PREPARASI SENYAWA 4-ASETAMIDOFENIL-4-NITROASAMBENZOAT DAN UJI AKTIVITASNYASEBAGAI ANALGESIK PADA MENCIT (Mus musculus)

(1)

SKRIPSI

NURJIANTI IPAENIM

PREPARASI SENYAWA

4-ASETAMIDOFENIL-4-NITROASAMBENZOAT DAN UJI

AKTIVITASNYASEBAGAI ANALGESIK PADA

MENCIT (Mus musculus)

PROGAM STUDI FARMASI

FAKULTAS ILMU KESEHATAN

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG

2013


(2)

ii

Lembar Pengesahan

PREPARASI SENYAWA

4-ASETAMIDOFENIL-4-NITROASAMBENZOAT DAN UJI

AKTIVITASNYASEBAGAI ANALGESIK PADA

MENCIT

(Mus musculus)

SKRIPSI

Dibuat Untuk Memenuhi Syarat Mencapai Gelar Sarjana Farmasi pada Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan

Universitas Muhammadiyah Malang 2013

Oleh:

NURJIANTI IPAENIM 09040079

Disetujui Oleh:

Pembimbing I Pembimbing II

Dr. Bambang Tri Purwanto, MS., Apt Enggrid J Astuti ,S.Farm., Apt. NIP.19571006198503 1 003


(3)

iii

Lembar Pengujian

PREPARASI SENYAWA

4-ASETAMIDOFENIL-4-NITROASAMBENZOAT DAN UJI AKTIVITASNYA

SEBAGAI ANALGESIK PADA MENCIT

(Mus musculus)

SKRIPSI

Telah diuji dan dipertahankan di depan tim penguji Pada tanggal 17 Juli 2013

Oleh:

NURJIANTI IPAENIM 09040079

Tim Penguji :

Penguji I Penguji II

Drs. H. Achmad Inoni, Apt. Dra.Uswatun Chasanah M.Kes., Apt.

Disetujui Oleh:

Pembimbing I Pembimbing II

Dr. Bambang Tri Purwanto, MS., Apt Enggrid J Astuti ,S.Farm., Apt. NIP.19571006198503 1 003


(4)

iv

KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis haturkan yang utama kepada Allah SWT, yang tidak henti-hentinya memberikan rahmat dan nikmat kepada penulis, salah satunya nikmat untuk menyelesaikan skripsi dengan judul Preparasi Senyawa Asetamidofenil

4-Nitrobnzoat dan “Uji Aktivitasnya sebagai Analgesik Pada Mencit (Mus

musculus)” guna memenuhi syarat untuk mencapai gelar Sarjana Farmasi pada Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang.

Penulis menyadari sungguh bahwasanya terselelsaikan skripsi ini adalah berkat orang-orang yang begitu dekat dengan penulis, yang membantu baik secara moril maupun materil. Maka dari itu penulis apresiasikan skripsi ini bersamaan dengan ucapan terima kasih kepada :

1. Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang. Terima

kasih atas kesempatan yang diberikan kepada penulis untuk menamatkan program pendidikan sarjana.

2. Fakultas Farmasi Universitas Airlangga yang telah memberikan

kesempatan bagi penulis untuk melakukan penelitian dan pencarian data guna terselesaikannya penelitian ini.

3. Ibu Dra.Uswatun Chasanah, M.Kes.,Apt., selaku ketua Program Studi Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang sekaligus sebagai Penguji II. Terima kasih karena selalu bersabar menaggapi penulis.

4. Bapak Dr. Bambang Tri Purwanto, Apt., MS., selaku Pembimbing I, sosok

yang bukan hanya sebagai dosen dan sekedar pembimbing bagi penulis, sosok ayah yang didamba. Terima kasih atas setiap peluh yang dipersembahkan kepada penulis.

5. Ibu Enggrid Juni Astuti selaku dosen pembimbing II. Terima kasih karena masih memberikan waktu bagi penulis untuk selalu berbagi cerita.

6. Bapak Drs. H. Achmad, Apt., selaku Dosen Penguji I yang masih selalu tersenyum ketika penulis melakukan kesalahan, selalu tertawa renyah disaat penulis mengeluh dan penuh sorotan kebanggan ketika penulis mampu menyelesaikan skripsi ini.


(5)

v

7.

Bapak dan Ibu staf pengajar Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang

8. Bapak dan ibu staf pengajar Universitas Airlangga, terima kasih atas segala ilmu pengetahuan dan pengalaman.

9.

Para laboran; Mbak Susi, Mas Ferdi, Mas bowo yang telah banyak memberikan bantuan untuk penyelesaian skripsi ini.

10.Ayahanda M.Husni Thamrin Ipaenim (Alm) yang begitu dirindu penulis karena Allah, terima kasih karena tanpa basa-basi telah mengajarkan kata mandiri dalam hidup saya.

11.Ibunda, Emi Safar yang sangat penulis cintai karena Allah. Bahkan dirimu terlalu sulit untuk penulis ekpresikan. Terima kasih atas setiap senyuman yang engkau haturkan pada penulis dan spirit untuk menyelesaikan penelitian ini sampai akhir.

12.Mereka yang begitu penulis sayangi karena Allah: k’Nofi, k’Esti, k’Imam. Terima kasih telah mendoakan dan memanjakan penulis tanpa banyak berkata-kata serta Gadri Ramadhan Attamimi, terima kasih untuk rasa yang semestinya.

13.Teman-teman tim skripsi Kimia Medisinal : Firdha, Athi, Eka, Gaya, Desi, Tika, Rere,Rizal, Tabah, Rezki, Khaer, Mirza. Terima kasih karena telah berjuang bersama menyelesaikan skripsi yang luar biasa ini.

14.Sahabat-sahabat FELOGA AR- kita akan selalu jadi keluarga.

15.Teman-teman liqo: Teh Yoan, Puput, Ayu, Devi, terima kasih untuk setiap semangat dan pengalaman yang kalian bagikan.

16.Teman-teman angkatan 2009, akan selalu ada cerita dalam imaji tentang kita.

17.Semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu-persatu.

Penulis menyadari bahwa penyusunan skripsi ini masih banyak kekurangan. Untuk itu penulis mengharapkan masukan baik kritik maupun saran dari semua pihak. Semoga Skripsi ini dapat bermanfaat bagi ilmu pengetahuan khususnya danlam bidang kefarmasian.

Malang, 17 Juli 2013 Penulis


(6)

vi

RINGKASAN

PREPARASI SENYAWA 4-ASETAMIDOFENIL-4-NITROASAMBENZOAT DAN UJI AKTIVITASNYA

SEBAGAI ANALGESIK PADA MENCIT

(Mus musculus)

Nurjianti Ipaenim

Sintesis senyawa 4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat dilakukan dengan mereaksikan parasetamol dengan 4-Nitrobenzoil klorida. Pergantian atom H gugus OH fenolat parasetamol dengan nitrobenzoil bertujuan untuk meningkatkan sifat lipofiliknya, sehingga diharapkan akan semakin banyak konsentrasi obat yang menembus membran biologis sehingga dapat meningkatkan aktivitas analgesiknya.

Metode sintesis pada penelitian ini menggunakan metode Schotten-Baumann dengan pelarut aseton. Hasil sintesis dianalisis dengan uji titik lebur, KLT, spektrofotometri UV-Vis, FTIR dan 1H-NMR. Uji aktivitas analgesik dilakukan dengan metode hambatan nyeri (writhing test). Uji aktivitas analgesik senyawa 4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat dilakukan untuk mengetahui aktivitas analgesik berdasarkan persentase hambatan nyeri sehubungan dengan sifat lipofiliknya. Senyawa uji dengan dosis 25mg/Kg BB, 50mg/Kg BB dan 100 mg/Kg BB diberikan 20 menit sebelum induksi nyeri oleh asam asetat. Respon nyeri konstriksi abdominal diamati setelah pemberian induksi nyeri selama 30 menit. Aktivitas analgesik dihitung dari frekuensi geliat berdasarkan persentasi hambatan nyeri.

Hasil penelitian menunjukan bahwa senyawa 4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat mempunyai persentase hambatan nyeri dosis 25 mg/kg BB sebesar 29,69 %, pada dosis 50 mg/kg BB sebesar 61,18 % dan dosis 100mg/kg BB sebesar 82,99 %. Sedangkan pada senyawa parasetamol dosis 25 mg/kg BB mempunyai persentase hambatan nyeri sebesar 19,05 %, Pada dosis 50 mg/kg BB sebesar 31,55 % dan dosis 100 mg/kg BB sebesar 65,33 %.

Hasil analisis dengan menggunakan one way ANOVA menunjukan bahwa

aktivitas analgesik senyawa 4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat yang

ditentukan dengan metode writhing test pada mencit berbeda secara bermakna dengan aktivitas analgesik parasetamol. Penentuan ED50 4-Asetamidofenil4-Nitroasambenzoat sebesar 40,66 mg/Kg BB dan aktivitas analgesiknya lebih besar dibandingkan parasetamol dengan ED50 70,26 mg/Kg BB.


(7)

vii

ABSTRACT

THE SYNTHESIS AND THE ANALGESIC ACTIVITY TEST OF 4-ACETAMIDOPHENYL-4-NITRO-BENZOIC ACID IN MICE

(Mus musculus)

This research purposed is to synthesis 4-Acetamidophenyl-4-Nitro-benzoic acid and to determine it’s analgesic activity in mice. The synthesis of

4-Acetamidophenyl-4-Nitro-benzoic-acid was carried out by reacting

acetaminophen with 4-Nitrobenzoyl-chloride. According to the UV,IR and 1 H-NMR spectrometric analysis, it was concluded that the synthetic compound was 4-Acetamidophenyl-4-Nitro-benzoic-acid. The analgesic activity was tested using writhing test in mice The pain-inhibition percentage of 4-Acetamidophenyl-4-Nitro-benzoic-acid in the dose 25 mg/kg body-weight was 29,69 %, dose 50 mg/kg body-weight was 61,18% and dose 100 mg/kg body-weight was 82,99 %. it concluded that the 4-Acetamidophenyl-4-Nitro-benzoic-acid had analgesic activity and greater than acetaminophen.


(8)

viii

ABSTRAK

PREPARASI SENYAWA 4-ASETAMIDOFENIL 4-NITROBENZOAT DAN UJI AKTIVITASNYA

SEBAGAI ANALGESIK PADA MENCIT

(Mus musculus)

Pada Penelitian ini dilakukan sintesis senyawa

4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat dan kemudian dilakukan pengujian aktivitas analgesik pada mencit (Mus musculus). Sintesis 4-Asetamidofenil-4-Nitrosambenzoat dilakukan dengan mereaksikan parasetamol dengan 4-Nitrobenzoil-klorida. Menurut identifikasi struktur spektrofotometer UV-Vis, spektrofotometer IR dan analisis spektrometri 1H-NMR, dapat disimpulkan bahwa senyawa sintesis adalah

4-Asetamidofenil-4Nitroasambezoat. Dilakukan uji aktivitas analgesik

menggunakan metode writhing test dengan melihat geliat pada mencit dan dilakukan perhitungan persentase hambatan nyeri. Persentase hambatan nyeri 4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat dalam dosis 25 mg/Kg BB adalah 29,69%, dosis 50 mg/Kg BB adalah 61,18% dan dosis 100 mg/Kg BB adalah 82,99%. Disimpulkan bahwa 4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat memiliki aktivitas analgesik yang lebih besar apabila dibandingkan dengan senyawa parasetamol.


(9)

ix

DAFTAR ISI

Halaman

JUDUL... i

LEMBAR PENGESAHAN... ii

LEMBAR PENGUJIAN... iii

KATA PENGANTAR... iv

RINGKASAN... vi

ABTSTAK... vii

ABSTRACT... viii

DAFTAR ISI... ix

DAFTAR GAMBAR... xiii

DAFTAR TABEL... xiv

DAFTAR LAMPIRAN... xv

BAB I PENDAHULUAN... 1

1.1 Latar Belakang Masalah... 1

1.2 Rumusan Masalah... 5

1.3 Tujuan Penelitian... 5

1.4 Hipotesis... 5

1.5 Manfaat Penelitian... 5

BAB II TINJAUAN PUSTAKA... 6

2.1Tinjaun Tentang Nyeri... 6

2.1.1 Defenisi Nyeri... 6

2.1.2 Klasifikasi Nyeri... 6

2.1.3 Reseptor dan Jenis Rangsang Nyeri... 7

2.1.4 Mediator Nyeri... 7

2.1.5 Mekanisme Nyeri... 8

2.1.6 Penanganan Nyeri... 9

2.2Tinjaun Tentang Analgesik... 9


(10)

x

2.2.2 Anelgetika Non Narkotik... 10

2.3Tinjauan Tentang Paracetamol... 10

2.4Tinjauan Tentang 4-Nitro Benzoilklorida... 12

2.5Tinjauan Tentang Reaksi Asilasi... 12

2.6Tinjauan Tentang Preparasi Senyawa Turunan Paracetamol... 13

2.7Tinjauan Tentang Kemurnian Senyawa Hasil Preparasi... 13

2.7.1 Tinjauan Tentang Jarak Lebur... 13

2.7.2 Tinjauan Tentang Kromatografi Lapis Tipis... 14

2.8Tinjauan Tentang Karakterisasi Struktur... 15

2.8.1 Tinjauan Tentang Spektrofotometer UV-Vis... 15

2.8.2 Tinjauan Tentang Spektrofotometer Inframerah... 16

2.8.3 Tinjauan Tentang Spektrometer 1H-NMR... 16

2.9 Tinjauan Tentang Metode Pengujian Aktivitas Analgesik... 17

2.10.1 Metode Stimulasi Panas... 17

2.10.2 Metode Stimulasi Listrik... 17

2.10.3 Metode Stimulasi Tekanan... 18

2.10.4 Metode Stimulasi Kimiawi... 18

2.11 Tinjauan Tentang Penentuan ED50... 19

BAB III KERANGKA KONSEPTUAL... 20

BAB IV METODE PENELITIAN... 22

4.1 Bahan Penelitian... 22

4.1.1 Bahan untuk Preparasi dan Analisis... 22

4.1.2 Bahan Untuk Uji Aktivitas... 22

4.1.3 Hewan Coba…... 22

4.2 Alat Penelitian... 23

4.2.1 Alat-alat untuk Preparasi dan Analisis... 23

4.2.2 Alat-alat untuk Uji Aktivitas... 23

4.3 Tempat Penelitian...23

4.4 Waktu Penelitian...24


(11)

xi

4.5.1 Cara Kerja... 24

4.5.2 Preparasi Senyawa 4-Asetamidofenil4- Nitroasambenzoat... 25

4.5.3 Analisis Senyawa 4-Asetamidofenil-4- Nitroasambenzoat... 25

4.5.4 Analisis Kualitatif Spektrofotometri UV-VIS... 26

4.5.5 Identifikasi Struktur Senyawa Hasil Preparasi Dengan Spektrofotometer Inframerah (IR)... 26

4.5.6 Identifikasi Struktur Senyawa Hasil Preparasi Dengan Spektrometer 1H-NMR... .26

4.5.7 Uji Aktivitas Analgesik... .27

4.6 Analisis Data... 30

4.6.1 Penentuan Frekuensi Respon Nyeri... 30

4.6.2 Penentuan % Hambatan Nyeri... 30

4.6.3 Penentuan ED50... 31

BAB V HASIL PENELITIAN...33

5.1.Senyawa Hasil Sintesis...33

5.2.Hasil Analisis Kualitatif Senyawa Hasil Sintesis...33

5.2.1. Pemeriksaan Organoleptis...33

5.2.2. Pemeriksaan Jarak Lebur...33

5.2.3. Pemeriksaan Dengan Kromatografi Lapis Tipis...34

5.3.Identifikasi Struktur Senyawa Hasil Analisis...35

5.3.1. Identifikasi Dengan Spektrofotometer UV-VIS...35

5.3.2. Identifikasi Dengan Spektrofotometer Inframerah...36

5.3.3. Identifikasi Dengan Spektrometer 1H-NMR...37

5.4.Hasil Uji Aktivitas Analgesik...40

5.4.1. Penentuan Frekuensi Respon Nyeri dan Persentasi Hambatan Nyeri... 40

5.4.2. Analisis Data... 42


(12)

xii

BAB VI PEMBAHASAN...45

BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN... .51

7.1 Kesimpulan...51

7.2 Saran...51

DAFTAR PUSTAKA...52


(13)

xiii

DAFTAR GAMBAR

Gambar Halaman

2.1 Struktur Kimia Paracetamol 11

2.2 Struktur Kimia 4-Nitro benzoil klorida 12

2.3 Mekanisme Reaksi Asilasi 13

2.4 Mekanisme Reaksi Pembentukan Senyawa Hasil Sintesis 14

3.1 Skema Kerangka Konseptual 21

4.1 Kerangka Operasional Penelitian 24

4.2 Bagan Uji Aktivitas Analgesik 32

5.1 Spektrum Ultraviolet Senyawa Parasetamol Dalam Etanol 35

5.2 Spektrum Ultraviolet Senyawa Hasil Sintesis Dalam Etanol 35

5.3 Spektra Inframerah Parasetamol Dam Pellet Kbr 36

5.4 Spektrum Inframerah Senyawa Hasil Sintesis 37

5.5 Spektrum 1H-NMR Senyawa Parasetamol 38

5.6 Spektra 1H-NMR Senyawa Hasil Sintesis 39

5.7 Perbandingan aktivitas analgesik parasetamol dan senyawa hasil

Sintesis 42

5.8 Kurva Hubungan antara Log Dosis dengan % Hambatan

Nyeri Senyawa Parasetamol 43

5.9 Kurva Hubungan antara Log Dosis dengan %

Hambatan Nteri Senyawa Hasil Sintesis 43


(14)

xiv

DAFTAR TABEL

Tabel Halaman

V.1 Hasil pemeriksaan organoleptis senyawa hasil sintesis 33

V.2 Hasil pengamatan jarak lebur senyawa hasil sintesis 33

V.3 Nilai Rf senyawa hasil dan senyawa parasetamol 34

V.4 Karakteristik spektrum inframerah senyawa hasil sintesis 37

V.5 Karakteristik spektra 1H-NMR parasetamol 38

V.6 Karakteristik Spektra 1H-NMR Senyawa Hasil Sintesis 39

V.7 Frekuensi geliat dosis 25 mg/Kg BB 40

V.8 Frekuensi geliat dosis 50 mg/Kg BB 41

V.9 Frekuensi geliat dosis 100 mg/Kg BB 41


(15)

xv

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran Halaman

1 Daftar Riwayat Hidup 54

2 Surat Pernyataan 55

3 Perhitungan Persentase Hasil Sintesis Senyawa

4-Asetamidofenil4-Nitroasambenzoat 56

4 Perhitungan Dosis 57

5 Perhitungan % Hambatan Nyeri 59

6 Data Statistik Hasil Perhitungan ANOVA 62

7 Tabel Nilai r 64

8 Tabel f 65

9 Hasil Perhitungan ED50 66

10 Skema Sintesis Senyawa 67

11 Gambar Hasil Preparasi dan Uji Aktivitas 69

12 Penyuntikan Mencit Secara Intraperitoneal 70


(16)

xvi

DAFTAR PUSTAKA

Anonim, 1995. Farmakope Indonesia Edisi 4. Jakarta: Depkes RI. Anonim, 2012. www. Sigmaaldrich.com

Baumann, T.J.,2002. Pain Management. In : Dipiro, J.T., Talbert, R. L., Yee, G.C., Matzke, G.R., Wells B.G., Posey, L.M., Pharmacotherapy A Pathophysiology Approach. 5th Edition. Book 2. Newm York : McGraw Hill Companies, Inc. p. 1103

Domer, F.R., 1971. Animal experiment in Pharmacological Analysis, Florida: Charles Thomas Publisher.

Durst, H.T., Gokel, G.W., 1987. Experimental Organic Chemistry. 2nd Edition. New York: McGraw Hill Book Company.

Dyah, N.W., Purwanto, B.T., Susilowati, R., 2002. Uji Aktivitas Analgesik Senyawa Asam O-(4-butilbenzoil) Salisilat Hasil Sintesis Pada Mencit, Laporan Penelitian Lembaga Penelitian Universitas Airlangga, Surabaya. Fessenden, R.J., dan Fessenden, J.S., 1999. Kimia Organik. Diterjemahkan oleh

A.H. Pudjaatmaka. Jilid I, Edisi ke-3. Erlangga, Jakarta.

Field dan Martin., 1999. Harrison Prinsip-prinsip Ilmu Penyait Dalam. Edisi 13. Volume 1. Indonesia: ECG

Ghosh, M.N., 1971. Fundamental of Experimental Pharmacology. Calcutta: Scientifik Book Agency.

Gunawan, M.A., 2009, Farmakologi dan Terapi, Edisi ke 5 Jakarta : Bagian Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, hal. 230-246.

Guyton, AC., Hall, JE. 2007. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Edisi 11.

Jakarta: EGC.

Indra R., 1999. Penelitian Eksperimental dalam buku Ajar Metode Penelitian

Seri I. FKUB; Malang

Katzung, BG., Parmley, W.W., 2004.Non Steroid Antiinflamatory Drugs, In: Katzung, BG. Basic & Clinical Pharmacology, Ed.8th, Boston: McGraw-Hill

Lund, W.,1994. The Pharmaceutical Codex Principles and Practice of Pharmacetics. 12th Ed, London: The Pharmaceutical Press


(17)

xvii

Mc Murry, J. M., 1984, Organic Chemistry, Monterey, California : Broke/Coole Publishing Company

Mutschler, E., 1991, Dinamika Obat, Buku Ajar Farmakologi dan Toksikolofi, Terj. Mathilda B dkk, Edisi ke-5, penerbit ITB, Bandung.

Pavia D.L, Lampman G.M, Kriz G.S.Ir., 1996. Introduction to Specroscopy : A

Guide for Students of Organik Chemistry, 2nd ed. Washington

Departement of Chemistry, Harcourt Brace Collage Publisher, p. 28-29 Silverstein, R.M., Kiemle, D.J. and Webster, F.X., 2005. Spectrometric

Identification of Organik Compound.7 Edth., New York: John Wiley and sons.

Siswandono dan Soekardjo, B., 2000. Kimia Medisinal 1, Surabaya : Airlangga University Press,

Siswandono dan Soekardjo, B., 1995. Kimia Medisinal 2, Surabaya : Airlangga University Press, Hal. 283-307

Soebito, 1994., Analisis Farmasi, Jogjakarta : Gajah Mada Universiy Press, hal. 419- 423

Susilowati, SS., Pudjono., Rehana., 2011., Pemodelan Senyawa Tuunan p-Aminofenol Sebagai Analgetik Anti-inflamasi Berdasarkan Hubungan Struktur dan Aktivitas Biologisnya. Laporan Penelitian. Yogyakarta : Fakultas Farmasi Universitas Gajah Mada Yogyakarta

Sweetman, SC. 2009. Martindale: The Complete Drug Reference. Thirty-sixth

Edition. London: Pharmaceutical Press, Electronic version

Tjay T.H., Raharja K., 2002. Obat-obat Penting, Edisi ke-4, Jakarta: PT Elex Media Komputindo

Turner, R.A.,1965.Screening Method in Pharmacology. Vol I. Academic Press,

New York.

Vogel, A.I., 1986. A Text Book of Practical Chemistry Including Qualitative Organic Analysis. 4th Ed., London: English Book Society and Longman Green & Co Ltd.


(18)

1

BAB I PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Seiring berkembangnya kemajuan di Indonesia saat ini, menyebabkan berbagai macam dampak yang mempengaruhi kehidupan dan tingkah laku yang kemudian akan mengarah pada perubahan-perubahan yang terjadi dalam kehidupan sosial di masyarakat. Setiap orang harus selalu melakukan penyesuaian terhadap perubahan-perubahan tersebut. Sebagian dapat melakukannya dengan baik, sebagian lagi tidak. Bagi mereka yang tidak mampu untuk menyesuaikan diri inilah yang kemudian menjadi permasalahan bagi mereka sendiri terutama masalah psikis dan fisik. Keadaan yang menyebabkan masalah psikis dan fisik tersebut dapat menyebabkan gangguan-gangguan salah satunya adalah nyeri. Pengaruh nyeri dalam kehidupan sosial dan keluhannya tetap menjadi alasan utama bagi mereka yang mengalaminya dan mencari medical advice sehingga pasien selalu ingin mengetahui dan mencoba untuk mengurangi nyeri (Baumann, 2002).

Pada umumnya masalah yang berhubungan dengan nyeri dapat diobati dengan penggunaan obat analgesik. Nyeri merupakan pengalaman sensoris dan emosional yang tidak menyenangkan akibat dari kerusakan jaringan. Kerusakan jaringan memicu keluarnya mediator nyeri. Mediator nyeri terdiri dari histamin, serotonin, bradikinin, lukotrien dan prostaglandin (Tjay dan Raharja, 2002). Penelitian membuktikan bahwa prostaglandin dapat menyebabkan sensitisasi reseptor nyeri terhadap stimulasi mekanik dan kimiawi sehingga prostaglandin menimbulkan keadaan hiperalgesia, kemudian mediator kimiawi serta bradikinin dan histamin merangsangnya dan menimbulkan nyeri yang nyata (Gunawan, 2009).

Analgesik merupakan senyawa yang dapat menekan fungsi sistem saraf pusat secara selektif. Analgesik digunakan untuk mengurangi rasa sakit tanpa mempengaruhi kesadaran. Analgesik bekerja dengan meningkatkan nilai ambang persepsi tentang nyeri (Siswandono dan Soekardjo, 2000).


(19)

2

Berdasarkan mekanisme kerjanya pada tingkat molekul, analgesik dibagi menjadi dua golongan yaitu analgesik narkotik dan analgesik non narkotik. Analgesik narkotik digunakan untuk mengurangi rasa sakit yang sedang sampai berat dan analgesik non narkotik digunakan untuk menghilangkan rasa nyeri yang ringan sampai sedang. Analgesik non narkotik bekerja sebagai obat analgesik dan obat antiinflamasi non steroid (Siswandono dan Soekardjo, 2000).

Obat analgesik dan obat antiinflamasi non steroid (AINS) merupakan salah satu kelompok obat yang diresepkan dan juga digunakan tanpa resep dari dokter. Obat-obat ini secara ilmiah merupakan kelompok obat yang heterogen, walaupun demikian obat-obat ini ternyata memiliki persamaan dalam efek terapi maupun efek samping (Gunawan, 2009).

Berdasarkan struktur kimianya, analgetika non narkotik dibagi menjadi dua kelompok yaitu analgetika–antipiretik dan obat antiradang bukan steroid (NSAID). Untuk obat Analgetika–antipiretik digunakan untuk pengobatan simptomatik, yaitu hanya meringankan gejala penyakit tidak menyembuhkan atau menghilangkan penyebab penyakit.

Obat analgetika–antipiretik dibagi menjadi dua kelompok berdasarkan sruktur kimianya yaitu anilin dan para-aminofenol, serta turunan 5-pirazolon. Turunan anilin dan p-aminofenol mempunyai aktivitas analgesik – antipiretik yang sebanding dengan aspirin, tetapi tidak memiliki efek antiradang dan antirematik. Turunan ini digunakan untuk mengurangi rasa nyeri kepala, nyeri pada otot/sendi dan sebagai obat penurun panas yang cukup baik. Akan tetapi efek samping yakni methemoglobin dan hepatotoksik dapat timbul (Siswandono dan Soekardjo, 2000).

Salah satu obat yang merupakan golongan analgesik non narkotik adalah paracetamol. bekerja dengan menghambat prostaglandin yang lemah dalam jaringan perifer. Hingga saat ini dianggap sebagai analgesik yang paling aman, juga untuk swamedikasi. Paracetamol sering digunakan sebagai terapi tunggal atau kombinasi. Di Indonesia parasetamol digunakan sebagai analgesik dan antipiretik yang telah menggatikan penggunaan salisilat. Menurut data dari Dinas Kesehatan Propinsi Jawa Timur tahun 2010 paracetamol merupakan obat dengan kebutuhan paling banyak. Hal ini terlihat pada tahun 2010 Provinsi Jawa Timur


(20)

3

membutuhkan tablet asetaminofen 500 mg sebanyak 66.520.005 butir tablet. Dari data tersebut dapat dikatakan bahwa paracetamol adalah obat yang paling sering digunakan oleh masyarakat untuk mengatasi nyeri.Parasetamol memiliki efek samping alergi terhadap derivat para-amifenol. Penggunaan semua jenis analgesik dosis besar secara menahun akan menyebabkan nefropati analgesik. Akibat toksik yang paling serius adalah nekrosis hati. Nekrosis hati dapat terjadi pada penggunaan parasetamol dengan dosis tunggal 10-15 gram (200-250 mg/KgBB) (Gunawan, 2007).

Suatu Parameter dalam menilai kualitas suatu obat adalah dapat dilihat dari keamanan, efektivitas dan stabilitas obat. Upaya untuk meningkatkan hal tersebut dalam kaitannya mendapatkan senyawa bioaktif dengan aktivitas yang optimal adalah dengan dilakukannya modifikasi struktur utama obat. Modifikasi tersebut dilakukan dengan cara memasukan gugus-gugus tertentu yang dapat merubah sifat fisika kimia sehingga akan berpengaruh pada aktivitas obat (Siswandono dan Soekardjo, 2000).

Pada umumnya, aktifitas biologis dari suatu senyawa dapat dipengaruhi oleh sifat-sifat fisika kimia. Sifat-sifat tersebut ditentukan oleh jumlah, macam serta susunan atom molekul obat. Sifat-sifat fisika kimia dapat dikelompokkan menjadi tiga yaitu lipofilik, elektronik, dan sterik. Sifat utama lipofilik adalah mempengaruhi kemampuan senyawa dalam menembus membran biologis. Sifat elektronik dapat mempengaruhi penembusan membran biologis dan ikatan obat reseptor. Sedangkan pada sifat sterik terutama adalah menentukan keserasian interaksi antara molekul senyawa dengan reseptor dalam sel (Siswandono dan Soekardjo, 1995). Perubahan sifat fisika yang terjadi terhadap suatu senyawa merupakan akibat perubahan struktur senyawa yang ditujukan untuk mengatur ketersediaan biologis dan fisiologis senyawa bioaktif, mengatur hubungan antara dosis obat dengan kadar dalam jaringan target sehingga terjadi perubahan potensi obat (Siswandono dan Soekardjo, 2000).

Untuk mendapatkan paracetamol dengan aktifitas analgesik yang tinggi maka dilakukan modifikasi struktur paracetamol dengan 4-Nitro benzoilklorida. Rancangan penelitian ini yaitu melakukan preparasi senyawa induk paracetamol


(21)

4

dengan nitro benzoilklorida, yang akan menghasilkan senyawa 4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat.

Peningkatan sifat lipofilik dapat dilakukan dengan memasukkan gugus nonpolar seperti benzoil sedangkan peningkatan reaktivitas senyawa dilakukan dengan memasukkan substituen yang bersifat elektronegatif sperti halogen ke cincin aromatik (Siswandono, 1995).

Nilai Log P merupakan parameter yang penting dalam melakukan perancangan senyawa obat baru. Semakin besar nilai Log P, maka kelarutan senyawa tersebut di dalam darah manusia semakin baik (Susilowati et al, 2011). Pada perhitungan sifat kimia fisika menggunakan ChemOffice, parasetamol memiliki log P = 0,28 dan berat molekul = 151,56 sedangkan 4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat memiliki nilai log P = 2,27 dan berat molekul = 300,27

Berdasarkan data diatas, lipofilitas 4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat lebih besar dibanding dengan parasetamol. Peningkatan lipofilitas akan meningkatan jumlah absorbsi obat, sehingga jumlah senyawa yang berinteraksi dengan reseptor akan dapat meningkat sehingga aktivitas biologis akan meningkat pula. Peningkatan sifat elektronik juga akan memudahkan dalam absorbsi obat dan meningkatkan keserasian obat dan reseptor.

Metode yang digunakan untuk uji aktivitas analgesik senyawa 4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat adalah dengan metode writhing test. Metode ini dapat digunakan untuk menguji aktivitas analgesik senyawa AINS karena nyeri ditimbulkan oleh senyawa kimia. Senyawa kimia digunakan sebagai penginduksi nyeri adalah asam asetat melalui rute intraperitoneal pada hewan mencit (Mus muculus) yang memberikan respon nyeri berupa gerakan menggeliat (Domer, 1971).

Uji aktivitas analgesik ini sangat bermanfaat untuk menilai secara cepat potensi sekelompok senyawa yang aktivitas senyawa induknya telah diketahui. Selain itu, metode dapat memberikan hubungan bertingkat antara intensitas rangsangan dan dosis analgesik yang dibutuhkan untuk menahan rangsangan nyeri sehingga dapat diperkirakan kuantitas aktivitas analgesik (Turner, 1965). Sebagai pembanding digunakan paracetamol yang merupakan senyawa induk. Aktivitas analgesik senyawa uji ditentukan berdasarkan % hambatan nyeri.


(22)

5

1.2. Rumusan Masalah

Permasalahan yang timbul dari penelitian ini adalah :

a) Apakah senyawa 4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat dapat

dipreparasi melalui reaksi asilasi antara paracetamol dengan 4-nitro benzoilklorida?

b) Apakah senyawa 4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat mempunyai

aktivitas analgesik yang lebih tinggi dibandingkan paracetamol pada mencit (Mus musculus)?

1.3. Tujuan Penelitian

Tujuan penelitian adalah :

a) Mendapatkan senyawa 4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat dari

reaksi antara paracetamol dengan 4-nitrobenzoil klorida

b) Mengetahui aktifitas analgesik dari senyawa

4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat dan membandingkan aktivitasnya dengan

paracetamol pada mencit (Mus musculus)

1.4. Hipotesis

a) Senyawa 4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat dapat dihasilkan

melalui reaksi asilasi antara paracetamol dengan 4-nitro benzoilklorida.

b) Senyawa 4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat mempunyai aktivitas

analgesik pada mencit (Mus musculus) yang lebih tinggi daripada paracetamol.

1.5. Manfaat Penelitian

Dari hasil penelitian ini diharapkan senyawa hasil preparasi 4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat mempunyai aktivitas analgesik lebih tinggi daripada paracetamol sehingga dapat digunakan sebagai alternatif calon obat analgesik setelah uji lebih lanjut preklinis dan klinis.

Dalam bidang farmasi, pengembangan struktur obat akan memacu meningkatkan usaha dalam mendapatkan obat baru dengan aktivitas analgesik yang lebih baik serta toksisitas maksimal.


(1)

Mutschler, E., 1991, Dinamika Obat, Buku Ajar Farmakologi dan Toksikolofi, Terj. Mathilda B dkk, Edisi ke-5, penerbit ITB, Bandung.

Pavia D.L, Lampman G.M, Kriz G.S.Ir., 1996. Introduction to Specroscopy : A Guide for Students of Organik Chemistry, 2nd ed. Washington Departement of Chemistry, Harcourt Brace Collage Publisher, p. 28-29 Silverstein, R.M., Kiemle, D.J. and Webster, F.X., 2005. Spectrometric

Identification of Organik Compound.7 Edth., New York: John Wiley and sons.

Siswandono dan Soekardjo, B., 2000. Kimia Medisinal 1, Surabaya : Airlangga University Press,

Siswandono dan Soekardjo, B., 1995. Kimia Medisinal 2, Surabaya : Airlangga University Press, Hal. 283-307

Soebito, 1994., Analisis Farmasi, Jogjakarta : Gajah Mada Universiy Press, hal. 419- 423

Susilowati, SS., Pudjono., Rehana., 2011., Pemodelan Senyawa Tuunan p-Aminofenol Sebagai Analgetik Anti-inflamasi Berdasarkan Hubungan Struktur dan Aktivitas Biologisnya. Laporan Penelitian. Yogyakarta : Fakultas Farmasi Universitas Gajah Mada Yogyakarta

Sweetman, SC. 2009. Martindale: The Complete Drug Reference. Thirty-sixth Edition. London: Pharmaceutical Press, Electronic version

Tjay T.H., Raharja K., 2002. Obat-obat Penting, Edisi ke-4, Jakarta: PT Elex Media Komputindo

Turner, R.A.,1965.Screening Method in Pharmacology. Vol I. Academic Press, New York.

Vogel, A.I., 1986. A Text Book of Practical Chemistry Including Qualitative Organic Analysis. 4th Ed., London: English Book Society and Longman Green & Co Ltd.


(2)

BAB I PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Seiring berkembangnya kemajuan di Indonesia saat ini, menyebabkan berbagai macam dampak yang mempengaruhi kehidupan dan tingkah laku yang kemudian akan mengarah pada perubahan-perubahan yang terjadi dalam kehidupan sosial di masyarakat. Setiap orang harus selalu melakukan penyesuaian terhadap perubahan-perubahan tersebut. Sebagian dapat melakukannya dengan baik, sebagian lagi tidak. Bagi mereka yang tidak mampu untuk menyesuaikan diri inilah yang kemudian menjadi permasalahan bagi mereka sendiri terutama masalah psikis dan fisik. Keadaan yang menyebabkan masalah psikis dan fisik tersebut dapat menyebabkan gangguan-gangguan salah satunya adalah nyeri. Pengaruh nyeri dalam kehidupan sosial dan keluhannya tetap menjadi alasan utama bagi mereka yang mengalaminya dan mencari medical advice sehingga pasien selalu ingin mengetahui dan mencoba untuk mengurangi nyeri (Baumann, 2002).

Pada umumnya masalah yang berhubungan dengan nyeri dapat diobati dengan penggunaan obat analgesik. Nyeri merupakan pengalaman sensoris dan emosional yang tidak menyenangkan akibat dari kerusakan jaringan. Kerusakan jaringan memicu keluarnya mediator nyeri. Mediator nyeri terdiri dari histamin, serotonin, bradikinin, lukotrien dan prostaglandin (Tjay dan Raharja, 2002). Penelitian membuktikan bahwa prostaglandin dapat menyebabkan sensitisasi reseptor nyeri terhadap stimulasi mekanik dan kimiawi sehingga prostaglandin menimbulkan keadaan hiperalgesia, kemudian mediator kimiawi serta bradikinin dan histamin merangsangnya dan menimbulkan nyeri yang nyata (Gunawan, 2009).

Analgesik merupakan senyawa yang dapat menekan fungsi sistem saraf pusat secara selektif. Analgesik digunakan untuk mengurangi rasa sakit tanpa mempengaruhi kesadaran. Analgesik bekerja dengan meningkatkan nilai ambang persepsi tentang nyeri (Siswandono dan Soekardjo, 2000).


(3)

Berdasarkan mekanisme kerjanya pada tingkat molekul, analgesik dibagi menjadi dua golongan yaitu analgesik narkotik dan analgesik non narkotik. Analgesik narkotik digunakan untuk mengurangi rasa sakit yang sedang sampai berat dan analgesik non narkotik digunakan untuk menghilangkan rasa nyeri yang ringan sampai sedang. Analgesik non narkotik bekerja sebagai obat analgesik dan obat antiinflamasi non steroid (Siswandono dan Soekardjo, 2000).

Obat analgesik dan obat antiinflamasi non steroid (AINS) merupakan salah satu kelompok obat yang diresepkan dan juga digunakan tanpa resep dari dokter. Obat-obat ini secara ilmiah merupakan kelompok obat yang heterogen, walaupun demikian obat-obat ini ternyata memiliki persamaan dalam efek terapi maupun efek samping (Gunawan, 2009).

Berdasarkan struktur kimianya, analgetika non narkotik dibagi menjadi dua kelompok yaitu analgetika–antipiretik dan obat antiradang bukan steroid (NSAID). Untuk obat Analgetika–antipiretik digunakan untuk pengobatan simptomatik, yaitu hanya meringankan gejala penyakit tidak menyembuhkan atau menghilangkan penyebab penyakit.

Obat analgetika–antipiretik dibagi menjadi dua kelompok berdasarkan sruktur kimianya yaitu anilin dan para-aminofenol, serta turunan 5-pirazolon. Turunan anilin dan p-aminofenol mempunyai aktivitas analgesik – antipiretik yang sebanding dengan aspirin, tetapi tidak memiliki efek antiradang dan antirematik. Turunan ini digunakan untuk mengurangi rasa nyeri kepala, nyeri pada otot/sendi dan sebagai obat penurun panas yang cukup baik. Akan tetapi efek samping yakni methemoglobin dan hepatotoksik dapat timbul (Siswandono dan Soekardjo, 2000).

Salah satu obat yang merupakan golongan analgesik non narkotik adalah paracetamol. bekerja dengan menghambat prostaglandin yang lemah dalam jaringan perifer. Hingga saat ini dianggap sebagai analgesik yang paling aman, juga untuk swamedikasi. Paracetamol sering digunakan sebagai terapi tunggal atau kombinasi. Di Indonesia parasetamol digunakan sebagai analgesik dan antipiretik yang telah menggatikan penggunaan salisilat. Menurut data dari Dinas Kesehatan Propinsi Jawa Timur tahun 2010 paracetamol merupakan obat dengan


(4)

membutuhkan tablet asetaminofen 500 mg sebanyak 66.520.005 butir tablet. Dari data tersebut dapat dikatakan bahwa paracetamol adalah obat yang paling sering digunakan oleh masyarakat untuk mengatasi nyeri.Parasetamol memiliki efek samping alergi terhadap derivat para-amifenol. Penggunaan semua jenis analgesik dosis besar secara menahun akan menyebabkan nefropati analgesik. Akibat toksik yang paling serius adalah nekrosis hati. Nekrosis hati dapat terjadi pada penggunaan parasetamol dengan dosis tunggal 10-15 gram (200-250 mg/KgBB) (Gunawan, 2007).

Suatu Parameter dalam menilai kualitas suatu obat adalah dapat dilihat dari keamanan, efektivitas dan stabilitas obat. Upaya untuk meningkatkan hal tersebut dalam kaitannya mendapatkan senyawa bioaktif dengan aktivitas yang optimal adalah dengan dilakukannya modifikasi struktur utama obat. Modifikasi tersebut dilakukan dengan cara memasukan gugus-gugus tertentu yang dapat merubah sifat fisika kimia sehingga akan berpengaruh pada aktivitas obat (Siswandono dan Soekardjo, 2000).

Pada umumnya, aktifitas biologis dari suatu senyawa dapat dipengaruhi oleh sifat-sifat fisika kimia. Sifat-sifat tersebut ditentukan oleh jumlah, macam serta susunan atom molekul obat. Sifat-sifat fisika kimia dapat dikelompokkan menjadi tiga yaitu lipofilik, elektronik, dan sterik. Sifat utama lipofilik adalah mempengaruhi kemampuan senyawa dalam menembus membran biologis. Sifat elektronik dapat mempengaruhi penembusan membran biologis dan ikatan obat reseptor. Sedangkan pada sifat sterik terutama adalah menentukan keserasian interaksi antara molekul senyawa dengan reseptor dalam sel (Siswandono dan Soekardjo, 1995). Perubahan sifat fisika yang terjadi terhadap suatu senyawa merupakan akibat perubahan struktur senyawa yang ditujukan untuk mengatur ketersediaan biologis dan fisiologis senyawa bioaktif, mengatur hubungan antara dosis obat dengan kadar dalam jaringan target sehingga terjadi perubahan potensi obat (Siswandono dan Soekardjo, 2000).

Untuk mendapatkan paracetamol dengan aktifitas analgesik yang tinggi maka dilakukan modifikasi struktur paracetamol dengan 4-Nitro benzoilklorida. Rancangan penelitian ini yaitu melakukan preparasi senyawa induk paracetamol


(5)

dengan nitro benzoilklorida, yang akan menghasilkan senyawa 4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat.

Peningkatan sifat lipofilik dapat dilakukan dengan memasukkan gugus nonpolar seperti benzoil sedangkan peningkatan reaktivitas senyawa dilakukan dengan memasukkan substituen yang bersifat elektronegatif sperti halogen ke cincin aromatik (Siswandono, 1995).

Nilai Log P merupakan parameter yang penting dalam melakukan perancangan senyawa obat baru. Semakin besar nilai Log P, maka kelarutan senyawa tersebut di dalam darah manusia semakin baik (Susilowati et al, 2011). Pada perhitungan sifat kimia fisika menggunakan ChemOffice, parasetamol memiliki log P = 0,28 dan berat molekul = 151,56 sedangkan 4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat memiliki nilai log P = 2,27 dan berat molekul = 300,27

Berdasarkan data diatas, lipofilitas 4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat lebih besar dibanding dengan parasetamol. Peningkatan lipofilitas akan meningkatan jumlah absorbsi obat, sehingga jumlah senyawa yang berinteraksi dengan reseptor akan dapat meningkat sehingga aktivitas biologis akan meningkat pula. Peningkatan sifat elektronik juga akan memudahkan dalam absorbsi obat dan meningkatkan keserasian obat dan reseptor.

Metode yang digunakan untuk uji aktivitas analgesik senyawa 4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat adalah dengan metode writhing test. Metode ini dapat digunakan untuk menguji aktivitas analgesik senyawa AINS karena nyeri ditimbulkan oleh senyawa kimia. Senyawa kimia digunakan sebagai penginduksi nyeri adalah asam asetat melalui rute intraperitoneal pada hewan mencit (Mus muculus) yang memberikan respon nyeri berupa gerakan menggeliat (Domer, 1971).

Uji aktivitas analgesik ini sangat bermanfaat untuk menilai secara cepat potensi sekelompok senyawa yang aktivitas senyawa induknya telah diketahui. Selain itu, metode dapat memberikan hubungan bertingkat antara intensitas rangsangan dan dosis analgesik yang dibutuhkan untuk menahan rangsangan nyeri sehingga dapat diperkirakan kuantitas aktivitas analgesik (Turner, 1965). Sebagai pembanding digunakan paracetamol yang merupakan senyawa induk. Aktivitas


(6)

1.2. Rumusan Masalah

Permasalahan yang timbul dari penelitian ini adalah :

a) Apakah senyawa 4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat dapat dipreparasi melalui reaksi asilasi antara paracetamol dengan 4-nitro benzoilklorida?

b) Apakah senyawa 4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat mempunyai aktivitas analgesik yang lebih tinggi dibandingkan paracetamol pada mencit (Mus musculus)?

1.3. Tujuan Penelitian Tujuan penelitian adalah :

a) Mendapatkan senyawa 4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat dari reaksi antara paracetamol dengan 4-nitrobenzoil klorida

b) Mengetahui aktifitas analgesik dari senyawa 4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat dan membandingkan aktivitasnya dengan paracetamol pada mencit (Mus musculus)

1.4. Hipotesis

a) Senyawa 4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat dapat dihasilkan melalui reaksi asilasi antara paracetamol dengan 4-nitro benzoilklorida. b) Senyawa 4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat mempunyai aktivitas

analgesik pada mencit (Mus musculus) yang lebih tinggi daripada paracetamol.

1.5. Manfaat Penelitian

Dari hasil penelitian ini diharapkan senyawa hasil preparasi 4-Asetamidofenil-4-Nitroasambenzoat mempunyai aktivitas analgesik lebih tinggi daripada paracetamol sehingga dapat digunakan sebagai alternatif calon obat analgesik setelah uji lebih lanjut preklinis dan klinis.

Dalam bidang farmasi, pengembangan struktur obat akan memacu meningkatkan usaha dalam mendapatkan obat baru dengan aktivitas analgesik yang lebih baik serta toksisitas maksimal.