Oral Minimal Model Termodifikasi Untuk Mekanisme Glukosa Insulin Dengan Efek Hormon Inkretin Pada Prediabetes

ORAL MINIMAL MODEL TERMODIFIKASI UNTUK
MEKANISME GLUKOSA INSULIN DENGAN EFEK
HORMON INKRETIN PADA PREDIABETES

DINA KHAIRUNISA

SEKOLAH PASCASARJANA
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
BOGOR
2015

PERNYATAAN MENGENAI TESIS DAN
SUMBER INFORMASI SERTA PELIMPAHAN HAK CIPTA*
Dengan ini saya menyatakan bahwa tesis berjudul Oral Minimal Model
Termodifikasi Untuk Mekanisme Glukosa Insulin Dengan Efek Hormon Inkretin
Pada Prediabetes adalah benar karya saya dengan arahan dari komisi pembimbing
dan belum diajukan dalam bentuk apa pun kepada perguruan tinggi mana pun.
Sumber informasi yang berasal atau dikutip dari karya yang diterbitkan maupun
tidak diterbitkan dari penulis lain telah disebutkan dalam teks dan dicantumkan
dalam Daftar Pustaka di bagian akhir tesis ini.
Dengan ini saya melimpahkan hak cipta dari karya tulis saya kepada Institut

Pertanian Bogor.
Bogor, Juli 2015
Dina Khairunisa
NIM G751130181

RINGKASAN
DINA KHAIRUNISA. Oral Minimal Model Termodifikasi Untuk Mekanisme
Glukosa Insulin Dengan Efek Hormon Inkretin Pada Prediabetes. Dibimbing oleh
AGUS KARTONO dan KIAGUS DAHLAN.
Prediabetes adalah suatu keadaan atau kondisi seseorang dengan konsentrasi
glukosa darah lebih tinggi dari rentang normal tetapi belum mencapai kondisi
diabetik. Pada penderita prediabetes, proses metabolisme glukosa tidak bekerja
dengan baik yang ditandai dengan nilai efektivitas glukosa (SG), sensitivitas
insulin (SI) dan efek hormon inkretin (Inc) di luar rentang nilai orang normal.
Sistem metabolisme glukosa dalam tubuh dipengaruhi oleh kemampuan
penyerapan glukosa dalam jaringan tanpa bantuan insulin, proses sekresi insulin
dan kontribusi hormon inkretin dalam sekresi insulin. Mekanisme pengaturan
glukosa dalam darah tersebut dapat dijelaskan dengan modifikasi Oral Minimal
Model yang diusulkan pada penelitian ini baik untuk orang sehat maupun
penderita prediabetes. Nilai efektivitas glukosa (SG), sensitivitas insulin (SI) dan

efek hormon inkretin (Inc) hasil estimasi Oral Minimal Model termodifikasi dapat
digunakan untuk mendeteksi keadaan prediabetes pada seseorang.
Dalam penelitian ini, orang dengan kondisi prediabetes memiliki nilai
efektivitas glukosa (SG), sensitivitas insulin (SI) dan efek hormon inkretin (Inc)
yang lebih kecil daripada orang normal. Ini dikarenakan rendahnya kemampuan
glukosa untuk menurunkan konsentrasinya sendiri tanpa bantuan insulin,
lambatnya kemampuan insulin untuk mempercepat hilangnya glukosa dalam
darah serta kurangnya stimulasi hormon inkretin dalam sekresi insulinnya.
Hasil dari modifikasi model tidak jauh berbeda dengan data eksperimen
yang dibuktikan dengan nilai R2 yang menyatakan ketepatan hubungan antara data
hasil simulasi dengan data eksperimen yang diperoleh dalam penelitian ini
melebihi 80% untuk semua kondisi.

Kata kunci: OGTT, efektivitas glukosa, serapan glukosa, sensitivitas insulin,
sekresi insulin, ODE 45.

SUMMARY
DINA KHAIRUNISA. Modified Oral Minimal Model for Insulin Glucose
Mechanism with Incretin Hormone Effect in Prediabetes. Supervised by AGUS
KARTONO and KIAGUS DAHLAN.

Prediabetes is a state or condition of subject with higher blood glucose
level than normal range but has not reached diabetic condition yet. On the subject
of prediabetes, the glucose metabolism process does not work properly, marked
with values of glucose effectiveness (SG), insulin sensitivity (SI) and incretin
hormone effect (Inc) outside the range of normal subject value.
Glucose metabolism in the body system is affected by the ability of
glucose absorption inside the tissue without insulin’s help, insulin secretion
process, and incretin hormone contribution in insulin secretion. Regulatory
mechanisms of glucose in the blood can be explained by the modified Oral
Minimal Model that was proposed in this study either for healthy or prediabetes
subjects. The glucose effectiveness (SG), insulin sensitivity (SI) and incretin
hormone effect (Inc) values of estimated results of modified Oral Minimal Model
could be used to detect the prediabetes state of a person.
In this study, prediabetes subjects had smaller values of glucose
effectiveness (SG), insulin sensitivity (SI) and incretin hormone effect (Inc) than
normal subjects. This was due to the low of glucose’s ability to reduce its
concentration without the help of insulin, the slowness of insulin's ability to
accelerate the loss of glucose in the blood, and the lack of incretin hormone
stimulation in insulin secretion.
The result of model modification was not much different from

experimental data and proved from value R2 which stated that the relationship
precision between simulation data and experimental data obtained in this study
was exceeded of 80% for all subjects.

Keywords: OGTT, glucose effectiveness, glucose absorption, insulin sensitivity,
insulin secretion, ODE 45

© Hak Cipta Milik IPB, Tahun 2015
Hak Cipta Dilindungi Undang-Undang
Dilarang mengutip sebagian atau seluruh karya tulis ini tanpa mencantumkan
atau menyebutkan sumbernya. Pengutipan hanya untuk kepentingan pendidikan,
penelitian, penulisan karya ilmiah, penyusunan laporan, penulisan kritik, atau
tinjauan suatu masalah; dan pengutipan tersebut tidak merugikan kepentingan
IPB
Dilarang mengumumkan dan memperbanyak sebagian atau seluruh karya tulis ini
dalam bentuk apa pun tanpa izin IPB

ORAL MINIMAL MODEL TERMODIFIKASI UNTUK
MEKANISME GLUKOSA INSULIN DENGAN EFEK
HORMON INKRETIN PADA PREDIABETES

DINA KHAIRUNISA

Tesis
sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar
Magister Sains
pada
Program Studi Biofisika

SEKOLAH PASCASARJANA
INSTITUT PERTANIAN BOGOR
BOGOR
2015

Penguji Luar Komisi pada Ujian Tesis: Dr. Akhiruddin Maddu

Judul Tesis : Oral Minimal Model Termodifikasi Untuk Mekanisme Glukosa
Insulin Dengan Efek Hormon Inkretin Pada Prediabetes
Nama
: Dina Khairunisa

NIM
: G751130181

Disetujui oleh
Komisi Pembimbing

Dr. Agus Kartono
Ketua

Dr. Kiagus Dahlan
Anggota

Diketahui oleh

Ketua Program Studi
Biofisika

Dekan Sekolah Pascasarjana

Dr. Mersi Kurniati, Msi

Dr Ir Dahrul Syah, MscAgr

Tanggal Ujian:
(21 Agustus 2015)

Tanggal Lulus:
(

)

PRAKATA
Puji dan syukur penulis panjatkan kepada Allah subhanahu wa ta’ala atas
segala karunia-Nya sehingga tesis ini berhasil diselesaikan. Tema yang dipilih
dalam penelitian yang dilaksanakan sejak bulan Agustus 2014 ini ialah mekanisme
glukosa dan insulin, dengan judul Oral Minimal Model Termodifikasi Untuk
Mekanisme Glukosa Insulin Dengan Efek Hormon Inkretin Pada Prediabetes.
Tesis ini disusun sebagai salah satu syarat kelulusan program magister pada
program studi Biofisika Sekolah Pascasarjana Institut Pertanian Bogor.
Terima kasih penulis ucapkan kepada Bapak Dr. Agus Kartono dan Bapak

Dr. Kiagus Dahlan selaku pembimbing. Ungkapan terima kasih juga disampaikan
kepada ibu, suami, anak-anak serta teman-teman, atas segala doa dan kasih
sayangnya.
Semoga karya ilmiah ini bermanfaat.

Bogor, Agustus 2015
Dina Khairunisa

DAFTAR ISI
DAFTAR TABEL

iv

DAFTAR GAMBAR

iv

DAFTAR LAMPIRAN

iv

1 PENDAHULUAN
Latar Belakang
Perumusan Masalah
Tujuan Penelitian
Manfaat Penelitian
Ruang Lingkup Penelitian

1
1
3
3
3
3

2 TINJAUAN PUSTAKA
Mekanisme glukosa insulin
Pengertian Prediabetes
Efek Hormon Inkretin
Minimal Model Bergman

Oral Minimal Model (OMM)
Minimal Model Termodifikasi oleh Seike et al.
Minimal Model Termodifikasi oleh Brubeker et al.
Efektifitas Glukosa dan Sensitivitas Insulin
Modifikasi Oral Minimal Model (OMM)

4
4
5
6
7
9
10
11
12
12

3 METODE
Waktu dan Tempat Penelitian
Peralatan

Metode Penelitian
Prosedur Analisis Data

13
13
13
13
15

4 HASIL DAN PEMBAHASAN
Oral Minimal Model Termodifikasi
Hasil Simulasi OMM Termodifikasi

16
16
18

5 SIMPULAN DAN SARAN
Simpulan
Saran

24
24
24

DAFTAR PUSTAKA

24

LAMPIRAN

28

RIWAYAT HIDUP

50

DAFTAR TABEL
1
2
3
4

Variabel dan Parameter Minimal Model Bergman
Variabel dan Parameter Oral Minimal Model (OMM)
Karakteristik subjek berdasarkan data statistik
Parameter – parameter Oral Minimal Model Termodifikasi

8
10
15
17

DAFTAR GAMBAR
1
2
3
4
5

6

7

8

9

Sistem glukosa dan insulin darah
Bagan sistem glukosa insulin
Representasi Glucose Minimal Model
Representasi Insulin Minimal Model
Hasil simulasi konsentrasi glukosa pada orang sehat dari publikasi
Campioni et al. dengan R2=0,9948 (a), Hasil simulasi konsentrasi
insulin pada orang sehat dari publikasi Campioni et al. dengan
R2=0,9212 (b)
Hasil simulasi konsentrasi glukosa pada orang sehat Denmark dengan
R2=0,8297 (a), Hasil simulasi konsentrasi insulin pada orang sehat
Denmark dengan R2=0,8922 (b)
Hasil simulasi konsentrasi glukosa pada orang sehat Jepang dengan
R2=0,8503 (a), Hasil simulasi konsentrasi insulin pada orang sehat
Jepang dengan R2=0,9049 (b)
Hasil simulasi konsentrasi glukosa pada orang prediabetes Denmark
dengan R2=0,8542 (a), Hasil simulasi konsentrasi insulin pada orang
prediabetes Denmark dengan R2=0,9054 (b)
Hasil simulasi konsentrasi glukosa pada orang prediabetes Jepang
dengan R2=0,8315 (a), Hasil simulasi konsentrasi insulin pada orang
prediabetes Jepang dengan R2=0,8423 (b)

4
5
8
8

18

20

20

21

23

DAFTAR LAMPIRAN
1 Diagram alir metode penelitian
2 Sintak simulasi Oral Minimal Model Termodifikasi pada orang sehat
dari publikasi Campioni et al. (2007)
3 Sintak simulasi Oral Minimal Model Termodifikasi pada orang sehat
Denmark dari publikasi Moller (2011)
4 Sintak simulasi Oral Minimal Model Termodifikasi pada orang sehat
Jepang dari publikasi Moller (2011)
5 Sintak simulasi Oral Minimal Model Termodifikasi pada orang
prediabetes Denmark dari publikasi Moller (2011)
6 Sintak simulasi Oral Minimal Model Termodifikasi pada orang
prediabetes Jepang dari publikasi Moller (2011)
7 Data eksperimen OGTT orang sehat dari publikasi Campioni et al.
(2007)
8 Data eksperimen OGTT orang sehat Denmark dari publikasi Moller
(2011)
9 Data eksperimen OGTT orang sehat Jepang dari publikasi Moller
(2011)
10 Data eksperimen OGTT orang prediabetes Denmark dari publikasi
Moller (2011)
11 Data eksperimen OGTT orang prediabetes Jepang dari publikasi
Moller (2011)

29
30
33
36
39
42
45
46
47
48
49

1 PENDAHULUAN

Latar Belakang
Seseorang yang berada pada kondisi prediabetes adalah mereka yang
mengalami ganguan toleransi glukosa yaitu impaired fasting glucose (IFG) dan
impaired glucose tolerance (IGT). Bila pada orang sehat, konsentrasi glukosa darah
puasanya < 100 mg/dL dan 2 jam setelah pembebanan < 140 mg/dL, sedangkan
untuk penderita diabetes, konsentrasi glukosa darah puasanya ≥ 126 mg/dL dan 2
jam setelah pembebanan ≥ 200 mg/dL, maka kondisi prediabetes terletak diantara
kedua keadaan tersebut yakni konsentrasi glukosa darah puasa 100 – 125 mg/dL
dan 2 jam setelah pembebanan 140 – 199 mg/dL. Pada tahun 2030 International
Diabetes Federation (IDF) memprediksi terdapat 398 juta penduduk dunia akan
mengalami prediabetes, dan Indonesia akan berada pada peringkat ke enam dengan
jumlah penderita mencapai 12 juta jiwa (IDF 2011).
Penelitian oleh Soewondo & Pramono (2011) tentang prevalensi, karakteristik,
dan prediktor prediabetes menjelaskan bahwa risiko terhadap diabetes cukup tinggi
di Indonesia, berdasarkan kriteria IGT (toleransi glukosa terganggu) prevalensinya
di 33 propinsi adalah sebesar 10% dari keseluruhan masyarakat. Selain itu
prediabetes berpotensi hampir dua kali lebih tinggi mengalami risiko
kardiovaskuler. Studi yang dilakukan oleh AusDiab, Framingham, Diabetes
REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication (DREAM), dan
Study to Prevent Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus (STOP-NIDDM)
menemukan bahwa risiko terjadinya kardiovaskular dua kali lebih tinggi pada
prediabetes dibanding individu dengan glukosa darah normal (Soewondo &
Pramono 2011). Bahkan sebuah penelitian menyimpulkan bahwa risiko terjadinya
penyakit kardiovaskuler sudah berlangsung saat sebelum onset diabetes tipe 2
muncul yaitu pada saat dalam kondisi prediabetes (Syailendrawati & Endang 2012).
Dalam perkembangan selanjutnya 25% prediabetes dapat menjadi diabetes
tipe 2, 50% tetap dalam kondisi prediabetes, dan 25% kembali pada kondisi glukosa
darah normal. Jika kondisi prediabetes dapat diketahui sejak dini maka peningkatan
prevalensi diabetes dan penyakit kardiovaskular yang berhubungan dengan
morbiditas, mortalitas, biaya, dan resiko progresifitas penyakit dapat dicegah. Oleh
karena itu, identifikasi dini prediabetes pada seseorang, serta penatalaksanaan
secara tepat, sangat potensial mengurangi atau menunda progresivitas penyakit
kearah diabetes dan komplikasinya.
Seseorang yang mengalami gangguan toleransi glukosa, biasanya disebabkan
oleh penurunan sensitivitas sel β terhadap peningkatan kadar glukosa darah, atau
resistensi terhadap insulin (Fauci 2009). Terjadinya peningkatan resistensi insulin
dan kemunduran sekresi insulin sekaligus merupakan prediktor terjadinya
perkembangan ke arah diabetes tipe 2 (Festa et al. 2003).
Resistensi insulin adalah kondisi dimana sensitivitas insulin dan efektifitas
glukosa menurun. Sensitivitas insulin adalah kemampuan dari hormon insulin
dalam menurunkan konsentrasi glukosa darah dengan menekan produksi glukosa
dan menstimulasi pemanfaatan glukosa sedangkan efektifitas glukosa adalah
kemampuan glukosa untuk menurunkan konsentrasinya sendiri dalam plasma tanpa
bantuan insulin. Dalam studi klinis dan epidemiologis, sensitivitas insulin dan

2
efektifitas glukosa yang diestimasi dengan menggunakan data IVGTT dan OGTT
yang ditafsirkan dengan model minimal digunakan untuk mengukur resistensi
insulin. Oleh karena itu, sensitivitas insulin (SI) dan efektifitas glukosa (SG)
menjadi dua parameter penting dalam diagnosa dan terapi prediabetes, karena
kedua parameter ini dapat mengontrol konsentrasi glukosa didalam tubuh.
Dengan mulai dikenalnya sifat insulinotropik, hormon inkretin diketahui
memberi kontribusi terhadap stimulasi sekresi insulin yaitu dengan cara menekan
pelepasan glukagon, memperlambat pengosongan lambung, meningkatkan
sensitivitas insulin, dan mengurangi asupan makanan dengan menginduksi perasaan
kenyang dan menurunkan nafsu makan, serta menekan produksi glukosa hati. Oleh
karena itu, saat ini inkretin merupakan target terapi yang ideal pada seseorang yang
mengalami gangguan toleransi glukosa karena bersifat netral, tidak menyebabkan
hipoglikemia dan dapat menurunkan berat badan (Papaetis 2014; Singh 2015)
Untuk mengestimasi parameter sensitivitas insulin, efektifitas glukosa dan
efek hormon inkretin serta untuk mensimulasi fenomena dalam memprediksi
keadaan selanjutnya digunakanlah model matematika yang merupakan alat yang
cepat dan tepat untuk mengetahui proses kerja suatu penyakit. Beberapa model
matematika telah dikembangkan untuk lebih memahami mekanisme sistem
pengaturan glukosa insulin (Bergman et al. 1979; Cobelli et al. 1999; Riel 2004;
Zheng and Zhao 2005; Kartono 2013). Penelitian tentang homeostasis glukosa yang
melibatkan sekresi hormon pengendali insulin oleh pankreas pun telah menjadi
obyek beberapa model matematika (Ceresa 1968; Sluiter et al. 1976; Subba et al.
1990), namun beberapa model matematika ini sebagai dasar acuannya masih
menggunakan data tes IVGTT sedangkan kondisi riil dalam kehidupan sehari-hari
untuk asupan glukosa didapatkan lewat makanan secara oral. Selain itu, pemberian
glukosa secara oral akan menghasilkan kenaikan kadar insulin yang lebih besar
daripada pemberian glukosa secara intravena. Perbedaan respon insulin ini karena
adanya efek hormon inkretin sebagai respon terhadap asupan glukosa yaitu usus
akan memproduksi GLP-1 yang akan merangsang sel β pankreas untuk
mempertahankan dan memproduksi insulin serta juga sel α untuk menyeimbangkan
kadar glukosa agar tidak terlalu rendah.
Oral Minimal Model (OMM) (Dalla Man et al. 2004) yang merupakan model
baru hasil modifikasi Minimal Model Bergman dapat digunakan untuk mengetahui
serapan glukosa. Model ini mempunyai banyak keuntungan bila dibandingkan
dengan model sebelumnya karena menggunakan data tes toleransi glukosa oral
(OGTT) yang lebih mencerminkan kondisi tubuh dalam keadaan sehari-hari. Dalam
suatu penelitian dikatakan bahwa pemeriksaan gula darah puasa dengan tes
toleransi glukosa oral (OGTT) adalah strategi yang efektif sebagai upaya screening
dalam pencegahan prediabetes yang berujung pada diabetes tipe 2 di kemudian hari
(Zhang 2004).
Paparan kondisi seperti diatas menjadi dasar bagi dilakukannya penelitian ini
yang akan menjajaki lebih dalam mengenai metode OMM yang diterapkan pada
data tes OGTT dengan memodifikasi persamaan diferensial laju insulin yang
memasukkan peran efek hormon inkretin pada sekresi insulinnya sehingga
didapatkan hasil yang fit antara data eksperimen dengan simulasi hasil model.

3
Perumusan Masalah
Adapun permasalahan dalam penelitian ini adalah sebagai berikut.
1. Bagaimana cara memodifikasi Oral Minimal Model (OMM) untuk
menjelaskan mekanisme glukosa dan insulin?
2. Berapakah nilai penyerapan glukosa (α) dari Oral Minimal Model (OMM)
termodifikasi untuk setiap data eksperimen?
3. Berapakah nilai SG dan SI yang diperoleh dari Oral Minimal Model (OMM)
termodifikasi untuk setiap data eksperimen?
4. Berapakah nilai dari efek hormon inkretin (Inc) yang diperoleh dari Oral
Minimal Model (OMM) termodifikasi untuk setiap data eksperimen?
5. Apakah simulasi dari Oral Minimal Model (OMM) termodifikasi dapat
digunakan untuk mendeteksi keadaan prediabetes secara umum?

Tujuan Penelitian
Adapun tujuan dari penelitian ini adalah sebagai berikut.
1. Mempelajari dan menganalisis mekanisme sistem pengaturan glukosa dan
insulin di dalam tubuh manusia.
2. Membuat simulasi dari Oral Minimal Model (OMM) termodifikasi untuk
konsentrasi glukosa dan insulin pada orang sehat dan prediabetes.
3. Menggunakan Oral Minimal Model (OMM) termodifikasi pada orang sehat
dan prediabetes untuk memprediksikan nilai sensitivitas insulin (SI),
efektivitas glukosa (SG) dan efek hormon inkretin (Inc) serta
membandingkan hasil pemodelan dengan data eksperimen.
4. Mendeteksi kondisi prediabetes dari hasil simulasi Oral Minimal Model
(OMM) termodifikasi tersebut.

Manfaat Penelitian
Adapun manfaat dari penelitian ini adalah sebagai berikut.
1. Penggunaan data hasil tes OGTT untuk memprediksikan kondisi seseorang,
apakah masih dalam keadaaan normal atau prediabetes.
2. Oral Minimal Model (OMM) termodifikasi diharapkan dapat memberikan
pemahaman tentang mekanisme glukosa dan insulin dan untuk
mendiagnosis kondisi prediabetes, sehingga dapat dilakukan pencegahan
dan perawatan pada penderita prediabetes.

Ruang Lingkup Penelitian
Penelitian ini meliputi pemahaman teori Bergman minimal model tentang
mekanisme glukosa dan insulin, pemahaman Oral Minimal Model (OMM)
termodifikasi, perkembangan penelitian yang berkaitan dengan prediabetes dan
persamaan diferensial biasa (ODE).

4
2 TINJAUAN PUSTAKA

Mekanisme Glukosa Insulin
Sistem glukosa dan insulin adalah contoh dari sistem rangkaian tertutup
fisiologis. Pada orang sehat, biasanya memiliki konsentrasi glukosa darah pada
kisaran 70-110 mg/dL. Sistem glukosa dan insulin membantu untuk menjaga
keadaan stabil. Pada gambar 1 ditampilkan sebuah deskripsi sistem sederhana.

Gambar 1 Sistem glukosa dan insulin darah. Gambar direproduksi
dari Jensen (2007)
Selama masih dalam keadaan normal, orang sehat berada pada daerah hijau,
dengan konsentrasi glukosa darah normal. Jika ada asupan glukosa tambahan,
misalnya melalui makanan, orang tersebut berpindah ke daerah merah dengan
konsentrasi glukosa darah lebih tinggi. Ketika hal ini terjadi sinyal dikirim ke
pankreas, sel-sel β bereaksi dengan mengeluarkan hormon insulin. Insulin ini
meningkatkan penyerapan glukosa oleh sel-sel hati dan membawa orang kembali ke
daerah hijau. Jika konsentrasi glukosa darah masuk di bawah level normal, orang
berada pada daerah biru, misalnya sebagai respon dalam melakukan olahraga, yang
berarti meningkatkan penyerapan glukosa. Ketika orang berada pada daerah biru
dengan konsentrasi glukosa darah rendah, sebuah sinyal dikirimkan ke pankreas,
sel-sel α bereaksi dengan melepaskan hormon glukagon. Glukagon ini
mempengaruhi sel-sel hati untuk melepas glukosa masuk ke darah hingga orang
kembali pada daerah hijau lagi. Ini adalah gambaran paling sederhana dari sebuah
sistem yang rumit. Dan ini cara paling sederhana dalam menjelaskan metabolisme
sistem glukosa dan insulin darah (Jensen 2007).
Sistem kontrol glukosa insulin paling banyak dipelajari dalam hal pemodelan,
dan pemodelan ini memiliki pengaruh besar pada riset dan terapi diabetes. Skema
dari sistem ini seperti ditunjukkan pada gambar 2.

5

Gambar 2 Bagan sistem glukosa-insulin (diadaptasi dari
Cobelli et al. 2009)
Glukosa terutama dihasilkan oleh hati, didistribusikan dan dimanfaatkan pada
jaringan yang tak berhubungan dengan insulin misalnya sistem saraf pusat dan sel
darah merah serta pada jaringan yang berhubungan dengan insulin yaitu jaringan
otot dan adiposa. Sistem glukosa insulin berinteraksi dengan sinyal kontrol umpan
balik, misalnya jika terjadi gangguan glukosa setelah makan sel β mensekresikan
lebih banyak insulin sebagai respon terhadap meningkatnya kadar glukosa plasma
dan pada gilirannya insulin signaling mempromosikan pemanfaatan glukosa dan
menghambat produksi glukosa sehingga membawa dengan cepat dan efektif
glukosa plasma ke konsentrasi sebelum gangguan. Interaksi kontrol ini biasanya
disebut sebagai sensitivitas insulin dan responsivitas sel β. Dalam diabetes tipe 2
penurunan ini awalnya hadir sebagai prediabetes yang dicirikan oleh kemunduran
progresif baik sensitivitas insulin dan resposivitas sel β (Cobelli et al. 2009)
Pengertian Prediabetes
Pada Maret 2002, The Department of Health and Human Services (DHHS)
dan American Diabetes Association (ADA) telah mendefinisikan terminologi
prediabetes sebagai suatu keadaan atau kondisi seseorang dengan konsentrasi
glukosa darah lebih tinggi dari rentang normal tetapi belum mencapai kondisi
diabetik, yaitu individu dengan toleransi glukosa terganggu (TGT) atau glukosa
darah puasa terganggu (GDPT), tanpa adanya keluhan maupun gejala apapun.
Glukosa darah puasa terganggu (GDPT) didefinisikan sebagai peningkatan glukosa
plasma puasa yaitu ≥ 100 mg/dl dan < 126 mg/dl. Gangguan toleransi glukosa
(TGT) didefinisikan sebagai peningkatan glukosa plasma setelah 2 jam, yaitu ≥ 140
dan < 200 mg/dl setelah pembebanan 75 gram glukosa (Nathan 2007).
Dalam kehidupan sehari-hari, orang dengan TGT atau GDPT mungkin
konsentrasi glukosanya normal yang ditunjukkan oleh kadar HbA1c yang normal
atau mendekati normal karena TGT dan GDPT sebenarnya bukanlah suatu entitas
klinis tersendiri, tetapi lebih merupakan kategori risiko ke arah diabetes dan atau
penyakit kardiovaskuler di masa mendatang. TGT sering dikaitkan dengan
sindroma metabolik. Dengan demikian, kondisi prediabetik mungkin tidak terlibat
langsung dalam pathogenesis penyakit kardiovaskuler, namun sebagai indikator

6
peningkatan risiko berdasarkan hubungannya dengan faktor risiko kardiovaskuler
lainnya.
Prediabetes merupakan suatu keadaan yang mendahului timbulnya diabetes
tipe 2. Prevalensi prediabetes terus mengalami peningkatan, dalam kurun waktu 10
tahun prediabetes akan berkembang menjadi diabetes tipe 2. Sebanyak 4-9% orang
dengan prediabetes akan menderita diabetes tipe 2 setiap tahunnya. Prediabetes
dapat meningkatkan risiko terjadinya gangguan kardiovaskular sebesar 1,5 kali
lebih tinggi dibanding orang sehat. (PERKENI 2006).
Resistensi insulin merupakan suatu keadaan penurunan kemampuan tubuh
dalam merespon insulin baik yang berasal dari dalam maupun luar tubuh, sehingga
terjadi penurunan pada asupan glukosa (uptake glucose) dan penggunaan glukosa
(utilization) oleh tubuh, dibanding orang normal (ADA 1998; Lebovitz 2001).
Resistensi insulin yang cukup lama akan menghasilkan kondisi Toleransi Glukosa
Terganggu (TGT) dan/atau Gula Darah Puasa Terganggu (GDPT) yang disebut
keadaan prediabetes yang pada akhirnya akan menuju pada penyakit diabetes tipe 2.
Berdasarkan perjalanan alamiah dari penyakit, sekitar 25% prediabetes akan
berkembang menjadi diabetes tipe 2 dalam kurun waktu 10 tahun, 25% akan
menjadi normal, dan 50% tetap pada keadaan prediabetes dalam kurun waktu dua
sampai lima tahun (Yunir et al. 2009).

Efek Hormon Inkretin
Konsep inkretin diawali dengan terlihatnya fenomena respon insulin
terhadap glukosa oral yang lebih besar dibandingkan dengan konsentrasi yang sama
dari glukosa intravena (Elrick et al. 1964; McIntyre et al. 1964). Pada tahun 1986
Nauck et al., mempelajari efek hormon inkretin ini dan menemukan bahwa efek
inkretin merupakan kontribusi dari faktor gastrointestinal yang dilepaskan sebagai
respon terhadap asupan makanan yang tergantung dari rangsangan sekresi insulin
glukosa oral. Respon terhadap asupan makanan mampu menstimulasi pelepasan
zat-zat dari endokrin pankreas sehingga konsentarsi glukosa darah kembali normal,
keadaan ini diperkirakan menyumbang sekitar 50% - 70% dari total insulin yang
disekresikan setelah pemberian glukosa oral.
Dua hormon inkretin utama adalah GIP (Gastric Inhibitory Polypeptide)
yang juga diketahui sebagai popileptide insulintropik yang tergantung pada
glukosa, dan GLP-1 (Glucagon Like Peptide-1), keduanya meningkatkan sekresi
insulin yang tergantung pada glukosa dengan mengikat reseptor spesifik pada sel β
(MacDonald et al. 2002). Hormon-hormon ini dilepaskan selama asupan glukosa
atau makanan dalam proporsi transportasi nutrisi di epitel usus (Ferrannini et al.
1982), efek GIP dan GLP-1 merangsang sekresi insulin baik pada keadaan puasa
maupun konsentrasi glukosa plasma postprandial (Vilsbøll et al. 2003). Oleh karena
itu tampilan GIP dan GLP-1 memberi efek insulinotropik melalui berbagai
mekanisme termasuk dalam meningkatkan tingkat sintesis insulin (Kwan et al.
2005).
Pengukuran kemampuan efek inkretin dalam meningkatkan respon dinamis
dan statis menjadi penting dalam mendeteksi ganguan fungsi pada seseorang yang
mengalami kerusakan pada sekresi insulin. Penambahan sekresi insulin yang
diamati setelah pemberian glukosa oral dibandingkan dengan infus glukosa

7
intravena pada konsentrasi glukosa plasma yang sama adalah disebabkan pengaruh
efek hormon inkretin yang sebagian besar disebabkan oleh sekresi GLP-1 dan GIP.
Sebagai kontribusi hormon usus yang relevan terhadap sekresi insulin yang
dirangsang glukosa oral dan menjadi stimulus utama pada pelepasan hormon yang
secara jelas berhubungan dengan tingkat pengiriman glukosa yang tertelan ke usus
(Holst 1994; MacDonald et al. 2002; Vilsbøll et al. 2003; Muscelli et al. 2006;
Schirra et al. 1996; Meier et al. 2004). Sekresi GLP-1 pada penderita diabetes tipe
2 berkurang selama pemberian glukosa oral (Vaag et al. 1996). Pada tahap pertama
dari diabetes tipe 2, efek inkretin dihitung sebagai perbedaan antara pemberian
glukosa oral dan pemberian glukosa intravena isoglycemic (Nauck et al. 2004),
sedangkan pada orang dengan gangguan toleransi glukosa (IGT), fungsi sel β
mengalami gangguan, sedangkan efek inkretin hanya dipengaruhi sebagiannya
(Muscelli et al. 2006)

Minimal Model Bergman
Minimal model pertama kali dikenalkan oleh Richard N. Bergman. Model ini
merupakan model sederhana yang menggambarkan laju perubahan konsentrasi
glukosa dalam darah yang dipengaruhi oleh beberapa parameter. Minimal Model
oleh Bergman adalah model satu kompartemen, yang mengandung arti bahwa
tubuh digambarkan sebagai sebuah kompartemen (tangki) dengan konsentrasi dasar
(basal) glukosa dan insulin. Minimal Model sebenarnya mengandung dua model,
model yang pertama seperti pada gambar 3, menjelaskan kinetika glukosa yaitu
bagaimana konsentrasi glukosa bereaksi pada konsentrasi insulin darah dan model
yang kedua seperti pada gambar 4, menjelaskan kinetika insulin yaitu bagaimana
konsentrasi insulin bereaksi pada konsentrasi glukosa darah. Kedua model masingmasing mengambil data glukosa dan insulin sebagai masukannya. (Jensen 2007).
Persamaan diferensial yang menggambarkan Minimal Model Bergman adalah
minimal model penghilangan glukosa, terdiri atas persamaan diferensial pertama
dan kedua, yang menyatakan pengaruh insulin untuk mempercepat penyerapan
glukosa dan minimal model pergerakan insulin, persamaan diferensial ketiga
menyatakan pengaruh glukosa untuk meningkatkan sekresi insulin (Bergman
2005).
dG(t )
  p1  X (t ) G (t )  p1Gb
dt

G (0)  G0

(1)

dX (t )
  p2 X (t )  p3 I (t )  I b 
dt

X (0)  X 0

(2)

I (0)  I 0

(3)

dI (t )

 p6 G (t )  p5  t  p4 I (t )  I b 
dt

8

Gambar 3 Representasi Glucose Minimal Model

Gambar 4 Representasi Insulin Minimal Model
Tabel 1 Variabel dan Parameter Minimal Model Bergman
Parameter Unit
Keterangan
G(t)

mg dL-1
-1

Konsentrasi glukosa

X(t)

menit

I(t)

mU L-1

Konsentrasi insulin

�

mg dL-1

Konsentrasi glukosa basal

mU L-1

Konsentrasi insulin basal

�

menit-1

Kecepatan independen pembersihan glukosa
karena insulin

�

Efek dari insulin aktif

9
�

menit-1

Kecepatan pembersihan karena insulin aktif
(penurunan tajam)

�

L menit-2 mu-1

Kemampuan kenaikan tajam yang disebabkan
oleh insulin

�

menit-1

Kecepatan kehilangan dari insulin

�

mg dL-1

Target konsentrasi glukosa

�

mU dL L-1 mg-1 Kecepatan pelepasan dari pankreas setelah
menit-1
bolus glukosa

Oral Minimal Model (OMM)
Ada dua metode terpercaya untuk memprediksi SI pada tes OGTT. Metode
pertama yaitu dengan mengkontruksi ulang nilai serapan glukosa seteliti mungkin
dengan tracer methode. Untuk tracer methode biasanya menggunakan tracer-totracer clamp technique yaitu dengan sebuah model kinetika glukosa dalam keadaan
tidak tetap. Minimal dua perunut dibutuhkan dalam metode ini, salah satunya
diberikan melalui pembuluh darah untuk menyuplai nilai serapan glukosa dan yang
lainnya bersamaan dengan makanan. Metode ini termasuk mahal dan prosedurnya
rumit, oleh karena itu diperlukan upaya pendekatan alternatif yang mampu
mengurangi biaya untuk mendukung penerapan tes oral untuk memperkirakan SI.
Untuk itu dimunculkan metode kedua yaitu dengan non-tracer methode atau OMM
(Man et al. 2004). OMM sebenarnya merupakan modifikasi dari Minimal Model
Bergman. Namun perbedaan antara model ini dengan model Bergman yaitu pada
tes yang dilakukan, pada Minimal Model Bergman model diterapkan pada tes
IVGTT, sedangkan pada OMM diterapkan pada tes OGTT.
OMM dapat digunakan untuk memperkirakan SG, SI bersamaan dengan
konsentrasi glukosa (Rα meal) dari plasma glukosa dan konsentrasi insulin yang
diukur setelah makan atau dengan menggunakan pengujian tes OGTT. Model dari
pengujian ini diberikan oleh persamaan berikut :
� �
�

= −[� + � � ]� � + � � +

� �
= −� � + � [� � − � ]
�

�� �� �
�

� =�

(4)

� =�

Deskripsi parametrik dari Rα meal yang diusulkan dalam fungsi linier dengan break
point yang dikenal t1 dan amplitudo yang diketahui α1 (Man et al. 2004).

�

� ={

�−

+

− �−
�� − ��−
�

� − ��−

}

��− ≤ � ≤ �, � =
����

…

Untuk keterangan variabel dan parameter pada OMM dapat dilihat pada tabel 2.

10
Tabel 2 Variabel dan Parameter Oral Minimal Model
Simbol
Satuan
Keterangan
-1
-1
mg.kg menit
Tingkat masuknya glukosa endogen ke
�� �� �
dalam sirkulasi sistemik per unit BW
(mg.kg-1menit-1) terhadap waktu
dL/kg
Volume distribusi glukosa per unit BW
V
-1
-1
αi
mg.kg menit
Amplitudo serapan glukosa ke i
ti
Menit
Waktu serapan glukosa ke i
Profil metabolik sebagai parameter deskriptif dapat muncul dari pemodelan
yang berguna untuk menetapkan risiko prediabetes. Faktor risiko penting untuk
prediabetes adalah resistensi insulin atau kebalikannya sensitivitas insulin yang
didefinisikan dalam istilah kuantitatif sebagai pengaruh insulin untuk mengkatalisis
hilangnya glukosa dari plasma sehingga resistensi insulin dapat dihitung dari
parameter model minimal.

Minimal Model Termodifikasi oleh Seike et al.
Pada intravena, glukosa secara cepat diedarkan ke seluruh tubuh setelah di
konsumsi. Namun, glukosa oral diserap dari usus dan pertama kali melewati hati
sebelum memasuki sistem sirkulasi darah di dalam tubuh. Ini efek pertama pada
hati yang harus dipertimbangkan nilai sensitivitas insulin pada model dengan
menggunakan tes OGTT. Oleh sebab itu, SGO dimasukkan ke dalam model
modifikasi Seike et al. Fungsi R∆SGO, merepresentasikan tingkat yang berbeda-beda
dari SGO dan ditambah dengan minimal model klasik, yang menggambarkan
kinetika glukosa tanpa SGO yang berlaku untuk tes IVGTT. Formulasi umum
digambarkan sebagai berikut:
� �

= −[�1+�(�)]�(�) + �1� + R∆SGO,

�

� �

= −�2(�) + �3[�(�) − � ] ,

�

G(t0) = Gb

(7)

X(t0) = 0

(8)

Sekresi insulin pada pankreas (RI) dapat digambarkan sebagai jumlah dari
dua komponen yaitu sekresi insulin dinamis (RI1) dan sekresi insulin statis (RI2).
Jumlah ini didasarkan pada OGTT minimal model yang telah dilaporkan
sebelumnya. Laju perubahan dalam konsentrasi insulin plasma (dI/dt)
direpresentasikan oleh jumlah RI, dan laju sirkulasi insulin dihitung dari model satu
kompartemen dengan laju parameter pI1 (min-1) untuk hilangnya insulin.
� �
�

= −pI1[�(�) − � ]+RI ,

RI = RI1 + RI2

I(t0) = Ib

(9)
(10)

11
RI1 (U.ml-1.min-1) merepresentasikan pelepasan sekresi insulin yang
disimpan didalam sel β secara cepat sebagai respon terhadap meningkatnya level
glukosa, menurut persamaan berikut:
��
RI1 = {

,

�
�

�

,

�
�
�

>

(11)

≤

dimana parameter pI2 (U ml-1 mg-1 dl) merepresentasikan sensitivitas dinamika
sekresi insulin oleh sel β. RI2 (IU ml-1 min-1) merupakan sekresi pengambilan
insulin yang baru sebagai respon terhadap peningkatan konsentrasi glukosa,
menurut persamaan berikut :
− [
�
RI2 = { �
−
��

�

�

,

− �� (� − �

)],

�−�

�−�

>

≤

(12)

Parameter pI4 (U ml-1 mg-1 dl min-1) menggambarkan sensitivitas sekresi insulin
statis pada sel β terhadap peningkatan konsentasi glukosa dengan sebuah konstanta
parameter waktu pI3 (min).

Minimal Model Termodifikasi oleh Brubaker et al.
Model matematika ini selain menggunakan data OGTT juga
memperhitungkan temuan yang relatif baru yaitu kontribusi yang signifikan dari
hormon usus terhadap sekresi insulin yang dirangsang glukosa oral. Istilah inkretin
digunakan untuk menggambarkan faktor gastrointestinal yang dilepaskan dalam
menanggapi konsumsi makanan yang dirangsang oleh glukosa oral yang
bergantung pada sekresi insulin.
Dua hormon inkretin yang telah diidentifikasi adalah glukosa yang
tergantung insulinotropik peptida (GIP) dan glukagon like peptide 1 (GLP-1).
Kedua hormon ini dilepaskan dalam menanggapi pengiriman glukosa dari perut ke
dalam usus dua belas jari dan levelnya ditinggikan sampai glukosa yang masuk
diserap dari sistem gastrointestinal.
Persamaan yang digunakan adalah persamaan diferensial biasa yang mewakili
perubahan glukosa plasma, insulin dan inkretin serta persamaan simulasi masuknya
glukosa ke dalam sistem dan perubahan keseimbangan glukosa hepatik. Untuk
tingkat insulinnya mencerminkan pengaruh dari glukosa (k7) dan inkretin (k8) di β
sel.
�
= � , + �� − +
(13)
�

dimana konstanta k8 menunjukkan laju kemunculan konsentrasi plasma insulin
yang disebabkan oleh inkretin dan harganya 0,005 mUmin-1ng-1.

12
Efektivitas Glukosa dan Sensitivitas Insulin

Model minimal dapat memberikan informasi tentang efektivitas glukosa dan
sensitivitas insulin sebagai dua parameter penting. Efektivitas glukosa (SG)
merupakan kemampuan glukosa seseorang untuk menurunkan konsentrasi sendiri
dalam plasma tanpa bantuan insulin. Sedangkan sensitivitas insulin (SI) adalah
kemampuan insulin untuk mempercepat hilangnya glukosa dari plasma (Jensen
2007). Dalam model minimal glukosa, efektivitas glukosa SG dan sensitivitas
insulin SI diberikan oleh:
�

SI = �

SG = p1

Oral Minimal Model (OMM) termodifikasi
Perumusan Oral Minimal Model (OMM) yang menjadikan masukan glukosa
secara oral sebagai pertimbangannya telah dilakukan yaitu dengan menambahkan
�� �� �
�

kedalam persamaan (1) pada Minimal Model Bergman, tetapi dalam
perumusan OMM hanya ada persamaan laju glukosa (4) dan persamaan laju aksi
insulin (5), sedangkan persamaan untuk laju insulin belum ada. Persamaan untuk
laju insulin sudah coba diusulkan (Andari, 2014) tetapi belum mendapatkan hasil
simulasi yang memuaskan.
Penelitian ini dilakukan dengan memodifikasi kembali Oral Minimal Model
(OMM) yaitu dengan menambahkan persamaan diferensial untuk laju insulin
dengan menambahkan sekresi insulin pankreas (RI) dan mempertimbangkan efek
hormon inkretin (Inc) sehingga diharapkan dapat secara tepat menghasilkan
simulasi grafik hubungan antara konsentrasi insulin terhadap waktu.
Model matematika untuk konsentrasi glukosa dan insulin melibatkan
persamaan diferensial dan memuat beberapa parameter. Model tersebut diperoleh
dari mekanisme tes toleransi glukosa oral (OGTT) yang menggambarkan perilaku
sistem fisiologi riil dari orang sehat maupun penderita prediabetes. Asumsi dasar
yang digunakan dalam merumuskan keseluruhan gambaran sistem regulasi glukosa
dan insulin dalam darah adalah penyederhanaan interaksi yang telah diketahui
antara glukosa, insulin dan regulasi hormon inkretin.
Diharapkan dinamika perilaku dari konsentrasi glukosa dan insulin dalam
darah setiap menitnya dapat ditunjukkan oleh simulasi grafik yang dihasilkan oleh
model. Dari grafik tersebut dapat diketahui perbedaan antara dinamika konsentrasi
glukosa dan insulin dalam darah pada orang sehat dan prediabetes. Selanjutnya
untuk mengetahui model tersebut signifikan atau tidak, maka hasil simulasi grafik
yang dihasilkan harus dibandingkan dengan data pengamatan selama tes toleransi
glukosa oral (OGTT).

13
3 METODE
Waktu dan Tempat Penelitian
Penelitian ini dilakukan di Laboratorium Fisika Teori dan Komputasi,
Departemen Fisika, FMIPA, IPB dari bulan Agustus 2014 sampai Mei 2015.

Peralatan
Peralatan yang digunakan dalam penelitian ini adalah laptop dengan
processor Intel® Pentium® dual-core processor T4200, 2 GHz, 250 GB HDD,
memory 2 GB. Software yang digunakan dalam penelitian ini adalah MS. Office
2010 dan MATLAB (Matrix Laboratory) R2012a. Penelitian ini juga menggunakan
sumber pustaka berupa jurnal-jurnal ilmiah model minimal mekanisme glukosa
insulin dan buku komputasi pemrograman ODE 45.

Metode Penelitian
Studi Pustaka
Langkah pertama yang dilakukan pada penelitian ini adalah studi pustaka.
Studi pustaka dilakukan untuk memahami proses mekanisme glukosa dan insulin
serta efek hormon inkretin sehingga memudahkan perancangan program
simulasinya. Studi pustaka juga diperlukan untuk mengetahui sejauh mana
perkembangan yang telah dicapai dalam bidang yang diteliti. Selanjutnya, studi
pustaka akan membantu penulis dalam menganalisis hasil yang didapat dari
simulasi model minimal mekanisme glukosa insulin dengan efek hormon inkretin
untuk mendeteksi prediabetes. Studi pustaka juga dilakukan untuk mengetahui nilai
parameter-parameter yang digunakan serta literatur percobaan sebagai acuan
kebenaran hasil perhitungan data. Data eksperimen yang digunakan dalam
penelitian ini diperoleh dari jurnal-jurnal yang telah terpublikasi.

Perumusan Modifikasi Minimal Model
Berawal dari persamaan minimal model oleh Bregman yang dimodifikasi
kembali karena pada persamaan insulinnya hanya berlaku untuk kasus orang sehat,
yaitu dengan cara mengamati setiap proses mekanisme perubahan glukosa dan
insulin. Perumusan modifikasi Oral Minimal Model (OMM) dilakukan dengan
mempelajari mekanisme glukosa insulin dengan efek hormon inkretin di dalam
tubuh dari data eksperimen, kemudian setiap proses mekanisme tersebut
digambarkan dalam persamaan matematika, sehingga modifikasi Oral Minimal
Model (OMM) dapat digunakan baik pada kasus orang sehat dan penderita
prediabetes. Selanjutnya persamaan matematika dianalisis kestabilan dan
keseimbangannya sehingga sesuai dengan data eksperimen.

14
Analisis Numerik
Program simulasi dari model minimal glukosa insulin dengan efek hormon
inkretin yang diusulkan dibuat menggunakan software Matlab R2012a. Bahasa
pemrograman Matlab R2012a ini diperlukan untuk memudahkan perhitungan
secara numerik dan memudahkan dalam pembuatan grafik solusi persamaan laju
perubahan konsentrasi glukosa dan insulin dari model yang dibuat. Analisis
numerik dilakukan karena model ini sulit untuk diselesaikan secara analitik. Model
matematika pada penelitian ini merupakan persamaan diferensial biasa, maka
metode numerik yang paling akurat ialah Runge Kutta orde 45 atau ode45.
Metode Runge Kutta secara umum sebagai berikut :
= ℎ� � , �
= ℎ� (� + ℎ, � +
= ℎ� (� + ℎ, � +
= ℎ� (� +

ℎ, � +

= ℎ� (� + ℎ, � +

= ℎ� (� + ℎ, � −

)

+
−

+

−

)
+

−

+

−

)
+

)

−

)

Pendekatan solusi dari persamaan tersebut menggunakan metode Runge Kutta orde
4
� + = � +
+
+
−
+
(15)

Dan nilai yang lebih baik pada solusi tersebut ditentukan dengan menggunakan
metode Runge Kutta orde 5
+
+
−
+
� + = � +

dengan
kn adalah perhitungan persamaan pada pengulangan ke-n
h adalah selisih waktu pada saat iterasi dengan iterasi selanjutnya
f adalah fungsi yang akan diselesaikan
yk+1 adalah nilai akhir yang akan dicari (Chapra 2012)
Sedangkan untuk metode ode45 sintak umum pada MATLAB adalah
sebagai berikut :
[t, y] = ode45(‘fname’, tspan, y0);
keterangan :
fname : nama fungsi dari Mfile yang digunakan, biasanya didefinisikan sebagai
function dydt = fname (t,y)
tspan : dua elemen vektor yang mendefinisikan rentang dari waktu awal dan
waktu akhir
y0
: vektor dari kondisi awal untuk variabel y (Shampine 2003)

15
Prosedur Analisis Data
Analisis data pada modifikasi Oral Minimal Model (OMM) ini diperlukan
untuk menguji apakah output yang didapat sesuai dengan teorinya sehingga dapat
digunakan untuk mendeteksi kondisi prediabetes. Langkah pertama dengan
mencocokkan Gb dan Ib hasil simulasi dengan Gb dan Ib dari data eksperimen tes
OGTT. Data eksperimen tersebut diambil dari publikasi Lu et al. (2009) dimana tes
OGTT diterapkan pada 741 orang di Rumah Sakit Renji di Shanghai, Cina yang
terdiri dari 441 orang penderita diabetes, 167 orang penderita prediabetes, dan 133
orang sehat. Karakteristik data eksperimen ditunjukkan pada Tabel 3.
Tabel 3 Karakteristik Penderita Berdasarkan Data Statistik
Orang Sehat
Penderita
Penderita
Prediabetes
Diabetes Tipe 2
92.4 – 117.2
139.3 – 147.3
Gb (mg/dL) 80.9 - 99.5
4.7 – 11.7
1.9 – 21.1
2.9 – 24.1
Ib (μU/mL)
Langkah kedua pada analisis data adalah validasi model yaitu
membandingkan antara hasil simulasi dengan data eksperimen yang diperoleh dari
publikasi Campioni et al. (2007) dan Moller (2011). Dalam publikasi Campioni et
al. (2007) data diambil dari respon 10 orang sehat yang menerima 75 gram OGTT.
Data eksperimen juga diperoleh dari publikasi Moller (2011) yang mengambil data
dari 150 orang kulit putih yang terdaftar di Rumah Sakit Universitas Copenhagen,
Denmark dan 120 orang Jepang yang terdaftar di rumah Sakit Universitas Tokyo,
Jepang.
Langkah ketiga adalah dengan menyelesaikan solusi numerik dari
persamaan minimal model termodifikasi, lalu parameter-parameter nilai serapan
glukosa α, SI, SG dan efek hormon inkretin (Inc) yang didapat dari hasil simulasi
OMM termodifikasi dianalisis berdasarkan karakteristik masing-masing.
Ketepatan program divalidasi dengan membandingkan hasil yang diperoleh
dari simulasi dengan eksperimen hingga didapatkan kurva yang fit. Analisa nilai
koefisien deterministik (R2) dibutuhkan untuk mengetahui korelasi antara data hasil
pemodelan terhadap data hasil eksperimen yang di rumuskan sebagai:
�
= −
dengan �2 dan
� ≡ ∑�
�= [
≡∑

�

�=

adalah sebagai berikut:

�� −� �� ,� ,…,��
�

[

�� − �̅
]
�

]

16
dimana �i merupakan data hasil eksperimen dengan standar deviasi sebesar �,
�(�i,�1,…,�M) merupakan data hasil pemodelan, N banyak data, dan �̅ merupakan
nilai rata-rata hasil penjumlahan data eksperimen dan data pemodelan. Menurut
Sumardiono (2007) kriteria R2 dikatakan baik bila memenuhi syarat sebagai berikut:
1. Nilai koefisien determinasi lebih besar dari 0.5 menunjukkan variabel bebas
dapat menjelaskan variabel tidak bebas dengan baik dan akurat.
2. Nilai koefisien determinasi sama dengan 0.5 dikatakan sedang.
3. Nilai koefisien determinasi kurang dari 0.5 relatif kurang baik, hal ini
disebabkan oleh kurang tepatnya pemilihan variabel

4 HASIL DAN PEMBAHASAN
Oral Minimal Model Termodifikasi
Nilai sensitivitas insulin (SI) dan efektifitas glukosa (SG) pada seseorang
dapat menjadi indikator seberapa baik tubuh orang tersebut dalam memproduksi
insulin. Produksi insulin dan proses sekresinya adalah faktor utama yang
berpengaruh terhadap konsentrasi glukosa pada seseorang. Model matematika
banyak digunakan untuk pengukuran sensitivitas insulin (SI) dan efektifitas glukosa
(SG) melalui analisa terhadap tes toleransi glukosa oral (OGTT). Penggunaan
persamaan diferensial pada model matematika dalam pengaturan mekanisme
glukosa insulin dengan dinamika kebergantungan waktu digunakan karena
konsentrasi glukosa dan insulin selalu berubah sejak dimulainya uji toleransi
glukosa oral (OGTT). Prosedur uji toleransi glukosa secara oral (OGTT) adalah
dengan memberikan asupan 75 gram glukosa secara oral lalu diambil sampel
darahnya pada interval waktu yang teratur segera setelah asupan glukosa. Sampel
darah tersebut kemudian dianalisis konsentrasi glukosa dan insulinnya.
Dalam penelitian ini, peneliti memodifikasi OMM pada kompartemen insulin
dengan menambahkan faktor sekresi insulin pada pankreas dan efek hormon
inkretin. Hal ini dilakukan dengan asumsi bahwa pada uji toleransi glukosa secara
oral (OGTT), glukosa yang masuk akan diserap pada usus, kemudian melewati hati
sebelum memasuki sistem sirkulasi darah di dalam tubuh. Sekresi insulin pada
pankreas (RI) digambarkan sebagai jumlah dari sekresi insulin dinamis (RI1) dan
sekresi insulin statis (RI2).
Asumsi selanjutnya adalah dalam proporsi transportasi nutrisi di epitel usus,
hormon inkretin dilepaskan sebagai respon terhadap asupan makanan yang relevan
terhadap sekresi insulin yang dirangsang glukosa oral. Respon terhadap asupan
makanan ini mampu menstimulasi pelepasan zat-zat dari endokrin pankreas dan
berhubungan dengan tingkat pengiriman glukosa yang masuk ke usus.
Modifikasi minimal model tersebut berdasarkan model yang sebelumnya telah
dikembangkan oleh Man et al., Seike et al. dan Brubaker et al. Secara matematis
persamaan modifikasi minimal model dapat dituliskan sebagai berikut:
� �
�

= −[�1+ X(t)] G(t) + �1Gb +

Rα t
V

,

G0 = Gb

(20)

17
� �
�

� �
�

= −�2(�) + �3[�(�) − � ] ,

= −pI1[�(�) − � ]+RI + k Inc

X0 = 0

(21)

I0 = Ib

(22)

dengan parameter-parameter seperti yang diberikan pada tabel 4.
Tabel 4 Parameter-parameter Oral Minimal Model termodifikasi
Parameter Unit
Keterangan
mg dL-1
menit-1
mU L-1
mg dL-1
mU L-1
menit-1

G(t)
X(t)
I(t)
�
�
�
�
�

menit-1
L menit-2 mu-1
�

mg.kg-1menit-1

RI1

U.ml-1.min-1

RI

U.ml-1.min-1

K

mUmin-1ng-1.

Inc

ngL-1

Konsentrasi glukosa
Efek dari insulin aktif
Konsentrasi insulin
Konsentrasi glukosa basal
Konsentrasi insulin basal
Kecepatan
independen
pembersihan
glukosa karena insulin
Kecepatan pembersihan karena insulin
aktif (penurunan tajam)
Kemampuan
kenaikan
tajam
yang
disebabkan oleh insulin
Tingkat masuknya glukosa endogen ke
dalam sirkulasi sistemik per unit BW
(mg.kg-1menit-1) terhadap waktu
sekresi cepat insulin yang tersimpan pada
sel beta dalam menanggapi peningkatan
dalam tingkat glukosa
jumlah dari sekresi insulin dinamis (RI1)
dan sekresi insulin statis (RI2)
laju kemunculan konsentrasi plasma
insulin yang disebabkan oleh inkretin
Konsentrasi plasma inkretin

Persamaan diferensial pertama dan kedua menyatakan pengaruh insulin untuk
mempercepat penyerapan glukosa, sedangkan persamaan diferensial ketiga
menyatakan pengaruh glukosa untuk meningkatkan sekresi insulin serta adanya
kontribusi hormon inkretin dalam proses sekresi insulin.
Model ini menggunakan konsentrasi glukosa yang diukur sebagai input data
untuk mendapatkan parameter pada persamaan pertama, serta menggunakan
konsentrasi insulin yang diukur sebagai input data untuk mendapatkan parameter
pada persamaan kedua dan ketiga. Konsentrasi hormon inkretin basal pada orang
sehat adalah 200 ngL-1, sedangkan untuk orang prediabetes setengah dari
konsentrasi hormon inkretin pada orang sehat.
Keakuratan model matematika biasanya diuji menggunakan solusi analitik
atau membandingan dengan hasil eksperimen. Solusi dari persamaan diferensial
biasa diselesaikan menggunakan ode45. Keuntungan dari ode45 adalah memiliki
akurasi yang tinggi dan menyederhanakan sintak program yang dibuat. Solusi

18
numerik diperoleh dengan cara mensubtitusikan nilai-nilai parameter ke dalam tiga
persamaan yang diajukan sebagai oral minimal model termodifikasi sehingga
diperoleh grafik hubungan antara konsentrasi glukosa terhadap waktu dan
konsentrasi insulin terhadap waktu.

Hasil Simulasi OMM termodifikasi
Oral minimal model termodifikasi diterapkan pada orang sehat dan
prediabetes. Kasus pertama adalah orang sehat dengan data eksperimen diperoleh
dari publikasi Campioni et al. (2007). Parameter estimasi Gb= 89 mg/dL, SG = 0,03
menit-1, Ib= 10 µU/mL, SI = 11,68x10-4 dl.kg-1 menit-1, p2 = 0,0117 menit-1, pI1 =
1,4 menit-1, pI2 = 1 (µU dL/mL mg), pI3 = 4 menit, pI4 = 0,6 (µU dL)/(mL mg menit)
dan Inc = 140 ngL-1. Hasil simulasi tersebut ditampilkan pada gambar 5.
Pada gambar 5(a) memperlihatkan bahwa setelah glukosa oral dimasukkan
ke dalam tubuh secara perlahan konsentrasi glukosa naik pada level tinggi lalu
mengalami penurunan. Estimasi nilai amplitudo-amplitudo serapan glukosa (α)
diprediksikan α1= 5,36 mg. kg-1.menit-1, α2= 7,78 mg. kg-1.menit-1, α3= 6 mg. kg1
.