Hipoksia merupakan suatu keadaan yang tidak seimbang antara suplai oksigen dan kebutuhannya yang terjadi pada kanker dan pada penyakit
kardiovaskular iskemik. HIF-1 awalnya teridentifikasi sebagai faktor transkripsi yang memediasi ekspresi hypoxia-induced erythropoietin. Belakangan ini
penggambaran dari mekanisme molekuler angiogenesis telah mengungkapkan peranan HIF-1 dalam regulasi faktor pertumbuhan angiogenik.
Pada penelitian invivo Becker dkk, dikatakan bahwa dijumpai hubungan estradiol dengan HIF-
1α. Pemberian 2-Methoxyestradiol menurunkan ekspresi
HIF- 1α disertai penurunan gen targetnya seperti VEGF,
fosfogliserat kinase dan glucose transporter-1. Hal ini menunjukkan perkembangan endometriosis yang
bergantung kepada estrogen.
41
42
2.10 Hypoxic-inducible Factor HIF-
1α
Pertama kali diidentifikasi berdasarkan kemampuannya untuk mengatur ekspresi erythropoietin EPO, faktor hipoksia HIF, HIF-
1α, mengatur susunan yang kompleks pada gen dalam merespon kekurangan oksigen. Protein HIF
termasuk ke dalam bHLH-PAS basic helix loop helix-PerARNTSim kelompok protein 12 dan terdiri dari 3 subunit-
α regulasi O2, HIF -
1α, HIF -
2α, dan HIF -
3α, dan secara konstitutif menunjukkan subunit-
β dari translokator nuklir golongan Aryl hydrocarbon, termasuk ARNT, ARNT2, dan ARNT3. Subunit HIF-
α bersifat homolog secara struktural, mengandung bHLH domain N-terminal yang
memediasi pengikatan dan spesifisitas DNA. HLH dan PAS domain memediasi heterodimerisasi dengan mitra transkripsi ARNT. Meskipun kelompok ARNT
semua berstruktur homolog, tidak semua ARNT memberikan respon adaptif terhadap hipoksia. ARNT3, yang dikenal sebagai BMAL, merupakan regulator
penting dari ritme kardiak, sedangkan ARNT2 terutama terlibat dalam perkembangan saraf, dimana ia kompleks dengan single-minded homologue1
Universitas Sumatera Utara
SIM1. ARNT2 memediasi beberapa respon transkripsi hipoksia di SSP, meskipun ARNT adalah HIF-
β primer yang terlibat dalam respon hipoksia.
38,43,44
Gambar 6. Skema Representatif Struktur HIF- α dan HIF-β dan DNA
Binding
38
Dalam kondisi normoksik, subunit HIF- α ter
-polyubiquitinated pada residu 2 prolin diantara oxygen-dependent degradation domain ODDD melalui sebuah
kelompok enzim yang dikenal sebagai prolyl hydroxylases PHDs. Hal ini membantu pengenalan kompleks ligase VHL E3 ubiquitin dan selanjutnya
degradasi dari HIF- α melalui
proteasom 26S. Sebagai tambahan, hidroksilasi dari residu terminal aspargine-C HIF-
α melalui faktor inhibisi HIF -1 FIH-1 mencegah
pengikatan kofaktor yang diperlukan pada aktivitas HIF. Hipoksia menghambat aktivitas PHD dan enzim FIH-1, yang mengakibatkan protein HIF-
α tidak teridentifikasi oleh VHL, terstabilisasi, dan translokasi ke nukleus. Disana akan
berdimerisasi dengan HIF- 1βARNT dan berikatan dengan
hypoxia response elements HREs diantara promotor dari gen target. Bersama dengan koaktivator
Universitas Sumatera Utara
protein p300 dan CBP, kompleks HIF mengaktivasi transkripsi sebuah panel gen- gen yang diperlukan sebagai respon terhadap hipoksia.
38,44,45
Gambar 7. Regulasi Aktivitas Hypoxia-inducible Factor HIF
38
2.11 HIF- 1α pada Endometriosis
