Pembuatan dan Evaluasi Sediaan Gastroretentif Metronidazol dari Film Alginat-Kitosan yang Ditambahkan HPMC
TESIS
PEMBUATAN DAN EVALUASI SEDIAAN
GASTRORETENTIF METRONIDAZOL DARI FILM
ALGINAT-KITOSAN YANG DITAMBAHKAN HPMC
OLEH:
ELLA FRANSISKA
NIM 137014011
PROGRAM STUDI MAGISTER FARMASI
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2015
Universitas Sumatera Utara
PEMBUATAN DAN EVALUASI SEDIAAN
GASTRORETENTIF METRONIDAZOL DARI FILM
ALGINAT-KITOSAN YANG DITAMBAHKAN HPMC
TESIS
Diajukan Sebagai Salah Satu Syarat Untuk Memperoleh
Gelar Magister Farmasi Pada Fakultas Farmasi
Universitas Sumatera Utara
OLEH:
ELLA FRANSISKA
NIM 137014011
PROGRAM STUDI MAGISTER FARMASI
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2015
Universitas Sumatera Utara
LEMBAR PERSETUJUAN TESIS
PEMBUATAN DAN EVALUASI SEDIAAN GASTRORETENTIF
METRONIDAZOL DARI FILM ALGINAT-KITOSAN YANG
DITAMBAHKAN HPMC
OLEH:
ELLA FRANSISKA
NIM 137014011
Medan, Agustus 2015
Menyetujui:
Komisi Pembimbing,
Komisi Penguji,
Prof. Dr. Hakim Bangun, Apt.
NIP 195201171980031002
Prof. Dr. Urip Harahap, Apt.
NIP 195301011983031004
Prof. Dr. Karsono, Apt.
NIP 1954090919822011001
Dr. Kasmirul Ramlan Sinaga, M.S., Apt.
NIP 195504241983031003
Prof. Dr. Hakim Bangun, Apt.
NIP 195201171980031002
Prof. Dr. Karsono, Apt.
NIP 1954090919822011001
Mengetahui:
Ketua Program Studi,
Disahkan Oleh:
Wakil Dekan I,
Prof. Dr. Karsono, Apt.
NIP 1954090919822011001
Prof. Dr. Julia Reveny, M.Si., Apt.
NIP 195807101986012001
Universitas Sumatera Utara
PENGESAHAN TESIS
Nama Mahasiswa
: Ella Fransiska
Nomor Induk Mahasiswa :137014011
Program Studi
: Magister Farmasi
Judul Tesis
: Pembuatan dan Evaluasi Sediaan Gastroretentif
Metronidazol dari Film Alginat-Kitosan yang
Ditambahkan HPMC
Telah diuji dan dinyatakan LULUS di depan Tim Penguji pada hari Senin tanggal tiga
bulan Agustus tahun dua ribu lima belas.
Mengesahkan:
Tim Penguji Tesis
Ketua Tim Penguji
: Prof. Dr. Hakim Bangun, Apt.
Anggota Tim Penguji
: Prof. Dr. Karsono, Apt.
: Prof. Dr. Urip Harahap, Apt.
: Dr. Kasmirul Ramlan Sinaga, M.S., Apt.
Universitas Sumatera Utara
SURAT PERNYATAAN
Saya yang bertanda tangan di bawah ini:
Nama Mahasiswa
: Ella Fransiska
Nomor Induk Mahasiswa
:137014011
Program Studi
: Magister Farmasi
Judul Tesis
:
Pembuatan dan Evaluasi
Metronidazol dari Film
Ditambahkan HPMC
Sediaan Gastroretentif
Alginat-Kitosan yang
Dengan ini menyatakan bahwa tesis saya adalah asli karya saya sendiri, bukan plagiat
dan apabila dikemudian hari diketahui tesis saya tersebut plagiat karena kesalahan saya
sendiri maka saya bersedia diberi sanksi apapun oleh Program Studi Magister Farmasi
USU. Saya tidak akan menuntut pihak manapun atas perbuatan saya tersebut.
Medan, Agustus 2015
Yang membuat pernyataan,
Ella Fransiska
NIM 137014011
Universitas Sumatera Utara
KATA PENGANTAR
Puji dan syukur penulis panjatkan kehadirat Tuhan Yesus atas segala berkat,
rahmat, dan anugrah-Nya yang tak terhingga sehingga penulis dapat menyelesaikan
penelitian dan penyusunan tesis dengan judul Pembuatan dan Evaluasi Sediaan
Gastroretentif Metronidazol dari Film Alginat-Kitosan yang Ditambahkan HPMC. Tesis
ini diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Magister Farmasi pada
Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara. Selama menyelesaikan penelitiaan dan
tesis ini penulis telah mendapatkan banyak bantuan dan dorongan dari berbagai pihak,
baik moril maupun materil. Untuk itu, pada kesempatan ini penulis mengucapkan terima
kasih yang tiada terhingga kepada:
1. Wakil Dekan I Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara, Prof. Dr. Julia
Reveny, M.Si., Apt., yang telah memberikan fasilitas sehingga penulis dapat
menyelesaikan pendidikan.
2. Ketua Program Studi Magister Farmasi Fakultas Farmasi Universitas Sumatera
Utara Prof. Dr. Karsono, Apt., yang telah memberikan fasilitas sehingga penulis
dapat menyelesaikan pendidikan.
3. Prof. Dr. Hakim Bangun, Apt., dan Prof. Dr. Karsono, Apt., selaku pembimbing
yang tiada hentinya memberikan waktu, bimbingan, dan nasehat selama
penelitian hingga selesainya penyusunan tesis ini
4. Prof. Dr. Hakim Bangun, Apt., Prof. Dr. Urip Harahap, Apt., dan Drs. Kasmirul
Ramlan Sinaga, M.S., Apt. selaku dosen penguji yang memberikan kritik, saran,
dan arahan kepada penulis dalam menyelesaikan tesis ini.
Universitas Sumatera Utara
5. Ketua Peneliti Hibah Pasca Sarjana, Prof. Dr. Hakim Bangun, Apt., yang
mendapatkan dana untuk penelitian ini yang berasal dari DIPA Universitas
Sumatera Utara tahun 2015.
6. Dr. Sumaiyah, S.Si., M.Si., Apt., selaku Kepala Laboratorium Farmasi Fisik
beserta staff yang telah memberikan bantuan dan fasilitas selama penulis
melakukan penelitian.
7. Dra. Erly Sitompul, M.Si., Apt., selaku Kepala Laboratorium Mikrobiologi
Farmasu beserta staff yang telah memberikan bantuan dan fasilitas selama
penulis melakukan penelitian.
8.
Bapak dan Ibu staff pengajar Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara
Medan yang telah mendidik selama perkuliahan.
Penulis juga mengucapkan terima kasih dan penghargaan yang tiada terhingga
kepada Mamaku yang tercinta Wang Soek Shen dan Papaku yang tersayang Thia Ong
Hie yang tiada hentinya mendoakan, memberikan semangat, dukungan dan berkorban
dengan tulus ikhlas bagi kesuksesan penulis.
Penulis menyadari bahwa penulisan tesis ini masih belum sempurna, sehingga
penulis mengharapkan kritik dan saran yang membangun untuk penyempurnaannya.
Harapan penulis semoga tesis ini menjadi sumbangan yang berarti bagi ilmu
pengetahuan khususnya bidang kefarmasian.
Medan, Agustus 2015
Penulis,
Ella Fransiska
Universitas Sumatera Utara
PEMBUATAN DAN EVALUASI SEDIAAN GASTRORETENTIF
METRONIDAZOL DARI FILM ALGINAT-KITOSAN YANG DITAMBAHKAN
HPMC
ABSTRAK
Sediaan metronidazol konvensional memiliki durasi kerja yang singkat karena
proses pengosongan lambung. Bentuk sediaan gastroretentif metronidazol diperlukan
dalam pengobatan infeksi H.pylori untuk meningkatkan efektifitas obat dan kepatuhan
pasien.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk membuat sediaan filmgastroretentif
metronidazol dengan menggunakan alginat-kitosan yang ditambahkan HPMC (Hydroxy
Propyl Methyl Selulose) yang dapat tertahan di lambung dan mampu memberikan
pelepasan sustained release (SR) serta memberikan efek antibakteri.
Sediaan film gastroretentif metronidazol dibuat menggunakan musilago alginat
4%, musilago kitosan 4% dalam asam asetat 1%, HPMC, dan gliserin dalam rasio yang
berbeda-beda. Campuran dari musilago alginat, musilago kitosan, HPMC dan gliserin
yang mengandung metronidazol diratakan di atas objek gelas (2 cm x 5 cm) lalu
dikeringkan pada temperatur kamar. Sifat pembentangan, integritas, dan pelepasan
metronidazol dari film di evaluasi menggunakan alat disolusi USP metode dayung pada
medium lambung buatan pH 1,2. Sifat mukoadhesif diuji menggunakan mukosa
lambung tikus dengan tensiometer DuNoey, sifat pengembangan dalam medium
lambung buatan pH 1,2 ditentukan berdasarkan pertambahan luas dan berat film, dan
pengujian aktivitas antibakteri sediaan dilakukan dengan metode difusi agar
menggunakan bakteri Staphylococcus aureus.
Hasil percobaan menunjukkan bahwa film F12 yang mengandung 3,34 g
musilago alginat 4%; 1,16 g musilago kitosan 4% dalam asam asetat 1%; 150 mg
serbuk HPMC; 8 tetes gliserin; dan 250 mg serbuk metronidazol memberikan
karakteristik yang baik sebagai sistem penyampaian obat gastroretentif. Waktu
pembentangan film adalah 6,5 menit, film masih tetap utuh selama 12 jam. Film
mampu memberikan profil pelepasan SR selama 12 jam. Aliquot disolusi dari uji
pelepasan obat menunjukkan bahwa sediaan film efektif menghambat pertumbuhan
Staphylococcus aureus selama 12 jam.
Hasisl penelitian menunjukkan bahwa film alginat-kitosan yang ditambahkan
HPMC adalah potensial untuk diaplikasikan sebagai suatu sistem penyampaian obat
gastroretentif metronidazol.
Kata kunci : Gastroretentif; film alginat-kitosan; HPMC; metronidazol
Universitas Sumatera Utara
FORMULATION AND EVALUATION GASTRORETENTIVE OF
METRONIDAZOL USING ALGINATE-CHITOSAN FILM ADDED HPMC
ABSTRACT
The conventional metronidazole dosage forms have a short duration of action
due to gastric emptying process. A gastroretentive dosage form of metronidazole is
needed to improves the efficiency of gastric ulcers treatment againts H. pylori infection
and patient compliance.
The aim of this study was to formulate a gastroretentive film dosage form of
metronidazole
using alginate-chitosan added HPMC (Hydroxy Propyl Methyl
Cellulose) based which was able to prolong the residence time in stomach, gave a
sustained release in stomach, and have antibacterial activity.
The gastroretentive films of metronidazol were prepared using 4% alginate
mucilage, 4% chitosan mucilage in 1% acetate acid, HPMC in various ratio and
glycerin. The mixtures of alginate, chitosan, HPMC and glycerin containing
metronidazole were then flattened on a glass object (2 cm x 5 cm) and allowed to dry at
room temperature. Unfolding, disintegration, and release of metronidazol were
evaluated using the USP dissolution tester apparatus II using gastric acid medium pH
1.2. Mucoadhesive property was tested using rats stomach by DuNoey tensiometer,
swelling properties in gastric acid medium was determined based on the increase of
film area and weight and antibacterial activities was tested using disc diffusion method
with Staphylococcus aureus as a test organism.
The results showed that films F12 containing 3.34 g of 4% alginate mucilage,
1.16 g of 4% chitosan mucilage, 150 mg HPMC, 8 drops of glycerin and 250 mg of
metronidazole gave good characteristics as a film gastroretentive drug delivery system.
The unfolding time of the films was 6.5 minutes, the films was intact longer than 12 h.
Film showed a sustained release profile of metronidazole for 12 h. The mucoadhesive
value of the films was 106.627 ± 2.114 dyne/cm2 and the swelling index was 111.30%.
Dissolution aliquot showed that the film containing metonidazole was effective to
inhibite the growth of Staphylococcus aureus for 12 hour.
The result indicates that alginate-chitosan film by adding HPMC is potential to
apply as a gastroretentive drug delivery system of metronidazole.
Keywords: Gastroretentive; alginate chitosan-film; HPMC; metronidazole
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR ISI
Halaman
JUDUL ...............................................................................................
i
HALAMAN JUDUL ..........................................................................
ii
LEMBAR PENGESAHAN ................................................................
iii
PENGESAHAN TESIS ......................................................................
iv
SURAT PERNYATAAN ...................................................................
v
KATA PENGANTAR ........................................................................
vi
ABSTRAK .......................................................................................
viii
ABSRACT ........................................................................................
ix
DAFTAR ISI ......................................................................................
x
DAFTAR TABEL ..............................................................................
xiv
DAFTAR GAMBAR ..........................................................................
xv
DAFTAR LAMPIRAN ...................................................................... xvii
BAB I PENDAHULUAN ...................................................................
1
1.1 Latar Belakang ...................................................................
1
1.2 Perumusan Masalah ..........................................................
5
1.3 Hipotesis ...........................................................................
5
1.4 Tujuan Penelitian ..............................................................
6
1.5 Manfaat Penelitian ............................................................
6
1.6 Kerangka Pikir Penelitian .................................................
7
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ........................................................
8
Universitas Sumatera Utara
2.1 Ulkus ................................................................................
8
2.1.1 Faktor yang mempengaruhi produksi mukus ...........
8
2.1.2 Pertahanan mukosa lambung ...................................
9
2.1.3 Cairan lambung (gastric juice ) .................................
12
2.1.4 Helicobacter pylori ..................................................
13
2.2 Metronidazol ....................................................................
13
2.2.1 Uraian umum metronidazol ....................................
13
2.2.2 Farmakologi metronidazol .....................................
14
2.3 Gastroretentive Drugs Delivery System (GDDS) ..............
15
2.3.1 Jenis-jenis gastroretentif .........................................
16
2.3.2 Penelitian terdahulu tentang GDDS dan sediaan di
pasaran ....................................................................
20
2.4 Natrium Alginat ................................................................
21
2.5 Kitosan ..............................................................................
23
2.6 Interaksi antara Alginat dengan Kitosan ...........................
23
BAB III METODELOGI PENELITIAN ............................................
24
3.1 Alat dan Bahan .................................................................
24
3.2 Pembuatan Pereaksi ..........................................................
25
3.3 Pembuatan Sediaan Film Alginat-Kitosan ........................
25
3.4 Uji Variasi Ketebelan dan Berat Film ...............................
26
3.5 Uji Sifat Pembentangan (Unfolding Behaviour ) In Vitro .
26
3.6 Uji Integritas (keutuhan) Sediaan Film .................................
27
3.7 Uji Sifat Pengembangan ......................................................
28
3.8 Pembuatan Kurva Absorbansi Metronidazol .......................
28
Universitas Sumatera Utara
3.9 Pembuatan Kurva Kalibrasi Metronidazol ..........................
28
3.10 Uji Pelepasan Metronidazol dari Sediaan Film .................
29
3.11 Uji Aktivitas Antibakteri Film ............................................
28
3.11.1 Sterilisasi alat dan bahan ........................................
29
3.11.2 Pembuatan media ...................................................
30
3.11.2.1 Media Nutrien Agar (NA) .......................
30
3.11.2.2 Media Nutrien Broth (NB) ......................
30
3.11.2.3 Media Muller Hington Agar (MHA) .......
31
3.11.3 Pembuatan stok kultur S. aureus ............................
31
3.11.4 Penyiapan inokulum bakteri ..................................
31
3.11.5 Pembuatan kurva larutan standar metronidazol .....
32
3.11.6 Pengujiaan aktifitas antibakteri Film ......................
32
3.12 Uji Bioadhesif secara In Vitro ............................................
33
3.13 Scanning Electron Microscopy (SEM) ...............................
34
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN ...............................................
35
4.1 Spesifikasi Sediaan Film Alginat- Kitosan ........................
35
4.2 Sifat Pembentangan Film (Unfolding Behavior ) ................
36
4.2.1 Pengaruh polimer pembawa terhadap sifat
pembentangan film (unfolding behavior ) ................
36
4.2.2 Pengaruh ratio alginat - kitosanterhadap waktu
pembentangan film ..................................................
38
4.3 Keutuhan Film (Integrity Properties) .................................
39
4.4 Pengujian Daya Pengembangan Film ................................
40
4.5 Uji Pelepasan Metronidazol secara In Vitro .......................
42
4.5.1 Pengaruh
ratio
alginat
–
kitosan
terhadap
Universitas Sumatera Utara
pelepasan metronidazol secara in vitro ....................
42
4.5.2 Pengaruh penambahan HPMC terhadap pelepasan
metronidazol secara in vitro .....................................
44
4.5.3 Kinetika pelepasan metronidazol dari film ..............
4.5.4 Pengaruh penambahan HPMC terhadap
ketetapan laju (k) .....................................................
46
47
4.5.5 Mekanisme difusi obat
menurut
model
Korsmeyer-Peppas ...................................................
48
4.6 Uji Aktivitas Antibakteri Film ..............................................
49
4.6.1 Pembuatan kurva larutan standar metronidazol .......
49
4.6.2 Penentuan konsentrasi hambat minimum (KHM)
metronidazol ............................................................
51
4.6.3 Uji aktivitas antibakteri aliquot disolusi ...................
52
4.6.4 Korelasi pengujian diameter daerah hambat
aliquot disolusi dan diameter daerah hambat
larutan standar (hitung) ...........................................
54
4.7 Pengujian Mukoadhesif ......................................................
55
4.8 Scanning ElectronMicroscopy (SEM) ...............................
56
BAB V KESIMPULAN DAN SARAN .................................................
57
5.1. Kesimpulan ........................................................................
57
5.2. Saran ..................................................................................
57
DAFTAR PUSTAKA .............................................................................
58
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 3.1 Formula sediaan film alginat - kitosan yang mengandung
metronidazol ..............................................................................
26
Tabel 4.1 Spesifikasi sediaan film gastroretentif metronidazol ................
35
Tabel 4.2 Sifat pembentangan film (unfolding behavior ) .........................
37
Tabel 4.3 Data keutuhan film (integrity properties) ..................................
40
Tabel 4.4 Daya pengembangan sediaan film .............................................
40
Tabel 4.5 Data pelepasan metronidazol dari sediaan film dalam medium
lambung buatan pH 1,2 ............................................................
44
Tabel 4.6 Data pelepasan metronidazol dari sediaan film dalam medium
lambung buatan pH 1,2 ............................................................
45
Tabel 4.7 Kinetika pelepasan metronidazol dari sediaan film....................
46
Tabel 4.8 Harga ketetapan laju (k) pelepasan metronidazol ......................
47
Tabel 4.9 Interpretasi dari mekanisme difusi obat dari poilimer film .......
48
Tabel 4.10 Aktvitas antibakteri dari larutan standar metronidazol terhadap
S.aureus .....................................................................................
50
Tabel 4.11 Pengujiaan
aliquot disolusi terhadap
pertumbuhan
Staphylococcus aureus yang diinkubasi pada 37ᵒC selama
18 jam dalam MHA ................................................................
52
Tabel 4.12 Korelasi pengujian diameter daerah hambat aliquot disolusi
dan diameter daerah hambat larutan standar (hitung) ............
54
Tabel 4.13 Data pengujiaan mukoadhesif sediaan film .............................
55
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 1.1 Bagan kerangka pikir penelitian ............................................
7
Gambar 2.1 Rumus bangun metronidazol .................................................
14
Gambar 2.2 GDDS dengan system pengembangan dan pembesaran ........
17
Gambar 2.3 GDDS dengan system bio/muko-adhesif ...............................
17
Gambar 2.4 GDDS dengan system floating ..............................................
19
Gambar 2.5 GDDS dengan system berdensitas tinggi ..............................
19
Gambar 2.6. Rumus bangun β-D-mannuronat dan α-L-guloronat ............
22
Gambar 2.7 Struktur kimia kitosan ............................................................
23
Gambar 2.8 Reaksi antara alginat dan kitosan ..........................................
23
Gambar 3.1 Ilustrasi sediaan gastroretentif metronidazol film alginatkitosan ....................................................................................
27
Gambar 4.1 Proses pembentangan film alginat-kitosan ............................
36
Gambar 4.2 Sediaan film metronidazol setelah 3 jam dalam medium
lambung buatan pH 1,2 ..........................................................
37
Gambar 4.3 Sediaan film metronidazol (dapat membentang) dalam
medium lambung buatan pH 1,2 ..........................................
38
Gambar 4.4 Grafik pengaruh ratio alginat - kitosan terhadap waktu
pembentangan film (Unfolding behavior ) .............................
39
Gambar 4.5 Grafik daya pengembangan film metronidazol dalam
medium lambung buatan pH 1,2 ............................................
41
Gambar 4.6 Contoh daya pengembangan sediaan film yang mengandung
metronidazol dalam medium lambung buatan pH 1,2 ..........
42
Gambar 4.7 Grafik pengaruh ratio alginat-kitosan terhadap laju pelepasan
metronidazol dalam medium lambung buatan pH 1,2 ...........
43
Gambar 4.8 Grafik
pengaruh penambahan
HPMC terhadap
laju
Universitas Sumatera Utara
pelepasan metronidazol dalam medium lambung buatan
pH 1,2 .....................................................................................
44
Gambar 4.9 Plot orde 0 dan orde 1 pelepasan metronidazol dari film ......
49
Gambar 4.10 Model Higuchi dan Model Korsmeyer-Peppas pelepasan
metronidazol dari film ........................................................
49
Gambar 4.11 Hasil pengujiaan diameter daerah hambat larutan standar
metronidazol .......................................................................
52
Gambar 4.12 Plot ln (c) vs x2 larutan standar metronidazol terhadap
S.aureus ..............................................................................
52
Gambar 4.13 Hasil pengujian diameter daerah hambat aliquot disolusi ...
53
Gambar 4.14 Grafik diameter daerah hambat vs waktu ............................
53
Gambar 4.15 Hubungan antara pengujian diameter daerah hambat
aliquot disolusi dan diameter daerah lambat hitung ...........
55
Gambar 4.16 Hasil pengujian Scanning Electron Miscoscopy (SEM) ......
56
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
Lampiran 1 Data spesifikasi sediaan gastroretentif metronidazol dari
film alginat-kitosan yang ditambahkan HPMC ......................
63
Lampiran 2 Data sifat pembentangan (unfolding behavior) ......................
67
Lampiran 3 Data pengujian sifat integritas film ........................................
70
Lampiran 4 Data pengujian sifat pengembangan film ..............................
71
Lampiran 5 Kurva serapan larutan metronidazol dalam medium lambung
buatan pH 1,2 ......................................................................... 80
Lampuran 6 Kurva kalibrasi larutan metronidazol dalam medium
lambung buatan pH 1,2 ........................................................ 81
Lampiran 7 Data hasil pengujian disolusi sediaan gastroretentif
metronidazol dari film alginat- kitosan yang ditambahkan
HPMC ...................................................................................
82
Lampiran 8 Plot orde pelepasan obat ........................................................ 118
Lampiran 9 Data pengujjian aktivitas antibakteri ..................................... 120
Lampiran 10 Gambar alat .......................................................................... 125
Universitas Sumatera Utara
PEMBUATAN DAN EVALUASI SEDIAAN
GASTRORETENTIF METRONIDAZOL DARI FILM
ALGINAT-KITOSAN YANG DITAMBAHKAN HPMC
OLEH:
ELLA FRANSISKA
NIM 137014011
PROGRAM STUDI MAGISTER FARMASI
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2015
Universitas Sumatera Utara
PEMBUATAN DAN EVALUASI SEDIAAN
GASTRORETENTIF METRONIDAZOL DARI FILM
ALGINAT-KITOSAN YANG DITAMBAHKAN HPMC
TESIS
Diajukan Sebagai Salah Satu Syarat Untuk Memperoleh
Gelar Magister Farmasi Pada Fakultas Farmasi
Universitas Sumatera Utara
OLEH:
ELLA FRANSISKA
NIM 137014011
PROGRAM STUDI MAGISTER FARMASI
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
2015
Universitas Sumatera Utara
LEMBAR PERSETUJUAN TESIS
PEMBUATAN DAN EVALUASI SEDIAAN GASTRORETENTIF
METRONIDAZOL DARI FILM ALGINAT-KITOSAN YANG
DITAMBAHKAN HPMC
OLEH:
ELLA FRANSISKA
NIM 137014011
Medan, Agustus 2015
Menyetujui:
Komisi Pembimbing,
Komisi Penguji,
Prof. Dr. Hakim Bangun, Apt.
NIP 195201171980031002
Prof. Dr. Urip Harahap, Apt.
NIP 195301011983031004
Prof. Dr. Karsono, Apt.
NIP 1954090919822011001
Dr. Kasmirul Ramlan Sinaga, M.S., Apt.
NIP 195504241983031003
Prof. Dr. Hakim Bangun, Apt.
NIP 195201171980031002
Prof. Dr. Karsono, Apt.
NIP 1954090919822011001
Mengetahui:
Ketua Program Studi,
Disahkan Oleh:
Wakil Dekan I,
Prof. Dr. Karsono, Apt.
NIP 1954090919822011001
Prof. Dr. Julia Reveny, M.Si., Apt.
NIP 195807101986012001
Universitas Sumatera Utara
PENGESAHAN TESIS
Nama Mahasiswa
: Ella Fransiska
Nomor Induk Mahasiswa :137014011
Program Studi
: Magister Farmasi
Judul Tesis
: Pembuatan dan Evaluasi Sediaan Gastroretentif
Metronidazol dari Film Alginat-Kitosan yang
Ditambahkan HPMC
Telah diuji dan dinyatakan LULUS di depan Tim Penguji pada hari Senin tanggal tiga
bulan Agustus tahun dua ribu lima belas.
Mengesahkan:
Tim Penguji Tesis
Ketua Tim Penguji
: Prof. Dr. Hakim Bangun, Apt.
Anggota Tim Penguji
: Prof. Dr. Karsono, Apt.
: Prof. Dr. Urip Harahap, Apt.
: Dr. Kasmirul Ramlan Sinaga, M.S., Apt.
Universitas Sumatera Utara
SURAT PERNYATAAN
Saya yang bertanda tangan di bawah ini:
Nama Mahasiswa
: Ella Fransiska
Nomor Induk Mahasiswa
:137014011
Program Studi
: Magister Farmasi
Judul Tesis
:
Pembuatan dan Evaluasi
Metronidazol dari Film
Ditambahkan HPMC
Sediaan Gastroretentif
Alginat-Kitosan yang
Dengan ini menyatakan bahwa tesis saya adalah asli karya saya sendiri, bukan plagiat
dan apabila dikemudian hari diketahui tesis saya tersebut plagiat karena kesalahan saya
sendiri maka saya bersedia diberi sanksi apapun oleh Program Studi Magister Farmasi
USU. Saya tidak akan menuntut pihak manapun atas perbuatan saya tersebut.
Medan, Agustus 2015
Yang membuat pernyataan,
Ella Fransiska
NIM 137014011
Universitas Sumatera Utara
KATA PENGANTAR
Puji dan syukur penulis panjatkan kehadirat Tuhan Yesus atas segala berkat,
rahmat, dan anugrah-Nya yang tak terhingga sehingga penulis dapat menyelesaikan
penelitian dan penyusunan tesis dengan judul Pembuatan dan Evaluasi Sediaan
Gastroretentif Metronidazol dari Film Alginat-Kitosan yang Ditambahkan HPMC. Tesis
ini diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Magister Farmasi pada
Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara. Selama menyelesaikan penelitiaan dan
tesis ini penulis telah mendapatkan banyak bantuan dan dorongan dari berbagai pihak,
baik moril maupun materil. Untuk itu, pada kesempatan ini penulis mengucapkan terima
kasih yang tiada terhingga kepada:
1. Wakil Dekan I Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara, Prof. Dr. Julia
Reveny, M.Si., Apt., yang telah memberikan fasilitas sehingga penulis dapat
menyelesaikan pendidikan.
2. Ketua Program Studi Magister Farmasi Fakultas Farmasi Universitas Sumatera
Utara Prof. Dr. Karsono, Apt., yang telah memberikan fasilitas sehingga penulis
dapat menyelesaikan pendidikan.
3. Prof. Dr. Hakim Bangun, Apt., dan Prof. Dr. Karsono, Apt., selaku pembimbing
yang tiada hentinya memberikan waktu, bimbingan, dan nasehat selama
penelitian hingga selesainya penyusunan tesis ini
4. Prof. Dr. Hakim Bangun, Apt., Prof. Dr. Urip Harahap, Apt., dan Drs. Kasmirul
Ramlan Sinaga, M.S., Apt. selaku dosen penguji yang memberikan kritik, saran,
dan arahan kepada penulis dalam menyelesaikan tesis ini.
Universitas Sumatera Utara
5. Ketua Peneliti Hibah Pasca Sarjana, Prof. Dr. Hakim Bangun, Apt., yang
mendapatkan dana untuk penelitian ini yang berasal dari DIPA Universitas
Sumatera Utara tahun 2015.
6. Dr. Sumaiyah, S.Si., M.Si., Apt., selaku Kepala Laboratorium Farmasi Fisik
beserta staff yang telah memberikan bantuan dan fasilitas selama penulis
melakukan penelitian.
7. Dra. Erly Sitompul, M.Si., Apt., selaku Kepala Laboratorium Mikrobiologi
Farmasu beserta staff yang telah memberikan bantuan dan fasilitas selama
penulis melakukan penelitian.
8.
Bapak dan Ibu staff pengajar Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara
Medan yang telah mendidik selama perkuliahan.
Penulis juga mengucapkan terima kasih dan penghargaan yang tiada terhingga
kepada Mamaku yang tercinta Wang Soek Shen dan Papaku yang tersayang Thia Ong
Hie yang tiada hentinya mendoakan, memberikan semangat, dukungan dan berkorban
dengan tulus ikhlas bagi kesuksesan penulis.
Penulis menyadari bahwa penulisan tesis ini masih belum sempurna, sehingga
penulis mengharapkan kritik dan saran yang membangun untuk penyempurnaannya.
Harapan penulis semoga tesis ini menjadi sumbangan yang berarti bagi ilmu
pengetahuan khususnya bidang kefarmasian.
Medan, Agustus 2015
Penulis,
Ella Fransiska
Universitas Sumatera Utara
PEMBUATAN DAN EVALUASI SEDIAAN GASTRORETENTIF
METRONIDAZOL DARI FILM ALGINAT-KITOSAN YANG DITAMBAHKAN
HPMC
ABSTRAK
Sediaan metronidazol konvensional memiliki durasi kerja yang singkat karena
proses pengosongan lambung. Bentuk sediaan gastroretentif metronidazol diperlukan
dalam pengobatan infeksi H.pylori untuk meningkatkan efektifitas obat dan kepatuhan
pasien.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk membuat sediaan filmgastroretentif
metronidazol dengan menggunakan alginat-kitosan yang ditambahkan HPMC (Hydroxy
Propyl Methyl Selulose) yang dapat tertahan di lambung dan mampu memberikan
pelepasan sustained release (SR) serta memberikan efek antibakteri.
Sediaan film gastroretentif metronidazol dibuat menggunakan musilago alginat
4%, musilago kitosan 4% dalam asam asetat 1%, HPMC, dan gliserin dalam rasio yang
berbeda-beda. Campuran dari musilago alginat, musilago kitosan, HPMC dan gliserin
yang mengandung metronidazol diratakan di atas objek gelas (2 cm x 5 cm) lalu
dikeringkan pada temperatur kamar. Sifat pembentangan, integritas, dan pelepasan
metronidazol dari film di evaluasi menggunakan alat disolusi USP metode dayung pada
medium lambung buatan pH 1,2. Sifat mukoadhesif diuji menggunakan mukosa
lambung tikus dengan tensiometer DuNoey, sifat pengembangan dalam medium
lambung buatan pH 1,2 ditentukan berdasarkan pertambahan luas dan berat film, dan
pengujian aktivitas antibakteri sediaan dilakukan dengan metode difusi agar
menggunakan bakteri Staphylococcus aureus.
Hasil percobaan menunjukkan bahwa film F12 yang mengandung 3,34 g
musilago alginat 4%; 1,16 g musilago kitosan 4% dalam asam asetat 1%; 150 mg
serbuk HPMC; 8 tetes gliserin; dan 250 mg serbuk metronidazol memberikan
karakteristik yang baik sebagai sistem penyampaian obat gastroretentif. Waktu
pembentangan film adalah 6,5 menit, film masih tetap utuh selama 12 jam. Film
mampu memberikan profil pelepasan SR selama 12 jam. Aliquot disolusi dari uji
pelepasan obat menunjukkan bahwa sediaan film efektif menghambat pertumbuhan
Staphylococcus aureus selama 12 jam.
Hasisl penelitian menunjukkan bahwa film alginat-kitosan yang ditambahkan
HPMC adalah potensial untuk diaplikasikan sebagai suatu sistem penyampaian obat
gastroretentif metronidazol.
Kata kunci : Gastroretentif; film alginat-kitosan; HPMC; metronidazol
Universitas Sumatera Utara
FORMULATION AND EVALUATION GASTRORETENTIVE OF
METRONIDAZOL USING ALGINATE-CHITOSAN FILM ADDED HPMC
ABSTRACT
The conventional metronidazole dosage forms have a short duration of action
due to gastric emptying process. A gastroretentive dosage form of metronidazole is
needed to improves the efficiency of gastric ulcers treatment againts H. pylori infection
and patient compliance.
The aim of this study was to formulate a gastroretentive film dosage form of
metronidazole
using alginate-chitosan added HPMC (Hydroxy Propyl Methyl
Cellulose) based which was able to prolong the residence time in stomach, gave a
sustained release in stomach, and have antibacterial activity.
The gastroretentive films of metronidazol were prepared using 4% alginate
mucilage, 4% chitosan mucilage in 1% acetate acid, HPMC in various ratio and
glycerin. The mixtures of alginate, chitosan, HPMC and glycerin containing
metronidazole were then flattened on a glass object (2 cm x 5 cm) and allowed to dry at
room temperature. Unfolding, disintegration, and release of metronidazol were
evaluated using the USP dissolution tester apparatus II using gastric acid medium pH
1.2. Mucoadhesive property was tested using rats stomach by DuNoey tensiometer,
swelling properties in gastric acid medium was determined based on the increase of
film area and weight and antibacterial activities was tested using disc diffusion method
with Staphylococcus aureus as a test organism.
The results showed that films F12 containing 3.34 g of 4% alginate mucilage,
1.16 g of 4% chitosan mucilage, 150 mg HPMC, 8 drops of glycerin and 250 mg of
metronidazole gave good characteristics as a film gastroretentive drug delivery system.
The unfolding time of the films was 6.5 minutes, the films was intact longer than 12 h.
Film showed a sustained release profile of metronidazole for 12 h. The mucoadhesive
value of the films was 106.627 ± 2.114 dyne/cm2 and the swelling index was 111.30%.
Dissolution aliquot showed that the film containing metonidazole was effective to
inhibite the growth of Staphylococcus aureus for 12 hour.
The result indicates that alginate-chitosan film by adding HPMC is potential to
apply as a gastroretentive drug delivery system of metronidazole.
Keywords: Gastroretentive; alginate chitosan-film; HPMC; metronidazole
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR ISI
Halaman
JUDUL ...............................................................................................
i
HALAMAN JUDUL ..........................................................................
ii
LEMBAR PENGESAHAN ................................................................
iii
PENGESAHAN TESIS ......................................................................
iv
SURAT PERNYATAAN ...................................................................
v
KATA PENGANTAR ........................................................................
vi
ABSTRAK .......................................................................................
viii
ABSRACT ........................................................................................
ix
DAFTAR ISI ......................................................................................
x
DAFTAR TABEL ..............................................................................
xiv
DAFTAR GAMBAR ..........................................................................
xv
DAFTAR LAMPIRAN ...................................................................... xvii
BAB I PENDAHULUAN ...................................................................
1
1.1 Latar Belakang ...................................................................
1
1.2 Perumusan Masalah ..........................................................
5
1.3 Hipotesis ...........................................................................
5
1.4 Tujuan Penelitian ..............................................................
6
1.5 Manfaat Penelitian ............................................................
6
1.6 Kerangka Pikir Penelitian .................................................
7
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ........................................................
8
Universitas Sumatera Utara
2.1 Ulkus ................................................................................
8
2.1.1 Faktor yang mempengaruhi produksi mukus ...........
8
2.1.2 Pertahanan mukosa lambung ...................................
9
2.1.3 Cairan lambung (gastric juice ) .................................
12
2.1.4 Helicobacter pylori ..................................................
13
2.2 Metronidazol ....................................................................
13
2.2.1 Uraian umum metronidazol ....................................
13
2.2.2 Farmakologi metronidazol .....................................
14
2.3 Gastroretentive Drugs Delivery System (GDDS) ..............
15
2.3.1 Jenis-jenis gastroretentif .........................................
16
2.3.2 Penelitian terdahulu tentang GDDS dan sediaan di
pasaran ....................................................................
20
2.4 Natrium Alginat ................................................................
21
2.5 Kitosan ..............................................................................
23
2.6 Interaksi antara Alginat dengan Kitosan ...........................
23
BAB III METODELOGI PENELITIAN ............................................
24
3.1 Alat dan Bahan .................................................................
24
3.2 Pembuatan Pereaksi ..........................................................
25
3.3 Pembuatan Sediaan Film Alginat-Kitosan ........................
25
3.4 Uji Variasi Ketebelan dan Berat Film ...............................
26
3.5 Uji Sifat Pembentangan (Unfolding Behaviour ) In Vitro .
26
3.6 Uji Integritas (keutuhan) Sediaan Film .................................
27
3.7 Uji Sifat Pengembangan ......................................................
28
3.8 Pembuatan Kurva Absorbansi Metronidazol .......................
28
Universitas Sumatera Utara
3.9 Pembuatan Kurva Kalibrasi Metronidazol ..........................
28
3.10 Uji Pelepasan Metronidazol dari Sediaan Film .................
29
3.11 Uji Aktivitas Antibakteri Film ............................................
28
3.11.1 Sterilisasi alat dan bahan ........................................
29
3.11.2 Pembuatan media ...................................................
30
3.11.2.1 Media Nutrien Agar (NA) .......................
30
3.11.2.2 Media Nutrien Broth (NB) ......................
30
3.11.2.3 Media Muller Hington Agar (MHA) .......
31
3.11.3 Pembuatan stok kultur S. aureus ............................
31
3.11.4 Penyiapan inokulum bakteri ..................................
31
3.11.5 Pembuatan kurva larutan standar metronidazol .....
32
3.11.6 Pengujiaan aktifitas antibakteri Film ......................
32
3.12 Uji Bioadhesif secara In Vitro ............................................
33
3.13 Scanning Electron Microscopy (SEM) ...............................
34
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN ...............................................
35
4.1 Spesifikasi Sediaan Film Alginat- Kitosan ........................
35
4.2 Sifat Pembentangan Film (Unfolding Behavior ) ................
36
4.2.1 Pengaruh polimer pembawa terhadap sifat
pembentangan film (unfolding behavior ) ................
36
4.2.2 Pengaruh ratio alginat - kitosanterhadap waktu
pembentangan film ..................................................
38
4.3 Keutuhan Film (Integrity Properties) .................................
39
4.4 Pengujian Daya Pengembangan Film ................................
40
4.5 Uji Pelepasan Metronidazol secara In Vitro .......................
42
4.5.1 Pengaruh
ratio
alginat
–
kitosan
terhadap
Universitas Sumatera Utara
pelepasan metronidazol secara in vitro ....................
42
4.5.2 Pengaruh penambahan HPMC terhadap pelepasan
metronidazol secara in vitro .....................................
44
4.5.3 Kinetika pelepasan metronidazol dari film ..............
4.5.4 Pengaruh penambahan HPMC terhadap
ketetapan laju (k) .....................................................
46
47
4.5.5 Mekanisme difusi obat
menurut
model
Korsmeyer-Peppas ...................................................
48
4.6 Uji Aktivitas Antibakteri Film ..............................................
49
4.6.1 Pembuatan kurva larutan standar metronidazol .......
49
4.6.2 Penentuan konsentrasi hambat minimum (KHM)
metronidazol ............................................................
51
4.6.3 Uji aktivitas antibakteri aliquot disolusi ...................
52
4.6.4 Korelasi pengujian diameter daerah hambat
aliquot disolusi dan diameter daerah hambat
larutan standar (hitung) ...........................................
54
4.7 Pengujian Mukoadhesif ......................................................
55
4.8 Scanning ElectronMicroscopy (SEM) ...............................
56
BAB V KESIMPULAN DAN SARAN .................................................
57
5.1. Kesimpulan ........................................................................
57
5.2. Saran ..................................................................................
57
DAFTAR PUSTAKA .............................................................................
58
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 3.1 Formula sediaan film alginat - kitosan yang mengandung
metronidazol ..............................................................................
26
Tabel 4.1 Spesifikasi sediaan film gastroretentif metronidazol ................
35
Tabel 4.2 Sifat pembentangan film (unfolding behavior ) .........................
37
Tabel 4.3 Data keutuhan film (integrity properties) ..................................
40
Tabel 4.4 Daya pengembangan sediaan film .............................................
40
Tabel 4.5 Data pelepasan metronidazol dari sediaan film dalam medium
lambung buatan pH 1,2 ............................................................
44
Tabel 4.6 Data pelepasan metronidazol dari sediaan film dalam medium
lambung buatan pH 1,2 ............................................................
45
Tabel 4.7 Kinetika pelepasan metronidazol dari sediaan film....................
46
Tabel 4.8 Harga ketetapan laju (k) pelepasan metronidazol ......................
47
Tabel 4.9 Interpretasi dari mekanisme difusi obat dari poilimer film .......
48
Tabel 4.10 Aktvitas antibakteri dari larutan standar metronidazol terhadap
S.aureus .....................................................................................
50
Tabel 4.11 Pengujiaan
aliquot disolusi terhadap
pertumbuhan
Staphylococcus aureus yang diinkubasi pada 37ᵒC selama
18 jam dalam MHA ................................................................
52
Tabel 4.12 Korelasi pengujian diameter daerah hambat aliquot disolusi
dan diameter daerah hambat larutan standar (hitung) ............
54
Tabel 4.13 Data pengujiaan mukoadhesif sediaan film .............................
55
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 1.1 Bagan kerangka pikir penelitian ............................................
7
Gambar 2.1 Rumus bangun metronidazol .................................................
14
Gambar 2.2 GDDS dengan system pengembangan dan pembesaran ........
17
Gambar 2.3 GDDS dengan system bio/muko-adhesif ...............................
17
Gambar 2.4 GDDS dengan system floating ..............................................
19
Gambar 2.5 GDDS dengan system berdensitas tinggi ..............................
19
Gambar 2.6. Rumus bangun β-D-mannuronat dan α-L-guloronat ............
22
Gambar 2.7 Struktur kimia kitosan ............................................................
23
Gambar 2.8 Reaksi antara alginat dan kitosan ..........................................
23
Gambar 3.1 Ilustrasi sediaan gastroretentif metronidazol film alginatkitosan ....................................................................................
27
Gambar 4.1 Proses pembentangan film alginat-kitosan ............................
36
Gambar 4.2 Sediaan film metronidazol setelah 3 jam dalam medium
lambung buatan pH 1,2 ..........................................................
37
Gambar 4.3 Sediaan film metronidazol (dapat membentang) dalam
medium lambung buatan pH 1,2 ..........................................
38
Gambar 4.4 Grafik pengaruh ratio alginat - kitosan terhadap waktu
pembentangan film (Unfolding behavior ) .............................
39
Gambar 4.5 Grafik daya pengembangan film metronidazol dalam
medium lambung buatan pH 1,2 ............................................
41
Gambar 4.6 Contoh daya pengembangan sediaan film yang mengandung
metronidazol dalam medium lambung buatan pH 1,2 ..........
42
Gambar 4.7 Grafik pengaruh ratio alginat-kitosan terhadap laju pelepasan
metronidazol dalam medium lambung buatan pH 1,2 ...........
43
Gambar 4.8 Grafik
pengaruh penambahan
HPMC terhadap
laju
Universitas Sumatera Utara
pelepasan metronidazol dalam medium lambung buatan
pH 1,2 .....................................................................................
44
Gambar 4.9 Plot orde 0 dan orde 1 pelepasan metronidazol dari film ......
49
Gambar 4.10 Model Higuchi dan Model Korsmeyer-Peppas pelepasan
metronidazol dari film ........................................................
49
Gambar 4.11 Hasil pengujiaan diameter daerah hambat larutan standar
metronidazol .......................................................................
52
Gambar 4.12 Plot ln (c) vs x2 larutan standar metronidazol terhadap
S.aureus ..............................................................................
52
Gambar 4.13 Hasil pengujian diameter daerah hambat aliquot disolusi ...
53
Gambar 4.14 Grafik diameter daerah hambat vs waktu ............................
53
Gambar 4.15 Hubungan antara pengujian diameter daerah hambat
aliquot disolusi dan diameter daerah lambat hitung ...........
55
Gambar 4.16 Hasil pengujian Scanning Electron Miscoscopy (SEM) ......
56
Universitas Sumatera Utara
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
Lampiran 1 Data spesifikasi sediaan gastroretentif metronidazol dari
film alginat-kitosan yang ditambahkan HPMC ......................
63
Lampiran 2 Data sifat pembentangan (unfolding behavior) ......................
67
Lampiran 3 Data pengujian sifat integritas film ........................................
70
Lampiran 4 Data pengujian sifat pengembangan film ..............................
71
Lampiran 5 Kurva serapan larutan metronidazol dalam medium lambung
buatan pH 1,2 ......................................................................... 80
Lampuran 6 Kurva kalibrasi larutan metronidazol dalam medium
lambung buatan pH 1,2 ........................................................ 81
Lampiran 7 Data hasil pengujian disolusi sediaan gastroretentif
metronidazol dari film alginat- kitosan yang ditambahkan
HPMC ...................................................................................
82
Lampiran 8 Plot orde pelepasan obat ........................................................ 118
Lampiran 9 Data pengujjian aktivitas antibakteri ..................................... 120
Lampiran 10 Gambar alat .......................................................................... 125
Universitas Sumatera Utara