Cancer Associated Fibroblast CAFs

mengidentifikasikan pasien risiko untuk terjadinya rekurensi bahkan metastasis Noh, et al., 2013; Duffy, et al., 2014 Tabel 2.1 Tabel rekomendasi pengukuran uPA dan PAI-1 Duffy, et al., 2014.

2.4.2 Cancer Associated Fibroblast CAFs

Tumor adalah jaringan yang kompleks yang terdiri dari sel-sel kanker, berbagai jenis sel stroma dan ECM. Penelitian terbaru menunjukkan peran tumor memicu sel stroma, demikian juga yang terjadi pada sel-sel pembuluh darah, sel imun, fibroblas, myofibroblasts, adiposit dan sumsum tulang Agusten, 2014. Sel-sel ini mengandung subpopulasi yang berbeda dari fibroblas pada jaringan normal, fibroblast ini bersifat aktif. Activated stromal fibroblast ini sering diidentifikasi dengan beberapa penanda antara lain -SMA, tenascin-C TN-C , periostin POSTN, NG2 kondroitin sulfat proteoglikan NG2, platelet derived growth factor receptor alpha beta PDGFR β dan protein aktivasi fibroblast FAP, vimentin, fibronektin , kolagen tpe prolyl 4-hidroksilase, fibroblast spesifik protein-1 FSP-1 S100A4 Folgueira, et al., 2013; Togo, et al., 2013. CAFs terdiri dari berbagai populasi fibroblast dengan asal-usul seluler yang berbeda mereka. Infiltrasi terus menerus dari massa tumor dengan berbagai progenitor fibroblast, dan perubahan selanjutnya ke CAFs, dapat memfasilitasi generasi dan perluasan yang disebut desmoplastic, stroma reaktif yang pada gilirannya mendukung perkembangan tumor. Myofibroblasts yang diaktifkan menunjukkan kemampuan lebih besar untuk kontak dengan gel kolagen in vitro. Ini menunjukkan bahwa kemampuan CAFs kontak gel kolagen berkorelasi secara signifikan dengan kemampuan mereka untuk lebih efektif mempromosikan pertumbuhan payudara manusia sel kanker yang ditanamkan pada tikus coba. Telah terbukti dan diterima secara luas bahwa sel-sel kanker dan sel stroma berevolusi selama perkembangan tumor, sel kanker mempengaruhi sel-sel stroma di sekitarnya berubah menjadi sel tumor pendukung yang aktif. Ada beberapa teori tentang asal CAFs, termasuk aktivasi sel stromal oleh sel kanker, atau sel epitel yang mengalami epitel-to-mesenchymal transition EMT atau migrasi dari sel sumsum tulang. Dari tinjauan sistematik, data tentang signal apa yang menyebabkan aktivasi sel fibroblast ini masih belum jelas. Pada studi eksperimental TGF-b dapat menginduksi fibroblas yang normal untuk mengekspresikan α SMA, tapi tidak jelas apakah apakah hanya karena signal ini, atau karena pengaruh lain. Tetapi studi ini menunjukkan bahwa faktor yang disekresikan oleh sel-sel tumor akan menyebabkan perubahan fenotip dan fungsi sel fibroblast. Bila EMT merupakan komponen utama dari CAFs maka perubahan genetik pada sel kanker akan dapat terdeteksi pada sel stroma. Studi genetik pada sel kanker maupun sel stromal, sama- sama menunjukkan adanya perubahan genetik, meskipun tidak identik, menunjukkan kemungkinan asal dan aktifasinya berbeda. Studi terbaru menunjukkan meningkatnya keterlibatan bone marrow derived tumor cell BMDC. Dalam studi menunjukkan BMDC langsung membentuk adenokarsinoma lambung,kulit, dan sstem vaskular tumor pada lingkungan yang mendukung Li, et al., 2007. Selain itu, pada studi lain diddapatkan BMDC akan masuk ke sel tumor dan bertindak sebagai CAFs. Masih belum jelas, apakah sel stromal aktif akibat dari pengaruh TME atau memang merupakan sel aktif dari sumsum tulang. Gambar 2. 5 Peranan BMDC sebagai CAFs . BMDC mengekspresikan CXCR4 sel merah muda chemotax ke daerah hipoksia dan peradangan sebagai respon terhadap SDF-1 disekresi oleh CAFs dan sel inflamasi dan memasukkan ke dalam pembuluh sebagai EC, ke dalam stroma sebagai CAFS, dan sebagai sel tumor Li, et al., 2007 Sel stroma ini kemudian mengeluarkan faktor pertumbuhan, faktor angiogenesis, protease uPA dan sitokin. Sampai saat ini, berbagai laporan telah menunjukkan pentingnya beberapa jalur sinyal dalam mengatur diaktifkan, termasuk TGF- β-Smad2 3, CXCL12 SDF-1 - CXCR4, interleukin 1β IL-1β - NF-kB, platelet-derived growth factorPDGF reseptor -PDGF PDGFR, homolog fosfatase tensin PTEN homolog v-ets eritroblastosis virus E26 onkogen 2 Ets2 dan Sonic hedgehog Shh -Smoothened Elective. CAFs mensekresi beberapa faktor pertumbuhan EGF family members, HGF,FGFs,IGF1. TGF- β yang berasal dari fibroblast menyebabkan perubahan epitel menjadi mesenkim epithelial –mesenchymal transition EMT dan menyebabkan supresi imun. Selain kemampuan CAFs untuk mempromosikan neoangiogenesis dan pertumbuhan tumor , laporan terbaru telah menunjukkan peran CAFs dalam modulasi sifat sel induk kanker CSC dan metastasis. Interaksi CAFs dengan sel kanker dan sel stroma lainnya demikian telah terbukti penting untuk agresivitas tumor selama perkembangan kanker. Namun, mekanisme molekuler yang mendasari hal ini, dan intervensi terapeutik yang tepat, masih memerlukan penelitian lebih lanjut. Selain itu CAFs berhubungan dengan kegagalan pengiriman obat sistemik kanker akibat adanya jaringan yang kaku,padat seperti “tameng” sehingga terjadi resistensi obat . Identifikasi target seluler dan molekuler yang dapat membatalkan interaksi sel stroma dengan sel kanker diharapkan akan memperbaiki efektivitas terapi.Lotti, et al., 2013; Togo, et al., 2013 Gambar 2.6 Interaksi sel tumor dan TME Ungefroken, et al., 2011

2.4 Faktor – Faktor Klinikopatologi Sebagai Faktor Risiko Metastasis Ke