Gambar 3. Patogenesis Endometriosis
30
2.8 Hipoksia dan Inflamasi
Pada keadaan inflamasi, terjadi peningkatan faktor pertumbuhan, kemokin, sitokin, dan keseimbangan ROS yang mengakibatkan mutasi gen. Akan
terjadi berbagai keadaan proinflamasi yang akan membentuk banyak radikal bebas sehingga menimbulkan keadaan hipoksia.
Hipoksia adalah suatu keadaan dimana konsentrasi oksigen dalam sel sangat rendah. Hipoksia disebabkan oleh cedera sel dimana cedera sel
disebabkan oleh beberapa faktor; iskemik, anemia, penurunan perfusi oksigen disebabkan oleh masalah darah dan lain-lain. Keadaan hipoksia pada sel tumor
disebabkan tingginya konsumsi oksigen akibat tingkat proliferasi yang sangat cepat dari sel tersebut, tidak adekuatnya aliran darah ke jaringan akibat
kerusakan fungsi dan struktur jaringan vaskular, bertambahnya jarak difusi akibat ekspansi sel tumor serta berkurangnya kemampuan darah dalam mengangkut
31
Universitas Sumatera Utara
oksigen. Beberapa penelitian menyebutkan bahwa keadaan hipoksia pada sel tumor berhubungan dengan tingkat progresifitas proliferasi, peningkatan
metastasis, prognosis buruk, dan resistensi sel tumor tersebut terhadap terapi. Konsep bahwa hipoksia intra-tumor dapat memicu terjadinya keganasan juga
telah banyak diketahui sejak beberapa tahun terakhir ini. Pada keadaan hipoksia, protein Hypoxia Inducible Factor-
1α HIF-
1α berperan pentingmengendalikan respon selular dan akan mengalamidimerisasi
dengan HIF- 1β, membentuk faktortranskripsi HIF
-1. Faktor transkripsi HIF akanterikat pada hypoxia responsive element HREsdalam promoter gen. Hal
tersebut akan menginisiasi proses ekspresi gen yang responsif terhadap hipoksia, seperti gen Vascular Endothelial Growth Factor VEGF, Erythropoietin
EPO, dan lain-lain. Salah satu peran HIF-1 adalah mengaktivasi transkripsi gen-gen yang sangat penting dalam terbentuknya kanker, termasuk terjadinya
angiogenesis, metabolisme glukosa, dan invasi sel-sel kanker.
32
Pada keadaan hipoksia juga terjadi peningkatan kadar reactive oxygen species ROS. Saat ini, terdapat peningkatan perhatian pada fenomena ROS-
dependent dalam regulasi aktivitas protein HIF- 1α. Mitokondria merupakan
tempat produksi ROS. Mitokondria berperan sebagai sensor untuk aktivasi HIF- 1α. Mekanisme sensor O2 dan proses
signaling dari ROS terhadap aktivasi protein HIF-
1α memiliki jalur yang bermacam -macam pada sel yang berbeda-
beda. Sampai saat ini belum ada kesepakatan pakar tentang mekanisme utama regulasi HIF-
1α oleh ROS. Salah satu mekanisme regulasi HIF -
1α oleh ROS adalah melalui perubahan status redoks dari sel. Pada metabolisme normal,
radikal bebas anion superoksida O2 diproduksi sebagai hasil dari rantai transfer elektron di mitokondria. Enzim MnSOD adalah antioksidan endogen yang terletak
pada matriks mitokondria eukariotik dan merupakan antioksidan primer yang pertama kali berhadapan dengan radikal bebas, seperti O2.
31
33,34
Universitas Sumatera Utara
Pada keadaan hipoksia kadar ROS akan meningkat. Beberapa ROS seperti O2, H2O2, OH
-
normal diketahui berperan sebagai molekul signal yang menginduksi berbagai proses biologis, seperti stimulasi protein fosforilasi, Ca2+-signaling, hidrolisis
fosfolipid, dan aktivasi faktor transkripsi. Saat ini, terdapat peningkatan perhatian yang tertuju pada fenomena regulasi ROS-dependent dari aktivitas protein HIF-
1α. Hamanaka 2010 menyatakan H2O2 eksogen yang diberikan dalam keadaan normoksia menstabilkan protein HIF-
1α, sementara itu hipoksia pada sel Hep3B dan pemberian antimicin A akan meningkatkan pembentukan ROS
pada kompleks III di mitokondria dan stabilisasi HIF- 1α, respon seperti ini tidak
tampak pada sel yang mitokondrianya mengalami mutasi. yang dihasilkan selama metabolisme aerobik
35
Pada penelitian lain disebutkan bahwa ROS yang dihasilkan selama hipoksia akan mengaktivasi
mitogen activated protein kinasepathway MAPK yang akan memberikan sinyal untuk pengaktifan HIF-
1α. Ekspresi protein HIF -
1α tampaknya peka terhadap perubahan kecepatan sintesis karena waktu paruhnya yang sangat pendek pada
keadaan non-hipoksia. Hipoksia menginduksi inflamasi melalui pelepasan mediator-mediator
inflamasi oleh sel parenkim maupun endotel yang hipoksik. Neutrofil sebagai salah satu efektor inflamasi akut bekerja dengan membangkitkan radikal bebas.
33,34
Lingkungan mikro jaringan yang mengalami peradangan dan inflammasi ditandai dengan rendahnya tingkat oksigen dan glukosa dan meningkatnya kadar
sitokin inflamasi, oksigen reaktif, dan spesies nitrogen dan metabolit. Kompleks faktor transkripsi yang diinduksi hipoksia, Hypoxia – inducible Factor HIF -1
diatur oleh hipoksia juga oleh berbagai macam mediator inflamasi. Dalam sistem sel kekebalan tubuh bawaan dan adaptif, HIF-1 diregulasi oleh senyawa bakteri
dan virus, bahkan di bawah kondisi normoxic. Up-regulasi ini mempersiapkan
36
Universitas Sumatera Utara
sel-sel ini bermigrasi ke dan berfungsi dalam hipoksia dan jaringan yang meradang. Setelah extravasasi dari pembuluh darah tersebut, aktivitas sel lebih
ditingkatkan dengan stimulasi HIF-1 oleh sitokin proinflamasi seperti interleukin IL -
1beta β dan tumor necrosis factor TNF alpha α, dan faktor jaringan yang diekspresikan secara lokal. TNF-
α yang disebabkan stimulasi HIF -
1α stimulasi membutuhkan NF-kB pada tingkat stabilisasi protein HIF-
1α tanpa mempengaruhi tingkat mRNA-nya. Tindakan sama, IL-
1β pada stabilitas protein HIF-
1α dengan memicu aktivitas NF -kB dan menghambat dimediasi degradasi
protein VHL. Fakta bahwa HIF dapat diaktifkan sebagai respons terhadap sitokin
inflamasi menunjukkan HIF memainkan peran penting dalam inflamasi. Hubungan antara induksi hipoksia dari HIF-1 dan jalur sinyal lain yang diaktifkan
oleh peradangan memastikan respon dari jenis sel spesifik dan stimulus seluler yang memadai. Aktifitas yang berkepanjangan dari HIF-1 dalam kondisi
peradangan, bagaimanapun, dapat berkontribusi bagi kelangsungan hidup jaringan dan sel yang rusak, sehingga memicu perkembangan endometriosis.
36,37
37
Endometrial Cell Injury
Universitas Sumatera Utara
Gambar 4. Patofisiologi HIF pada Cedera Sel
2.9 Hipoksia Menginduksi Angiogenesis
Kategori