTIBODI : ANTI-RESEPTOR TSH
= DIFFUSE TOXIC GOITER =
EXOPHTHALMIC GOITER
60-70 % PENDERITA DG KLN MATA:
PROPTOSIS, CONJUNGTIVITIS,
PERIORBITAL ODEM
ANEMIA PERNISIOSA
•
•
•
•
•
ATROFI MUKOSA GASTER
PRODUKSI FAKTOR INTRINSIK TERGANGGU
ANTIBODI : ANTI-SEL PARIETAL (PD 95% PENDERITA) ABS
VIT B12 TERGANGGU
GEJALA : ANEMIA MEGALOBLASTIK
TDP ANTIBODI-ANTI TIROID (PD 50% PENDERITA)
ITP
• ANTIBODI ANTI-PLATELET
• MANIFESTASI : PTECHIAE, ECCHIMOSIS, EPISTAKSIS,
PERDARAHAN GIT DAN UTI, SPLENOMEGALI
• AKUT (TR: < 20.000/ML) & KRONIK (TR: 30.000-100.000/ML)
AI HA
•
ANEMIA HEMOLITIK O.K ANTIBODI ANTI-ERITROSIT
•
ETIOLOGI; ? , DIDUGA FK LUAR (OBAT, VIRUS)
•
D/: COOMBS’ TEST
•
TIPE AIHA
1. TIPE HANGAT
- AGLUTINASI ERI TERJADI PADA SUHU 37°C
- IDIOPATIK/ PRIMER (50%) DAN SEKUNDER
(LIMPOPROLIPERATIF, TUMOR, VIRUS, OBAT, SLE)
- KELAS IgG
2. TIPE DINGIN
- AGLUTINASI PD 4°C, MENGIKAT KOMPLEMEN
- KHUSUS PD GOL DARAH I (ANTIBODI-ANTI I PD PENDERITA
PNEUMONIA e.c MIKOPLASMA PNEUMONIA)
3. DONATH LANDSTEINER
- HEMOLISIN
- AGLUTINASI PD 4°C
- KELAS IgG
MYASTENIA GRAVIS
• KELEMAHAN OTOT LURIK
• ANTIBODI : ANTI-RESEPTOR
ASETILCHOLIN (PD 90%
PENDERITA)
MENGHAMBAT TRANSMISI
NEUROMUSKULER
• GEJALA DINI : PD OTOT
ORBITA
(DIPLOPIA & PTOSIS), OTOT
MUKA,
LIDAH DAN EKSTR. SUP
I D D M / JUVENILE DM
• DM TIPE I
• ANTIBODI : THD PULAU2 LANGERHANS KERUSAKAN SEL
PRODUKSI INSULIN TERGANGGU
• TDP ISLET CELLS ANTIBODY (ICA)
• INSULINITIS INFILTRASI CD4 DAN CD8 PD P.LANGERHANS
SIROSIS BILIER PRIMER
•
•
•
•
PENYAKIT RADANG HATI GRANULOMATOUS KRONIK
ANTIBODI ANTI-MITOKHONDRIA PD 99% PENDERITA
TERUTAMA MENYERANG WANITA PADA USIA
PERTENGAHAN
MANIFESTASI: PRURITUS / CHOLESTASIS, JAUNDUCE
SJOGREN‘S SYNDROM
•
KEKERINGAN PD MATA (KERATOCONJUNCTIVITIS SICCA) DAN
MULUT (XEROSTOMIA)
•
ANTIBODI: THD RNA PD SAL. KEL LUDAH DAN AIR MATA
MITOCHONDRIA, OTOT POLOS DAN TIROID
•
BERHUBUNGAN DG RA DAN SLE
ARTRITIS REUMATOID
•
•
•
•
•
PENYAKIT KRONIK SISTEMIK,
MANIFESTASI UTAMA SENDI: POLIARTRITIS (T.U SENDI
KECIL)
ANTIBODI : ANTI-IgG (FAKTOR REUMATOID)
PREDISPOSISI GENETIK : HLA-DR4
PEREMPUAN USIA PERTENGAHAN 3X LK
SLE
•
PENYAKIT GENERALISATA VASKULITIS YG MELIBATKAN BBRP
ORGAN
•
ANTIBODI: ANTI-DNA
•
ANTI-NUCLEAR ANTIBODY (ANA) DL SERUM
•
TDP SEL L.E (SEL FAGOSIT YN MENGANDUNG PARTIKEL INTI SEL)
•
AUTOANTIBODI THD ERITROSIT, LEUKOSIT DAN TROMBOSIT,
KULIT DAN SENDI
•
MANIFESTASI: BUTERFLY RASH ( FACIAL ERYTHEMA), ARTRITIS,
FOTOSENSITIF, ALOPECIA, GLOMERULONEFRITIS
•
KLN PD GINJAL, KULIT DAN SEDI KRN DEPOSIT KOMPLEKS IMUN
•
90% PENDERITA : MANITA MUDA (PENGARUH ESTROGEN)
•
PREDISPOSISI GENETIK : HLA-DR2 DAN DR3
CANCER IMMUNOPATHOLOGY
Eryati Darwin
Faculty of Medicine Andalas University
Padang 18 Mei 2013
INTRODUCTION
Tumor: cells that continue to replicate, fail
to differentiate into specialized cells, and
become immortal.
• Malignant: A tumor that grows
indefinitely and spreads cancer
• Benign: A tumor that is not capable of
metastasis
Body’s defenses against cancer
When normal cells turn into cancer cells, surface antigens
changes.
Patrolling cells of the immune system provide continuing
bodywide surveillance, spying out and eliminating the
cells by:
cytotoxic T cells
natural killer cells
macrophages.
Natur
IMMUNE SYSTEM
Innate-nonspecific immunity
- inherited
- distinguishes between "self" and "non-self"
Adaptive-specific immunity
- processed and recognized of antigen
- attact antigen specifically
- cellular and humoral immunity
- memory
IMMUNE RESPONSE TO TUMOR CELLS
The natural immunity immune surveillance
NK cells recognizes and destroys all invasive/ change
particles
Phagocytic cells clean and transport the garbage
Memory ?
Infectious particles (protein-epitope) Th are stimulated
CTL and B cells are generated memory
Cancer cells (carbo-epitope) recognition fails
phagocytic cells cannot present carbohydrat structures
Peptides associated with carbohydrate structures are
"self" structures memory does not occur.
(Vollmers and Brändlein , 2007)
TUMOR CELLS KILLING
Non-specific:
- NK cells
- gd T cells (NKG2D)
- Macrophages
- NK T cells
Antigen-specific:
- Antibody (ADCC, opsinization)
- T cells (cytokines, Fas-L, perforin/granzyme)
Natural Killer Cells
-
Patrol the body and attack virus-infected / cancer cells
Recognize cell surface markers on foreign cells
Destroy cells with foreign antigens
Rotation of the Golgi toward the target cell and production of perforins
Release of perforins by exocytosis
Interaction of perforins causing cell lysis+
Cytotoxic T (Tc) Cells
- Killer Ts or CD8
- Destroy target cells
- Recognize and kill all infected/cancer cells
- Release perforin lysis of infected/cancer cells.
- Produce cytokines phagocytosis and inflammation
CANCER IMMUNOSURVEILANCE
Past:
- a host-protective function
- carried out by the adaptive immune system only at
the earliest stages of cellular transformation
Now:
- the broader term “cancer immunoediting”
- recognize the innate and adaptive immune system
- not only to protect the host from tumor development
but also to sculpt, or edit, the immunogenicity of
tumors that may eventually form.
CANCER IMMUNOEDITING (three “E”s)
1. Elimination phase
eradicates the developing tumor
2. Equilibrium phase
- tumor bed containing many genetically unstable and mutating
-
tumor cells
many of the original tumor cell escape variants are destroyed
new variants arise resistance to immune attack.
new population of tumor clones with reduced immunogenicity
the longest of the three phases and may occur over a period of
many years in humans
3. Escape phase
-
-
tumor cell variants selected in the equilibrium phase now can grow
in an immunologically intact environment
tumor expand in an uncontrolled manner
developing tumor cells
tumor cells variants
additional tumor variants
Underlying stroma and nontransformed cells
CANCER CELLS ESCAPE FROM IMMUNOSURVEILLANCE
Low immunogenicity
Tumor cells as self antigen
Antigenic modulation
Tumor-induced immunosupression
Tumor-induced privileged site
TUMOR ANTIGENS
Tumor-specific transplantation antigens (TSTA)
- unique to tumor cells, not expressed on normal cells
- responsible for rejection of the tumor
Tumor associated transplantation antigens (TATA)
- expressed by tumor cells and normal cells
- Tumour-associated developmental Ag (TADA)
- Tumour-associated viral Ag (TAVA)
Tumor-associated developmental antigens or oncofetal antigens
- alpha-fetoprotein (AFP)
- carcino-embryonic antigen (CEA)
Prostate-specific antigen (PSA)
Cancer angiogenesis
New blood vessel development is an important process in
cancerous growths
Play a role in the dissemination of cancer leading to metastasis
formation
supplying nutrients and oxygen and removing waste products
growth factors and cytokines can promote angiogenesis,
most important is vascular endothelial growth factor (VEGF)
CANCER AND INFLAMMATION
Inflammation can cause cancer
-
Chronic infection (HPV/Hepatitis B and C virus)
leads to cervical and hepatocellular carcinoma
Intrinsic mechanisms of cells prevent
unregulated proliferation or the accumulation
of DNA mutations.
Tumor suppressor pathways that mediate DNA
repair, cell cycle arrest, and apoptosis
Cancer can cause inflammation
- Pre-malignant tumors are “wound-like”
- First phasebody treats early tumors as wounds
- mast cells are responsible for providing MMP
biological active form of VEGF stimulate the
pro-tumorigenic angiogenic switch
- Early tumor COX-2 is expressed by stromal cells
- In larger tumorsCOX-2 is expressed by the
dysplastic epithelium
- Later tumor growthpro-inflammatory factors
(MMPs) come under direct control by the tumors
EFFECT OF AGING AND STRESS TO CANCER
Cancer risk increases with age
- aging lymphocytes accumulate genetic errors
decrease effectiveness
- thymus function declining with age decrease in
cell-mediated immune competence.
Stressfull experience decrease immunological
function cancer
- The end result of chronically stressed
stimulatory signals to adrenal glands stress
hormones (cortisol and epinephrine)
STRESS HORMON
-
-
-
Increase the production of free radicals DNA
damage and impaired immune function
Increase inflammation through the production of
pro-inflammatory cytokines impair immune
function and promote cancer growth
Reduce the ability of abnormal cells to undergo
apoptosis and DNA repair, important self-regulating
anticancer mechanisms
Stimulate the production of IGF-1, VEGF and
other growth factors that can promote tumor cell
growth
IMMUNOTHERAPY
Active Immunotherapy
Stimulation of active host immune responce to tumor
Passive Immunotherapy
transfer of immune effectors
Antiangiogenesis
inhibiting angiogenesis can slow down or prevent the
growth and spread of cancer cells in humans
1.
ACTIVE IMMUNOTHERAPY
Vaccination with tumor cells and tumor antigens
(type 16 HPV, adenovirus, melanoma, plasmids
dendritic cells and cytokine vaccines)
Augmentation of host immunity to tumors with
costimulators and cytokines (IL-2, IL-4, IFN-γ, GMCSF)
Blocking inhibitory pathways to promote tumor
immunity (CTLA)
Nonspecific stimulation of the immune system
(BCG)
2.
PASSIVE IMMUNOTHERAPY FOR TUMOR
Antibodies against tumor cells
- Monoclonal antibodies against specific tumor
antigen (CD20/Her2/CD 33/VEGF)
- Monoclonal antibodies attached with toxin or
radioactive isotop
Adoptive cellular therapy
- Transfer of lymphocytes : lymphokine- activated
killer (LAK) IL-2 activated T and NK cells,
- Tumor-infiltrating lymphocytes (TIL)
- NK cells and dendritic cells
3.
ANTIANGIOGENESIS
Inhibiting endogenous angiogenic factors: bFGF
(basic Fibroblast Growth Factor) and VEGF
Inhibiting degradative enzymes (MMPs)
degradation of the basement membrane of
blood vessels
Inhibiting endothelial cell proliferation
Inhibiting endothelial cell migration
Inhibiting the activation and differentiation of
endothelial cells
Angiogenesis inhibitors
Inhibit angiogenesis directly
IMUNODEFISIENSI
ERYATI DARWIN
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS
PENYIMPANGAN FUNGSI SISTEM IMUN
FUNGSI
HIPER
HIPO
PERTAHANAN
HIPERSENSITIF
DEFISIENSI IMUN
HOMEOSTASIS
AUTOIMUN
_
PENGAWASAN
_
KEGANASAN
Defisiensi imun:
• Tidak adanya atau kegagalan dari satu atau lebih
komponen sistem imunitas
• Menyebabkan penyakit defisiensi imun
KLASIFIKASI IMUNODEFISIENSI
Spesifik dan Non-spesifik
Spesifik: abnormalitas dari Sel B dan T
Non-spesifik: abnormalitas dari komponen imun non-spesifik
Primer dan sekunder
Primer :
- kongenital, abnormalitas dapat pada imunitas spesifik
maupun
non-spesifik
- Diklasifikasi berdasarkan lokasi lesi pada jalur
perkembangan
maupun jalur deferensiasi sistem imun
Sekunder : didapat
-
obat obatan: kortikosteroid, mtx, siklosporin
malnutrisi
mineral
vitamin
obesitas
PROTEKSI HOST PADA IMUNODEFISIENSI PRIMER DAN SEKUNDER
MEKANISME IMUNODEFISIENSI
4 KOMPONEN SISTEM IMUN:
1. IMUNITAS SELULER
2. IMUNITAS HUMORAL
3. FAGOSITOSIS
4. KOMPLEMEN
INFEKSI DAN PENYAKIT KRN
1. VIRUS
2. BAKTERI
3. PROTOZOA
4. FUNGI
5. NON REPLICATING AGENT
* DEFISIENSI IMUN DAPAT DISEBABKAN OLEH 1 ATAU LEBIH KELAINAN
DEFISIENSI
PENYAKIT
RESPON IMUN
HUMORAL
SELULER
INFEKSI
PENGOBATAN
KOMPLEMEN
DEFISIENSI C3
NORMAL
NORMAL
BAKTERIOGENIK
ANTIBIOTIK
SEL MIELOID
GRANULOMAT
OUS KRONIK
NORMAL
NORMAL
BAKTERI,
MATALASE,
JAMUR
ANTIBIOTIK
SEL B
AGAMAGLOBU
LINEMIA INF.
BRUTON
BAKTERI
PIOGENIK,
PNEUMOCYSTIS
CARINII
GAMA
GLOBULIN
NORMAL
SEL T
HIPOPLASIA
TIMUS
DI-GEORGE
VIRUS ,CANDIDA
TRANSPL. TIMUS
STEM SEL
SCID
SEMUA M.O
TRANSPL. SUM
SUM TULANG
DEFISIENSI IMUN PRIMER
DEFISIENSI IMUN PRIMER
Defisiensi sel B
X liked a gammaglobuinemia
IgA deficiency
IgG subclass deficiency
Immunodeficiency with increased Igm
Common variable immundeficiency
Transient hypogammaglobulinaemia of infancy
Defisiensi sel T
Di Gerorge syndrome
Teleangiectasis
Wiscott-Aldrich
1. X-Linked Agamaglobulinemia
Kegagalam maturasi sel B
Laki laki
Sel B dl darah : TIDAK
ALERGI
• KEDUA ORTU ALERGI: 50% ANAK ALERGI
• SALAH SATU ORTU ALERGI: 30% ANAK ALERGI
MEKANISME GENETIK YANG MENGATUR
RESPON ALERGI
1. LEVEL IgE TOTAL
makin tinggi level IgE serum, makin besar resiko atopi
2. RESPON HLA-LINKED
HLA-B8 dan HLA-Dw3
3. GENERAL HYPERRESPONSIVE
Kromosom
Kromosom 5
5q31-33
Kandidat Gen
Fenotipe
IL-3
kadar
Ig E serum
hiperreaktifitas bronkus
sirkulasi eosinofil
IL-4
IL-5
IL-9
IL-13
GM-CSF
glucocorticoid receptor
1 (GRL1)
-2-adrenergic receptor (ADRB2)
Kromosom 6
6p21.3
TNF-α
Asma
Kromosom 11
11q13
FcЄI
Asma
hiperreaktifitas bronkus
Ig E total
Ig E spesifik
Dermatitis atopi
Kromosom 12
12q13-q24
Interferon-
hiperreaktifitas saluran napas kadar eosinofil
kadar Ig E
Kromosom 13
13q14.3-qter
tumor protein translationally controlled-1
(TPT-1) mengkode human histamin-releasing
factor (HRF)
atopi
kadar Ig E serum
Kromosom 14
14q11
TcR-α
Kromosom 16
16p11.2-16p12.1
IL-4Rα
asma dan atopi
Kromosom 17
17q11.2-q21
RANTES
asma
Kromosom 20
20p13
ADAM-33
remodeling saluran napas pada pasien asma
TES KLINIK ALERGI
• SKIN TEST
1. SKIN PRICK TEST
2. SKIN PATCH TEST
- KONTAK ALERGEN LANGSUNG PD KULIT IgE BERIKATAN DG
SEL MAST PADA KULIT (CTMC) PELEPASAN MEDIATOR
- RESPON SKIN TEST KLASIK PADA ATOPIK: WHEAL&FLARE
• PROVOCATIVE TEST
PENGOBATAN ALERGI
• ALLERGEN AVOIDANCE
• FARMAKOLOGIS
• HIPO SENSITISASI / DESENSITISASI
HIPERSENSITIVITAS TIPE II
• DISEBUT RX SITOTOKSIK,
• PRODUKSI IgG DAN IgM BERIKATAN DENGAN ANTIGEN PADA
TARGET ATAU JARINGAN TARGET
• FAGOSITOSIS ATAU LISIS SEL TARGET OLEH AKTIVASI
KOMPLEMEN ATAU RESEPTOR Fc REKRUTMEN LEUKOSIST
• KOMPONEN DARI PENYAKIT AUTO IMUN
• MEKANISME:
1. Fagositosis: komplemen dan reseptor Fc fagositosis
2. Opsonisasi : komplemen dan reseptor Fc fagositosis
3. Antibodi disfungsi sel tipe V
Peran Antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) pada
hipersensitivitas tipe II
• Sel dilapisi IgG level rendah
• Sel efektor (Mo,Net.Eo,NK) berikatan dengan
IgG melalui F γ‘
• Sel melepas perforin dan granzim lisis
KLINIS HIPERSENSITIVITAS TIPE II
•
•
•
•
•
Inkompatabilitas ABO
HDNB
AIHA
Rx obat
Myastenia gravis
KOMPLEMEN + RESEPTOR Fc FAGOSITOSIS
•
•
Komplemen;
-Jalur klasik
ERYATI DARWIN
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS
ANTIGEN
Antigen
• Molekul yang dapat dikenali oleh reseptor Ig dari sel B, reseptor sel T
(kompleks MHC)
• Antigen: Anti (body) – Gen (erator)
• Imunogen: Imun (e) – Gen (erator)
• Alergen ?
• Definisi: Substan yang dapat menginduksi respon imun spesifik dan
berikatan secara spesifik dengan produk respon imun secara in vitro
atau in vivo.
Karakteristik Antigen
Antigenitas
kemampuan untuk menginduksi produksi antibodi
spesifisitas antigen
kemampuan untuk berikatan dengan antibodi yang sesuai
Imunogenisitas
kemampuan Ag untuk menginduksi
respon imun spesifik
Immunoreaktivitas
Kemampuan antigen untuk berikatan dengan Ab
yang sesuai atau limfosit T yang sudah disensitisasi
Klasifikasi Antigen
• Berdasarkan pada antigenitas/imunogenitas antigen
- Antigen
- Hapten
: Hanya memiliki immunoreactivity, tidak
dapat menginduksi respon imun
- Carier : Meningkatkan imunogenisitas hapten
• Berdasarkan pada aktivasi sel T dalam memicu imunitas homoral
-TD-Ag (thymus dependent Ag )
-TI-Ag (thymus independent Ag)
TI-Ag
•
•
•
•
Polisakharida
Polimer, aktivasi poliklonal sel B
Resisten thd degradasi
Pneumococcal polysaccharide, lipopolysaccharide, Flagella
TD-Ag
•
•
•
•
Protein
Multivalen
Protein mikroba
Protein non self atau self yang berubah
Konyugat Hapten-carier
• Determinan antigen
• Determinant hapten
Determinan Antigen (Epitop)
• Adalah bagian dari antigen yang dapat bereaksi dengan antibodi
• Antigen dapat memiliki satu atau lebih epitop
• Umumnya antigen memiliki banyak epitop multivalent.
JENIS ANTIGEN BERDASAR EPITOP
1. UNIDETERMINAN:
- UNIVALEN
- MULTIVALEN
2. MULTIDETERMINAN:
- UNIVALEN
- MULTIVALEN
Faktor-faktor yang mempengaruhi
antigenitas/imunogenitas
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Foreignness self /non-self
Determinan antigen (epitop)
Ukuran molekul
Komposisi/struktur kimia
Struktur fisika
– Partikel > Soluble
– Denaturasi > Alamiah
Degradabilitas: Ag APC
Dosis
Route
– Subkutan> IV> Intragastrik
Adjuvant
Genetik
Umur
Bahan Kimia Antigen
1.
2.
3.
4.
PROTEIN
IMUNOGENIK
UMUMNYA MULTIDETERMINAN DAN UNIVALEN
TOKSIN MIKROBA,ENZIM
POLISAKARIDA
BERSIFAT IMUNOGENIK
BAGIAN PERMUKAAN SEL MIKROORGANISME
RESPON IMUN: PEMBENTUKAN ANTIBODI
LIPID
KURANG-IMUNOGENIK
HAPTEN IMUNOGENIK BILA BERIKATAN DG CARRIER
PROTEIN
CONTOH: SPHINGOLIPID
ASAM NUKLEAT
KURANG-IMUNOGENIK
IMUNOGENIK BILA BERIKATAN DG CARRIER PROTEIN
CONTOH: DNA PADA SLE
RESEPTOR ANTIGEN
3 ELEMEN YANG DAPAT MENGENAL DAN MENGIKAT ANTIGEN:
1.
ANTIBODI
► Ab BERIKATAN DG Ag JARINGAN
► Ab BERIKATAN DG Ab YG BEBAS DL CAIRANSOLUBLE Ag
► INTERAKSI PADA EPITOP
2.
TCR (T CELL RECEPTOR)
► PADA LIMFOSIT T
► INTERAKSI DENGAN SEGMEN ASAM AMINO Ag
► TDK DAPAT BERX LANGSUNG DG Ag SOLUBEL
3.
MHC
“MOLEKUL LAIN” UTK INTERAKSI Ag DG TCR
BAHAN KIMIA ANTIGEN
1.
2.
3.
4.
POLISAKARIDA
BERSIFAT IMUNOGENIK
BAGIAN PERMUKAAN SEL MIKROORGANISME
RESPON IMUN: PEMBENTUKAN ANTIBODI
LIPID
NON-IMUNOGENIK
HAPTEN IMUNOGENIK BILA BERIKATAN DG CARRIER
PROTEIN
CONTOH: SPHINGOLIPID
ASAM NUKLEAT
NON-IMUNOGENIK
IMUNOGENIK BILA BERIKATAN DG CARRIER PROTEIN
CONTOH: DNA PADA SLE
PROTEIN
IMUNOGENIK
UMUMNYA MULTIDETERMINAN DAN UNIVALEN
TOKSIN MIKROBA,ENZIM
SUMBER ANTIGEN
SUMBER
JENIS
CONTOH
ARTI KLINIS
EXOGEN
BANYAK JENIS
MICROORG, POLEN,
POLUTAN,OBAT2AN
KERENTANAN THD INF,
PENY DG MEDIATOR
IMUNOLOGIS
ENDOGEN
(XENOGENEIC/HETERO
LOG)
XENO/HETEROANTIGEN
Ag JARINGAN YG
CROSREACTION
GLOMERULONEFRITIS,
DEMAM REMATIK
AUTOLOG
AUTOANTIGEN
Ag ORGAN SPESIFIK
ANTIGEN SPESIFIK Ig
PENY.AUTOIMUN
IDIOTIP
ALOGENEIC
(HOMOLOG)
ALO/ISOANTIGEN
KLAS IG BERTUKAR
GOL.DRH,MHC/HLA
PENY HEMOLITIK PD
NEONATUS,
RX TRANSFUSI,
RX TRANSPLANTASI
AJUVAN
• ZAT/SUBSTAN YANG MEMPERBESAR RESPON IMUN BILA
DISUNTIKKAN BERSAMA IMUNOGEN
• FUNGSI:
MENAMBAH AREA PERMUKAAN ANTIGEN
MEMPERLAMA ANTIGEN DL TUBUH
MENGEMBANGKAN POPULASI LIMFOSIT T DAN B
• CONTOH
FREUND AJUVANT
TOXOID DIFTERI DL ALUM-PRECIPITATUM
Superantigen (Sags)
• kelas antigen yang menyebabkan aktivasi non-spesifik T-sel, berakibat aktivasi
sel T oligoclonal dan pelepasan sitokin yang masif.
• Sags dapat diproduksi oleh patogen mikroba (termasuk virus , Mycoplasma ,
dan bakteri ) sebagai mekanisme pertahanan terhadap sistem kekebalan
tubuh.
• antigen normal mengaktivasi 0,001-0,0001% sel T, Sags mampu mengaktivasi
hingga 20% dari sel T dalam tubuh
• Contoh:
– Staphylococcal enterotoxins
– Staphylococcal toxic shock toxin
– Staphylococcal exfoliating toxin
– Streptococcal pyrogenic exotoxins
Conventional Antigen
Monoclonal/Oligoclonal
T cell response
1:104 - 1:105
Superantigen
Polyclonal T cell response
1:4 - 1:10
Determinants Recognized by the
Innate Immune System
• Adaptive Immune System – Discrete
Determinants
– Reacts with a specific pathogen
• Innate Immune System – Broad
Molecular Patterns
– Reacts with a variety of pathogens
Determinant yang dikenali oleh
sistim immun non-spesifik
• Respon imun adaptive:
- Discrete Determinants
- Reacts with a specific pathogen
• Innate Immune System
- Broad Molecular Patterns
- Reacts with a variety of pathogens
•
•
PAMPs – Pathogen Associated Molecular Patterns
PRRs – Pattern Recognition Receptors
PAMP
PRR
Microbial cell wall Complement
components
Mannosecontaining
carbohydrates
Polyanions
Mannose-binding
protein
Lipoproteins of
Gram+ bacteria
Yeast cell wall
components
TLR-2 (Toll-like
receptor 2)
Scavenger receptors
Biological
Consequence of
Interaction
Opsonization;
Complement
activation
Opsonization;
Complement
activation
Phagocytosis
Macrophage
activation;
Secretion of
inflammatory
cytokines
PAMP
Double stranded
RNA
PRR
TLR-3
LPS
TLR-4
(lipopolysaccharide
of Gram– bacteria
Flagellin (bacterial TLR-5
flagella)
Biological
Consequence of
Interaction
Production of
interferon
(antiviral)
Macrophage
activation;
Secretion of
inflammatory
cytokines
Macrophage
activation;
Secretion of
inflammatory
cytokines
PAMP
PRR
Biological
Consequence of
Interaction
U-rich single
TLR-7
stranded viral RNA
Production of
interferon
(antiviral)
CpG containing
DNA
Macrophage
activation;
Secretion of
inflammatory
cytokines
TLR-9
ISOANTIGEN-AUTOANTIGEN-ALOANTIGEN
• Isoantigen:
substan yang memiliki sifat antigenik pada individu dari
spesies tertentu.
contoh isoantigen pada eritrosit manusia dan hewan
• Autoantigen
substan yang mampu memicu respon terhadap self-antigen
contoh: lensa, spermatozoids, seminal gland, kulit, ginjal,
hati, paru, dan jaringan lain
• Aloantigen
Antigen yang dipresentasikan oleh sel masing masing
individu dari spesies
kode gen: histocompatibility genes MHC chromosome 6.
Pada leukosit: HLA
Reaksi antige- antibodi
• Reaksi antigen dari bakteri gram negatif yang memiliki beberapa
antigen/imunogen (flagella, pili dan dinding sel )
Struktur antigen virus
H
N
RN
A
Protein М2
Protein
LipidМ1
membrane
ANTIBODI
Antibodi
• Grup polipeptida , disebut Ig
• Molekul glikoprotein solubel berbentuk Y pada permukaan sel B
• Diproduksi oleh sel plasma untuk merespon stimulus antigenik ( bakteri, virus,
parasit, atau transplantasi)s ekresi ke dalam darah atau limf
• Mengikat secara spesifik menetralkan/eliminasi
• Tubuh mengandung jutaan sel B yang berbeda, masing-masing mampu merespon
satu antigen tertentu.
STRUKTUR ANTIBODI
• Struktur dasar: 4 rantai polipeptida, td:
- 2 HeavY chain (, d, , g, )
- 2 Light chain ( dan )
dihubungkan oleh ikatan disulfida
• Enzim papain memecah rantai molekul Ab menjadi 3 fragmen
- 2 fragmen antigen binding (Fab) berikatan dengan Ag
- 1 fragmen kristalin (Fc) berikatan dengan reseptor dari sel
Jenis Antibodi
Fungsi Antibodi
1. Menetralkan Ag
Kompleks Ag-Ab menetralkan toksin, mencegah ikatan Ag dengan sel tubuh
2. Mengaktifkan Complement:
Kompleks Ag-Ab mengaktivasi komplemen lisis sel ; khemotaksis;
inflamasi rekrutmen leukosit
3. Precipitating Antigens
Ag mengikat Ag bebas cross linkpresipitasi fagosit
Ag bakteri cross link aglutinasi fagosit
4. Facilitating Phagocytosis
Kompleks Ag-Ab memberi sinyal untuk fagositosis
Kompleks Ag-Ab peda permukaan makrofag memfasilitasi fagositosis
5. Stimulasi fagositosis dan aktivasi PMN
6. Aktivasi sel mast
SINTESA ANTIBODI
• LIMFOSIT B SEL PLASMA
• PERKEMBANGAN SEL B DARI STEM SEL MELALUI 4 TAHAP
1. STEM SEL PRO SEL B DINI (SEGMEN GEN Ig -)
2. PRO SEL B LANJUT GEN DH DAN JH
3. PRE SEL B MENGEKSPRESIKAN HEAVY CHAIN
PADA SITOPLASMA DAN PERMUKAAN SEL
4. SEL B IMATUR MENGEKSPRASIKAN H DAN L CHAIN
SEBAGAI MOLEKUL IgM PADA PERMUKAAN SEL
• SEL B MATURE MENGEKSPRESIKAN IgM DAN IgD
• SITOKIN Th MENGINDUKSI ISOTYPE SWITCHING IgG, IgA,
IgE
KELAS DAN SUBKELAS Ig
1.
2.
3.
4.
5.
IgG
TERBANYAK, TERUTAMA DL CAIRAN EXTRAVASC.
NETRALISASI TOKSIN, MIKROORG
DPT MELEWATI PLASENTA DAN SALURAN CERNA NEONATUS
IgA
PERTAHANAN PERMUKAAN LUAR TUBUH
MONOMER
BERGABUNG DG KOMPONEN SECRETORYDIMER
IgM
PENTAMER, INTRAVASC.
DIPRODUKSI SAAT DINI RESPON IMUN
PERTAHANAN UTAMA PD BAKTERIEMIA, AGLUTINASI DAN
SITOLISIS
IgD
PD PERMUKAAN LIMFOSIT, SBG RESEPTOR Ag
IgE
DEGRANULASI MASTOSIT PELEPASAN MEDIATOR
INFLAMASI
VARIAN STRUKTUR IMUNOGLOBULIN
1.
2.
3.
ISOTIP
VARIAN Ig BERDASARKAN PERBEDAASTRUKTUR DAERAH KONSTAN
RANTAI BERATADA PD SETIAP INDIVIDU
CONTOH: IgG, IgA, IgD, IgE, IgM
ALOTIP
VARIAN RANTAI BERAT YANG DISANDI OLEH GEN ALEL
(ALTERNATIF) PD SATU LOKUS GEN
CONTOH: Gm, Am, Km
IDIOTIP
MERUPAKAN DETERMINAN ANTIGEN PADA SATU ANTIBODI
DIKENALI OLEH RESEPTOR SPESIFIK ANTIGEN LAIN BERUPA
ANTIBODI (ANTI-IDIOTIP) ATAU TCR
FUNGSI ANTIBODI
1.
2.
3.
HOST DEFENCE
THD MIKROORGANISME PENYEBAB INFEKSI
REKRUITMEN MEKANISME EFEKTOR
NETRALISASI TOKSIN
MEMBERSIHKAN ANTIGEN ASING DR SIRKULASI
CLINICAL MEDICINE
ANTIBODI SPESIFIK UTK DIAGNOSIS DAN MONITORING
PENYAKIT
SEBAGAI PROTEKSI DAN TERAPI
LABORATORY SCIENCE
DIAGNOSIS
RISET
NOMENKLATUR ANTIGEN LEUKOSIT
DAN TROMBOSIT
ERYATI DARWIN
PETANDA PERMUKAAN SEL UNTUK
SISTIM IMUN
• UNTUK IDENTIFIKASI SEL
• MERUPAKAN MOLEKUL YANG MENGGAMBARKAN FUNGSI SEL
DALAM DIFERENSIASI
• MERUPAKAN ANTIBODI MONOKLONAL YANG BEREAKSI
DENGAN POLIPEPTIDA DARI PERMUKAAN SEL
• DIPERKENALKAN PERTAMA KALI OLEH: GEORGES KÖHLER &
CÉCASAR MILSTEIN TEKNIK PEMISAHAN UTK MEMPRODUKSI
ANTIBODI YG HOMOGEN DARI ANTIGEN SPESIFIK YG TELAH
DIKETAHUI
• FUSI SEL LIEN YG SUDAH DIIMUNISASI DG SEL MYELOMA
MENCIT UTK MEMPRODUSI SEL HIBRID
SEL LIEN: MEMPRODUKSI ANTIBODI
SEL MYELOMA: BERKEMBANG TERUS PADA KULTUR SEL
NOMENKLATUR
• SISTIM NOMENKLATUR DIBUAT BERDASARKAN
KESEPAKATAN PARA AHLI IMUNOLOGI TERHADAP
PENEMUAN ANTIBODI MONOKLONAL TERHADAP
MOLEKUL PERMUKAAN LIMFOSIT B, T, MAKROFAG,
NETROFIL DAN SEL NK
• PETANDA TERSEBUT DITANDAI DENGAN NOMOR
URUTAN CD
= CLUSTER OF DIFFERENTIATION
= CLUSTER OF DESIGNATION
• PENOMORAN CD S/D TAHUN 2004 :>168
• CD AWALNYA DIPERGUNAKAN UNTUK GRUP (CLUSTER)
ANTIBODI TERHADAP ANTIGEN YG SAMAANTIBODI CD3
• KEMUDIAN DISEBUT SBG: ANTIBODI ANTI-CD3
• O.K MERUPAKAN MOLEKUL: MOLEKUL CD3
• DIPERGUNAKAN UTK MOLEKUL HOMOLOG PADA SPESIES
YANG BERBEDA TERJADI KONVERSI SEKUEN, STRUKTUR
DAN FS ASAM AMINO SELAMA EVOLUSI
• CONTOH : CD3 PADA MENCIT, TIKUS DAN MANUSIA
DIHUBUNGKAN DG TCR DAN SEMUA SEL T
CD4 DAN CD8 DIEKSPRESIKAN OLEH SUBSET SEL T
KELOMPOK UTAMA DARI PENANDA CD PADA SEL MANUSIA
CD
SEL UTAMA YG MENGEKSPRESIKAN
FUNGSI
CD2
CD2R
CD3
CD4
CD5
CD8
CD18
CD19
CD21
CD23
CD28
CD29
CD40
CD44
CD45
CD45RA
CD45RO
CD62P
CD106
CD107
CD130
T, NK
T AKTIF
T
Th (MHC KLAS-II)
SUBSET T dan B
Tc (MHC-KLAS-I)
LEUKOSIT
B
B MATURE
SUBSET B, M AKTIF, EOS
LEUKOSIT
B
B
LEUKOSIT. ERITROSIT
LEUKOSIT (=LCA)
T VIRGIN (NAÏVE)
T MEMORI
TROMBOSIT, SEL ENDOTEL
ENDOTEL (=VCAM-1)
ACTIVATED PLATELET
B AKTIF, SEL PLASMA, LEUKOSIT,ENDOTEL
ADESI, AKTIVASI SEL T
AKTIVASI EPITOP
TRANSDUKSI SIGNAL
ADESI (BERIKT DG MHC-II, TRANSDUKSI SIGNAL
?
ADESI (BERK DG MHC-I), TRANS SIG
ADESI
AKTIVASI B
RESEPTOR C3d, EBV, AKTIVASI B
RESEPTOR Fcε
TCR UTK MOL.KOSTIMULATOR
ADESI
AKTIVASI B KRN UNDUKSI OLEH KONTAK DG T
RESEPTOR HOMING, MATRIKS
TRANS SIGN
ISOFORM CD 45 EXON A
ISOFORM CD45 NON EXON A,B,C
RESEPTOR VLA-4 INTEGRIN,AKTIVASI LIMFOSIT
MOL.ADESI, LIGAN UTK VLA-4
?, MEMBR LISOSOM PD PERM.SEL YG DIAKTIVASI
RESEPTOR LIF (LEUKEMIA INHIBITOR FACTORS)
CD168
CD SEBAGAI ANTIBODI MONOKLONAL
1.
2.
IMUNIZATION
MENCIT DIIMUNISASI DENGAN SEL DG EPITOP ANTIGEN
SEL-SEL LIMPA MEMPRODUKSI ANTIBODI
FUSION
SEL LIMPA DI-FUSI DENGAN TUMOR SEL B (IMORTAL)
DALAM CAIRAN POLIETILENGLIKOL MEMBIAK
KELOMPOK SEL DITEMPATKAN PADA MICROWELL PLATE
DL CAIRAN HAT MENGHASILKAN SEL HIBRIDOMA
4.
5.
6.
CLONING
SEL HIBRIDOMA MEMPRODUKSI SINGLE ANTIBODI
DARI SEL YANG IMORTAL
CLONAL EXPANSION
PRODUKSI SINGLE ANTIBODI YANG SPESIFIK
SECARA TERUS MENERUS
MONOCLONAL
PRODUK AKHIR
•
•
•
•
ANTIGEN LIMFOSIT T
ANTIGEN LIMFOSIT B
ANTIGEN TROMBOSIT
ANTIBODI
ANTIGEN LIMFOSIT T
• PROTIMOSIT T DITARIK OLEH FC KEMOTAKTIKKE TIMUS:
CD34
• TIMOSIT CORTEKS MENGEKSPRESIKAN CD2 DAN CD7
• DG STIMULASI IL-1 CD, CD5 DAN CD3 (CD4ˉ8ˉ)
• DIFERENSIASI: CD4⁺8⁺ (DUAL POSITIVE)
• SEL MENUJU MEDULA MEMBAGI DIRI MENJADI CD4&CD8
• DIFERENSIASIPOPULASI PROGENITOR Tc DAN Tc
IMUNOKOMPETEN
• RESEPTOR αβ YG COCOK DENGAN MHC-KLAS I
KEHILANGAN CD4
• RESEPTOR αβ YG COCOK DENGAN MHC-KLAS II
KEHILANGAN CD8
• SUBKELAS SEL T:
1. Th1 (T INFLAMMATORY): CD…..?
2. Th2 (T HELPER)
3. Tc (T CYTOTOXIC)
4. Th3 (T REGULATORY)
SISTEM KOMPLEMEN
Komplemen
•
•
•
•
•
Protein Antimikroba
Diproduksi oleh hati, beredar dl darah, tdp pada membran sel
Aktivasi oleh antibodi atau antigen kaskade reksi kimia
Efek langsung : lisis mikroorganisme dengan menghancurkan membran sel
Efek tidak langsung :
- kemotaksis,
- opsonisasi,
- Inflamasi: rekrutmen sel fagosit , Limfosit B & T
Komplemen jalur klasik dan alternatif
MAJOR HISTOCOMPATIBILITY COMPLEX
(MHC)
MHC
• Aktivasi sel T pengenalan Ag denga MHC
• Glikoprotein pada permukaan sel
Molekul kelas 1 (MHC-I): Menampilkan Ag pada permukaan sel
berinti kerusakan sel
Molekul kelas 2 (MHC-II): menampilkan antigen pada
permukaan APC aktivasi sel imun
• Molekul MHC-I:
pada sel hampir semua berinti menampilkan peptida antigen untuk T sitotoksik
• Class II MHC molecules
terutama pada sel-sel dendritik, makrofag, dan sel B menampilkan antigen untuk
Th pe
mikroba
MHC-APC
• makrofag memfagosit Ag lososom fragmen Ag berikatan dg MHC-II
presentasi ke permukaan sel
• Th berikatan dg MHC-II dari APC teraktivasi pelepasan sitokin respon
imun humoral/seluler
HLA
• Tiga gen (HLA-A, HLA-B, and HLA-C) kode untuk protein MHC-I
• Lokus HLA-D (DP, DQ, dan DR)okus determinan protein MHC-II
• Diantara klas I dan II terdapat klas III lokus mengandung gen
imunologi yang mengkode sitokin tumor necrosis factor dan
lymphotoxin; dan komponen complement (C2 and C4).
TUGAS !!!
AUTOIMUNITAS
ERYATI DARWIN
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS
Sejarah Autoimun
•
•
•
•
Paul Ehrlich 1854-1915
Respon imun : destruksi sel
Horror of self-toxicity
Horror autotoxis
AUTOIMUNITAS
• Respon imun normal: toleran pe ge ala self
• Penyimpangan fungsi sistem imun
• Ketidak mampuan respon imun spesifik terhadap antigan yang diinduksi
oleh eksposur limfosit pada antigen (tolerogen vs immunogen)
• Kegagala host u tuk e ge ali self
• Respo i u terhadap a tige self pada sel atau jari ga se diri
• Terbentuk auto antibodi, biasanya overlapping
Imunoregulasi
• Menghindari aktivasi limfosiyt yang berlebihan dan kerusakan
jaringan selama respon proteksi normal terhadap infeksi
• Mencegah reaksi terhadap antigen “self” (“self-tolerance”)
• Mengontrol respon terhadap antigen persisten (self,
tumor,
infeksi kronis)
• Kegagalan mekanisme kontrol immune-mediated inflammatory
diseases
• Patogenesis :
Susceptibility genes
- gen
Environmental trigger
- lingkungan
(e.g. infections, tissue injury)
Failure of
- imunoregulasi self-tolerance
Persistence of functional
self-reactive lymphocytes
Activation of self-reactive
lymphocytes
Immune responses
against self tissues
Meka is e ke atia sel T pada saat pe ge ala Ag self
Pengenalan Antigen pada Timus
Toleransi imun sentral dan perifer
Toleransi imun sentral:
Kemampuan limfosit yang
mengenal antigen self pada
organ hilang/berkurang, dapat
terjadi pada semua tingkat
perkembangan limfosit
Spesifisitas sel B berubah (
“receptor editing”)
Sel T CD 4 berdiferensiasi
menjadi Treg (supresif)
Toleransi imun perifer
T reg
• Fenotipe:
•
•
•
•
•
•
CD4
high IL-2 receptor (CD25),
low IL-7 receptor,
Foxp3 transcription factor
marker lain
Sekresi sitokin imunosupresif (TGF, IL-10, IL-35),
Inaktivasi sel dendrit atau respon limfosit
Perkembangan
- Timus: pengenalan antigen self selama proses maturasi
- Perifer: CD4 mature yang terpapar oleh Ag persisten
Menetap di jaringan untuk menjaga reaksi yang merugikan terhadap
Dapat dihasilkan pada semua respon imun mencegah kerusakan
jaringan
Dapat diinduksi secara invitro dengan stimulasi CD4 TGF + IL-2
PATOGENESIS AUTOIMUNITAS
HIPOTESIS:
1.
SEQUESTER ANTIGEN (Ag TERASING)
TOLERANSI JARINGAN JANIN, KECUALI YG TERPISAH SCR ANATOMIS ( LENSA, TESTIS,
SSP ) BILA DEWASA TERPAPAR INF/TRAUMA RESPON AUTOIMUN
2.
FORBIDDEN CLONE
MUTASI SOMATIK LIMFOSIT YG TIDAK MENGEKSPRESIKAN ANTIGEN NON-SELF
TETAP HIDUP TERJADI RESPON LIMFOSIT THD JARINGAN TUBUH KERUSAKAN
3.
DEFISIENSI IMUN
HIPOAKTIF ATAU DEFISIENSI SISTIM IMUN
4.
CROSS-REACTION
a. PERUBAHAN STRUKTUR ANTIGEN KARENA:
- OBAT2AN (MIS: -METHYLDOPA THD ERITROSIT)
- INFEKSI VIRUS
b. STUKTUR ANTIGEN NON-SELF = SELF ( MIS: STREPT. DG MIOKARDIUM
DEMAM REMATIK)
MEKANISME PENYAKIT AUTOIMUN: MULTIFAKTORIAL
GENETIK : HLA-DR4 DAN HLA-Dw4
FAKTOR LINGKUNGAN
PENYAKIT AUTOIMUN ORGAN SPESIFIK DAN NON ORGAN SPESIFIK
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
THYROIDITIS HASHIMOTO
MIXODEMA PRIMER
TIROTOKSIKOSIS
ANEMIA PERNISIOSA
GASTRITIS ATROFI AUTOIMUN
PENYAKIT ADDISON
MENOPAUSE PREMATUR
DIABETES JUVENILE
SINDROMA GOOD,S PASTEUR
MYASTHENIA GRAVIS
INFERTILITAS PADA LAKI2
PEMPHIGUS VULGARIS
PEMPHIGOID
OPHTHALMIA SIMPATETIK
UVEITIS FAKOGENIK
MULTIPEL SKLEROSIS
AIHA
ITP
LEUKOPENIA IDIOPATIK
SIROSIS BILIER PRIMER
HEPATITIS KRONIK AKTIF
KOLITIS ULCERATIVA
SINDROMA SJÖGREN
RA
DERMATOMIOSITIS
SKLERODERMA
DISKOID LE
SLE
ORGAN SPESIFIK
NON-ORGAN SPESIFIK
SPEKTRUM PENYAKIT AUTOIMUN
PENYAKIT
JARINGAN
ANTIBODI THDP
TIROID
TIROID
SEL PARIETAL GASTER
KEL.ADRENAL
PANGKREAS
OTOT
ERITROSIT
TROMBOSIT
TIROGLOBULIN
RESEPTOR TSH
SEL PARIETAL, FC INTRINSIK, FC
INTRINSIK B12
SEL ADRENAL
PL2 LANGERHANS
ASETILCHOLIN
ERITRISIT
TROMBOSIT
HEPAR
PULMO, GINJAL
KEL.LAKRIMAL, SALIVA
SENDI
GINJAL, KULIT, OTAK,
PULMO
ANTIGEN MITOKHONDRIA
MEMBRANA BASALIS
MITOKHONDRIA, IgG
IgG, ANTIGEN NUKLEAR
ANTIGEN NUKLEAR, MIKROSOM,
IgG DLL
ORGAN SPESIFIK
THYROIDITIS HASHIMOTO
THYROTOXICOSIS / GRAVES
ANEMIA PERNISIOSA
ADDISON
I D D M / JUVENILE DM
MYASTENIA GRAVIS
AI HA
ITP
NON ORGAN SPESIFIK
SIROSIS BILIER PRIMER
SINDROMA GOOD PASTEUR
SJOGREN‘S SYNDR
ARTRITIS REUMATOID
SLE
THYROIDITIS HASHIMOTO
•
•
•
•
•
ANTIBODI ANTI-TIROGLOBULIN (PD
60-75% PASIEN), T3 DAN T4
MENYERANG WANITA USIA
PERTENGAHAN 10X PRIA
THIROIDITIS KRONIK, INFILTRASI
LIMFOSIT T CD4 DAN CD8
GEJALA HIPOTIROIDISM
TDP ANTIBODI ANTI-SEL PARIETAL
THYROTOXICOSIS / GRAVES
•
•
•
)
ANTIBODI : ANTI-RESEPTOR TSH
= DIFFUSE TOXIC GOITER =
EXOPHTHALMIC GOITER
60-70 % PENDERITA DG KLN MATA:
PROPTOSIS, CONJUNGTIVITIS,
PERIORBITAL ODEM
ANEMIA PERNISIOSA
•
•
•
•
•
ATROFI MUKOSA GASTER
PRODUKSI FAKTOR INTRINSIK TERGANGGU
ANTIBODI : ANTI-SEL PARIETAL (PD 95% PENDERITA) ABS
VIT B12 TERGANGGU
GEJALA : ANEMIA MEGALOBLASTIK
TDP ANTIBODI-ANTI TIROID (PD 50% PENDERITA)
ITP
• ANTIBODI ANTI-PLATELET
• MANIFESTASI : PTECHIAE, ECCHIMOSIS, EPISTAKSIS,
PERDARAHAN GIT DAN UTI, SPLENOMEGALI
• AKUT (TR: < 20.000/ML) & KRONIK (TR: 30.000-100.000/ML)
AI HA
•
ANEMIA HEMOLITIK O.K ANTIBODI ANTI-ERITROSIT
•
ETIOLOGI; ? , DIDUGA FK LUAR (OBAT, VIRUS)
•
D/: COOMBS’ TEST
•
TIPE AIHA
1. TIPE HANGAT
- AGLUTINASI ERI TERJADI PADA SUHU 37°C
- IDIOPATIK/ PRIMER (50%) DAN SEKUNDER
(LIMPOPROLIPERATIF, TUMOR, VIRUS, OBAT, SLE)
- KELAS IgG
2. TIPE DINGIN
- AGLUTINASI PD 4°C, MENGIKAT KOMPLEMEN
- KHUSUS PD GOL DARAH I (ANTIBODI-ANTI I PD PENDERITA
PNEUMONIA e.c MIKOPLASMA PNEUMONIA)
3. DONATH LANDSTEINER
- HEMOLISIN
- AGLUTINASI PD 4°C
- KELAS IgG
MYASTENIA GRAVIS
• KELEMAHAN OTOT LURIK
• ANTIBODI : ANTI-RESEPTOR
ASETILCHOLIN (PD 90%
PENDERITA)
MENGHAMBAT TRANSMISI
NEUROMUSKULER
• GEJALA DINI : PD OTOT
ORBITA
(DIPLOPIA & PTOSIS), OTOT
MUKA,
LIDAH DAN EKSTR. SUP
I D D M / JUVENILE DM
• DM TIPE I
• ANTIBODI : THD PULAU2 LANGERHANS KERUSAKAN SEL
PRODUKSI INSULIN TERGANGGU
• TDP ISLET CELLS ANTIBODY (ICA)
• INSULINITIS INFILTRASI CD4 DAN CD8 PD P.LANGERHANS
SIROSIS BILIER PRIMER
•
•
•
•
PENYAKIT RADANG HATI GRANULOMATOUS KRONIK
ANTIBODI ANTI-MITOKHONDRIA PD 99% PENDERITA
TERUTAMA MENYERANG WANITA PADA USIA
PERTENGAHAN
MANIFESTASI: PRURITUS / CHOLESTASIS, JAUNDUCE
SJOGREN‘S SYNDROM
•
KEKERINGAN PD MATA (KERATOCONJUNCTIVITIS SICCA) DAN
MULUT (XEROSTOMIA)
•
ANTIBODI: THD RNA PD SAL. KEL LUDAH DAN AIR MATA
MITOCHONDRIA, OTOT POLOS DAN TIROID
•
BERHUBUNGAN DG RA DAN SLE
ARTRITIS REUMATOID
•
•
•
•
•
PENYAKIT KRONIK SISTEMIK,
MANIFESTASI UTAMA SENDI: POLIARTRITIS (T.U SENDI
KECIL)
ANTIBODI : ANTI-IgG (FAKTOR REUMATOID)
PREDISPOSISI GENETIK : HLA-DR4
PEREMPUAN USIA PERTENGAHAN 3X LK
SLE
•
PENYAKIT GENERALISATA VASKULITIS YG MELIBATKAN BBRP
ORGAN
•
ANTIBODI: ANTI-DNA
•
ANTI-NUCLEAR ANTIBODY (ANA) DL SERUM
•
TDP SEL L.E (SEL FAGOSIT YN MENGANDUNG PARTIKEL INTI SEL)
•
AUTOANTIBODI THD ERITROSIT, LEUKOSIT DAN TROMBOSIT,
KULIT DAN SENDI
•
MANIFESTASI: BUTERFLY RASH ( FACIAL ERYTHEMA), ARTRITIS,
FOTOSENSITIF, ALOPECIA, GLOMERULONEFRITIS
•
KLN PD GINJAL, KULIT DAN SEDI KRN DEPOSIT KOMPLEKS IMUN
•
90% PENDERITA : MANITA MUDA (PENGARUH ESTROGEN)
•
PREDISPOSISI GENETIK : HLA-DR2 DAN DR3
CANCER IMMUNOPATHOLOGY
Eryati Darwin
Faculty of Medicine Andalas University
Padang 18 Mei 2013
INTRODUCTION
Tumor: cells that continue to replicate, fail
to differentiate into specialized cells, and
become immortal.
• Malignant: A tumor that grows
indefinitely and spreads cancer
• Benign: A tumor that is not capable of
metastasis
Body’s defenses against cancer
When normal cells turn into cancer cells, surface antigens
changes.
Patrolling cells of the immune system provide continuing
bodywide surveillance, spying out and eliminating the
cells by:
cytotoxic T cells
natural killer cells
macrophages.
Natur
IMMUNE SYSTEM
Innate-nonspecific immunity
- inherited
- distinguishes between "self" and "non-self"
Adaptive-specific immunity
- processed and recognized of antigen
- attact antigen specifically
- cellular and humoral immunity
- memory
IMMUNE RESPONSE TO TUMOR CELLS
The natural immunity immune surveillance
NK cells recognizes and destroys all invasive/ change
particles
Phagocytic cells clean and transport the garbage
Memory ?
Infectious particles (protein-epitope) Th are stimulated
CTL and B cells are generated memory
Cancer cells (carbo-epitope) recognition fails
phagocytic cells cannot present carbohydrat structures
Peptides associated with carbohydrate structures are
"self" structures memory does not occur.
(Vollmers and Brändlein , 2007)
TUMOR CELLS KILLING
Non-specific:
- NK cells
- gd T cells (NKG2D)
- Macrophages
- NK T cells
Antigen-specific:
- Antibody (ADCC, opsinization)
- T cells (cytokines, Fas-L, perforin/granzyme)
Natural Killer Cells
-
Patrol the body and attack virus-infected / cancer cells
Recognize cell surface markers on foreign cells
Destroy cells with foreign antigens
Rotation of the Golgi toward the target cell and production of perforins
Release of perforins by exocytosis
Interaction of perforins causing cell lysis+
Cytotoxic T (Tc) Cells
- Killer Ts or CD8
- Destroy target cells
- Recognize and kill all infected/cancer cells
- Release perforin lysis of infected/cancer cells.
- Produce cytokines phagocytosis and inflammation
CANCER IMMUNOSURVEILANCE
Past:
- a host-protective function
- carried out by the adaptive immune system only at
the earliest stages of cellular transformation
Now:
- the broader term “cancer immunoediting”
- recognize the innate and adaptive immune system
- not only to protect the host from tumor development
but also to sculpt, or edit, the immunogenicity of
tumors that may eventually form.
CANCER IMMUNOEDITING (three “E”s)
1. Elimination phase
eradicates the developing tumor
2. Equilibrium phase
- tumor bed containing many genetically unstable and mutating
-
tumor cells
many of the original tumor cell escape variants are destroyed
new variants arise resistance to immune attack.
new population of tumor clones with reduced immunogenicity
the longest of the three phases and may occur over a period of
many years in humans
3. Escape phase
-
-
tumor cell variants selected in the equilibrium phase now can grow
in an immunologically intact environment
tumor expand in an uncontrolled manner
developing tumor cells
tumor cells variants
additional tumor variants
Underlying stroma and nontransformed cells
CANCER CELLS ESCAPE FROM IMMUNOSURVEILLANCE
Low immunogenicity
Tumor cells as self antigen
Antigenic modulation
Tumor-induced immunosupression
Tumor-induced privileged site
TUMOR ANTIGENS
Tumor-specific transplantation antigens (TSTA)
- unique to tumor cells, not expressed on normal cells
- responsible for rejection of the tumor
Tumor associated transplantation antigens (TATA)
- expressed by tumor cells and normal cells
- Tumour-associated developmental Ag (TADA)
- Tumour-associated viral Ag (TAVA)
Tumor-associated developmental antigens or oncofetal antigens
- alpha-fetoprotein (AFP)
- carcino-embryonic antigen (CEA)
Prostate-specific antigen (PSA)
Cancer angiogenesis
New blood vessel development is an important process in
cancerous growths
Play a role in the dissemination of cancer leading to metastasis
formation
supplying nutrients and oxygen and removing waste products
growth factors and cytokines can promote angiogenesis,
most important is vascular endothelial growth factor (VEGF)
CANCER AND INFLAMMATION
Inflammation can cause cancer
-
Chronic infection (HPV/Hepatitis B and C virus)
leads to cervical and hepatocellular carcinoma
Intrinsic mechanisms of cells prevent
unregulated proliferation or the accumulation
of DNA mutations.
Tumor suppressor pathways that mediate DNA
repair, cell cycle arrest, and apoptosis
Cancer can cause inflammation
- Pre-malignant tumors are “wound-like”
- First phasebody treats early tumors as wounds
- mast cells are responsible for providing MMP
biological active form of VEGF stimulate the
pro-tumorigenic angiogenic switch
- Early tumor COX-2 is expressed by stromal cells
- In larger tumorsCOX-2 is expressed by the
dysplastic epithelium
- Later tumor growthpro-inflammatory factors
(MMPs) come under direct control by the tumors
EFFECT OF AGING AND STRESS TO CANCER
Cancer risk increases with age
- aging lymphocytes accumulate genetic errors
decrease effectiveness
- thymus function declining with age decrease in
cell-mediated immune competence.
Stressfull experience decrease immunological
function cancer
- The end result of chronically stressed
stimulatory signals to adrenal glands stress
hormones (cortisol and epinephrine)
STRESS HORMON
-
-
-
Increase the production of free radicals DNA
damage and impaired immune function
Increase inflammation through the production of
pro-inflammatory cytokines impair immune
function and promote cancer growth
Reduce the ability of abnormal cells to undergo
apoptosis and DNA repair, important self-regulating
anticancer mechanisms
Stimulate the production of IGF-1, VEGF and
other growth factors that can promote tumor cell
growth
IMMUNOTHERAPY
Active Immunotherapy
Stimulation of active host immune responce to tumor
Passive Immunotherapy
transfer of immune effectors
Antiangiogenesis
inhibiting angiogenesis can slow down or prevent the
growth and spread of cancer cells in humans
1.
ACTIVE IMMUNOTHERAPY
Vaccination with tumor cells and tumor antigens
(type 16 HPV, adenovirus, melanoma, plasmids
dendritic cells and cytokine vaccines)
Augmentation of host immunity to tumors with
costimulators and cytokines (IL-2, IL-4, IFN-γ, GMCSF)
Blocking inhibitory pathways to promote tumor
immunity (CTLA)
Nonspecific stimulation of the immune system
(BCG)
2.
PASSIVE IMMUNOTHERAPY FOR TUMOR
Antibodies against tumor cells
- Monoclonal antibodies against specific tumor
antigen (CD20/Her2/CD 33/VEGF)
- Monoclonal antibodies attached with toxin or
radioactive isotop
Adoptive cellular therapy
- Transfer of lymphocytes : lymphokine- activated
killer (LAK) IL-2 activated T and NK cells,
- Tumor-infiltrating lymphocytes (TIL)
- NK cells and dendritic cells
3.
ANTIANGIOGENESIS
Inhibiting endogenous angiogenic factors: bFGF
(basic Fibroblast Growth Factor) and VEGF
Inhibiting degradative enzymes (MMPs)
degradation of the basement membrane of
blood vessels
Inhibiting endothelial cell proliferation
Inhibiting endothelial cell migration
Inhibiting the activation and differentiation of
endothelial cells
Angiogenesis inhibitors
Inhibit angiogenesis directly
IMUNODEFISIENSI
ERYATI DARWIN
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS
PENYIMPANGAN FUNGSI SISTEM IMUN
FUNGSI
HIPER
HIPO
PERTAHANAN
HIPERSENSITIF
DEFISIENSI IMUN
HOMEOSTASIS
AUTOIMUN
_
PENGAWASAN
_
KEGANASAN
Defisiensi imun:
• Tidak adanya atau kegagalan dari satu atau lebih
komponen sistem imunitas
• Menyebabkan penyakit defisiensi imun
KLASIFIKASI IMUNODEFISIENSI
Spesifik dan Non-spesifik
Spesifik: abnormalitas dari Sel B dan T
Non-spesifik: abnormalitas dari komponen imun non-spesifik
Primer dan sekunder
Primer :
- kongenital, abnormalitas dapat pada imunitas spesifik
maupun
non-spesifik
- Diklasifikasi berdasarkan lokasi lesi pada jalur
perkembangan
maupun jalur deferensiasi sistem imun
Sekunder : didapat
-
obat obatan: kortikosteroid, mtx, siklosporin
malnutrisi
mineral
vitamin
obesitas
PROTEKSI HOST PADA IMUNODEFISIENSI PRIMER DAN SEKUNDER
MEKANISME IMUNODEFISIENSI
4 KOMPONEN SISTEM IMUN:
1. IMUNITAS SELULER
2. IMUNITAS HUMORAL
3. FAGOSITOSIS
4. KOMPLEMEN
INFEKSI DAN PENYAKIT KRN
1. VIRUS
2. BAKTERI
3. PROTOZOA
4. FUNGI
5. NON REPLICATING AGENT
* DEFISIENSI IMUN DAPAT DISEBABKAN OLEH 1 ATAU LEBIH KELAINAN
DEFISIENSI
PENYAKIT
RESPON IMUN
HUMORAL
SELULER
INFEKSI
PENGOBATAN
KOMPLEMEN
DEFISIENSI C3
NORMAL
NORMAL
BAKTERIOGENIK
ANTIBIOTIK
SEL MIELOID
GRANULOMAT
OUS KRONIK
NORMAL
NORMAL
BAKTERI,
MATALASE,
JAMUR
ANTIBIOTIK
SEL B
AGAMAGLOBU
LINEMIA INF.
BRUTON
BAKTERI
PIOGENIK,
PNEUMOCYSTIS
CARINII
GAMA
GLOBULIN
NORMAL
SEL T
HIPOPLASIA
TIMUS
DI-GEORGE
VIRUS ,CANDIDA
TRANSPL. TIMUS
STEM SEL
SCID
SEMUA M.O
TRANSPL. SUM
SUM TULANG
DEFISIENSI IMUN PRIMER
DEFISIENSI IMUN PRIMER
Defisiensi sel B
X liked a gammaglobuinemia
IgA deficiency
IgG subclass deficiency
Immunodeficiency with increased Igm
Common variable immundeficiency
Transient hypogammaglobulinaemia of infancy
Defisiensi sel T
Di Gerorge syndrome
Teleangiectasis
Wiscott-Aldrich
1. X-Linked Agamaglobulinemia
Kegagalam maturasi sel B
Laki laki
Sel B dl darah : TIDAK
ALERGI
• KEDUA ORTU ALERGI: 50% ANAK ALERGI
• SALAH SATU ORTU ALERGI: 30% ANAK ALERGI
MEKANISME GENETIK YANG MENGATUR
RESPON ALERGI
1. LEVEL IgE TOTAL
makin tinggi level IgE serum, makin besar resiko atopi
2. RESPON HLA-LINKED
HLA-B8 dan HLA-Dw3
3. GENERAL HYPERRESPONSIVE
Kromosom
Kromosom 5
5q31-33
Kandidat Gen
Fenotipe
IL-3
kadar
Ig E serum
hiperreaktifitas bronkus
sirkulasi eosinofil
IL-4
IL-5
IL-9
IL-13
GM-CSF
glucocorticoid receptor
1 (GRL1)
-2-adrenergic receptor (ADRB2)
Kromosom 6
6p21.3
TNF-α
Asma
Kromosom 11
11q13
FcЄI
Asma
hiperreaktifitas bronkus
Ig E total
Ig E spesifik
Dermatitis atopi
Kromosom 12
12q13-q24
Interferon-
hiperreaktifitas saluran napas kadar eosinofil
kadar Ig E
Kromosom 13
13q14.3-qter
tumor protein translationally controlled-1
(TPT-1) mengkode human histamin-releasing
factor (HRF)
atopi
kadar Ig E serum
Kromosom 14
14q11
TcR-α
Kromosom 16
16p11.2-16p12.1
IL-4Rα
asma dan atopi
Kromosom 17
17q11.2-q21
RANTES
asma
Kromosom 20
20p13
ADAM-33
remodeling saluran napas pada pasien asma
TES KLINIK ALERGI
• SKIN TEST
1. SKIN PRICK TEST
2. SKIN PATCH TEST
- KONTAK ALERGEN LANGSUNG PD KULIT IgE BERIKATAN DG
SEL MAST PADA KULIT (CTMC) PELEPASAN MEDIATOR
- RESPON SKIN TEST KLASIK PADA ATOPIK: WHEAL&FLARE
• PROVOCATIVE TEST
PENGOBATAN ALERGI
• ALLERGEN AVOIDANCE
• FARMAKOLOGIS
• HIPO SENSITISASI / DESENSITISASI
HIPERSENSITIVITAS TIPE II
• DISEBUT RX SITOTOKSIK,
• PRODUKSI IgG DAN IgM BERIKATAN DENGAN ANTIGEN PADA
TARGET ATAU JARINGAN TARGET
• FAGOSITOSIS ATAU LISIS SEL TARGET OLEH AKTIVASI
KOMPLEMEN ATAU RESEPTOR Fc REKRUTMEN LEUKOSIST
• KOMPONEN DARI PENYAKIT AUTO IMUN
• MEKANISME:
1. Fagositosis: komplemen dan reseptor Fc fagositosis
2. Opsonisasi : komplemen dan reseptor Fc fagositosis
3. Antibodi disfungsi sel tipe V
Peran Antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) pada
hipersensitivitas tipe II
• Sel dilapisi IgG level rendah
• Sel efektor (Mo,Net.Eo,NK) berikatan dengan
IgG melalui F γ‘
• Sel melepas perforin dan granzim lisis
KLINIS HIPERSENSITIVITAS TIPE II
•
•
•
•
•
Inkompatabilitas ABO
HDNB
AIHA
Rx obat
Myastenia gravis
KOMPLEMEN + RESEPTOR Fc FAGOSITOSIS
•
•
Komplemen;
-Jalur klasik