Peran Leptin pada Penyakit Autoimun

Gambar 2.7 Peran leptin dalam sistem imun Lam et al., 2007.

2.3.2 Peran Leptin pada Penyakit Autoimun

Meskipun faktor-faktor proinflamasi merupakan mediator yang sangat penting dalam mekanisme pertahanan tubuh, sitokin-sitokin ini dapat berhubungan negatif dengan perkembangan penyakit-penyakit autoimun. Leptin juga dapat meningkatkan reaksi imun pada penyakit autoimun, yang umumnya berhubungan dengan respon inflamasi. Prevalensi penyakit-penyakit autoimun seperti arthritis rheumatoid AR didapatkan peningkatan kadar serum leptin. Bukti terbaru menunjukkan bahwa leptin bertanggung jawab terhadap ketidakseimbangan antara sitokin Th1 dan Th2 yang berkontribusi pada patogenesis AR. Sebaliknya defisiensi leptin mempunyai efek protektif pada penyakit autoimun dengan merubah keseimbangan produksi sitokin Th1:Th2 dan meningkatkan respon Th2, yang ditampakkan pada pasien AR yang dipuasakan sehingga terjadi perbaikan yang bermakna pada aktivitas penyakit secara klinis dan terjadi peralihan produksi sitokin kearah Th2 Lam et al., 2007. Berhubungan dengan peranan penting leptin pada penyakit autoimun, didapatkan bahwa perempuan mempunyai kadar leptin serum 2-3 kali lebih tinggi dibandingkan dengan laki-laki yang sudah disesuaikan dengan umur dan IMT, hal ini merupakan predisposisi terjadinya penyakit autoimun seperti multiple sclerosis, AR dan SLE. Sehingga diperkirakan leptin memegang peranan penting dalam prevalensi penyakit autoimun pada perempuan Lam et al., 2007. Kadar leptin yang lebih tinggi pada perempuan dipertahankan oleh pengaruh resiprokal dari estrogen terhadap sekresi leptin dan potensiasi produksi leptin oleh estrogen. Selain itu antigen presenting cells pada perempuan memproduksi IL-12 lebih banyak dibandingkan dengan laki-laki. Semua faktor ini memberikan kontribusi terhadap peningkatan kapasitas perempuan untuk memproduksi sitokin pro- inflamasi Th1 dan juga meningkatkan kepekaan terhadap cell-mediated autoimmune disease. Sebaliknya laki-laki mempunyai kadar leptin relatif lebih rendah oleh karena kurangnya kadar estrogen dan kadar testosteron yang tinggi dapat menurunkan kadar leptin serum. Selain itu testosteron juga dapat meningkatkan aktivitas Th2 sehingga melindungi laki-laki dari kepekaan terhadap cell-mediated autoimmune disease. Kadar leptin serum yang tinggi mungkin memainkan peran sebagai penyebab dari progresi penyakit atau berfungsi sebagai petanda diagnostik dalam aplikasi klinik Cutolo et al., 1998. Walaupun didapatkan adanya bukti-bukti bahwa leptin merupakan mediator yang sangat penting dalam pertahanan tubuh terhadap infeksi, respon imun dan juga induksi penyakit autoimun, masih perlu dibuktikan apakah leptin bisa dijadikan target terapi yang potensial dalam penatalaksanaan penyakit autoimun pada manusia, Pemberian leptin yang tidak efisien dalam merubah kadar sitokin proinflamasi dan fungsi imun pada individu normal atau obesitas, tetapi gangguan imun dapat diperbaiki dengan penggantian leptin pada defisiensi leptin kongenital Farooqi et al., 2002. Juga perlu penelitian lebih lanjut apakah terapi leptin dapat mempengaruhi patogenesis penyakit autoimun pada manusia. Oleh karena leptin memperlihatkan fungsi proinflamasi yang memediasi respon imun selular, maka hal ini dapat dipakai sebagai dasar dalam pengembangan vaksin sel dendritik. Demikian juga penatalaksanaan kadar leptin pada kondisi autoimun akan membuka wawasan baru. Pengembangan berbagai antibodi untuk melawan leptin atau reseptor leptin mutan yang berfungsi antagonistik, merupakan hal yang menjanjikan sebagai pilihan terapi untuk penyakit autoimun atau penyakit lainnya Lam et al., 2007. Leptin yang disekresikan ke dalam sirkulasi perifer mempunyai dua efek yaitu sentral dan perifer. Pada hipotalamus, leptin meregulasi nafsu makan, aliran sistem saraf autonom, masa tulang dan sekresi hormon HPA Hypothalamo- Pituitary-Adrenal. Di perifer, leptin meningkatkan metabolisme basal, mempengaruhi fungsi reproduksi meningkatkan fertilitas, mengatur fungsi sel beta pankreas dan sekresi insulin, merupakan pro-angiogenik untuk sel-sel endotel, mengatur hematopoiesis sumsum tulang, mempengaruhi generasi sel T pada timus dan diferensiasi sel Th1 di limfonodi Cava et al., 2004. Insulin meningkatkan sekresi leptin, demikian juga sebaliknya. TNF- α dan IL-1 juga meningkatkan sekresi leptin Grunfeld et al., 1996. Penurunan sekresi leptin terjadi setelah puasa atau oleh pengaruh hormon testosteron Cava et al., 2004 Glukokortikoid meningkatkan ekspresi gen dan kadar leptin serum Mantzoros et al., 1999. Faktor-faktor lain yang meningkatkan kadar leptin antara lain: obesitas, makan berlebihan, gagal ginjal tahap akhir, estrogen dan alkohol, sedangkan yang menurunkan kadar leptin selain yang sudah disebutkan diatas adalah : merokok, asam lemak bebas dan puasa Merabet et al., 1996; Margetic et al., 2002. Hiperleptinemia pada populasi umum berhubungan dengan hipertensi, stress oksidatif, dan disfungsi endotel McMahon et al., 2014. Leptin meningkatkan kemampuan fagositosis dari sel monositmakrofag dan memperbesar sekresi mediator proinflamasi dari respon fase akut serta meningkatkan ekspresi molekul adhesi Loffreda et al., 1998. Pemberian leptin eksogen pada mencit dapat meningkatkan produksi sitokin proinflamasi dan kemampuan fagositosis dari makrofag. Pada inflamasi akut,sitokin proinflamasi meningkatkan kadar leptin dalam sirkulasi dan sebaliknya leptin mempotensiasi pelepasan sitokin dari monosit atau makrofag. Selain itu leptin menstimulasi T cell mediated immunity dan menginduksi proliferasi dan diferensiasi dari sel-sel hematopoietik. Defisiensi leptin pada sejumlah kondisi patologis berhubungan dengan penurunan produksi beberapa mediator proinflamasi seperti TNF- α, IFN-γ, IL-18 Loffreda et al., 1998. Pada sel Th1, leptin meningkatkan produksi TNF- α, dan IFN-γ. Leptin dapat mengaktivasi sel netrofil darah tepi manusia oleh karena mempunyai kemampuan menginduksi sekresi TNF- α dari sel monosit Esfahani et al., 2004. Sedangkan pelepasan leptin dari jaringan lemak distimulasi oleh sitokin proinflamasi seperti TNF- α dan IL-1B Otero et al., 2006. TNF-α meningkatkan ekspresi gen dan kadar leptin dalam sirkulasi, serta menginduksi sekresi leptin dari jaringan lemak. TNF- α bertindak sebagai regulator parakrin dalam meningkatkan kadar leptin. Leptin diduga dapat mengatur ekspresinya sendiri melalui mekanisme autoregulasi Finck et al., 2000.

2.4 Aterosklerosis pada SLE