PENGARUH EKSTRAK BIJI PINANG (Areca catechu) TERHADAP REGRESI PLAK ENDOTEL VASKULAR PADA TIKUS PUTIH MODEL ATEROSKLEROTIK

BAB I PENDAHULUAN

1.1LATAR BELAKANG

Penyakit kardiovaskular adalah salah satu penyebab kematian terbanyak di dunia. Menurut Murray and Lopez,(1998), penyakit kardiovaskular merupakan penyebab utama peningkatan mortalitas dan morbiditas di dunia saat ini dan diprediksikan akan menjadi penyakit global di tahun 2020. Menurut WHO 17,1 juta orang di dunia meninggal di tahun 2004 akibat penyakit kardiovaskular, dan sekitar 7,2 juta orang diantaranya meninggal akibat penyakit jantung koroner dan 5,7 juta lainya meninggal akibat stroke. Diperkirakan pada tahun 2030 hampir 23,6 juta orang akan meninggal akibat penyakit kardiovaskular, terutama karena penyakit jantung dan stroke. Daerah yang diperkirakan paling banyak mengalami jumlah peningkatan penderita penyakit kardiovaskular yaitu daerah timur Mediterania dan jumlah terbanyak yang mengalami kematian berada dalam kawasanSouth-East Asia. (WHO,Januari 2011)

Aterosklerosis merupakan salah satu penyebab utama dari penyakit jantung koroner dan stroke. Meskipun banyak faktor resiko dan predisposisi yang dapat mempengaruhi angka kejadian dari penyakit kardiovaskular namun Aterosklerosis mempengaruhi hampir seluruh bagian dari sistem sirkulasi dimana hal tersebut berpengaruh cukup signifikan dalam proses perjalanan penyakit kardiovaskular.

pembuluh darah arteri yang mensuplai sistem saraf pusat dapat menginduksi terjadinya stroke dan transient cerebral ischemia. Selain itu jika terdapat pada sistem sirkulasi perifer, aterosklerosis dapat menyebabkan Intermittent claudication ,gangrene dan jeopardize limb viability. Penyebaran pada sistem sirkulasi splanchnicus dapat menyebabkan mesenteric ischemia.

Patogenesis aterosklerosis masih belum jelas adanya , namun diyakini bahwa disfungsi pada endotel dan inflamasi yang kronis mempunyai peranan yang cukup besar dalam proses terjadinya aterosklerosis. Pada aterosklerosis terjadi disfungsi endotel akibat terjadi penurunan fraksi anti oksidan pada endotel vaskular, gangguan hemodinamik dll sehingga dengan adanya hiperkolesterolemia LDL akan masuk ke dalam tunika intima,berikatan dengan radikal bebas dan membentuk LDL teroksidasi yang kemudian difagosit oleh makrofag dan menghasilkan sel busa.Aktivasi makrofag dan LDL teroksidasi akan memicu pelepasan IL-1,TNF α yang akan merangsang aktivasi ICAM-1,VCAM-1,dan MCP-1 (Faunci,et al.2008)

Saat ini penelitian tentang target terapi ateosklerosis berupa obat anti inflamasi telah banyak dikembangkan. Pada penelitian sebelumnya telah ditemukan agen anti inflamasi pada biji anggur merah yang mempunyai kandungan aktif proantosiandin (Baghchi et al,1997; Fine,2000). Kandungan aktif pada biji anggur merah yaitu proantosianidin juga terdapat pada biji pinang. Dalam biji pinang mengandung alkaloid, seperti arekolin (C8 H13 NO2), arekolidine, arekain, guvakolin, guvasine dan isoguvasine, tanin terkondensasi, tannin terhidrolisis, flavan, senyawa fenolik, asam galat, getah, lignin, minyak menguap dan tidak menguap, serta garam (Wang et al., 1996). Proantosianidin, yaitu suatu tannin terkondensasi yang

termasuk dalam golongan flavonoid. Proantosianidin mempunyai efek antibakteri, antivirus, antikarsinogenik, anti-inflamasi, anti-alergi, dan vasodilatasi (Nonaka,1989 ;Fine, 2000).

Peranan biji pinang dalam mencegah atau memperbaiki penyakit kardiovaskular diduga melalui mekanisme anti inflamasi, antioksidan, vasodilator, penghambat peroksidasi lipid,menghambat aggregrasi platelet,dan meningkatkan permeabilitas kapiler serta mempengaruhi beberapa enzym seperti phospholipase A2, cyclooxygenase, and lipoxygenase yang terkandung dalam senyawa proantosianidin yang terkandung dalam biji puah pinang. (Fine,2000)

Mekanisme anti oksidan dan anti inflamasi dalam menurunkan resiko penyakit kardiovaskular yang disebabkan oleh aterosklerosis diduga melalui mekanisme regresi plak pada endotel vaskular yang terkena lesi aterosklerotik dengan cara menghambat ICAM-1,VCAM-1,MCP-1, mengurangi fraksi anti oksidan dan menormalkan fungsi makrofag melalui peningkatan fraksi HDL dimana HDL dapat menghambat ox LDL melalui mekanisme hambatan ROS khususnya superoxide anion, menghambat NO berubah menjadi ONOO- dan dapat mengembalikan fungsi NO seperti semula yaitu sebagai vasodilator serta antioksidan dalam pembuluh darah. Selain itu HDL dapat menghambat MCP-1 , ICAM-1dan VCAM 1 sehingga adhesi monosit ke endotel vaskular berkurang serta dapat meningkatkan efflux kolesterol dari sel busa dan atas peran dari apoA-1,makrofag kembali ke dalam fungsi normal dan memfagosit sel debris (sisa dari sel lemak yang terdapat dalam sel busa), serta terjadi migrasi SMC sehingga fibrous cap perlahan menghilang dan terjadi regresi

Berdasarkan dengan keterangan diatas maka peneliti tertarik kepada biji pinang yang ditengarai mempunyai efek tersebut diatas sehingga peneliti melakukan penelitian ini.

1.2 RUMUSAN MASALAH

Adapun rumusan masalah pada penelitian ini berdasarkan uraian tersebut diatas adalah :

Adakah pengaruh ekstrak biji pinang (Areca Catechu ) terhadap regresi plak endotel vaskular pada tikus putih model aterosklerotik?

1.3 TUJUAN PENELITIAN 1.3.1 Tujuan Umum

Untuk membuktikan pengaruh biji pinang (Areca Catechu ) terhadap regresi plak endotel vaskular pada tikus putih model aterosklerotik

1.3.2 Tujuan Khusus

1. Untuk mengetahui pengaruh ekstrak biji pinang terhadap gambaran histopatologis dinding arkus aorta pada tikus putih model aterosklerotik. 2. Untuk mengetahui pengaruh ekstrak biji pinang terhadap ketebalan dinding

arkus aorta pada tikus putih model aterosklerotik.

3. Untuk mengetahui dosis ekstrak biji pinang terhadap yang efektif dalam meregresi plak endotel vaskular pada tikus putih model aterosklerotik. 4. Untuk mengetahui pengaruh ekstrak biji pinang terhadap regresi plak pada

1.4 MANFAAT PENELITIAN 1.4.1 Manfaat Akademik

Bermanfaat sebagai referensi dalam hal regresi plak atheroma serta sebagai dasar pengembangan penelitian lebih lanjut tentang regresi plak atheroma. 1.4.2 Manfaat Klinis

Untuk mengetahui manfaat ekstrak biji pinang dalam mengurangi plak atheroma yang terjadi pada penderita aterosklerosis.

1.5 BATASAN PENELITIAN

Penelitian ini hanya menguji adanya regresi plak atheroma pada tikus putih jantan yang di induksi dengan diet aterogenik selama 1 bulan dan dipapar ekstrak biji pinang selama 3 bulan dengan diawasi perkembangan hidup dan lingkungannya tanpa membuat tikus tersebut mati . Peneliti tidak membandingkan dengan masa hidup tikus aterosklerotik dan tikus yang tidak di induksi biji pinang yang mati.

KARYA TULIS AKHIR

PENGARUH EKSTRAK BIJI PINANG (Areca catechu_{) TERHADAP} REGRESI PLAK ENDOTEL VASKULAR PADA TIKUS PUTIH

MODEL ATEROSKLEROTIK

Oleh:

Vihara Dewi Mahendra (09020071)

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG FAKULTAS KEDOKTERAN

HASIL PENELITIAN

PENGARUH EKSTRAK BIJI PINANG (Areca catechu_{) TERHADAP} REGRESI PLAK ENDOTEL VASKULAR PADA TIKUS PUTIH MODEL

ATEROSKLEROTIK

KARYA TULIS AKHIR Diajukan kepada

Universitas Muhammadiyah Malang untuk Memenuhi Salah Satu Persyaratan

Program Sarjana Fakultas Kedokteran

Oleh:

Vihara Dewi Mahendra (09020071)

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG FAKULTAS KEDOKTERAN

ii

LEMBAR PENGESAHAN LAPORAN HASIL PENELITIAN Telah disetujui sebagai hasil penelitian

Untuk memenuhi persyaratan Pendidikan Sarjana Fakultas Kedokteran

Universitas Muhammadiyah Malang Tanggal : 28 Januari 2013

Pembimbing I

Prof.Dr.H.Djoni Djunaedi, dr,Sp.PD.,KPTI.,FINASIM

Pembimbing II

dr. Erdy Kuswandana

Mengetahui, Fakultas Kedokteran

Dekan,

LEMBAR PENGUJIAN

Karya Tulis Akhir ini telah diuji dan dipertahankan di depan Tim Penguji pada tanggal 28 Januari 2013

Tim Penguji

Prof.Dr.H.Djoni Djunaedi, dr,Sp.PD.,KPTI.,FINASIM Ketua

dr. Erdy Kuswandana Anggota

iv

KATA PENGANTAR

Assalamu’alaikum warahmatullahi wabarakatuh

Segala puji bagi Allah SWT atas segala rahmat,hidayah serta innayah – Nya dan serta shalawat serta salam terlimpahkan bagi junjungan kita Nabi Muhammad SAW. Syukur Alhamdulillah tak terhingga atas limpahan rahmat dan karunia Allah serta doa dari kerabat dan rekan sehingga penulis dapat menyelesaikan karya tulis akhir ini.

Dalam kesempatan ini penulis ingin mengucapkan terimakasih yang tak terhingga kepada pihak- pihak yang turut membantu terselesaikannya tugas akhir ini, yaitu : 1. Ayah dan ibu tercinta, yang selalu tak henti-hentinya mendoakan dan memberi

semangat pada putri tercintanya.

2. Prof.Dr.H.Djoni Djunaedi, dr,Sp.PD.,KPTI.,FINASIM dan dr. Erdy Kuswandana selaku dosen pembimbing, atas bimbingan dan saran yang telah diberikan kepada penulis.

3. dr.Fathiyah Safithri,Mkes selaku dosen penguji atas bimbingan dan saran yang telah diberikan kepada penulis.

4. dr. Thontowi Djauhari NS,Mkes, drg. Prasetyo Adi dan dr Indra Setiawan ,Sp THT –KL atas bimbingan , saran , semangat serta ilmu – ilmu yang bermanfaat yang telah diberikan kepada penulis .

5. dr. Soebarkah Basuki, Sp.PA selaku pembimbing Patologi Anatomi atas bimbingan,semangat sertaa saran yang telah diberikan kepada penulis.

6. Fajar Akhmad Fauzi, seseorang yang dengan penuh kesabaran, perhatian, kasih sayang serta doa yang tak henti-hentinya untuk penulis.

7. Adik- adikku tercinta, Clara Shinta, Seisa, Lyla, terimakasih banyak telah memberikan warna baru dalam kehidupan penulis.

8. Rekan se – Timku, Fahmy,Erwin,Surya,Ana, terimakasih atas kerjasama, bantuan dan semangat kalian. Semoga kita dapat menjadi dokter yang baik kelak. Amin.

9. Mbak Emi, mbak Dilla, dan teman- teman Asisten lab Skill, terimakasih banyak atas bantuan dan semangat yang selama ini diberikan kepada penulis. 10.Mbak siti, Mbak Vina,Mbak laela,mbak Iin,Mbak desy,mbak Rahma,Mas

heru dan seluruh staf dan karyawan UMC terimakasih banyak atas bantuan dan semangat serta hari- hari yang sangat menyenangkan selama 2,5 tahun ini. 11.Teman – teman FK 09 , terimakasih atas bantuan dan hari- hari yang

menyenangkan selama 3,5 tahun ini.

12.Bapak Sujono dan seluruh Staf TU dan karyawan FK UMM atas bantuannya selama masa kuliah hingga terselesaikannya tugas akhir ini.

13.Pak Aris Sandy terimakasih banyak atas bantuan selama penelitian yang diberikan kepada penulis.

Karya tulis ini masih jauh dari kesempurnaan, dengan segala kerendahan hati penulis memohon maaf yang sebesar-besarnya dan mengharapkan saran kritik yang membangun. Semoga karya tulis ini dapat menambah wawasan dan khasanah ilmu pengetahuan bagi semua pihak

Malang 11 Oktober 2012

vi ABSTRAK

Mahendra,Vihara Dewi.2013.Pengaruh Ekstrak Biji Pinang (Areca catechu) terhadap Regresi Plak Endotel Vaskular Tikus Putih Model Aterosklerotik. Tugas Akhir Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang. Pembimbing : (1) Djoni Djunaedi* (2) Erdy Kuswandana**.

Latar Belakang : Plak Ateroma merupakan salah satu indikasi adanya aterosklerosis yang ditandai dengan penebalan dinding endotel vaskular dimana salah satu penyebabnya adalah adanya respon inflamasi dan oksidan bebas dalam darah serta kondisi hiperkolesterolemia. Biji pinang mempunyai komposisi Proantosianidin yang berfungsi sebagai antioksidan dan anti inflamasi untuk meregresi plak ateroma.

Tujuan : Untuk membuktikan pengaruh biji pinang (Areca Catechu ) terhadap regresi plak endotel vaskular pada tikus putih model aterosklerotik

Metode : Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental dengan menggunakan metode The post test control group design. Masing-masing diberikan dengan dosis 1,8 mg/200 g BB tikus /hari, 2,25 mg/200 g BB tikus /hari, dan 2,7 mg/200 g BB tikus /hari.

Hasil :Dari hasil uji anova menunjukkan bahwa nilai sig = 0,000 lebih kecil dari pada p (0,01) yang berarti terdapat pengaruh perlakuan dosis yang sangat bermakna pada ketebalan endotel arkus aorta tikus putih 3 bulan perlakuan. Uji korelasi menunjukkan bahwa nilai sig (2-tailed) = 0,000 < p (0,01) yang berarti terdapat hubungan yang berbanding lurus sangat bermakna yang berarti kenaikan dosis ekstrak biji pinang menyebabkan kenaikan regresi plak aorta pada tikus putih 3 bulan perlakuan. Hal ini ditunjukkan dengan nilai pearson correlation = 0,963.Dari hasil uji regresi menunjukkan bahwa Y = 22,961 (X) – 21,721 dimana Y adalah besarnya regresi plak dan X adalah besarnya dosis. Terlihat ada pengaruh yang sangat signifikan (sig 0,00 < p 0,01) . besar pengaruh dosis ekstrak biji buah pinang terhadap penurunan plak endotel arkus aorta sebesar 92,8 % yang dapat dilihat dari R2= 0,928

Kesimpulan : Biji Pinang (Areca catechu ) dapat meregresi plak endotel vaskular tikus putih model aterosklerotik.

Kata Kunci : Biji Pinang , Proantosianidin, Regresi plak ateroma

* Guru Besar Ilmu Penyakit Dalam konsultan Penyakit Tropis dan Infeksi FK UMM

ABSTRACT

Mahendra,Vihara Dewi.2013.The Effect of Betel Nut Seed Extract (Areca catechu) as a Plaque Regression of Vascular Endothelium in Atherosclerotic Rat Model. Final Project in medical Faculty of Muhammadiyah Malang . Advisors : (1) Djoni Djunaedi *(2) Erdy Kuswandana**

Background : Atherosclerosis plaque is characterized by thickening of vascular endothelial wall. The pathogenesis of atherosclerosis is inflammatory response to endothelial injury and free oxidants in hypercholesterolemic condition. The main composition of betel nut seed is proanthocyanidin has an antioxidant and anti inflammatory effect to atherosclerotic plaque regression.

Objective : To demonstrate the effect of betel nut seed extract (Areca catechu) as a plaque regression of vascular endothelium in atherosclerotic rat model.

Methods : This experimental research was using the post test control group design. The doses in each group in this experiment were given by 1,8 mg/200g /day, 2,25 mg/200 g/day, and 2,7 mg/200 g /day.

Results :The anova test showed that significancy value = 0,000 < p (0,01) which means that there was a significant effect in vascular endothelial wall thickening during 3 months experiments. Correlation test showed that significancy value (2-tailed) = 0,000 < p (0,01) which means that there was a strong relationship between increasing dose of betel nut seed extract versus plaque regression, it showed in pearson correlation test = 0,963. The equation in regression test was Y = 22,961 (X) – 21,721 where Y was vascular endothelial wall and X was the dose of betel nut extract, and there’s a significant relationship (sig 0,00 < p 0,01) . the percentage of the regression in vascular endothelial wall was 92,8 % , (it showed in R2= 0,928 )

Conclusion : Betel nut seed (Areca catechu) could regress the endothelial vascular plaque in Atherosclerosis Rat Model.

Keywords : Betel nut seed, Proanthocyanidin, Plaque regression,Vascular atherosclerosis

*Lecturer and Professor in Internal Medicine,Tropical Infection Consultant in FK UMM

viii DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL ... i

LEMBAR PENGESAHAN ... ii

LEMBAR PENGUJIAN ... iii

KATA PENGANTAR ... iv

ABSTRAK ... vi

ABSTRACT ... vii

DAFTAR ISI ... viii

DAFTAR TABEL ... xii

DAFTAR GAMBAR ... xiii

DAFTAR GRAFIK ... xiv

DAFTAR LAMPIRAN ... xv

DAFTAR SINGKATAN ... xvi

BAB 1 PENDAHULUAN ... 1

1.1 Latar Belakang ... 1

1.2 Rumusan Masalah ... 4

1.3 Tujuan Penelitian ... 4

1.3.1 Tujuan Umum ... 4

1.3.2 Tujuan Khusus... 4

1.4 Manfaat Penelitian ... 5

1.5 Batasan Penelitian ... 5

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA ... 6

2.1 Pinang (A.catechu) ... 6

2.1.2 Proantosianidin ... 8

2.1.3 Proantosianidin sebagai Antioksidan ... 10

2.1.4 Proantosianidin sebagai Anti Inflamasi... 14

2.1.4.1 Peranan HDL sebagai Anti Inflamasi ... 15

2.2 Pembuluh Darah ... 18

2.2.1 Fisiologi Pembuluh Darah ... 18

2.2.2 Histopatologi Pembuluh Darah ... 19

2.2.3 Dinding Sel Pembuluh Darah dan Respon terhadap Jejas ... 21

2.2.3.1 Sel Endotel Pembuluh Darah ... 21

2.2.3.2 Sel Otot Polos Pembuluh Darah ... 24

2.2.3.3 Angiogenesis ... 25

2.3 Aterosklerosis ... 27

2.3.1 Definisi Aterosklerosis ... 27

2.3.2 Faktor Resiko Aterosklerosis ... 27

2.3.3 Hipotesis Terjadinya Aterosklerosis ... 28

2.3.4 Klasifikasi mekanisme Aterosklerosis ... 29

2.3.4.1 Cedera Endotel ... 29

2.3.4.2 Akumulasi Leukosit ... 30

2.3.4.3 Pembentukan Foam Cell ... 31

2.3.4.4 Regresi Plak Aterosklerosis ... 33

BAB 3 KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS ... 35

3.1 Kerangka Konsep ... 35

x

BAB 4 METODE PENELITIAN ... 37

4.1 Rancangan Penelitian ... 37

4.2 Tempat dan Waktu Penelitian ... 37

4.3 Populasi dan Sampel ... 37

4.3.1 Populasi.. ... 37

4.3.2 Sampel ... 37

4.3.3 Estimasi Besar Sampel ... 37

4.3.4 Teknik Sampling ... 39

4.3.5 Karakteristik Sampel Penelitian ... 39

4.3.6 Variabel Penelitian ... 39

4.3.6.1 Variabel Bebas ... 39

4.3.6.2 Variabel Tergantung ... 39

4.3.7 Definisi Operasional ... 39

4.4 Diet Aterosklerotik ... 40

4.5 Dasar Penentuan Dosis Buah Pinang ... 40

4.6 Bahan dan Instrumen Penelitian ... 41

4.7 Alur Penelitian ... 43

4.8 Prosedur Penelitian ... 44

4.8.1 Pembagian Kelompok Tikus ... 44

4.8.2 Adaptasi ... 45

4.8.3 Pemberian Diet Aterogenik ... 45

4.8.4 Pemberian Ekstrak Buah Pinang ... 45

4.9 Proses anestesi dan Pembedahan Hewan Coba ... 46

4.9.2 Proses Pembedahan ... 46

4.10 Pembuatan Sediaan Histologi ... 46

4.11 Analisis Data ... 47

BAB 5 HASIL PENELITIAN DAN ANALISIS DATA ... 48

5.1 Gambar sediaan histopatologis dinding arkus aorta ... 48

5.2 Pengaruh Dosis Ekstrak Biji Pinang Terhadap Ketebalan Dinding Arkus Aorta... ... 52

5.3 Pengaruh dosis ekstrak biji pinang terhadap regresi plak endotel vaskular pada tikus model aterosklerotik ... 56

BAB 6 PEMBAHASAN ... 58

BAB 7 KESIMPULAN DAN SARAN ... 64

7.1 Kesimpulan... ... 64

7.2 Saran ... 64

DAFTAR PUSTAKA ... 65

xii

DAFTAR TABEL

Tabel 5.1 Pengaruh ekstrak biji pinang terhadap ketebalan dinding endotel arkus aorta setelah 3 bulan perlakuan ... 53 Tabel 5.2 Tebal plak endotel pada dinding arkus aorta ... 56 Tabel 5.3 Tabel hasil regresi plak dinding arkus aorta ... 57

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1 Pohon pinang ... 4

Gambar 2.2 Buah pinang... 6

Gambar 2.3 Mekanisme prontosianidin sebagai antioksidan ... 14

Gambar 2.4 Hambatan HDL terhadap sintesis adhesi protein ... 16

Gambar 2.5 Mekanisme HDL sebagai anti inflamasi ... 17

Gambar 2.6 Arteriol,Venul,dan kapiler... 19

Gambar 2.7 Lapisan vaskular ... 20

Gambar 2.8 Histologi penampag arteri ... 21

Gambar 2.9 Respon dinding pembuluh darah terhadap adanya jejas ... 24

Gambar 2.10 Fatty streaks dan fibrous cap ... 29

Gambar 2.11 Proses terjadinya plak ateroma ... 29

Gambar 2.12 Patogenesis terjadinya aterosklerosis ... 30

Gambar 2.13 Proses terjadinya aterosklerosis ... 32

Gambar 2.14 Gambaran histologi fibrous plak pada dinding pembuluh Darah ... 32

Gambar 2.15 Patologi anatomi plak ateroma ... 33

Gambar 2.16 Mekanisme regresi plak aterosklerosis pada sel endotel ... 34

Gambar 5.1 Gambaran Mikroskopis ketebalan dinding arkus aorta tiap Perlakuan ... 49

xiv

DAFTAR GRAFIK

Grafik 5.1 Grafik persamaan regresi hubungan antara dosis ekstrak biji

pinang dengan ketebalan dinding arkus aorta ... 52 Grafik 5.2 Grafik persamaan regresi hubungan antara dosis ekstrak biji

pinang dengan regresi plak dinding arkus aorta ... 55 Grafik 5.3 Grafik gambaran regresi plak endotel arkus aorta ... 57

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1 Ketebalan plak pada dinding endotel arkus aorta setelah

3 bulan perlakuan ... 69

Lampiran 2 Regresi Plak 3 bulan perlakuan ... 74

Lampiran 3 Diet Aterogenik ... 79

Lampiran 4 Pelaksanaan Penelitian ... 80

Lampiran 5 Dokumentasi ... 82

Lampiran 6 Surat Keterangan Penelitian ... 83

xvi

DAFTAR SINGKATAN

ABCA1 : ATP binding cassette transporter 1 AP – 1 : Activator protein 1

apoA-1 : Apolipoprotein A 1 CD -31 : Cluster disease 31

CERP : Cholesterol efflux regulatory protein CSF : Colony stimulating factor

ECM : Extracellular matrix FGF : Fibroblast growth factor GPCR : G protein coupled receptor HDL : High density lipoprotein

HUVECs : Human umbilical vein endothelial cells ICAM – 1 : Intercellular adhesion molecule - 1 IHD : Ischaemic heart disease

IL-1 : Interleukin -1 IL-6 : Interleukin - 2

LDL : Low density lipoprotein LPS : Lipopolysacharide

MCP – 1 : Monocyte chemoatractant protein 1

NF-κβ : Nuclear factor kappa β

NO : Nitric oxide

OPCs : Oligomeric Proantocyanidins Ox LDL : Oxydized LDL

PAF : Platelet activating factor PAI : Plasminogen activator inhibitor PDGF : Platelet derived growth factor

PECAM – 1 : Platelet endothelial cell adhesion molecule - 1 PGI2 : Prostacyclin

rHDL : Reconstitued high density lipoprotein ROS : Reactive oxygen spesies

SMase : Sphingomyelinase SMC : Smooth muscle cell TF : Tissue factor

TGF β : Transforming growth factor β

TNF α : Tumor necrosis factor

UV : Ultraviolet

VCAM – 1 : Vascular cell adhesion molecule - 1 VE cadherin : Vascular endothelial cadherin VLDL : Very low density lipoprotein vWF : von Willebrand Factors

xviii

DAFTAR PUSTAKA

Anonim. 2011.Cardiovascular diseases (CVDs). diakses 27 Juli 2011. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/index.html

Backer, C.A., and Van Den Brink, R.C., 1968, Flora of Java (Spermatophytes Only), Noordhoff NV, Groningen, Netherlands, Vol III, p.164-194. Bagchi D, Krohn RL, Bagchi M, et al. 1997. Oxygen free radical scavenging

abilities of vitamins C and E, and a grape seed proanthocyanidin extract in vitro. Res Commun Mol Pathol Pharmacol;95:179-189.

Bagchi, Stohs,Das et al. 2000. Free radicals and grape sed proanthocyanidin extract: importance in human health and disease prevention. Toxicology. 148 (2000), 187-197.

Barter PJ, Rye KA,Nicholls S. 2004. Antiinflammatory Properties of HDL. J Circulation Research. 95: 764-772.

Barter,Philip.2005. The role of HDL –cholesterol in preventing atherosclerotic disease. European Heart Journal Supplements,F4-F8.

Cominacini L,Rigoni A,Pasini AF et al. 2001.The binding of oxidized low density lipoprotein (ox LDL) to ox LDLmreceptor – 1 reduces the intracellular concentration of nitric oxide in endothelial cells through an increased production of superoxide. J Biol Chem 276 : 13750 -13755.

D. English, Z. Welch, A.T. Kovala et al., (2000). Sphingosine 1-phosphate released from platelets during clotting accounts for the potent

endothelial cell chemotactic activity of blood serum and provides a novel link between hemostasis and angiogenesis. FASEB Journal, 14(14), 2255–65.

Duke,.2011.Chemical and their Biological activities in : Areca catechu L.Phytochemical and Ethnobotanical Databases. Hawai.

Faunci, Braunwald, Kasper et al.2008. The Pathogenesis, Prevention, and Treatment of Atherosclerosis in Harrison’s Princples of Internal Medicine 17th edition ch:235: 1425-1433. USA : McGraw-Hill Companies.

Fine, A.M., 2000, Oligomeric Proanthocyanidin Complexes: History, Structure, and Phytopharmaceutical Applications, Altern Med Rev, 5(2):144-151. Guyton AC, Hall JE. 2006.Sirkulasi dalam Buku Ajar Fisiologi Kedokteran.

Habatul H. 2006. Pengaruh Pemberian VCO (Virgin Coconut Oil) terhadap Gambaran Histologi Tiroid Tikus Putih (Rattus norvegicus). Skripsi. UMY. Yogyakarta. (Unpublished)

Halliwell, B., Gutteridge, J.M.C., Cross, C.E., 1992. Free radicals,antioxidants, and human disease: where we are now? J. Lab. Clin. Med. 199, 598-620. Holvoet P,Collen D. 1998. Oxidation of low density lipoproteins in pathogenesis

of atherosclerosis. Elsevier atherosclerosis 137 : S33-S38.

Holvoet,Mertens.2001.Oxidized LDL and HDL : antagonist in atherothrombosis. The FASEB journal vol 15:2073-2084.

Karsch, K.R. (1992). Atherosclerosis—Where are we heading? Herz 17: 309-319. Kuehnel W. 2003. Color Atlas of Cytology, Histology, and Microscopic Anatomy

4 ed . New York: Thieme.

Kumar et al. 2007. Robbins Basic Pathology 8th edition. Elsevier Inc

Kumazawa,S.,Taniguchi,M.,Suzuki,Y.,& Shimura,M. (2002). Antioxidant activity of polyphenols in Carob Pods. Journal of Agricultural and Food Chemistry,50,373-377.

Lee, K.K., and Choi, J.D., 1999, The Effects of Areca Catechu L Extract on Anti-Inflammation and Anti-Melanogenesis, Intern.J. Cosmetic Sci 21(4):275-284.

Libby et al. 2009. Inflammation in Atherosclerosis From Pathophysiology to Practice. Journal of the American College of Cardiology Vol. 54, No. 23.

Matsuda Y,Hirata K,Inoue N et al. 1993. High density lipoprotein reverses inhibitory effect of oxidized low density lipoprotein on endothelium dependent relaxation. Circ Res 72:1103-1109.

Mc Creery,Andrea.2002. The miracle of OPC -165. Life sources,inc.

Meiyanto,Edi.,Handayani,Sri,.Rahmi,Fitria.2008.Ekstrak bii buah pinang (Areca catechu L) mampu menghambat proliferasi dan memacu apoptosis sel MCF – 7. Majalah Farmasi Indonesia,19(1),12-19.

Michael P.2000. Atherosclerosis What Matters Most in Its Etiology ?. MetroHealth Medical Center Case Western Reserve University

Murray M, Pizzorno J. Procyanidolic oligomers. In: Murray M, Pizzorno J, eds. The Textbook of Natural Medicine. 2nd ed. London: Churchill Livingston; 1999:899-902.

xx

Murray, C.J., and Lopez, A.D. (1997). Global mortality, disability, and the contribution of risk factors: Global Burden of Disease Study. Lancet 349: 1436-1442.

Nonaka, G., 1989. Isolation and structure elucidation of tannins, Pure & Appl. Chem, 61 (3): 357-360

O’Connel.,Genest,Jacques.,Brian J. 2001. High density Lipoproteins and

Endothelial Function. J Circulation 104 : 1978-1983.

Robbins and Cotran, 2007. Pathologic Basis of Disease, 8th Edition : Saunders Robert F,Mathew T.2002. The vascular endothelium: structure and function.

Cambridge University Press

Robinson T. 1995. Kandungan Organik Tumbuhan Tinggi. Bandung: ITB Press. Shahidi, F., Wanasundara, P.K.J., 1992. Phenolic antioxidants. Crit. Rev. Food Sci.

Nutr. 32, 67 – 103

Shih D.M., Xia Y. -R., Wang X-P., et al. 2000. Combined serum paraoxonase/apolipoprotein E knockout mice exhibit increased lipoprotein oxidation and atherosclerosis. J Biol Chem. 275: 17527– 17535

Stannard,Khan,Graham et al.2001. Inability of plasma high density lipoproteins to inhibit cell adhesion molecule expression in human coronary artery endothelial cells. Elsevier atherosclerosis 154 :31-38.

Staples GW, Bevacqua RF. 2006. Areca catechu (betel nut palm). Species Profiles for Pacific Island Agroforestry. Permanent Agriculture Resources (PAR), Hawai..diakses 19 Juni 2011.

Sugatani J, Miwa M, komiyama Y,et al.1996. High density lipoprotein inhibits the synthesis of platelet-activating factor in human vascular endothelial cells. J lipid Mediat Cell Signal 13 :73-88.

Supranto J. 2007. Teknik Sampling untuk Survei & Eksperimen. Jakarta : PT Rineka Cipta

Suvianto H.2008. Aterosclerosis.anonim

Syamsuhidayat, S.S., Hutapea, J.R., 1991, Inventaris Tanaman Obat Indonesia, Balitbang Departemen Kesehatan, Vol I: 64-65.

Tabet,Rye,Anne et al.2009. High-density lipoproteins, inflammation and oxidative stress. Clinical Science(2009) 116, (87–98).

Tebib K, Bessanicon P, Rouanet J.1994. Dietary grape seed tannins affect lipoproteins, lipoproteinlipases, and tissue lipids in rats fed hypercholesterolemic diets. J Nutr 1994;124:2452-2457.

Turk,J.R.,Laughlin,M.H.2004. Physical activity and atherosclerosis:which animal model?.Can J.appl.Physiol. 29(5) :657-683.

Wadham C,Albanese N,Roberts Jane,et al. 2004. High density lipoproteins neutralize C –reactive protein proinflammatory activity. J Circulation 109:2116-2122.

Wang, C.K., and Lee, W.H., 1996, Separation, Characteristics, and Biological Activities of Phenolics in Areca Fruit, J. Agric. Food Chem., 44(8): 2014 -2019.

Weissberg. 2000. Atherosclerosis. Heart March 2000; 83:247-252

Wetwitayaklung,Phaechamud,Limmatvapirat,et al.2005. The study of antioxidant capacity in various part of Areca catechu L.Naresuan University Journal 2006;14(1):1-14.

Williams KJ, Feig JE, Fisher EA. Rapid regression of atherosclerosis: insights from the clinical and experimental literature. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2008 Feb;5(2):91-102. Cited in Pubmed; PMID 18223541.

Xia, P., Vadas, M. A., Rye, K. A., Barter, P. J. and Gamble, J. R. (1999) High density lipoproteins (HDL) interrupt the sphingosine kinase signaling pathway. A possible mechanism for protection against atherosclerosis by HDL. J. Biol. Chem. 274, 33143–33147.

Yan Ru Su,2000. ACAT Atherosclerosis. Atherosclerosis researcher unit,Vanderbilt University Mediacal faculty

http://www.ars-grin.gov/cgi-bin/duke/farmacy2.pl http://www.traditional- tree.org

xvi

DAFTAR SINGKATAN

ABCA1 : ATP binding cassette transporter 1 AP – 1 : Activator protein 1

apoA-1 : Apolipoprotein A 1 CD -31 : Cluster disease 31

CERP : Cholesterol efflux regulatory protein CSF : Colony stimulating factor

ECM : Extracellular matrix FGF : Fibroblast growth factor GPCR : G protein coupled receptor HDL : High density lipoprotein

HUVECs : Human umbilical vein endothelial cells ICAM – 1 : Intercellular adhesion molecule - 1 IHD : Ischaemic heart disease

IL-1 : Interleukin -1 IL-6 : Interleukin - 2

LDL : Low density lipoprotein LPS : Lipopolysacharide

MCP – 1 : Monocyte chemoatractant protein 1

NF-κβ : Nuclear factor kappa β

NO : Nitric oxide

OPCs : Oligomeric Proantocyanidins Ox LDL : Oxydized LDL

PAF : Platelet activating factor PAI : Plasminogen activator inhibitor PDGF : Platelet derived growth factor

PECAM – 1 : Platelet endothelial cell adhesion molecule - 1 PGI2 : Prostacyclin

rHDL : Reconstitued high density lipoprotein ROS : Reactive oxygen spesies

xvii SMase : Sphingomyelinase

SMC : Smooth muscle cell TF : Tissue factor

TGF β : Transforming growth factor β TNF α : Tumor necrosis factor UV : Ultraviolet

VCAM – 1 : Vascular cell adhesion molecule - 1 VE cadherin : Vascular endothelial cadherin VLDL : Very low density lipoprotein vWF : von Willebrand Factors

xviii

DAFTAR PUSTAKA

Anonim. 2011.Cardiovascular diseases (CVDs). diakses 27 Juli 2011. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/index.html

Backer, C.A., and Van Den Brink, R.C., 1968, Flora of Java (Spermatophytes Only), Noordhoff NV, Groningen, Netherlands, Vol III, p.164-194. Bagchi D, Krohn RL, Bagchi M, et al. 1997. Oxygen free radical scavenging

abilities of vitamins C and E, and a grape seed proanthocyanidin extract in vitro. Res Commun Mol Pathol Pharmacol;95:179-189.

Bagchi, Stohs,Das et al. 2000. Free radicals and grape sed proanthocyanidin extract: importance in human health and disease prevention. Toxicology. 148 (2000), 187-197.

Barter PJ, Rye KA,Nicholls S. 2004. Antiinflammatory Properties of HDL. J Circulation Research. 95: 764-772.

Barter,Philip.2005. The role of HDL –cholesterol in preventing atherosclerotic disease. European Heart Journal Supplements,F4-F8.

Cominacini L,Rigoni A,Pasini AF et al. 2001.The binding of oxidized low density lipoprotein (ox LDL) to ox LDLmreceptor – 1 reduces the intracellular concentration of nitric oxide in endothelial cells through an increased production of superoxide. J Biol Chem 276 : 13750 -13755.

D. English, Z. Welch, A.T. Kovala et al., (2000). Sphingosine 1-phosphate released from platelets during clotting accounts for the potent

endothelial cell chemotactic activity of blood serum and provides a novel link between hemostasis and angiogenesis. FASEB Journal, 14(14), 2255–65.

Duke,.2011.Chemical and their Biological activities in : Areca catechu L.Phytochemical and Ethnobotanical Databases. Hawai.

Faunci, Braunwald, Kasper et al.2008. The Pathogenesis, Prevention, and

Treatment of Atherosclerosis in Harrison’s Princples of Internal

Medicine 17th edition ch:235: 1425-1433. USA : McGraw-Hill Companies.

Fine, A.M., 2000, Oligomeric Proanthocyanidin Complexes: History, Structure, and Phytopharmaceutical Applications, Altern Med Rev, 5(2):144-151. Guyton AC, Hall JE. 2006.Sirkulasi dalam Buku Ajar Fisiologi Kedokteran.

xix

Habatul H. 2006. Pengaruh Pemberian VCO (Virgin Coconut Oil) terhadap Gambaran Histologi Tiroid Tikus Putih (Rattus norvegicus). Skripsi. UMY. Yogyakarta. (Unpublished)

Halliwell, B., Gutteridge, J.M.C., Cross, C.E., 1992. Free radicals,antioxidants, and human disease: where we are now? J. Lab. Clin. Med. 199, 598-620. Holvoet P,Collen D. 1998. Oxidation of low density lipoproteins in pathogenesis

of atherosclerosis. Elsevier atherosclerosis 137 : S33-S38.

Holvoet,Mertens.2001.Oxidized LDL and HDL : antagonist in atherothrombosis. The FASEB journal vol 15:2073-2084.

Karsch, K.R. (1992). Atherosclerosis—Where are we heading? Herz 17: 309-319. Kuehnel W. 2003. Color Atlas of Cytology, Histology, and Microscopic Anatomy

4 ed . New York: Thieme.

Kumar et al. 2007. Robbins Basic Pathology 8th edition. Elsevier Inc

Kumazawa,S.,Taniguchi,M.,Suzuki,Y.,& Shimura,M. (2002). Antioxidant activity of polyphenols in Carob Pods. Journal of Agricultural and Food Chemistry,50,373-377.

Lee, K.K., and Choi, J.D., 1999, The Effects of Areca Catechu L Extract on Anti-Inflammation and Anti-Melanogenesis, Intern.J. Cosmetic Sci 21(4):275-284.

Libby et al. 2009. Inflammation in Atherosclerosis From Pathophysiology to Practice. Journal of the American College of Cardiology Vol. 54, No. 23.

Matsuda Y,Hirata K,Inoue N et al. 1993. High density lipoprotein reverses inhibitory effect of oxidized low density lipoprotein on endothelium dependent relaxation. Circ Res 72:1103-1109.

Mc Creery,Andrea.2002. The miracle of OPC -165. Life sources,inc.

Meiyanto,Edi.,Handayani,Sri,.Rahmi,Fitria.2008.Ekstrak bii buah pinang (Areca catechu L) mampu menghambat proliferasi dan memacu apoptosis sel MCF – 7. Majalah Farmasi Indonesia,19(1),12-19.

Michael P.2000. Atherosclerosis What Matters Most in Its Etiology ?. MetroHealth Medical Center Case Western Reserve University

Murray M, Pizzorno J. Procyanidolic oligomers. In: Murray M, Pizzorno J, eds. The Textbook of Natural Medicine. 2nd ed. London: Churchill Livingston; 1999:899-902.

xx

Murray, C.J., and Lopez, A.D. (1997). Global mortality, disability, and the contribution of risk factors: Global Burden of Disease Study. Lancet 349: 1436-1442.

Nonaka, G., 1989. Isolation and structure elucidation of tannins, Pure & Appl. Chem, 61 (3): 357-360

O’Connel.,Genest,Jacques.,Brian J. 2001. High density Lipoproteins and Endothelial Function. J Circulation 104 : 1978-1983.

Robbins and Cotran, 2007. Pathologic Basis of Disease, 8th Edition : Saunders Robert F,Mathew T.2002. The vascular endothelium: structure and function.

Cambridge University Press

Robinson T. 1995. Kandungan Organik Tumbuhan Tinggi. Bandung: ITB Press. Shahidi, F., Wanasundara, P.K.J., 1992. Phenolic antioxidants. Crit. Rev. Food Sci.

Nutr. 32, 67 – 103

Shih D.M., Xia Y. -R., Wang X-P., et al. 2000. Combined serum paraoxonase/apolipoprotein E knockout mice exhibit increased lipoprotein oxidation and atherosclerosis. J Biol Chem. 275: 17527– 17535

Stannard,Khan,Graham et al.2001. Inability of plasma high density lipoproteins to inhibit cell adhesion molecule expression in human coronary artery endothelial cells. Elsevier atherosclerosis 154 :31-38.

Staples GW, Bevacqua RF. 2006. Areca catechu (betel nut palm). Species Profiles for Pacific Island Agroforestry. Permanent Agriculture Resources (PAR), Hawai..diakses 19 Juni 2011.

Sugatani J, Miwa M, komiyama Y,et al.1996. High density lipoprotein inhibits the synthesis of platelet-activating factor in human vascular endothelial cells. J lipid Mediat Cell Signal 13 :73-88.

Supranto J. 2007. Teknik Sampling untuk Survei & Eksperimen. Jakarta : PT Rineka Cipta

Suvianto H.2008. Aterosclerosis.anonim

Syamsuhidayat, S.S., Hutapea, J.R., 1991, Inventaris Tanaman Obat Indonesia, Balitbang Departemen Kesehatan, Vol I: 64-65.

Tabet,Rye,Anne et al.2009. High-density lipoproteins, inflammation and oxidative stress. Clinical Science (2009) 116, (87–98).

xxi

Tebib K, Bessanicon P, Rouanet J.1994. Dietary grape seed tannins affect lipoproteins, lipoproteinlipases, and tissue lipids in rats fed hypercholesterolemic diets. J Nutr 1994;124:2452-2457.

Turk,J.R.,Laughlin,M.H.2004. Physical activity and atherosclerosis:which animal model?.Can J.appl.Physiol. 29(5) :657-683.

Wadham C,Albanese N,Roberts Jane,et al. 2004. High density lipoproteins neutralize C –reactive protein proinflammatory activity. J Circulation 109:2116-2122.

Wang, C.K., and Lee, W.H., 1996, Separation, Characteristics, and Biological Activities of Phenolics in Areca Fruit, J. Agric. Food Chem., 44(8): 2014 -2019.

Weissberg. 2000. Atherosclerosis. Heart March 2000; 83:247-252

Wetwitayaklung,Phaechamud,Limmatvapirat,et al.2005. The study of antioxidant capacity in various part of Areca catechu L.Naresuan University Journal 2006;14(1):1-14.

Williams KJ, Feig JE, Fisher EA. Rapid regression of atherosclerosis: insights from the clinical and experimental literature. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2008 Feb;5(2):91-102. Cited in Pubmed; PMID 18223541.

Xia, P., Vadas, M. A., Rye, K. A., Barter, P. J. and Gamble, J. R. (1999) High density lipoproteins (HDL) interrupt the sphingosine kinase signaling pathway. A possible mechanism for protection against atherosclerosis by HDL. J. Biol. Chem. 274, 33143–33147.

Yan Ru Su,2000. ACAT Atherosclerosis. Atherosclerosis researcher unit,Vanderbilt University Mediacal faculty

http://www.ars-grin.gov/cgi-bin/duke/farmacy2.pl http://www.traditional- tree.org