Subtipe intrinsik tumor primer

Begitupula dengan studi yang dilakukan pada tumor T1,T2 di Singapura seluruh tumor dengan jenis tubuler, meduler dan koloid memberikan hasil SLNB negatif Tan, et al., 2005. Metastasis ke KGB aksila ditemukan pada tumor dengan jenis histologi 35 IDC, 40 ILC, 7 karsinoma papiler, 6 karsinoma koloid atau musinus, 21 medulari karsinoma dan 8 dengan DCIS yang disertai microinvasi Wong, et al., 2002. Tabel 2.2 Tabel varian histopatologi dengan frekuensi dan survival rate Weigelt, et al., 2005

2.5.6 Subtipe intrinsik tumor primer

2.5.6.1 Estrogen merupakan salah satu hormon yang berperan dalam perkembangan payudara normal maupun kanker payudara. Estrogen berinteraksi dengan sel-sel epitel payudara mammary epithelial cells melalui reseptor estrogen ER yang spesifik. Dua jenis reseptor yang diketahui adalah ERα dan ERβ. ERα merupakan reseptor yang paling erat kaitannya dengan kanker payudara. Reseptor ini umumnya diekspresikan di payudara, ovarium, dan di r ahim uterus. Sementara ERβ diekspresikan secara luas dan kaitannya dengan kanker payudara masih belum jelas. Sekitar 70 dari kasus kanker payudara mengekspresikan reseptor ER+ dan mempunyai karakteristik tumor yang membesar secara lambat. Conzen dan Grushko, 2008 2.5.6.2 Reseptor progesterone PR, gen yang meregulasi estrogen, terbagi menjadi dua bentuk, PRA dan PRB, PRB merupakan reseptor yang lebih spesifik terhadap kanker payudara. PR secara bervariasi diekspresikan pada tumor dengan ER+ dimana hal ini memberikan nilai prognostik yang berbeda. Pada kasus tumor dengan ER+PR-, yang umumnya terjadi pada wanita dengan usia di atas 50 tahun, mempunyai karakteristik kromosom aneuploid dan timbul dengan ukuran tumor yang lebih besar dibandingkan dengan tumor dengan ER+PR+. Terlebih lagi, tumor dengan ER+PR+ lebih responsif terhadap terapi antiestrogen Conzen dan Grushko, 2008 2.5.6.3 Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 HER-2neu Amplifikasi danatau overekspresi protein HER-2 ditemukan pada 20 sampai 30 kasus kanker payudara baru berhubungan dengan peningkatan kecepatan pertumbuhan dan pembelahan sel menjadi lebih agresif, dan meningkatkan resiko terjadinya kekambuhan atau rekurensi serta mengurangi ketahanan hidup jika dibandingkan dengan tumor dengan gen HER-2 yang normal. Pada tingkat molekuler, amplifikasi HER-2 berhubungan dengan deregulasi dari fase G1S pada cell cycle melalui regulasi cyclins D1, E, dan cdk6, serta degradasi p27 Conzen dan Grushko, 2008 2.5.6.4 Protein Kiehl 67 Ki67 Ki-67 adalah protein inti yang dikaitkan dengan proliferasi sel, awalnya diidentifikasi oleh Gerdes, et al., di awal 1980-an, dengan menggunakan antibodi monoklonal tikus ditujukan terhadap antigen inti dari sel Hodgkin limfoma Inwald, et al., 2013. Protein Ki 67 merupakan protein inti yang labil, ditemukan pada hampir seluruh siklus sel, mulai dari fase G1,S,G2, mitosis, tapi tidak pada sel yang diam atau G0. Protein ini ditemukan pada semua sel yang berproliferasi, baik sel normal maupun sel kanker. Sehingga dapat digunakan sebagai penanda untuk mengevaluasi pertumbuhan tumor Park, et al., 2007 2.5.6.5 Subtipe kanker payudara Klasifikasi molekular yang telah diterima secara luas adalah pembagian dibawah ini. Luminal A: yaitu kanker dengan ekspresi hormon reseptor + dan HER-2 -, Luminal B: dengan Hormon Reseptor + HER2 +, Triple negatif: ketiganya negatif dan HER-2 hanya HER-2 yang positif. Masih ada beberapa pembagian seperti tipe basal, normal tipe maupun claudin low. Akan tetapi yang standard pemeriksaan terutama untuk di Indonesia adalah luminal A, luminal B, Triple negatif dan HER-2. Pertemuan terakhir di St Gallen menyepakati KI67 dimasukan sebagai prognostik faktor dengan cut off point sebesar 14 Falck, et al., 2013; Cheang, et al., 2009. Protein Ki 67 berperan dalam membedakan luminal B Her2- dengan Luminal A, bahkan Ki67 merupakan faktor prediktor metastasis ke KGB Ivkoviæ-Kapicl, et al., 2006. Ekspresi positif untuk ER dan PR secara signifikan berkorelasi dengan derajat keganasan, MAI dan pleomorfisme nukleus. Selain itu, status ER, PR , and HER2 juga berhubungan dengan usia pasien dan jenis histopatologi Zhu, et al., 2014. Biasanya HER2 sering didapat pada tumor yang agresif, grade tinggi, sedangkan triple negative lebih sering ditemukan pada usia 50 tahun. Dalam salah satu studi didokumentasikan bahwa pasien yang menjalani biopsi KGB sentinel menunjukkan bahwa prevalensi metastasis KGB sentinel berhubungan terbalik dengan kurangnya reseptor progesteron. Sedangkan pada studi lain menyatakan ER dan PR tingkat berhubungan dengan terjadinya metastasis ke KGB aksila Asthukar, et al., 2010. Triple negative dan HER2 memiliki insiden metastasis lebih tinggi Jans, et al., 2014; Sawaki, et al.,2014, sedangkan studi lain menyatakan insiden metastasis lebih jarang pada basal type Crabb, et al., 2008.

BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP PENELITIAN DAN HIPOTESIS

3.1 Kerangka Berpikir

Seiring dengan kemajuan teknologi di bidang kesehatan,dan kesadaran masyarakat, distribusi kanker payudara mengalami perubahan. Terjadi peningkatan insiden KPD stadium dini. Terapi adjuvan terhadap kanker yang bersifat personalisasi menjadi hal yang wajib dikembangkan pula. Selama ini sebagian besar KPD tidak memerlukan kemoterapi adjuvan, kecuali bagi kelompok pasien risiko tinggi berdasarkan faktor progonosis yang telah ada, antara lain usia, grade, overekspresi HER2, reseptor hormonal negatif. Akan tetapi pada perjalanannya, pada kelompok pasien risiko rendah ini 15 diantaranya akan kembali dengan loko regional ataupun metastasis jauh. Sehingga diperlukan beberapa biomarker tambahan untuk mengelompokkan ulang pasien pasca operasi. Penyebaran ke kgb merupakan rute awal untuk terjadinya metastasis pada kanker solid. Beberapa faktor yang menyebabkan terjadinya metastasis kgb aksila adalah faktor klinikopatologi usia, grade, ukuran tumor, LVI, jenis histopatologi, reseptor hormonal, ekspresi reseptor HER2, Ki67, subtype. Berdasarkan bukti- bukti yang telah ada menunjukkan bahwa perkembangan suatu tumor tidak hanya dipengaruhi oleh perubahan genetik intrinsik dari sel-sel tumor tersebut, tetapi juga dipengaruhi oleh faktor lingkungan mikro di sekitar sel tumor antara lain uPA, CAFs, tumor imunologi, faktor angiogenesis dan faktor genetik.