IRP1IRP2HIF-1beta meningkat secara signifikan dibandingkan kontrol. Berg dkk 2013 menemukan upregulasi
HIF- 1α pada lesi mirip endometriosis. Namun,
peningkatan ekspresi ini hanya ditemukan pada stadium awal transplantasi dan invasi, sedangkan hal ini tidak ditemukan perbedaan dengan kontrol. Hal ini yang
diyakini menjadi dasar kontroversi. Hipoksia dan HIF-
1α meningkatkan ekspresi gen regulator sinergis yang berperan dalam perkembangan jaringan endometriosis secara tidak langsung.
HIF- 1α memicu perkembangan jaringan endometriosis melalui peningkatan
kadar PGF2α dan PGE2 telah ditemukan dalam cairan peritoneal dari wanita
dengan endometriosis. Jalur kedua adalah HIF- 1α meningkatakan faktor
angiogenik seperti VEGF, CYR61, dan osteopontin yang meningkatkan nutrisi untuk perkembangan jaringan endometriosis. Jalur ketiga adalah HIF mengikat
reseptor HER yang banyak terdapat pada leptin di mana leptin merangsang perkembangan jaringan endometriosis melalui jalur ERKJNK. Jalur keempat
adalah HIF memicu downregulasi ERα, upregulasi ERβ, overekspresi GPR30
yang memicu perkembangan jaringan endometriosis yang dipicu status dan homeostasis hormonal.
46,47
2.11.1 Prostaglandin
48
Prostaglandin adalah kelompok asam lemak rantai panjang disentesis dari asam arakidonat dan terlibat dalam banyak proses fisiologis dan patologis
seperti peradangan, memperbaiki jaringan, proliferasi dan angiogenesis. Pada mamalia, sel-sel mensintesis PG dari asam arakidonat melalui mediasi beberapa
enzim termasuk fosfolipase A2 PLA2, prostaglandin GH sintase lebih dikenal sebagai siklooksigenase, COX, dan terminal PG sintase. PLA2 memotong dan
melepaskan asam arakidonat dari membran fosfolipid. COX kemudian mengubah asam arakidonat ke PGH2, yang merupakan prekursor PG umum dan
Universitas Sumatera Utara
selanjutnya akan dikonversi menjadi prostaglandin atau metabolit PG terkait dengan terminal PG sintase.
Disregulasi enzim tertentu telah dikaitkan dengan perkembangan endometriosis. COX-2, enzim yang bertanggung jawab untuk dalam biosintesis
PGE2, ditemukan menyimpang ekspresinya dalam makrofag peritoneal dan sel stroma endometrium. Produksi menyimpang dari PGE2 oleh makrofag dan sel
stroma ektopik berkontribusi untuk berbagai proses patologis terhadap perkembangan endometriosis termasuk steroidogenesis, proliferasi sel,
angiogenesis, dan inhibisi imunitas.
49,50
Meskipun sitokin proinflamasi tinggi biasanya ditemukan dalam cairan peritoneal dari wanita dengan endometriosis, hal ini tidak sepenuhnya
menjelaskan overekspresi COX-2 di endometriosis. Sebaliknya, dikatakan bahwa COX-2 setidaknya 100 kali lebih sensitif terhadap pengobatan interleukin IL-
1β dalam sel stroma endometrium dibandingkan dengan sel-sel stroma
endometrium yang normal dan meningkatkan sensitivitas ini gen COX-2 yang dimediasi melalui ERK.
51
52
Suatu penelitian menemukan DUSP2, sebuah fosfatase nuklir yang menginaktivasi ERK, menurunkan regulasi dalam sel-sel
stroma jaringan endometriosis ektopik. Analisis bioinformatika mengungkapkan bahwa ada unsur respon hipoksia HRE yang berperan dalam promotor DUSP2,
menunjukkan DUSP2 adalah gen dependen hipoksia. Gagasan ini didukung oleh hasil bahwa stres hipoksia dan overekspresi HIF-
1α mendownregulasi DUSP2. Downregulasi DUSP2 menyebabkan aktifnya ERK dan p38-MAPK dan akhirnya
meningkatkan sensitivitas COX-2 dalam rangsangan proinflamasi. Baik hipoksia dan PG memainkan peran penting dalam fisiologi
endometrium normal. Pada saat menstruasi, banyak sitokin proinflamasi, peningkatan ekspresi COX-2, PGE2 dalam sel stroma endometrium. Wu dkk
2011 menunjukkan HIF- 1α memicu endometriosis melalui efek pada
53
Universitas Sumatera Utara
peningkatan ekpresi COX-2, IL-1beta, dan PGE2. Peningkatan protein HIF- 1α
akan menyebabkan downregulasi DUSP1 kemudian terjadi efek penurunan MAPK, peningkatan aktivasi ERK, dan MAPK p38 pada sel stroma endometriosis
ektopik. COX2 dan PGE2 akan meningkat memicu StAR yang meningkatkan pertumbuhan sel stroma endometriosis. PGE2 menstabilkan HIF-
1α melalui E-
series reseptor prostanoid 2 EP2 jalur dalam model sel epitel endometrium. Hipoksia dan PG PGF2α dan PGE2 khususnya menginduksi faktor angiogenik
seperti VEGF, IL-8, dan CYR61. Mikro RNA miRNAs adalah RNA noncoding kecil modulasi ekspresi gen
sasaran melalui pembelahan atau penindasan translasi. Fungsi regulasi dari miRNAs telah terlibat dalam hipoksia, peradangan, perbaikan jaringan, proliferasi
sel, apoptosis, remodelling matriks ekstraselular, dan angiogenesis pada endometriosis. Telah dilaporkan bahwa ekspresi mir-20a relatif lebih tinggi pada
lesi ektopik dibandingkan dengan yang di jaringan endometrium eutopik. Dengan menggunakan pendekatan biologi molekuler dan bioinformatika, kami
mengidentifikasi bahwa promotor mir-20a regulasi HRE, suatu segemen cis DNA tempat pengikatan HIF. Penelitian lebih lanjut menunjukkan bahwa ekspresi miR-
20a dipicu oleh hipoksia. miR-20a memiliki lokasi target di DUSP2 3’-UTR yang menyebabkan efek downregulasi DUSP2. Penurunan ekspresi DUSP2, memicu
fosforilasi ERK, overekspresi ERK, upregulasi COX-2, dan faktor mitogenik. Pada endometriosis ektopik, juga ditemukan penurunan miR-20a yang menjadi
inhibitor HIF- 1α sehingga HIF
- 1α upregulasi dan me
ngikat CREBBP, suatu kofaktor yang lebih meningkatkan lagi aktivitas HIF-
1α.
52,53
2.11.2 Estrogen
