Analisis Kestabilan Titik Tetap Model HSC Dengan Terapi G-CSF Dinamika Populasi Kompartemen HSC dengan terapi G-CSF

Lampiran 6 Dinamika Populasi HSC dengan waktu kematangan sel Lampiran 7 Dinamika Populasi HSC dengan waktu kematangan sel Lampiran 8 Dinamika Populasi HSC dengan waktu kematangan sel Lampiran 9 Dinamika Populasi HSC dengan waktu kematangan sel Lampiran 10 Dinamika Populasi HSC dengan waktu kematangan sel Lampiran 11 Dinamika Populasi Leukosit dengan waktu kematangan sel Lampiran 12 Dinamika Populasi Leukosit dengan waktu kematangan sel Lampiran 13 Dinamika Populasi Leukosit dengan waktu kematangan sel Lampiran 14 Dinamika Lopulasi leukosit dengan waktu kematangan sel Lampiran 15 Dinamika Populasi Leukosit dengan waktu kematangan sel Lampiran 16 Dinamika Populasi Platelet dengan waktu kematangan sel Lampiran 17 Penentuan Titik Tetap Model HSC Dengan Terapi G-CSF Lampiran 18 Matriks Jacobi Lampiran 19 Persamaan karakteristik - + - - 2 + 4 -2 + 4 - 2 + 4 - 2 + 4 – 2 - 2 + 4 – 2 + 4 – 2 - 2 + 4 + 4 -8 +4 - 8 +4 +4 - 8 +4 - 8 +4 -4 8 +4 +4 -8 +4 -8 +4 +4 -8 +4 +4 +4 -8 +4 -8 -8 -16 -8 +16 -8 - 8 +16 -8 -8 -8 +16 -8 - 8 -8 +16 -8 16 16 16 +16 16 16 16 -32 =0 Dengan nilai eigen Lampiran 20 Nilai Eigen Solve[{ 0.125},{-0.885},{0.05},{0.075},{0.05}] Lampiran 21 Dinamika Populasi Kompartemen HSC Dengan Terapi G-CSF Lampiran 22 Dinamika Populasi Kompartemen Leukemia Dengan Terapi G-CSF Lampiran 23 Dinamika Populasi Kompartemen Platelet Dengan Terapi G-CSF ABSTRACT NURHAYATI M. Mathematical model of Hematopoietic Stem Cell in Chronic Myelogenous Leukemia with and without Therapy. Supervised by PAIAN SIANTURI and ALI KUSNANTO. Leukemia or blood cancer is a diverse group of neoplastic disease, characterized by the multiplication of abnormal leukocytes or malignant transformation of blood-forming cells in bone marrow and lymphoid tissues. One of the most common types of leukemia is Chronic Myelogenous Leukemia CML, which is usually diagnosed by the presence of certain chromosomal abnormalities, the so-called Philadelphia chromosome Ph. One of the treatments of CML is Granulocyte Colony-Stimulating Factor G-CSF. In this paper, we discuss two Hematopoietic Stem Cell HSC models, i.e. HSC without treatment and HSC with G-CSF treatment. The model of HSC without treatment included three equations representing the dynamics of HSC, leukocyte and platelet. Whereas, the model of HSC with G-CSF treatment includes the previous three equations and adds two more equations representing G-CSF injection and G-CSF circulation. The stability behavior of the system approaching the equilibrium points in the simulation study is carried out using Mathematica 7.0. The simulation results show that the G-CSF treatment can successfully decrease the number of HSC, which means reducing the CML. Keywords : leukemia, Chronic Myelogenous Leukemia CML, Hematopoietic Stem Cell HSC, leukocyte, platelets. I PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Leukemia kanker darah adalah jenis penyakit kanker yang menyerang sel-sel darah putih yang diproduksi oleh sel batang hematopoietic HSC yang terdapat pada sumsum tulang bone marrow. Sel batang hematopoietic ini dalam tubuh manusia memproduksi tiga type sel darah diantaranya leukosit sel darah putih berfungsi sebagai daya tahan tubuh melawan infeksi, eritrosit sel darah merah berfungsi membawa oksigen kedalam tubuh dan platelet keping darah yaitu bagian kecil sel darah yang membantu proses pembekuan darah. Secara garis besar leukemia dibagi menjadi dua tipe, yaitu tipe akut dan tipe kronis. Leukemia akut ditandai dengan suatu perjalanan penyakit yang sangat cepat dan mematikan. Apabila hal ini tidak segera diobati, maka dapat menyebabkan kematian dalam hitungan minggu hingga hari. Sedangkan leukemia kronis memiliki perjalanan penyakit yang tidak begitu cepat sehingga memiliki harapan hidup yang lebih lama, hingga lebih dari 1 tahun. Dari fenomena yang ada akan dianalisa tipe leukemia kronisyang mempengaruhi sel-sel myeloid yang disebut juga dengan myelogenous leukemia. Cronis Myelogenous Leukemia CML adalah jenis penyakit kanker yang didiagnosis oleh adanya translokasi kromosom tertentu, yang disebut kromosom Philadelphia Ph. Translokasi kromosom Phadalah sebuah translokasi timbal balik gen proto-octogene ABL plasma pembawa sifat keturunan dari kromosom 9 ke kromosom 22 yaitu gen BCR Breakpoint Cluster Region yang menyatu membentuk sebuah protein chimeric yang mempercepat pembelahan sel dan membuat sel pada gen abnormal berkembang terus menerus. Dalam penelitian ini penulis merekonstruksi ulang model yang telah dibangun oleh Colijn dan Mackey 2005. Model yang dibangun tersebut memodelkan secara matematis perkembangan hematopoietic, leukosit dan platelet pada CML tanpa terapi. Model CML ini dimodifikasi dengan Granulocyte Colony-Stimulating Factor G-CSF oleh Colijn, Foley, dan Mackey 2007 yaitu salah satu terapi terhadap CML dengan cara suntikan. Granulocyte ini protein yang mengatur produksi leukosit pada sel batang hematopoietic. Modifikasi model ini bertujuan untuk melihat dinamika perkembangan sel batang hematopoietic, leukosit dan platelet yang terjadi dan seberapa efektif terapi G-CSF tersebut bekerja. Pembahasan dalam penelitian ini akan difokuskan pada: 1 Analisis kestabilan disekitar titik tetap dengan melakukan pelinearan dan menentukan nilai eigen dari persamaan karakteristik dan 2 Simulasi model dan modifikasi dengan nilai-nilai parameter yang ditetapkan.

1.2 Tujuan Penelitian

1. Mengkaji model perkembangan sel batang hematopoietic dengan dan tanpa terapi obat. 2. Melakukan simulasi dinamika model perkembangan sel batang hematopoietic dengan memasukkan nilai-nilai parameternya. 3. Membandingkan kestabilan titik tetap model perkembangan sel batang hematopoietic dengan dan tanpa terapi obat.

1.3 Batasan Masalah

Perkembangan sel batang hematopoietic di dalam CML dititikberatkan pada dinamika leukosit sel darah putih dan platelet keping darah. Selanjutnya dinamika ketiga unsur tersebut akan dijelaskan dalam pembahasan simulasi model. Beberapa asumsi mendasar yang digunakan dalam penyusunan model matematika ini adalah : 1. Semua sel darah putih bersifat rentan terinfeksi. 2. Tidak ada mikro organisme lain yang menyerang sel darah putih. 3. Tingkat imunitas dianggap konstan. 4. Ketiga kompartemen HSC sudah terinfeksi dan sudah memasuki fase kronis CML. II LANDASAN TEORI

2.1 Sistem Persamaan Diferensial SPD Linear

Definisi 1. Suatu SPD yang dinyatakan sebagai ̇ , 2.1 dengan [ ], A adalah matriks koefisien konstan berukuran n x n dan b adalah vektor konstan disebut SPD Linear orde 1 dengan kondisi awal . Jika sistem dikatakan homogen dan jika sistem dikatakan tak homogen. Tu 1994

2.2 SPD Tak Linear

Definisi 2. Suatu SPD yang dinyatakan sebagai ̇ 2.2 dengan [ ] dan [ ] adalah fungsi tak linear pada disebut SPD Tak Linear. Braun, 1983

2.3 SPD Mandiri

Definisi 3. Suatu SPD yang dinyatakan sebagai ̇ 2.3 dengan F adalah fungsi kontinu dari dengan turunan parsial pertama kontinu, dengan laju perubahan dinyatakan secara eksplisit dari saja dan tidak memuat secara eksplisit disebut sebagai SPD Mandiri. Farlow 1994

2.4 Titik Tetap

Misalkan diberikan SPD ̇ . 2.4 Titik disebut titik tetap jika memenuhi . Titik tetap disebut juga titik kritis atau titik keseimbangan. Tu 1994

2.5 Pelinearan

Misalkan diberikan SPD ̇ ̇ 2.5 Jika adalah titik tetap dari persamaan di atas, maka dan . Misalkan dan maka diperoleh: ̇ ̇ ̇ ̇ ̇ dan ̇ ̇ ̇ ̇ ̇ Dalam bentuk matriks, SPD 2.5 dapat dituliskan sebagai ̇ ̇ Matriks disebut matriks Jacobi pada titik tetap . Karena maka suku ini dapat diabaikan sehingga didapat SPD Linear berikut ini. ̇ ̇ 2.6 Persamaan 2.6 ini disebut pelinearan SPD 2.5 di sekitar titik tetap Strogatz 1994

2.6 Vektor Eigen dan Nilai Eigen

Misalkan diberikan matriks berukuran . Suatu vektor taknol di disebut vektor eigen dari jika untuk suatu skalar berlaku Ax = x. 2.7 Skalar disebut nilai eigen dari A dan x disebut sebagai vektor eigen dari A terkait dengan . Untuk memperoleh nilai eigen dari matriks yang berukuran , maka persamaan 2.7 dapat ditulis sebagai berikut A – I x = 0 2.8 dengan adalah matriks identitas. Persamaan 2.8 akan mempunyai solusi tak-nol jika dan hanya jika : det A – I = | A – I | = 0 2.9 Persamaan 2.9 disebut persamaan karakteristik dari matriks A, skalar-skalar yang memenuhi persamaan ini disebut nilai-nilai eigen dari matriks A. Anton 2000

2.7 Analisis Kestabilan Titik Tetap

Misalkan diberikan matriks dengan persamaan karakteristik dengan adalah matriks identitas. Sehingga persamaan karakteristiknya dapat dituliskan menjadi 2.10 dengan . Dengan demikian diperoleh nilai eigen dari matriks sebagai berikut √ . 2.11 Dari bentuk nilai eigen yang diperoleh, didapatkan tiga kasus untuk nilai yaitu:  Kasus . Kedua nilai eigen bernilai real dan berbeda tanda. Berarti 0 dan 0 atau sebaliknya. Maka titik tetap bersifat sadel.  Kasus .  . − Jika maka 0 dan 0. Sehingga kedua nilai eigen bernilai real positif. Maka titik tetap bersifat simpul tak stabil. − Jika maka 0 dan 0. Sehingga kedua nilai eigen bernilai real negatif. Maka titik tetap bersifat simpul stabil.  . - Jika maka dan nilai eigen keduanya bernilai kompleks konjugat. Maka titik tetap bersifat spiral tak stabil. - Jika maka dan kedua nilai eigen bernilai kompleks konjugat. Maka titik tetap bersifat spiral stabil. - Jika maka dan kedua nilai eigen bernilai imajiner murni Maka titik tetap bersifat center. Strogatz 1994

2.8 Nilai Parameter

Dalam tulisan ini akan digunakan nilai-nilai parameter yang diambil dari Colijn, Foley dan Mackey 2007. Tabel 1 Nilai Parameter Nama Parameter Nilai Satuan Sel Batang Hematopoietic Q0 s s Leukosit N0 N τ N A N n Platelet P0 P τ P A p ̅ K P R 1.1 0.07 2.8 8.0 0.5 4 6.9 2.4 3.5 752 0.40 0.36 1 2.14 0.15 7 28.2 1.17 11.66 1.29 x 10 6 selkg hari -1 hari hari -1 x 10 6 - x 10 9 selkg hari -1 hari 100’s hari -1 x 10 8 selkg - x 10 10 selkg hari -1 hari 1000’s hari -1 x10 10 selkg - - Nama Parameter Nilai Satuan Granulosit G-CSF X0 G0 k T k B V B 0.1 0.07 0.25 76 0.03 0.07 µgkg µgml jam -1 jam -1 mLkg kgjam jam -1 III MODEL MATEMATIKA

3.1 Model HSC Tanpa Terapi

Model yang akan dianalisis merupakan sebuah model yang dibangun berdasarkan pertumbuhan populasi sel batang hematopoietic, leukosit dan platelet. Pada model sel batang hematopoietic HSC Colijn and Mackey 2005 mempertimbangkan tiga dinamika interaksi populasi, yaitu: sel batang hematopoietic Q, leukosit N dan platelet P. Banyaknya sel batang hematopoietic Q yang terdapat pada sumsum tulang dipengaruhi oleh laju pertumbuhan leukosit, platelet dan eritrosit serta sel yang memasuki fase perkembangbiakan dengan waktu sebesar , dikurangi tingkat kematian sel , lalu dikalikan dua untuk memperhitungkan pembelahan sel sehingga banyaknya sel batang hematopoietic yang memasuki fase istirahat adalah , dimana . Banyaknya sel leukosit N dipengaruhi oleh laju pertumbuhan dan faktor penguat serta dikurangi dengan tingkat kematian . Begitu pula dengan banyaknya sel platelet P dipengaruhi oleh laju pertumbuhan dan faktor penguat serta dikurangi dengan tingkat kematian . digambar ulang dari Colijn, Foley dan Mackey 2007 Gambar 1 Skema pertumbuhan CML Berikut pemodelan interaksi populasi HSC dinyatakan dalam bentuk persamaan 3.1 3.2 3.3 dengan , , dan . Sebagai fungsi umpan balik yaitu kembalinya sel batang ke fase perkembangbiakan pada tingkat perubahan sel batang hematopoietic, leukosit dan platelet adalah: 3.4 3.5 ̅ 3.6 Tabel 2. Penjelasan notasi model HSC Tanpa Terapi Dalam tulisan ini akan digunakan penjelasan yang diambil dari Colijn dan Mackey 2005. Notasi Keterangan Qt banyaknya sel batang hematopoietic pada waktu t Nt banyaknya sel leukosit sel darah putih pada waktu t Pt banyaknya sel platelet sel pembeku pada waktu t Q laju pertumbuhan sel batang hematopoietic laju pertumbuhan leukosit laju pertumbuhan platelet s tingkat apoptosis kematian sel pada sel batang hematopoietic n tingkat kematian sel pada leukosit p tingkat kematian sel pada platelet waktu maturasi kematangan sel pada sel batang hematopoietic waktu maturasi kematangan sel pada leukosit waktu maturasi kematangan sel pada platelet A n amplifikasi faktor penguat taraf pembelahan sel pada leukosit A p amplifikasi faktor penguat taraf pembelahan sel pada platelet tingkat maksimal perpindahan sel ke fase pertumbuhan tingkat perpindahan sel ke fase pertumbuhan tingkat sensitifitas pembelahan yang memasuki fase pertumbuhan .

3.2 Model HSC Dengan Terapi G-CSF

Untuk memodifikasi terapi model pengobatan pada CML, pada tahun 2007 Colijn, Foley dan Mackey memperkenalkan suatu terapi pengobatan dengan cara injeksi suntikan pada pasien CML yang disebut dengan G-CSF yang disuntikkan pada sel leukosit, diasumsikan dengan adanya terapi obat maka pertumbuhan HSC akan lebih lambat. 3.7 3.8 3.9 3.10 3.11 Persamaan 3.10 menunjukkan laju pertumbuhan G-SCF dalam jaringan darah dan persamaan 3.11 menunjukkan banyaknya sel G-CSF dalam darah. Penjelasan notasi pada tabel 3. Tabel 3 Penjelasan notasi model HSC dengan Terapi G-CSF Dalam tulisan ini akan digunakan nilai-nilai parameter yang diambil dari Colijn, Foley dan Mackey 2007. Notasi Keterangan Gt banyaknya sel granulocyte pada waktu t Xt banyaknya sel jaringan darah pada waktu t It durasi injeksisuntikan G-CSF V B volume darah dalam tubuh k T nilai konstan jaringan darah k B nilai konstan darah produksi G-CSF faktor kematian sel granulocyte IV PEMBAHASAN 4.1 Analisis Model HSC Tanpa Terapi 4.1.1 Penentuan Titik Tetap Model HSC Tanpa Terapi Titik tetap dari persamaan 3.1 – 3.3 akan diperoleh dengan menetapkan , , dan , dengan menggunakan bantuan software Mathematica 7.0, diperoleh dua titik tetap dan dengan 4.1 4.2 4.3 Penentuan titik tetap ini dapat dilihat pada lampiran 1.

4.1.2 Analisis Kestabilan Titik Tetap Model HSC tanpa Terapi Pelinearan

Misalkan persamaan 3.1 – 3.3 dituliskan sebagai berikut: dengan mendeferensialkan persamaan 3.1 – 3.3 terhadap Q, N, P dan mengatur ̅ , ̅ dan ̅ , maka pelinearan diperoleh dengan cara 4.4 4.5 4.6 Sehingga diperoleh 4.7 4.8 4.9 dan pelinearan diperoleh ̅ ̅ ̅̅̅̅ ̅̅̅ ̅ ̅̅̅ ̅ 4.10 ̅ ̅ ̅̅̅̅̅ ̅̅̅ ̅̅̅̅̅ 4.11 ̅ ̅ ̅̅̅̅̅̅ ̅̅̅ ̅̅̅̅̅̅ 4.12 dengan ̅̅̅̅ ̅̅̅ . Penurunan selengkapnya proses pelinearan ini dapat dilihat pada lampiran 2. Untuk memperoleh nilai kestabilan maka diperoleh matriks Jacobi lihat lampiran 3 dari persamaan 4.9 – 4.11 sebagai berikut J = 4.13 Nilai eigen akan diperoleh dengan menyelesaikan persamaan karakteristik dari , yaitu: det = 0 4.14 sehingga persamaan karakteristik lihat pada lampiran 4 4.15 dan nilai eigen diperoleh 4.16

4.1.3 Analisis Kestabilan di Titik Tetap T

1 Nilai eigen di titik tetap diperoleh dengan mensubsitusi nilai parameter pada Tabel 1 {{ }, { }, { }}. 4.17 Proses selengkapnya dapat dilihat pada lampiran 5. Artinya nilai-nilai eigen dititik tetap T 1 adalah dan real positif. Hal ini menunjukkan titik tetapnya bersifat sadel.

4.1.4 Analisis Kestabilan di Titik Tetap

Pada analisis kestabilan titik tetap ini dipengaruhi adanya kematian sel dan laju perkembangan sel . Untuk memperoleh kestabilan sistem di titik tetap , penyelesaian nilai eigen sangat sulit untuk diperoleh dengan menyelesaikan persamaan karakteristik , Untuk memperoleh kestabilan sistem di titik tetap terlebih dahulu melakukan pelinearan titik tetap dengan mensubstitusikan nilai parameter pada Tabel 1, maka akan diperoleh matriks Jacobi sebagai berikut: 4.18 dan nilai eigen diperoleh: {{ 1.77}, { = 0.15}, { 2.4}}, artinya dan real positif, nilai-nilai eigen yang diperoleh menunjukkan titik tetapnya bersifat sadel. Untuk mengamati pengaruh pertumbuhan populasi ketiga kompartemen HSC tanpa terapi G-CSF, maka diperlukan bidang solusi yang menunjukkan