Gambar 4. Patofisiologi HIF pada Cedera Sel
2.9 Hipoksia Menginduksi Angiogenesis
Sistem vaskularisasi menghantarkan oksigen dan nutrisi kepada seluruh sel tubuh. Maka tidak mengherankan jika oksigen memiliki peran utama dalam
regulasi organ tubuh yang sangat kompleks. Respon transkripsi terhadap rendahnya oksigen dimediasi oleh Hypoxia-Inducible Factor HIF, faktor
transkripsi yang mengontrol ekspresi angiogenik, metabolisme dan siklus sel gen. Oleh karena itu, jalur HIF saat ini dianggap sebagai pengaturan utama dari
angiogenesis. Modulasi HIF dapat memberikan terapi yang menguntungkan bagi berbagai macam patologi termasuk kanker, penyakit jantung iskemik, penyakit
arteri perifer, penyembuhan luka dan penyakit neovaskular mata. Hipoksia mengakibatkan pertumbuhan pembuluh darah dengan upregulasi jalur pro-
angiogenik yang menjadi pendukung biologi sel endotel, stroma dan vaskular. Lebih menarik lagi, penelitian baru-baru ini menunjukkan bahwa hipoksia
mempengaruhi aspek tambahan dari angiogenesis termasuk pembentukan, maturasi dan fungsi dari pembuluh darah.
38
Universitas Sumatera Utara
Gambar 5. Regulasi Angiogenesis tergantung Oksigen melalui Faktor Angiogenik Hypoxia-inducible Factor HIF
38
Jalur HIF meregulasi gen pro-angiogenik, termasuk vascular endothelial growth factor VEGF, angiopeietin-1, angiopoietin-2, Tie2, platelet-derived
growth factor PDGF, basic fibroblast growth factor bFGF, dan monocyte chemoattractant protein-1 MCP-1. Sesungguhnya, stimulasi ektopik dari jalur
HIF cukup untuk menginduksi angiogenesis lokal dengan tidak adanya faktor tambahan dalam berbagai jaringan dan konteks. Faktor pro-angiogenik HIF diatur
mengeksekusi program angiogenik HIF spesifik dengan meningkatkan permeabilitas pembuluh darah, proliferasi sel endotel, tumbuh, migrasi, adhesi,
dan pembentukan tuba. Luasnya gen target pro-angiogenik HIF dan proses angiogenik menjadikan HIF sebagai master regulator angiogenesis.
HIF- 1α banyak terekspresi pada berbagai macam kanker salah satunya
pada kanker endometrium yang merupakan salah satu tumor ganas dari organ reproduksi wanita. Horree dkk 2007 menunjukkan bahwa ekspresi HIF-
1α meningkat dari keadaan normal melalui keadaan predominan menjadi suatu
endometrioid adenokarsinoma setara dengan penurunan aktivasi gen dan peningkatan angiogenesis. Dari penelitian ini HIF-
1α dihubungkan dengan prognosis buruk pada kanker endometrium stadium I.
38
Pada penelitian lain Wu dkk menulis bahwa hepatocellular carcinoma juga menunjukkan ekspresi HIF-1. HCC merupakan suatu tumor hipervaskular
dan angiogenesis memainkan peranan penting dalam progresifitasnya. Keadaan hipoksia menstimulasi angiogenesis untuk mendukung pertumbuhan tumor
dengan menginduksi ekspresi faktor-faktor angiogenesis, seperti insulin-like growth factor IIdan VEGF. HIF-1 yang muncul pada keadaan hipoksia dari tumor
tersebut memainkan peranan penting dalam ekspresi VEGF, angiogenesis dan pertumbuhan tumor.
39
40
Universitas Sumatera Utara
Hipoksia merupakan suatu keadaan yang tidak seimbang antara suplai oksigen dan kebutuhannya yang terjadi pada kanker dan pada penyakit
kardiovaskular iskemik. HIF-1 awalnya teridentifikasi sebagai faktor transkripsi yang memediasi ekspresi hypoxia-induced erythropoietin. Belakangan ini
penggambaran dari mekanisme molekuler angiogenesis telah mengungkapkan peranan HIF-1 dalam regulasi faktor pertumbuhan angiogenik.
Pada penelitian invivo Becker dkk, dikatakan bahwa dijumpai hubungan estradiol dengan HIF-
1α. Pemberian 2-Methoxyestradiol menurunkan ekspresi
HIF- 1α disertai penurunan gen targetnya seperti VEGF,
fosfogliserat kinase dan glucose transporter-1. Hal ini menunjukkan perkembangan endometriosis yang
bergantung kepada estrogen.
41
42
2.10 Hypoxic-inducible Factor HIF-
Kategori