Pengaruh Pemberian Ekstrak Biji Buah Pinang (Areca Catechu L.) Terhadap Penurunan Kadar IL-6 dan HS-CRP pada Tikus Model Aterosklerotik
KARYA TULIS AKHIR
PENGARUH PEMBERIAN EKSTRAK BIJI BUAH PINANG (Areca
Catechu L.) TERHADAP PENURUNAN KADAR IL-6 DAN HS-CRP PADA
TIKUS MODEL ATEROSKLEROTIK
Oleh:
MUHAMMAD PRIANGGA AKBAR
201110330311085
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG
2015
HASIL PENELITIAN
PENGARUH PEMBERIAN EKSTRAK BIJI BUAH PINANG (Areca
Catechu L.) TERHADAP PENURUNAN KADAR IL-6 DAN HS-CRP PADA
TIKUS MODEL ATEROSKLEROTIK
Diajukan kepada
Universitas Muhammadiyah Malang
untuk Memenuhi Salah Satu Persyaratan
dalam Menyelesaikan Program Sarjana
Fakultas Kedokteran
Oleh :
Muhammad Priangga Akbar
201110330311085
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG
2015
ii
iii
iv
KATA PENGANTAR
Puji syukur penulis panjatkan kehadirat Allah SWT, karena atas rahmat dan
hidayah-Nya, penulis telah berhasil menyelesaikan Karya Tulis akhir ini yang
berjudul “Pengaruh Pemberian Ekstrak Biji Buah Pinang (Areca Catechu L.)
Terhadap Penurunan Kadar IL-6 dan HS-CRP Pada Tikus Model
Aterosklerotik”. Penulisan ini dilakukan dalam rangka memenuhi salah satu syarat
untuk mencapai gelar sarjana Kedokteran jurusan Pendidikan Dokter pada Fakultas
Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang.
Penulis menyadari bahwa penyusunan tugas akhir ini kemungkinan jauh
dari sempurna, walaupun demikian penulis telah berusaha semaksimal mungkin
serta mendapatkan bantuan dan bimbingan dari Dosen Pembimbing dalam rangka
penyusunan. Tanpa bantuan dan dorongan dari berbagai pihak, sangatlah tidak
mudah menjalani masa perkuliahan hingga pada penyusunan tugas akhir ini. Oleh
karena itu pada kesempatan ini penulis menyampaikan ucapan terima kasih kepada
:
1. Allah SWT, yang atas nikmat dan karunia-Nya lah penulis diberi
kesempatan menyelesaikan menyelesaikan studi kedokteran ini.
2. Rosulullah SAW, sebagai rosul seluruh ummat yang dengan kesabarannya
menyiarkan agama islam diseluruh muka bumi ini.
3. Orang tuaku tercinta, Bapak Dudi Supardi dan Ibu Imas Masriah serta Emak
Hj. Mimin Darmilah yang dengan kesabaran dan ketekunan dan doanya
v
memberikan semangat pada penulis untuk menuntut ilmu di Fakultas
Kedokteran ini.
4. dr. Irma Suswati, M.Kes selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas
Muahammadiyah Malang.
5. dr. Moch. Ma’roef, Sp.OG selaku Pembantu Dekan 1 Fakultas Kedokteran
Universitas Muhammadiyah Malang.
6. dr. Rahayu, Sp.S selaku Pembantu Dekan 2 Fakultas Kedokteran
Universitas Muhammadiyah Malang.
7. dr. Iwan Sys Indrawanto, Sp.KJ selaku Pembantu Dekan 3 Fakultas
Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang
8. dr. Meddy Setiawan, Sp.PD selaku Pembimbing I atas bimbingan,
pelajaran, dukungan, saran dan bantuan yang telah diberikan dalam
penyusunan karya tulis akhir ini.
9. dr. Anung Putri Ilahika selaku pembimbing II atas kesabaran dan
ketelitiannya dalam membimbing dan memberi saran dalam penyususnan
karya tulis akhir ini.
10. dr. Melany Farahdilla, Sp.A, M.Kes selaku penguji atas ketelitiannya dalam
memberi saran dan masukan dalam penyusunan karya tulis akhir ini.
11. Kakak-adikku tersayang Haifa Latifah dan Muhammad Hisyam Musyaffa
terima kasih atas bantuan doa dan semangatnya.
12. Yang terkasih Tanty Tunjung Sari terima kasih atas dorongan semangat dan
motivasi, dukungan, bantuan, serta doanya selama ini dan seterusnya.
13. Sahabat dan teman-teman terdekatku mokodo terima kasih atas semua
bantuannya, semoga kita semua bisa sukses dan menjadi dokter yang
vi
berguna dan bermanfaat bagi diri sendiri, kedua orangtua, keluarga, dan
masyarakat.
14. Seluruh Staff Fakultas Kedokteran terima kasih atas bantuan dan
kemudahan dalam urusan administrasi dan tugas akhir ini.
15. Teman-teman
Fakultas
Kedokteran
Universitas
Universitas
Muhammadiyah Malang angkatan 2011 yang menjadi teman seperjuangan
selama menempuh pendidikan ini.
16. Semua pihak yang turut membantu dalam menyelesaikan karya tulis ini juga
mendoakan demi suksesnya karya tulis ini yang tidak bisa penulis sebutkan
satu-persatu.
Akhir kata penulis berharap semoga penelitian ini dapat menambah
wawasan dan bermanfaat bagi semua pihak.
Malang, 25 Desember 2014
Penulis
vii
DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL ………………………………………………………...
i
LEMBAR PENGESAHAN ............................................................................
iii
LEMBAR PENGUJIAN ................................................................................
iv
KATA PENGANTAR ....................................................................................
v
ABSTRAK ......................................................................................................
viii
ABSTRACT .....................................................................................................
ix
DAFTAR ISI ………………………………………………………………..
x
DAFTAR SINGKATAN ...............................................................................
xiii
DAFTAR TABEL …………………………………………………………..
xiv
DAFTAR GAMBAR ……………………………………………………….
xv
DAFTAR LAMPIRAN …………………………………………………….
xvi
BAB 1 PENDAHULUAN …………………………………………………..
1
1.1.
Latar Belakang ……………………………………………….
1
1.2.
Rumusan Masalah ……………………………………………
2
1.3.
Tujuan Penelitian …………………………………………….
3
1.3.1. Tujuan umum ………………………………………...
3
1.3.2. Tujuan khusus ………………………………………..
3
Manfaat Penelitian …………………………………………...
3
1.4.1. Bagi akademis ………………………………..………
3
1.4.2. Bagi masyarakat ……………………………………...
3
1.4.3. Bagi klinisi……………………………………………
3
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA …………………………………..……….
4
Aterosklerosis ……….........………………………………….
4
2.1.1 Definisi aterosklerosis …........………………………..
4
2.1.2 Etiologi aterosklerosis ...………………………………
5
2.1.3 Faktor resiko aterosklerosis .………………..…………
6
2.1.4 Patogenesis aterosklerosis ............................................
8
2.1.5 Klasifikasi lesi aterosklerosis………………..………...
10
2.1.6 Proses inflamasi pada aterosklerosis…………………..
11
2.1.7 Peran makrofag dan pembentukan foam cell………….
13
1.4.
2.1
viii
2.1.8 Peran sitokin (IL-6, HS-CRP) pada aterosklerosis…….
14
Tanaman Pinang ……………………………………………....
17
2.2.1
Taksonomi ...................................................................
17
2.2.2
Morfologi tanaman pinang ...........................................
18
2.2.3
Kandungan kimia tanaman pinang……………………
19
2.2.4
Proantosianidin……………………………………….
20
2.2.5
Proantosianidin debagai antioksidan…………………
23
2.2.6
Proantosianidin sebagai antiinflamasi………………..
25
BAB 3 KERANGKA KONSEPTUAL DAN HIPOTESIS PENELITIAN
27
3.1
Kerangka Konsep …………………..............………………...
27
3.2
Hipotesis Penelitian …………………………………………..
28
BAB 4 METODE PENELITIAN …...……………………………………..
29
4.1
Rancangan Penelitian ……………………….…………..…….
29
4.2
Tempat dan Waktu Penelitian ………………………………...
29
4.3
Populasi dan Sampel ………………………………………….
29
4.3.1 Populasi ……………………………………………….
29
4.3.2 Sampel ……………………………………………......
29
4.3.3 Estimasi besar sampel ………………………………...
29
4.3.4 Karakteristik sampel penelitian ……………………….
31
4.3.4.1 Kriteria inklusi ………………………………….
31
4.3.4.2 Kriteria eksklusi ……………….…………...…...
31
Bahan dan Alat Penelitian ……………………………...……..
31
4.4.1
Bahan…………………………………………………..
31
4.4.2
Alat…………………………………………………….
31
Variabel dan Definisi Operasional…………………………….
32
4.5.1
Variabel bebas ………………………………………...
32
4.5.2
Variabel tergantung …………………………………...
32
4.5.3
Definisi operasional …………………………………..
33
4.6
Dasar Penentuan Dosis Ekstrak Biji Buah Pinang…………….
33
4.7
Alur Penelitian ………………………………………………...
35
4.8
Prosedur Penelitian …………………………………...……….
36
Pembagian kelompok tikus …………………...………
36
2.2
4.4
4.5
4.8.1
ix
4.8.2
Adaptasi………………………………………………..
36
4.8.3
Pemberian diet aterogenik……………………………..
36
4.8.4
Pembuatan ekstrak biji buah pinang…………………..
37
4.8.5
Proses anastesi dan pembedahan serta pengambilan
serum tikus…………………………………………….
38
Pemeriksaan kadar IL-6 dan HS-CRP…………………
38
Analisis Data ………………...………………………….…….
39
BAB 5 HASIL PENELITIAN DAN ANALISIS DATA ..............................
40
4.8.6
4.9
5.1
Hasil Pemeriksaan dan Analisis Data Kadar IL-6 .....................
41
5.2
Hasil Pemeriksaan dan Analisis Data Kadar HS-CRP ………..
44
BAB 6 PEMBAHASAN...................................................................................
47
BAB 7 KESIMPULAN DAN SARAN ...........................................................
58
7.1
Kesimpulan ……………………………………………………
58
7.2
Saran …………………………………………… …………….
58
DAFTAR PUSTAKA ………………………………………………………..
59
LAMPIRAN………………………………………………………………….
65
‘
x
DAFTAR SINGKATAN
AHA
=
America Heart Association
ANOVA
=
Analysis of Varians
CERP
=
Cholesterol Efflux Regulatory Protein
ELISA
=
Enzyme Linked Immunosorbent Assay
HDL
=
High Density Lipoprotein
HS-CRP
=
High Sensitivity C-Reactive Protein
HSP
=
Heat Shock Protein
ICAM
=
Intracellular Cell Adhesion Molecule
IFN-y
=
Interferon-Gamma
IL-1
=
Interleukin-1
IL-6
=
Interleukin-6
LDL
=
Low Density Lipoprotein / Lipoprotein Berdensitas Rendah
MCP
=
Monocyte Chemoattractant Protein
M-CSF
=
Macrophage Colony Stimulating Factor
NF-kB
=
Nuclear Factor-Kappa B
NO
=
Nitric Oxide
OPCs
=
Oligometric Proantocyanidin
Ox-LDL
=
Lipoprotein Berdensitas Rendah – Teroksidasi
PKC
=
Protein Kinase C
ROS
=
Reactive Oxygen Species
TGF-b
=
Transforming Growth Factor-Beta
TLR
=
Toll Like Receptor
TNF-a
=
Tumor Necrosis Factor-Alpha
VCAM
=
Vascular Cell Adhesion Molecule
VLDL
=
Very Low Density Lipoprotein
xi
DAFTAR TABEL
Tabel
Halaman
Tabel 5.1.
Rata-rata ketebalan tunika media dan intima……...
41
Tabel 5.2
Rata-rata Kadar IL-6……..……………………….
41
Tabel 5.3
Rata-rata Kadar HS-CRP…..……………………..
44
‘
xii
DAFTAR GAMBAR
Gambar
Halaman
Gambar 2.1
Peran LDL dalam patogenesis aterosklerosis………
5
Gambar 2.2
Patogenesis terjadinya aterosklerosis………………
9
Gambar 2.3
Hubungan beberapa sitokin dalam patogenesis
aterosklerosis…………………………………...….
15
Gambar 2.4
Buah Pinang………………………………………..
17
Gambar 5.1.
Diagram batang rata-rata kadar IL-6….……….…...
42
Gambar 5.2
Grafik uji regresi pengaruh dosis ekstrak biji buah
pinang terhadap kadar IL-6…….…………………..
43
Gambar 5.3
Diagram batang rata-rata kadar HS-CRP.……….…
44
Gambar 5.4
Grafik uji regresi pengaruh dosis ekstrak biji buah
pinang terhadap kadar HS-CRP…………………..
46
Gambar 6.1
Berbagai factor pencetus ekspresi HSP…………..
56
Gambar 6.2
Jalur sinyal transduksi HSP terhadap beberapa tipe
sel……….……....
57
xiii
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran
Halaman
Lampiran 1
Analisis Data…………………………….................
65
Lampiran 2
Surat Keterangan Determinasi...................................
71
Lampiran 3
Lembar Konsultasi Tugas Akhir...............................
72
Lampiran 4
Dokumentasi Penelitian……………………….……
73
xiv
DAFTAR PUSTAKA
Abaywardena, Y. Mahinda, Wayne R. Leifert, Kirsty E. Warnes, Jose N. Verghese,
Richard, J. Head. 2009. Cardiovascular biology of interleukin-6. Bentham
Scince Publisher Ltd. Vol. 15.
Amanullah A., Jarari A., Guvindan M., Basha M.I., Khatheeja S.. 2010. Association
of HS-CRP with diabetic and non-diabetic individuals. Jordan Jurnal of
Biological Sciences Vol 3(1) : 7-12.
Asea A., Kraeft S.K., Kurt-Jones E.A., Stevenson M.A., Chen L.B., Finberg R.B.,
et al. 2000. HSP70 stimulates cytokine production through a CD14dependant pathway, demonstrating its dual role as a chaperone and cytokine.
Nat. Med. Vol 6 : 435–442.
Bagchi D., Baghci M., Stohs SJ et al. 2000. Free radicals and grape seed
proanthocyanidin extract: importance in human health and disease
prevention. Toxicology 2000.
Bai X.C. 2005. Reactive oxygen species stimulates receptor activator of NF-kB
ligand expression in osteoblast. J Biol Chem.
Balducci S., Zanuso S., Nicolucci A., et al. 2010. Anti-inflammatory effect of
exercise training in subjects with type 2 diabetes and the metabolic
syndrome is dependent on exercise modalities and independent of weight
loss. Nutr Metab Cardiovasc Dis Vol 20 : 608–617
Barter P.J., Rye K.A., Nicholls S.. 2004. Antiinflamatory properties of HDL. J
Circulation Research Vol 95 : 764-772.
Beecher G.R., Kris-Etherton P.M., Lefevre M., Gross M.D., Keen C.L., Etherton
T.D. 2004. Bioactive compounds in nutrition and health-research
methodologies for establishing biological function: the antioxidant and antianflammatory effects of flavonoids on atherosclerosis. Annu Rev Nutr Vol
24 : 511-538.
Blanco-Vaca, F., Escola-Gil, J.C., Martin Campos, J.M., Julve, J. 2001 Role of apoII in lipid metabolism and atherosclerosis:advances in study of an enigmatic
protein. J Lipid Res Vol 42.
Boucher B.J. 2002. Metabolic effect of the consumption of areca catechu. Addict
Biol Jan Vol 7(1):103-110.
Brooks G.C., Blaha M.J., Blumenthal R.S. 2010. Relation of C-Reactive protein to
abdominal adiposity. Am J Cardiol Vol 106(1):56-61.
Brown, C. T. 2005. Penyakit aterosklerotik koroner. In : Price S.A and Wilson,
L.M. Patofisiologi : Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit. Jakarta: EGC.
Capers Q., Alexander R.W., Lou P., De Leon H., Wilcox J.N., Ishizaka N., Howard
A.B., Taylor W.R. 1997. Monocyte chemoattractant protein-1 expression in
aortic tissue of hypertensive rats. Hypertens Vol 30: 1397-402.
Carr, C Sandra, Vasana Cheanvechai. 1997. Histology and Clinical significance of
the carotid atherosclerosis plaque: implications for endovascular treatment.
Joournal of Endovascular Therapy Vol 14(4):321-325.
xv
Chaturvedi P., Garg A., Gupta P.C. 2014. A review of the systemic effects of areca
nut or betel nut. Indian Journal of Medical and Pediatric Oncology 2014 Vol
35(1):3-9.
Dar M.S., Pandith A.A., Sameer A.S., Sultan M., Yousuf A., Mudassar S. 2010.
HS-CRP:A potential marker for hypertension in kashmiri population. Indian
Journal of Clinical Biochemistry 2010 Vol 25(2):208-212.
Davis, C., Fischer, J., Ley, K., Sarembock, I.J. 2003. The role of inflammation in
vascular injury and repair. J THromb Haemost Vol 1.
Davis, N.E. 2005. Atherosclerosis an inflammatory process. J Insur Med.
Dendy P. 2014. Efek pemberian ekstrak biji buah pinang terhadap ketebalan tunika
media dan intima arcus aorta pada tikus model aterosklerotik. Fakultas
Kedokteran. Universitas Muhammadiyah Malang.
Djauhariyah. 2004. Gulma berkhasiat obat. Jakarta: Penebar Swadaya.
Eberlein, M., Scheibner, K.A., Black, K.E., et al. 2008. Antioxidant inhibition of
hyalunorah fragment-induced inflammatory gene expression. JInflamm : 520.
Eleni S. Nakou, Evangelos N. Liberopoulos et al. 2008. The role of c-reactive
protein in atherosclerotic cardiovascular disease: an overview. Current
Vascular Pharmacology Vol 6: 258-70
El-Melegy N.T., Muhamed N.A., Sayed M.M. 2008. Oxidative modification of
low-density lipoprotein in relation to dyspilidemia and oxidant status in
children with steroid sensitive nephritic syndrome. Pediatric Res. Vol 63(4)
: 404-409.
Fine A.M. 2000. Oligometric proanthocyanidin complexes: history; structure; and
phytopharmaceutical application. Altern Med Rev 2000.
Frostegard J., Kjellman B., Gidlund M., Andersson B., Jindal S., Kiessling R. 1996.
Induction of heat shock protein in monocytic cells by oxidized low density
lipoprotein. Atherosclerosis Vol 121:93–103.
Fujioka Y., Ishikawa Y. 2009. Remnant lipoprotein as strong key particle to
atherogenesis. J Atheroscler Thromb Vol 16:145-154.
Greaves, D. R. and Channon, K. M. 2002. Inflammation and immune responses in
atherosclerosis. Trends Immunol Vol 23.
Guyton AC, Hall JE. 2011. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Elsevier Inc.
Hansson, G.K. 2009. Atherosclerosis-an immune desease. Atherosclerosis.
Hansson, G.K. and Libby, P. 2006. The immune respone in atherosclerosis: a
double-edge sword. Nature Vol 6.
Harats D., Yacov N., Gilburd B., Shoenfeld Y., George J. 2002. Oral tolerance with
heat shock protein 65 attenuates Mycobacterium tuberculosis-induced and
high-fat-dietdriven atherosclerotic lesions. Journal of the American College
of Cardiology Vol 40 (7): 1333–1338.
Karsch, K.R. 1992. Atherosclerosis-Where are we heading? Herz Vol 17 : 309-319
Kasapis C., Thompson P.D. 2005. The effects of physical activity on serum Creactive protein and inflammatory markers: a systematic review. J Am Coll
Cardiol Vol 45:1563–1569
xvi
Keche A.S., Tirpude B.H., Bobade H.J. 2012. Correlation of risk factor with
coronary atherosclerosis. J Indian Acad Forensic Med Vol 34(2).
Kumar et al. 2007. Robbins basic patology 8th edition. Elsevier Inc.
Labarrere C. 2004. Relationship among c-reactive protein and cytokine and soluble
intercellular ahesion molecule-1 levels in heart transplant patient.
Cardiovasculat Pathology Vol 13:136-137.
Li C.Z., Xue Y.M., Gao F., Wang M. 2004. Determination of serum hs-CRP in
patients with type 2 diabetes mellitus . Di Yi Jhun Yi Da Xne Xne Bao Vol
24( 7) : 791-793.
Libby, P. 2002. Inflammation in atherosclerosis. Nature Vol 420.
Libby, Peter, Paul M Ridker. 2004. Inflammation and atherosclerosis: role of creactive protein in risk sssessment. Am J Med Vol 116: 9-16
Lutony T. L. 1993. Pinang sirih komoditi ekspor dan serbaguna. Penerbit Kanisius.
Yogyakarta.
Madamanchi N.R., Li S., Patterson C., Runge M.S. 2001. Reactive oxygen species
regulate heat-shock protein 70 via the JAK/STAT pathway. Arterioscler
Thromb Vasc Biol Vol 21:321–326.
Maron R., Sukhova G., Faria A.M. 2002. Mucosal administration of heat shock
protein-65 decreases atherosclerosis and inflammation in aortic arch of lowdensity lipoprotein receptor-deficient mice. Circulation Vol 106 (13):1708–
1715.
Matsuda Y., Hirata K., Inoue N. et al. 1993. High density lipoproteinreverses
inhibitory effect of oxidized low density lipoprotein on endothelium
dependent relaxation. Circ Res Vol 72:1103-1109.
Maveric S., Petrik J., Vrkic N., Popovic-Grle S., Zanic-Brubisic T., Cepelak I.
2008. TNF-a, CXCL9, big ET-1 and HS-CRP in patient with chronic
obstructive pulmonary disease. Croatica Chemica Acta Vol 81(1) : 211-217.
Mc Creery, Andrea. 2002. The miracle of OPC-165. Life Sources Inc.
Mc Pherson, R., Frohlich J., Fodor, G., Genest, J. 2006. Recommendation for the
diagnostic and treatment of dyslipidemia and prevention of cardiovascular
disease. Can J Cardiol Vol 22(11):913-927
Meier-Ewert H.K., Ridker P.M., Rifai N. 2001. Absence of diurnal variation of Creactive protein concentrations in healthy human subjects. Clin Chem Vol
47: 426–430.
Melo E.A., Maciel M.I.S., Lima V.L.A.G., Leal F.L.L., Caetano A.C.S.,
Nascimento R.J. 2006. Capacidade antioxidante de hortaliças usualmente
consumidas. Ciência e Tecnologia de Alimentos Vol 26 : 639-644
Miranda M., Escoté X., Alcaide M.J., Solano E., Ceperuelo-Mallafré V., Hernández
P., Wabitsch M., Vendrell J. 2010. Lpin1 in human visceral and
subcutaneous adipose tissue: similar levels but different associations with
lipogenic and lipolytic genes. Am J Physiol Endocrinol Metab Vol
299(2):E308-17.
Muriel V.T, Camilli T., Aron Y., Meplan C., Hainaut P., Polla B.S., Weksler B.
2001. Effects of tobacco smoke and benzo(a)pyrene on human endothelial
cell and monocyte stress responses. AJP – Heart Vol 280:1293-1300.
xvii
Napoli C., Lerman L.O., Nigris F., Gossl M., Balestrieri M.L., Lerman A. 2006.
Rethinking primary prevention of atherosclerosis related disease.
Circulation Vol 114:2517-2527
Nillawar A.N., Bardapurkar J.S., Bardapurkar S.J. 2012. High sensitivity CReactive Protein as a systemic inflammatory marker and LDH-3 isoenzyme
in chronic obstructive pulmonary disease. Lung India Vol 29(1):24-29.
Nonaka, G., 1989. Isolation and structure elucidation of tannins, Pure & Appl.
Chem Vol 61 (3): 357-360.
Ostrowski K., Rohde T., Zacho M., Asp S., Pedersen B.K. 1998. Evidence that
interleukin-6 is produced in human skeletal muscle during prolonged
running. J Physiol Vol 508:949–953
Park H.S., Park J.Y., Yu R.. 2005. Relationship of obesity and visceral adiposity
with serum concentrations of CRP, TNF-alpha and IL-6. Diabetes Res Clin
Pract Vol 69(1):29-35.
Peter L. 2002. Inflammation in atherosclerosis. Cardiovascular Division.
Departement of Medicine. Brigham and Women’s Hospital and Harvard
Medical School. Boston. Massachusetts 02115 USA
Pratimasari, D. 2009. Uji aktifitas penangkap radikal buah carica papaya L. dengan
metode dpph dan penetapan kadar fenolik serta flavonoid totalnya. Fakultas
Farmasi Universitas Muhammadiyah Surakarta
Pusparini. 2006. Low density lipoprotein padat kecil sebagai faktor resiko
aterosklerosis. Universa Medicina.
Ram, Dr. Rohit V., and Dr. Atul V. Trivedi. 2012. Hypertension & coronary artery
disease: a hospital based case control study . National Journal of Integrated
Research in Medicine Vol 3 (4) : 98-101.
Roshan D. 2011. Effect of training on high sensitive c-reactive protein and blood
lipids response in rats. Middle-East Journal of Scientific Research Vol
9(1):115-122.
Shi, Q., Vandeberg, J.L., Jett, C., Rice, K., Leland, M.M., Talley, L., Kushwaha,
R.S., Rainwater, D.L., Wang, X.L. 2005. Arterial endothelial dysfunction in
baboons fed a high cholesterol, High fat diet. Am J Clin Nutr.
Staples, G.W., Bevacqua R.F. 2006. Areca catechu (betel palm nut). species profiles
for pacific island agroforestry. Permanent Agriculture Resources (PAR).
Hawai.
Steenis V.1997.Flora. Penerbit PT. Pradnya Paramita. Jakarta.
Tabet, Rye, Amme et al. 2009. High-density lipoproteins, inflammation and
oxidative stress. Clinical Scienca Vol 116 :87-98.
Tebib K., Bessanicon P., Rouanet J. 1994. Dietary grape seed tannins affect
lipoproteins, lipoproteinlipasess, and tissue lipids in rats fed
hypercholesterolemic diets. J Nutr Vol 124:2452-2457.
Tomkin, Gerald H., Daphene Owens. 2012. LDL as cause of atherosclerosis. The
Open Atherosclerosis & Thrombosis Journal Vol 5:13-21
Tseng C.H. 2008. Betel nut chewing is associated with hypertension in taiwanese
type 2 diabetic patients. Hypertension Research Vol 31 : 417-423.
xviii
Tuveri M. 1999. Pathophysiological aspect of vascular disease. Role hemodynamic
factor. Biomedical application group. METDST 1999;18
Vepsalainen T., Soinio M., Marniemi J., Lehto S., Juutilainen A., Laakso M.,
Ronnemaa T. 2011. Physical activity, high sensitivity c-reactive protein, and
total and cardiovascular disease mortality in type 2 diabetes. Diabetes Care
Vol 34 :1492-1496
Wanasudara P.K.J., Shahidi F. 1992. Phenolic antioxidants. Crit Rev Food Sci Nutr
Vol 32:67-103.
Wang C.K. and Lee WH. 1996. Separation; characteristics; and biological activities
of phenolics in areca fruit. J Agric. Food Chem Vol 44.
Wetwitayaklung, Phaechamud, Limmatvapirat, et al. 2006. The study of
antioxidant capacity in various part of Areca catechu L. Naresuan University
Journal Vol 14(1):1-14.
WHO 2002. Surveillance of risk factors for non communicable disease. The WHO
STEPwise approach. Framework draft Page 46.
Xu, Q. 2002. Role of heat shock proteins in atherosclerosis. Arterioscler Thromb
Vasc Biol Vol 22:1547-1559.
Yamaguchi M., Sato H., Bannai S. 1993. Induction of stress proteins in mouse
peritoneal macrophages by oxidized low-density lipoprotein. Biochem
Biophys Res Commun Vol 193:1198–1201.
Yang H., Youm Y.H., Vandanmagsar B., Ravussin A., Gimble J.M., Greenway F.,
Stephens J.M., Mynatt R.L., Dixit V.D. 2010 .Obesity increases the
production of proinflammatory mediators from adipose tissue T cells and
compromises TCR repertoire diversity: implications for systemic
inflammation and insulin resistance. J Immunol Vol 185(3):1836-45.
Yasunari K., Maeda K., Nakamura M., Yoshikawa J. 2002. Oxidative stress in
leukocytes is a possible link between blood pressure, blood glucose and Creactive protein. Hypertens Vol 39: 777-80.
Zhang, Wei-Min et al. 2011. The chemical composition and phenolic antioxidant
of areca (Areca catechu L) seeds. Advances in Biomedical Engineering Vol.
1-2
Zhou M., Fu J., Zhang Q., Wang J. 2013. The effecy of hydroxy safflower yellow
a on inflammatory reaction in myocardium of rats after acute myocardial
infarction. African Journal of Pharmacy and Pharmacology Vol 7(12):643649.
Zhu W., Roma P., Pellegatta F., Catapano A.L. 1994. Oxidized-LDL induce the
expression of heat shock protein 70 in human endothelial cells. Biochem
Biophys Res Commun Vol 200:389–394.
Zhu W.M., Roma P., Pirillo A., Pellegatta F., Catapano AL. 1995. Oxidized LDL
induce hsp70 expression in human smooth muscle cells. FEBS Lett Vol 372:
1–5.
xix
BAB 1
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Aterosklerosis adalah salah satu penyakit tidak menular penyebab
kematian pria dan wanita di Amerika Serikat, negara-negara barat dan
berbagai negara lainnya di seluruh dunia. Data dari WHO menunjukkan
bahwa kematian akibat penyakit pembuluh darah lebih banyak
dibandingkan penyakit lain, yaitu sekitar 15 juta per tahun atau sekitar
30% dari kematian total pertahunnya dan sekiar 4,5 juta diantaranya
disebabkan oleh stroke. Stroke tidak lain adalah salah satu manifestasi
klinis yang diperlihatkan dari progresifitas aterosklerosis di pembuluh
darah otak (WHO, 2002).
Peningkatan berbagai penyakit yang didasari oleh aterosklerosis ini
haruslah dicegah, tren masyarakat saat ini adalah mencari bahan alami
untuk mencegah suatu penyakit, saat ini Indonesia merupakan salah satu
negara penghasil tanaman obat yang potensial, dimana hasil alam yang
paling banyak digunakan sebagai bahan obat adalah tumbuhan, yang telah
digunakan dalam kurun waktu yang cukup lama (Djauhariyah, 2004).
Dalam suatu studi yang dilakukan di china bahwa didalam biji buah
pinang terdapat nutrisi yang potensial untuk mencegah berbagai penyakit
dan berbagai antioksidan. Diketahui bahwa zat oksidan berperan sangat
penting dalam pembentukan plak aterosklerosis di pembuluh darah arteri.
Zat antioksidan seperti polyphenols dan flavonoids adalah beberapa zat
yang terkandung dalam biji buah pinang (Zhang, 2011).
1
2
Disisi lain buah pinang adalah salah satu tanaman dengan tingkat
produksi tinggi di Indonesia. Pada 2011 luas area tanaman pinang ditaksir
147.890 ha dengan produksi 69.881 ton dan produktivitas rata-rata 743
kg/ha.
Kandungan antioksidan polyphenols dan flavonoid yang terkandung
dalam biji buah pinang mempunyai potensi untuk menghambat proses
inflamasi yang disebabkan oleh zat-zat teroksidasi dalam tubuh.
Aterosklerosis
adalah
suatu
mekanisme
inflamasi
sistemik
yang
melibatkan berbagai sel dan zat kimia tubuh, sehingga progresifitas
aterosklerosis dapat dilihat dari perubahan jumlah sel dan perubahan kadar
suatu zat kimia dalam tubuh (seromarker), diantara zat kimia tersebut
adalah Interleukin-6 (IL-6) dan High Sensitivity C-Reactive Protein (HSCRP) (Abeywardena et al., 2009).
Berdasarkan uraian latar belakang diatas, peneliti tertarik untuk
mengetahui pengaruh pemberian ekstrak biji buah pinang terhadap
penurunan seromarker aterosklerosis yakni IL-6 dan HS-CRP pada tikus
model ateroskelrotik.
1.2 Rumusan Masalah
Dari latar belakang diatas dapat diambil rumusan masalah untuk
suatu penelitian sebagai berikut :
1. Apakah pemberian ekstrak biji buah pinang memiliki pengaruh terhadap
penurunan kadar seromarker aterosklerosis (IL-6, HS-CRP)?
2. Berapakah dosis optimal ekstrak biji buah pinang yang diperlukan untuk
memberikan penurunan kadar seromarker ateroklerosis (IL-6, HS-CRP)?
3
1.3 Tujuan Penelitian
1.3.1 Tujuan umum
Untuk mengetahui pengaruh pemberian ekstrak biji buah
pinang terhadap penurunan kadar seromarker aterosklerosis IL-6 dan
HS-CRP pada tikus putih model aterosklerotik.
1.3.2 Tujuan khusus
Mengetahui dosis ekstrak biji buah pinang yang paling
optimal dalam menurunkan kadar seromarker aterosklerosis IL-6 dan
HS-CRP pada tikus putih model aterosklerotik.
1.4 Manfaat Penelitian
1.4.1 Bagi akademisi
1. Untuk memberikan data ilmiah tentang pengaruh pemberian ekstrak
biji buah pinang terhadap penurunan seromarker aterosklerosis pada
tikus putih model aterosklerotik.
2. Sebagai referensi untuk penelitian selanjutnya.
1.4.2 Bagi masyarakat
Hasil penelitian ini dapat menjadi bukti ekperimental yang
informatif dari efek pemberian ekstrak biji buah pinang sebagai
terapi preventif aterosklerosis kepada masyarakat.
1.4.3 Bagi klinisi
Dalam bidang klinis ekstrak biji buah pinang dapat menjadi
salah satu terapi preventif aterosklerosis.
PENGARUH PEMBERIAN EKSTRAK BIJI BUAH PINANG (Areca
Catechu L.) TERHADAP PENURUNAN KADAR IL-6 DAN HS-CRP PADA
TIKUS MODEL ATEROSKLEROTIK
Oleh:
MUHAMMAD PRIANGGA AKBAR
201110330311085
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG
2015
HASIL PENELITIAN
PENGARUH PEMBERIAN EKSTRAK BIJI BUAH PINANG (Areca
Catechu L.) TERHADAP PENURUNAN KADAR IL-6 DAN HS-CRP PADA
TIKUS MODEL ATEROSKLEROTIK
Diajukan kepada
Universitas Muhammadiyah Malang
untuk Memenuhi Salah Satu Persyaratan
dalam Menyelesaikan Program Sarjana
Fakultas Kedokteran
Oleh :
Muhammad Priangga Akbar
201110330311085
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG
2015
ii
iii
iv
KATA PENGANTAR
Puji syukur penulis panjatkan kehadirat Allah SWT, karena atas rahmat dan
hidayah-Nya, penulis telah berhasil menyelesaikan Karya Tulis akhir ini yang
berjudul “Pengaruh Pemberian Ekstrak Biji Buah Pinang (Areca Catechu L.)
Terhadap Penurunan Kadar IL-6 dan HS-CRP Pada Tikus Model
Aterosklerotik”. Penulisan ini dilakukan dalam rangka memenuhi salah satu syarat
untuk mencapai gelar sarjana Kedokteran jurusan Pendidikan Dokter pada Fakultas
Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang.
Penulis menyadari bahwa penyusunan tugas akhir ini kemungkinan jauh
dari sempurna, walaupun demikian penulis telah berusaha semaksimal mungkin
serta mendapatkan bantuan dan bimbingan dari Dosen Pembimbing dalam rangka
penyusunan. Tanpa bantuan dan dorongan dari berbagai pihak, sangatlah tidak
mudah menjalani masa perkuliahan hingga pada penyusunan tugas akhir ini. Oleh
karena itu pada kesempatan ini penulis menyampaikan ucapan terima kasih kepada
:
1. Allah SWT, yang atas nikmat dan karunia-Nya lah penulis diberi
kesempatan menyelesaikan menyelesaikan studi kedokteran ini.
2. Rosulullah SAW, sebagai rosul seluruh ummat yang dengan kesabarannya
menyiarkan agama islam diseluruh muka bumi ini.
3. Orang tuaku tercinta, Bapak Dudi Supardi dan Ibu Imas Masriah serta Emak
Hj. Mimin Darmilah yang dengan kesabaran dan ketekunan dan doanya
v
memberikan semangat pada penulis untuk menuntut ilmu di Fakultas
Kedokteran ini.
4. dr. Irma Suswati, M.Kes selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas
Muahammadiyah Malang.
5. dr. Moch. Ma’roef, Sp.OG selaku Pembantu Dekan 1 Fakultas Kedokteran
Universitas Muhammadiyah Malang.
6. dr. Rahayu, Sp.S selaku Pembantu Dekan 2 Fakultas Kedokteran
Universitas Muhammadiyah Malang.
7. dr. Iwan Sys Indrawanto, Sp.KJ selaku Pembantu Dekan 3 Fakultas
Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang
8. dr. Meddy Setiawan, Sp.PD selaku Pembimbing I atas bimbingan,
pelajaran, dukungan, saran dan bantuan yang telah diberikan dalam
penyusunan karya tulis akhir ini.
9. dr. Anung Putri Ilahika selaku pembimbing II atas kesabaran dan
ketelitiannya dalam membimbing dan memberi saran dalam penyususnan
karya tulis akhir ini.
10. dr. Melany Farahdilla, Sp.A, M.Kes selaku penguji atas ketelitiannya dalam
memberi saran dan masukan dalam penyusunan karya tulis akhir ini.
11. Kakak-adikku tersayang Haifa Latifah dan Muhammad Hisyam Musyaffa
terima kasih atas bantuan doa dan semangatnya.
12. Yang terkasih Tanty Tunjung Sari terima kasih atas dorongan semangat dan
motivasi, dukungan, bantuan, serta doanya selama ini dan seterusnya.
13. Sahabat dan teman-teman terdekatku mokodo terima kasih atas semua
bantuannya, semoga kita semua bisa sukses dan menjadi dokter yang
vi
berguna dan bermanfaat bagi diri sendiri, kedua orangtua, keluarga, dan
masyarakat.
14. Seluruh Staff Fakultas Kedokteran terima kasih atas bantuan dan
kemudahan dalam urusan administrasi dan tugas akhir ini.
15. Teman-teman
Fakultas
Kedokteran
Universitas
Universitas
Muhammadiyah Malang angkatan 2011 yang menjadi teman seperjuangan
selama menempuh pendidikan ini.
16. Semua pihak yang turut membantu dalam menyelesaikan karya tulis ini juga
mendoakan demi suksesnya karya tulis ini yang tidak bisa penulis sebutkan
satu-persatu.
Akhir kata penulis berharap semoga penelitian ini dapat menambah
wawasan dan bermanfaat bagi semua pihak.
Malang, 25 Desember 2014
Penulis
vii
DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL ………………………………………………………...
i
LEMBAR PENGESAHAN ............................................................................
iii
LEMBAR PENGUJIAN ................................................................................
iv
KATA PENGANTAR ....................................................................................
v
ABSTRAK ......................................................................................................
viii
ABSTRACT .....................................................................................................
ix
DAFTAR ISI ………………………………………………………………..
x
DAFTAR SINGKATAN ...............................................................................
xiii
DAFTAR TABEL …………………………………………………………..
xiv
DAFTAR GAMBAR ……………………………………………………….
xv
DAFTAR LAMPIRAN …………………………………………………….
xvi
BAB 1 PENDAHULUAN …………………………………………………..
1
1.1.
Latar Belakang ……………………………………………….
1
1.2.
Rumusan Masalah ……………………………………………
2
1.3.
Tujuan Penelitian …………………………………………….
3
1.3.1. Tujuan umum ………………………………………...
3
1.3.2. Tujuan khusus ………………………………………..
3
Manfaat Penelitian …………………………………………...
3
1.4.1. Bagi akademis ………………………………..………
3
1.4.2. Bagi masyarakat ……………………………………...
3
1.4.3. Bagi klinisi……………………………………………
3
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA …………………………………..……….
4
Aterosklerosis ……….........………………………………….
4
2.1.1 Definisi aterosklerosis …........………………………..
4
2.1.2 Etiologi aterosklerosis ...………………………………
5
2.1.3 Faktor resiko aterosklerosis .………………..…………
6
2.1.4 Patogenesis aterosklerosis ............................................
8
2.1.5 Klasifikasi lesi aterosklerosis………………..………...
10
2.1.6 Proses inflamasi pada aterosklerosis…………………..
11
2.1.7 Peran makrofag dan pembentukan foam cell………….
13
1.4.
2.1
viii
2.1.8 Peran sitokin (IL-6, HS-CRP) pada aterosklerosis…….
14
Tanaman Pinang ……………………………………………....
17
2.2.1
Taksonomi ...................................................................
17
2.2.2
Morfologi tanaman pinang ...........................................
18
2.2.3
Kandungan kimia tanaman pinang……………………
19
2.2.4
Proantosianidin……………………………………….
20
2.2.5
Proantosianidin debagai antioksidan…………………
23
2.2.6
Proantosianidin sebagai antiinflamasi………………..
25
BAB 3 KERANGKA KONSEPTUAL DAN HIPOTESIS PENELITIAN
27
3.1
Kerangka Konsep …………………..............………………...
27
3.2
Hipotesis Penelitian …………………………………………..
28
BAB 4 METODE PENELITIAN …...……………………………………..
29
4.1
Rancangan Penelitian ……………………….…………..…….
29
4.2
Tempat dan Waktu Penelitian ………………………………...
29
4.3
Populasi dan Sampel ………………………………………….
29
4.3.1 Populasi ……………………………………………….
29
4.3.2 Sampel ……………………………………………......
29
4.3.3 Estimasi besar sampel ………………………………...
29
4.3.4 Karakteristik sampel penelitian ……………………….
31
4.3.4.1 Kriteria inklusi ………………………………….
31
4.3.4.2 Kriteria eksklusi ……………….…………...…...
31
Bahan dan Alat Penelitian ……………………………...……..
31
4.4.1
Bahan…………………………………………………..
31
4.4.2
Alat…………………………………………………….
31
Variabel dan Definisi Operasional…………………………….
32
4.5.1
Variabel bebas ………………………………………...
32
4.5.2
Variabel tergantung …………………………………...
32
4.5.3
Definisi operasional …………………………………..
33
4.6
Dasar Penentuan Dosis Ekstrak Biji Buah Pinang…………….
33
4.7
Alur Penelitian ………………………………………………...
35
4.8
Prosedur Penelitian …………………………………...……….
36
Pembagian kelompok tikus …………………...………
36
2.2
4.4
4.5
4.8.1
ix
4.8.2
Adaptasi………………………………………………..
36
4.8.3
Pemberian diet aterogenik……………………………..
36
4.8.4
Pembuatan ekstrak biji buah pinang…………………..
37
4.8.5
Proses anastesi dan pembedahan serta pengambilan
serum tikus…………………………………………….
38
Pemeriksaan kadar IL-6 dan HS-CRP…………………
38
Analisis Data ………………...………………………….…….
39
BAB 5 HASIL PENELITIAN DAN ANALISIS DATA ..............................
40
4.8.6
4.9
5.1
Hasil Pemeriksaan dan Analisis Data Kadar IL-6 .....................
41
5.2
Hasil Pemeriksaan dan Analisis Data Kadar HS-CRP ………..
44
BAB 6 PEMBAHASAN...................................................................................
47
BAB 7 KESIMPULAN DAN SARAN ...........................................................
58
7.1
Kesimpulan ……………………………………………………
58
7.2
Saran …………………………………………… …………….
58
DAFTAR PUSTAKA ………………………………………………………..
59
LAMPIRAN………………………………………………………………….
65
‘
x
DAFTAR SINGKATAN
AHA
=
America Heart Association
ANOVA
=
Analysis of Varians
CERP
=
Cholesterol Efflux Regulatory Protein
ELISA
=
Enzyme Linked Immunosorbent Assay
HDL
=
High Density Lipoprotein
HS-CRP
=
High Sensitivity C-Reactive Protein
HSP
=
Heat Shock Protein
ICAM
=
Intracellular Cell Adhesion Molecule
IFN-y
=
Interferon-Gamma
IL-1
=
Interleukin-1
IL-6
=
Interleukin-6
LDL
=
Low Density Lipoprotein / Lipoprotein Berdensitas Rendah
MCP
=
Monocyte Chemoattractant Protein
M-CSF
=
Macrophage Colony Stimulating Factor
NF-kB
=
Nuclear Factor-Kappa B
NO
=
Nitric Oxide
OPCs
=
Oligometric Proantocyanidin
Ox-LDL
=
Lipoprotein Berdensitas Rendah – Teroksidasi
PKC
=
Protein Kinase C
ROS
=
Reactive Oxygen Species
TGF-b
=
Transforming Growth Factor-Beta
TLR
=
Toll Like Receptor
TNF-a
=
Tumor Necrosis Factor-Alpha
VCAM
=
Vascular Cell Adhesion Molecule
VLDL
=
Very Low Density Lipoprotein
xi
DAFTAR TABEL
Tabel
Halaman
Tabel 5.1.
Rata-rata ketebalan tunika media dan intima……...
41
Tabel 5.2
Rata-rata Kadar IL-6……..……………………….
41
Tabel 5.3
Rata-rata Kadar HS-CRP…..……………………..
44
‘
xii
DAFTAR GAMBAR
Gambar
Halaman
Gambar 2.1
Peran LDL dalam patogenesis aterosklerosis………
5
Gambar 2.2
Patogenesis terjadinya aterosklerosis………………
9
Gambar 2.3
Hubungan beberapa sitokin dalam patogenesis
aterosklerosis…………………………………...….
15
Gambar 2.4
Buah Pinang………………………………………..
17
Gambar 5.1.
Diagram batang rata-rata kadar IL-6….……….…...
42
Gambar 5.2
Grafik uji regresi pengaruh dosis ekstrak biji buah
pinang terhadap kadar IL-6…….…………………..
43
Gambar 5.3
Diagram batang rata-rata kadar HS-CRP.……….…
44
Gambar 5.4
Grafik uji regresi pengaruh dosis ekstrak biji buah
pinang terhadap kadar HS-CRP…………………..
46
Gambar 6.1
Berbagai factor pencetus ekspresi HSP…………..
56
Gambar 6.2
Jalur sinyal transduksi HSP terhadap beberapa tipe
sel……….……....
57
xiii
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran
Halaman
Lampiran 1
Analisis Data…………………………….................
65
Lampiran 2
Surat Keterangan Determinasi...................................
71
Lampiran 3
Lembar Konsultasi Tugas Akhir...............................
72
Lampiran 4
Dokumentasi Penelitian……………………….……
73
xiv
DAFTAR PUSTAKA
Abaywardena, Y. Mahinda, Wayne R. Leifert, Kirsty E. Warnes, Jose N. Verghese,
Richard, J. Head. 2009. Cardiovascular biology of interleukin-6. Bentham
Scince Publisher Ltd. Vol. 15.
Amanullah A., Jarari A., Guvindan M., Basha M.I., Khatheeja S.. 2010. Association
of HS-CRP with diabetic and non-diabetic individuals. Jordan Jurnal of
Biological Sciences Vol 3(1) : 7-12.
Asea A., Kraeft S.K., Kurt-Jones E.A., Stevenson M.A., Chen L.B., Finberg R.B.,
et al. 2000. HSP70 stimulates cytokine production through a CD14dependant pathway, demonstrating its dual role as a chaperone and cytokine.
Nat. Med. Vol 6 : 435–442.
Bagchi D., Baghci M., Stohs SJ et al. 2000. Free radicals and grape seed
proanthocyanidin extract: importance in human health and disease
prevention. Toxicology 2000.
Bai X.C. 2005. Reactive oxygen species stimulates receptor activator of NF-kB
ligand expression in osteoblast. J Biol Chem.
Balducci S., Zanuso S., Nicolucci A., et al. 2010. Anti-inflammatory effect of
exercise training in subjects with type 2 diabetes and the metabolic
syndrome is dependent on exercise modalities and independent of weight
loss. Nutr Metab Cardiovasc Dis Vol 20 : 608–617
Barter P.J., Rye K.A., Nicholls S.. 2004. Antiinflamatory properties of HDL. J
Circulation Research Vol 95 : 764-772.
Beecher G.R., Kris-Etherton P.M., Lefevre M., Gross M.D., Keen C.L., Etherton
T.D. 2004. Bioactive compounds in nutrition and health-research
methodologies for establishing biological function: the antioxidant and antianflammatory effects of flavonoids on atherosclerosis. Annu Rev Nutr Vol
24 : 511-538.
Blanco-Vaca, F., Escola-Gil, J.C., Martin Campos, J.M., Julve, J. 2001 Role of apoII in lipid metabolism and atherosclerosis:advances in study of an enigmatic
protein. J Lipid Res Vol 42.
Boucher B.J. 2002. Metabolic effect of the consumption of areca catechu. Addict
Biol Jan Vol 7(1):103-110.
Brooks G.C., Blaha M.J., Blumenthal R.S. 2010. Relation of C-Reactive protein to
abdominal adiposity. Am J Cardiol Vol 106(1):56-61.
Brown, C. T. 2005. Penyakit aterosklerotik koroner. In : Price S.A and Wilson,
L.M. Patofisiologi : Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit. Jakarta: EGC.
Capers Q., Alexander R.W., Lou P., De Leon H., Wilcox J.N., Ishizaka N., Howard
A.B., Taylor W.R. 1997. Monocyte chemoattractant protein-1 expression in
aortic tissue of hypertensive rats. Hypertens Vol 30: 1397-402.
Carr, C Sandra, Vasana Cheanvechai. 1997. Histology and Clinical significance of
the carotid atherosclerosis plaque: implications for endovascular treatment.
Joournal of Endovascular Therapy Vol 14(4):321-325.
xv
Chaturvedi P., Garg A., Gupta P.C. 2014. A review of the systemic effects of areca
nut or betel nut. Indian Journal of Medical and Pediatric Oncology 2014 Vol
35(1):3-9.
Dar M.S., Pandith A.A., Sameer A.S., Sultan M., Yousuf A., Mudassar S. 2010.
HS-CRP:A potential marker for hypertension in kashmiri population. Indian
Journal of Clinical Biochemistry 2010 Vol 25(2):208-212.
Davis, C., Fischer, J., Ley, K., Sarembock, I.J. 2003. The role of inflammation in
vascular injury and repair. J THromb Haemost Vol 1.
Davis, N.E. 2005. Atherosclerosis an inflammatory process. J Insur Med.
Dendy P. 2014. Efek pemberian ekstrak biji buah pinang terhadap ketebalan tunika
media dan intima arcus aorta pada tikus model aterosklerotik. Fakultas
Kedokteran. Universitas Muhammadiyah Malang.
Djauhariyah. 2004. Gulma berkhasiat obat. Jakarta: Penebar Swadaya.
Eberlein, M., Scheibner, K.A., Black, K.E., et al. 2008. Antioxidant inhibition of
hyalunorah fragment-induced inflammatory gene expression. JInflamm : 520.
Eleni S. Nakou, Evangelos N. Liberopoulos et al. 2008. The role of c-reactive
protein in atherosclerotic cardiovascular disease: an overview. Current
Vascular Pharmacology Vol 6: 258-70
El-Melegy N.T., Muhamed N.A., Sayed M.M. 2008. Oxidative modification of
low-density lipoprotein in relation to dyspilidemia and oxidant status in
children with steroid sensitive nephritic syndrome. Pediatric Res. Vol 63(4)
: 404-409.
Fine A.M. 2000. Oligometric proanthocyanidin complexes: history; structure; and
phytopharmaceutical application. Altern Med Rev 2000.
Frostegard J., Kjellman B., Gidlund M., Andersson B., Jindal S., Kiessling R. 1996.
Induction of heat shock protein in monocytic cells by oxidized low density
lipoprotein. Atherosclerosis Vol 121:93–103.
Fujioka Y., Ishikawa Y. 2009. Remnant lipoprotein as strong key particle to
atherogenesis. J Atheroscler Thromb Vol 16:145-154.
Greaves, D. R. and Channon, K. M. 2002. Inflammation and immune responses in
atherosclerosis. Trends Immunol Vol 23.
Guyton AC, Hall JE. 2011. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Elsevier Inc.
Hansson, G.K. 2009. Atherosclerosis-an immune desease. Atherosclerosis.
Hansson, G.K. and Libby, P. 2006. The immune respone in atherosclerosis: a
double-edge sword. Nature Vol 6.
Harats D., Yacov N., Gilburd B., Shoenfeld Y., George J. 2002. Oral tolerance with
heat shock protein 65 attenuates Mycobacterium tuberculosis-induced and
high-fat-dietdriven atherosclerotic lesions. Journal of the American College
of Cardiology Vol 40 (7): 1333–1338.
Karsch, K.R. 1992. Atherosclerosis-Where are we heading? Herz Vol 17 : 309-319
Kasapis C., Thompson P.D. 2005. The effects of physical activity on serum Creactive protein and inflammatory markers: a systematic review. J Am Coll
Cardiol Vol 45:1563–1569
xvi
Keche A.S., Tirpude B.H., Bobade H.J. 2012. Correlation of risk factor with
coronary atherosclerosis. J Indian Acad Forensic Med Vol 34(2).
Kumar et al. 2007. Robbins basic patology 8th edition. Elsevier Inc.
Labarrere C. 2004. Relationship among c-reactive protein and cytokine and soluble
intercellular ahesion molecule-1 levels in heart transplant patient.
Cardiovasculat Pathology Vol 13:136-137.
Li C.Z., Xue Y.M., Gao F., Wang M. 2004. Determination of serum hs-CRP in
patients with type 2 diabetes mellitus . Di Yi Jhun Yi Da Xne Xne Bao Vol
24( 7) : 791-793.
Libby, P. 2002. Inflammation in atherosclerosis. Nature Vol 420.
Libby, Peter, Paul M Ridker. 2004. Inflammation and atherosclerosis: role of creactive protein in risk sssessment. Am J Med Vol 116: 9-16
Lutony T. L. 1993. Pinang sirih komoditi ekspor dan serbaguna. Penerbit Kanisius.
Yogyakarta.
Madamanchi N.R., Li S., Patterson C., Runge M.S. 2001. Reactive oxygen species
regulate heat-shock protein 70 via the JAK/STAT pathway. Arterioscler
Thromb Vasc Biol Vol 21:321–326.
Maron R., Sukhova G., Faria A.M. 2002. Mucosal administration of heat shock
protein-65 decreases atherosclerosis and inflammation in aortic arch of lowdensity lipoprotein receptor-deficient mice. Circulation Vol 106 (13):1708–
1715.
Matsuda Y., Hirata K., Inoue N. et al. 1993. High density lipoproteinreverses
inhibitory effect of oxidized low density lipoprotein on endothelium
dependent relaxation. Circ Res Vol 72:1103-1109.
Maveric S., Petrik J., Vrkic N., Popovic-Grle S., Zanic-Brubisic T., Cepelak I.
2008. TNF-a, CXCL9, big ET-1 and HS-CRP in patient with chronic
obstructive pulmonary disease. Croatica Chemica Acta Vol 81(1) : 211-217.
Mc Creery, Andrea. 2002. The miracle of OPC-165. Life Sources Inc.
Mc Pherson, R., Frohlich J., Fodor, G., Genest, J. 2006. Recommendation for the
diagnostic and treatment of dyslipidemia and prevention of cardiovascular
disease. Can J Cardiol Vol 22(11):913-927
Meier-Ewert H.K., Ridker P.M., Rifai N. 2001. Absence of diurnal variation of Creactive protein concentrations in healthy human subjects. Clin Chem Vol
47: 426–430.
Melo E.A., Maciel M.I.S., Lima V.L.A.G., Leal F.L.L., Caetano A.C.S.,
Nascimento R.J. 2006. Capacidade antioxidante de hortaliças usualmente
consumidas. Ciência e Tecnologia de Alimentos Vol 26 : 639-644
Miranda M., Escoté X., Alcaide M.J., Solano E., Ceperuelo-Mallafré V., Hernández
P., Wabitsch M., Vendrell J. 2010. Lpin1 in human visceral and
subcutaneous adipose tissue: similar levels but different associations with
lipogenic and lipolytic genes. Am J Physiol Endocrinol Metab Vol
299(2):E308-17.
Muriel V.T, Camilli T., Aron Y., Meplan C., Hainaut P., Polla B.S., Weksler B.
2001. Effects of tobacco smoke and benzo(a)pyrene on human endothelial
cell and monocyte stress responses. AJP – Heart Vol 280:1293-1300.
xvii
Napoli C., Lerman L.O., Nigris F., Gossl M., Balestrieri M.L., Lerman A. 2006.
Rethinking primary prevention of atherosclerosis related disease.
Circulation Vol 114:2517-2527
Nillawar A.N., Bardapurkar J.S., Bardapurkar S.J. 2012. High sensitivity CReactive Protein as a systemic inflammatory marker and LDH-3 isoenzyme
in chronic obstructive pulmonary disease. Lung India Vol 29(1):24-29.
Nonaka, G., 1989. Isolation and structure elucidation of tannins, Pure & Appl.
Chem Vol 61 (3): 357-360.
Ostrowski K., Rohde T., Zacho M., Asp S., Pedersen B.K. 1998. Evidence that
interleukin-6 is produced in human skeletal muscle during prolonged
running. J Physiol Vol 508:949–953
Park H.S., Park J.Y., Yu R.. 2005. Relationship of obesity and visceral adiposity
with serum concentrations of CRP, TNF-alpha and IL-6. Diabetes Res Clin
Pract Vol 69(1):29-35.
Peter L. 2002. Inflammation in atherosclerosis. Cardiovascular Division.
Departement of Medicine. Brigham and Women’s Hospital and Harvard
Medical School. Boston. Massachusetts 02115 USA
Pratimasari, D. 2009. Uji aktifitas penangkap radikal buah carica papaya L. dengan
metode dpph dan penetapan kadar fenolik serta flavonoid totalnya. Fakultas
Farmasi Universitas Muhammadiyah Surakarta
Pusparini. 2006. Low density lipoprotein padat kecil sebagai faktor resiko
aterosklerosis. Universa Medicina.
Ram, Dr. Rohit V., and Dr. Atul V. Trivedi. 2012. Hypertension & coronary artery
disease: a hospital based case control study . National Journal of Integrated
Research in Medicine Vol 3 (4) : 98-101.
Roshan D. 2011. Effect of training on high sensitive c-reactive protein and blood
lipids response in rats. Middle-East Journal of Scientific Research Vol
9(1):115-122.
Shi, Q., Vandeberg, J.L., Jett, C., Rice, K., Leland, M.M., Talley, L., Kushwaha,
R.S., Rainwater, D.L., Wang, X.L. 2005. Arterial endothelial dysfunction in
baboons fed a high cholesterol, High fat diet. Am J Clin Nutr.
Staples, G.W., Bevacqua R.F. 2006. Areca catechu (betel palm nut). species profiles
for pacific island agroforestry. Permanent Agriculture Resources (PAR).
Hawai.
Steenis V.1997.Flora. Penerbit PT. Pradnya Paramita. Jakarta.
Tabet, Rye, Amme et al. 2009. High-density lipoproteins, inflammation and
oxidative stress. Clinical Scienca Vol 116 :87-98.
Tebib K., Bessanicon P., Rouanet J. 1994. Dietary grape seed tannins affect
lipoproteins, lipoproteinlipasess, and tissue lipids in rats fed
hypercholesterolemic diets. J Nutr Vol 124:2452-2457.
Tomkin, Gerald H., Daphene Owens. 2012. LDL as cause of atherosclerosis. The
Open Atherosclerosis & Thrombosis Journal Vol 5:13-21
Tseng C.H. 2008. Betel nut chewing is associated with hypertension in taiwanese
type 2 diabetic patients. Hypertension Research Vol 31 : 417-423.
xviii
Tuveri M. 1999. Pathophysiological aspect of vascular disease. Role hemodynamic
factor. Biomedical application group. METDST 1999;18
Vepsalainen T., Soinio M., Marniemi J., Lehto S., Juutilainen A., Laakso M.,
Ronnemaa T. 2011. Physical activity, high sensitivity c-reactive protein, and
total and cardiovascular disease mortality in type 2 diabetes. Diabetes Care
Vol 34 :1492-1496
Wanasudara P.K.J., Shahidi F. 1992. Phenolic antioxidants. Crit Rev Food Sci Nutr
Vol 32:67-103.
Wang C.K. and Lee WH. 1996. Separation; characteristics; and biological activities
of phenolics in areca fruit. J Agric. Food Chem Vol 44.
Wetwitayaklung, Phaechamud, Limmatvapirat, et al. 2006. The study of
antioxidant capacity in various part of Areca catechu L. Naresuan University
Journal Vol 14(1):1-14.
WHO 2002. Surveillance of risk factors for non communicable disease. The WHO
STEPwise approach. Framework draft Page 46.
Xu, Q. 2002. Role of heat shock proteins in atherosclerosis. Arterioscler Thromb
Vasc Biol Vol 22:1547-1559.
Yamaguchi M., Sato H., Bannai S. 1993. Induction of stress proteins in mouse
peritoneal macrophages by oxidized low-density lipoprotein. Biochem
Biophys Res Commun Vol 193:1198–1201.
Yang H., Youm Y.H., Vandanmagsar B., Ravussin A., Gimble J.M., Greenway F.,
Stephens J.M., Mynatt R.L., Dixit V.D. 2010 .Obesity increases the
production of proinflammatory mediators from adipose tissue T cells and
compromises TCR repertoire diversity: implications for systemic
inflammation and insulin resistance. J Immunol Vol 185(3):1836-45.
Yasunari K., Maeda K., Nakamura M., Yoshikawa J. 2002. Oxidative stress in
leukocytes is a possible link between blood pressure, blood glucose and Creactive protein. Hypertens Vol 39: 777-80.
Zhang, Wei-Min et al. 2011. The chemical composition and phenolic antioxidant
of areca (Areca catechu L) seeds. Advances in Biomedical Engineering Vol.
1-2
Zhou M., Fu J., Zhang Q., Wang J. 2013. The effecy of hydroxy safflower yellow
a on inflammatory reaction in myocardium of rats after acute myocardial
infarction. African Journal of Pharmacy and Pharmacology Vol 7(12):643649.
Zhu W., Roma P., Pellegatta F., Catapano A.L. 1994. Oxidized-LDL induce the
expression of heat shock protein 70 in human endothelial cells. Biochem
Biophys Res Commun Vol 200:389–394.
Zhu W.M., Roma P., Pirillo A., Pellegatta F., Catapano AL. 1995. Oxidized LDL
induce hsp70 expression in human smooth muscle cells. FEBS Lett Vol 372:
1–5.
xix
BAB 1
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Aterosklerosis adalah salah satu penyakit tidak menular penyebab
kematian pria dan wanita di Amerika Serikat, negara-negara barat dan
berbagai negara lainnya di seluruh dunia. Data dari WHO menunjukkan
bahwa kematian akibat penyakit pembuluh darah lebih banyak
dibandingkan penyakit lain, yaitu sekitar 15 juta per tahun atau sekitar
30% dari kematian total pertahunnya dan sekiar 4,5 juta diantaranya
disebabkan oleh stroke. Stroke tidak lain adalah salah satu manifestasi
klinis yang diperlihatkan dari progresifitas aterosklerosis di pembuluh
darah otak (WHO, 2002).
Peningkatan berbagai penyakit yang didasari oleh aterosklerosis ini
haruslah dicegah, tren masyarakat saat ini adalah mencari bahan alami
untuk mencegah suatu penyakit, saat ini Indonesia merupakan salah satu
negara penghasil tanaman obat yang potensial, dimana hasil alam yang
paling banyak digunakan sebagai bahan obat adalah tumbuhan, yang telah
digunakan dalam kurun waktu yang cukup lama (Djauhariyah, 2004).
Dalam suatu studi yang dilakukan di china bahwa didalam biji buah
pinang terdapat nutrisi yang potensial untuk mencegah berbagai penyakit
dan berbagai antioksidan. Diketahui bahwa zat oksidan berperan sangat
penting dalam pembentukan plak aterosklerosis di pembuluh darah arteri.
Zat antioksidan seperti polyphenols dan flavonoids adalah beberapa zat
yang terkandung dalam biji buah pinang (Zhang, 2011).
1
2
Disisi lain buah pinang adalah salah satu tanaman dengan tingkat
produksi tinggi di Indonesia. Pada 2011 luas area tanaman pinang ditaksir
147.890 ha dengan produksi 69.881 ton dan produktivitas rata-rata 743
kg/ha.
Kandungan antioksidan polyphenols dan flavonoid yang terkandung
dalam biji buah pinang mempunyai potensi untuk menghambat proses
inflamasi yang disebabkan oleh zat-zat teroksidasi dalam tubuh.
Aterosklerosis
adalah
suatu
mekanisme
inflamasi
sistemik
yang
melibatkan berbagai sel dan zat kimia tubuh, sehingga progresifitas
aterosklerosis dapat dilihat dari perubahan jumlah sel dan perubahan kadar
suatu zat kimia dalam tubuh (seromarker), diantara zat kimia tersebut
adalah Interleukin-6 (IL-6) dan High Sensitivity C-Reactive Protein (HSCRP) (Abeywardena et al., 2009).
Berdasarkan uraian latar belakang diatas, peneliti tertarik untuk
mengetahui pengaruh pemberian ekstrak biji buah pinang terhadap
penurunan seromarker aterosklerosis yakni IL-6 dan HS-CRP pada tikus
model ateroskelrotik.
1.2 Rumusan Masalah
Dari latar belakang diatas dapat diambil rumusan masalah untuk
suatu penelitian sebagai berikut :
1. Apakah pemberian ekstrak biji buah pinang memiliki pengaruh terhadap
penurunan kadar seromarker aterosklerosis (IL-6, HS-CRP)?
2. Berapakah dosis optimal ekstrak biji buah pinang yang diperlukan untuk
memberikan penurunan kadar seromarker ateroklerosis (IL-6, HS-CRP)?
3
1.3 Tujuan Penelitian
1.3.1 Tujuan umum
Untuk mengetahui pengaruh pemberian ekstrak biji buah
pinang terhadap penurunan kadar seromarker aterosklerosis IL-6 dan
HS-CRP pada tikus putih model aterosklerotik.
1.3.2 Tujuan khusus
Mengetahui dosis ekstrak biji buah pinang yang paling
optimal dalam menurunkan kadar seromarker aterosklerosis IL-6 dan
HS-CRP pada tikus putih model aterosklerotik.
1.4 Manfaat Penelitian
1.4.1 Bagi akademisi
1. Untuk memberikan data ilmiah tentang pengaruh pemberian ekstrak
biji buah pinang terhadap penurunan seromarker aterosklerosis pada
tikus putih model aterosklerotik.
2. Sebagai referensi untuk penelitian selanjutnya.
1.4.2 Bagi masyarakat
Hasil penelitian ini dapat menjadi bukti ekperimental yang
informatif dari efek pemberian ekstrak biji buah pinang sebagai
terapi preventif aterosklerosis kepada masyarakat.
1.4.3 Bagi klinisi
Dalam bidang klinis ekstrak biji buah pinang dapat menjadi
salah satu terapi preventif aterosklerosis.