menstabilisasi mood dari bawah keatas atau dengan kata lain mencegah
mood
yang depresi Gambar 9.
Gambar 9. Mekanisme kerja
mood stabilizers
Stahl, 2013.
2.2.2 Jenis-Jenis
Mood Stabilizers
Adapun jenis-jenis
mood stabilizer
s yang sering digunakan adalah :
A. Litium, sebagai mood stabilizer klasik
Lithium adalah ion yang mekanisme kerjanya belum dimengerti. Barangkali lithium bekerja melalui penghambatan dari enzim
second messenger
seperti Inositol Monophosfatase
gambar bagian kanan, dengan memodulasi Protein G gambar bagian tengah, atau dengan penurunan signal tranduksi kaskade, yang melibatkan penghambatan
dari
Glycogen Syntase Kinase 3
GSK-3 dan protein C kinase gambar bagian kiri. Semua aktifitas dari lithium ini akan mempengaruhi terbentuknya proteksi pada saraf dan
plastisitas jangka panjang dari sel saraf yang mampu mengurangi toksisitas dari hiperglutamat pada skizofrenia Gabbard, 2015 Stahl, 2013.
Gambar 10. Mekanisme kerja lithium Stahl, 2013. Guideline
terbaru mengatakan lithium dipakai sebagai obat lini pertama pada pasien dengan episode akut bipolar dengan depresi, yang bisa bekerja sebagai mencegah bunuh
diri Leishouth, 2010
.
Beberapa orang dengan skizofrenia yang tidak bisa mendapat antipsikotik mungkin bisa efektif dengan pengobatan lithium tersendiri .Begitu juga pasien
yang agresif, lithium disini berfungsi sebagai antiagresif yang bisa digunakan untuk menangani agresifitas pada skizofrenia Sadock Sadock, 2013.
Sediaan obat lithium ini ada yang 150 mg, 300 mg, 600 mg lithium karbonat generik, lithium karbonat tablet lithotabs 450 mg
Controlled-Release
CR lithium karbonat capsul
Eskalith CR dan Lithonat, dan 8 mEq5 mL lithium sitrat sirup. Dosis awal untuk pemakaian lithium untuk dewasa adalah 300 mg yang diminum 3
kali sehari. Jika mengalami gangguan fungsi ginjal, bisa dimulai dengan 300 mg sekali atau dua kali sehari. Dosis untuk stabilisasi biasanya 900-1200 mg per hari yang menghasilkan
konsentrasi di plasma darah 0,6-1 mEqL. Dosis pemeliharaan bisa diberikan 2-3 kali sehari atau sekali dosis yang CR. Pemberhentian obat lithium harus secara pelan-pelan untuk
mengurangi kekambuhan gejala mania Sadock Sadock, 2013. Efek samping dari lithium berupa gejala intestinal seperti dispepsia, mual, muntah, dan
diare, kenaikan berat badan, rambut rontok, tremor, mengantuk, dan menurunnya kognitif. Ada juga efek pemakaian jangka panjang berupa gangguan ginjal dan tiroid. Untuk
mengatasi efek samping ini, sebaiknya dilakukan monitor level obatnya dalam plasma. Lithium ini biasanya dipakai dosis yang paling rendah dan jika hasilnya tidak memuaskan
akan dikombinasi dengan
mood stabilizer
s yang lainnya Stahl, 2013. Tabel dibawah ini secara singkat dijelaskan spesifikasi dari obat lithium :
Lithium Mekanisme kerja
‒ Proteksi dan plastisitas jangka panjang dari sel saraf yang mampu mengurangi toksisitas NMDA dari hiperglutamat
Sediaan ‒ Lithium carbonat 150 mg, 300 mg, 600 mg
Dosis ‒ Dosis awal untuk dewasa adalah 300 mg 3 kali sehari.
‒ Jika ada gangguan fungsi ginjal, dimulai dengan 300 mg 1-
2 kali sehari. ‒ Dosis untuk stabilisasi biasanya 900-1200 mg per hari
Efek samping ‒ Sering : gangguan intestinal dispepsia, mual, muntah, dan
diare, kenaikan berat badan, rambut rontok, tremor, mengantuk, dan menurunnya kognitif.
‒ Efek jangka panjang : gangguan ginjal dan tiroid. Interaksi
Antipsikotik : hati-hati terjadi perburukan dari gejala ekstrapiramidal dan sindrom neuroleptik maligna
Antidepresan : sindrom serotonin, dengan penghambatan uptake serotonin
Antikonvulsan : seperti asam valproat dan karbamazepin saling menguntungkan dan tidak ada efek buruk
B. Asam Valproat
Gambar 11. Bentuk molekul asam valproat Stahl, 2013.
Asam valproat sudah diciptakan sejak tahun 1800-an. Obat ini disebut asam valproat karena dengan cepat berubah menjadi bentuk asam saat masuk ke dalam perut. Asam
valproat meningkatkan respon pengobatan terapi dengan antipsikotik pada penderita skizofrenia khususnya mengatasi gejala agresif dan agitasi. Asam valproat kurang
bermanfaat jika monoterapi untuk mengatasi gejala psikotik pada skizofrenia, maka dari itu asam valproat biasanya sebagai terapi adjuvan pada skizofrenia Versayanti, 2010,
Sadock, 2013. Mekanisme kerja dari asam valproat adalah melalui 3 cara yaitu mengurangi aliran
ion kalsium ini dengan langsung menghambat disaluran
Voltage Sensitive Sodium Channels
VSSCs dan yang kedua dengan menghambat fosforilasi enzim yang mengatur sensitifitas kanal ion natrium. Penghambatan pada VSSCs menyebabkan menurunnya
influx
natrium ke dalam sel neuron sehingga menyebabkan berkurangnya eksitasi sel neuron terutama glutamat dan transmisi dari
excitatory neurotransmitter
juga berkurang. Cara kerja ini mampu memperbaiki hiperaktivasi glutamat yang terjadi pada penderita
skizofrenia Stahl, 2013.
Gambar 12. Mekanisme kerja asam valproat pada kanal voltase natrium Stahl, 2013.
Gambar 13. Mekanisme kerja asam valproat dengan gaba. Stahl, 2013.
Teori lain menyatakan asam valproat meningkatkan mekanisme kerja GABA, dengan meningkatkan keluarannya dan mengurangi
reuptake
serta memperlambat metabolisme inaktifasinya Gambar 13. Dengan efek ini maka akan terjadi aktifitas GABA yang lebih
banyak, dan ini menyebabkan semakin banyaknya inhibisi pada transmisi neurotransmiter,
yang dapat menjelaskan efek antimania pada asam valproat dan mengurangi gejala pada skizofrenia.
Saat mulai terapi dengan asam valproat, harus terlebih dahulu dilakukan tes fungsi hati, darah lengkap dan tes kehamilan pada wanita. Pemberian untuk kasus mania akut, dimulai
dengan pemberian oral 20-30-mgkgBB per hari. Jika pasien sangat gelisah maka bisa dimasukkan kedalam infus intravena. Untuk pemberian obat pertama kalinya, dosis yang
dianjurkan mulai dosis kecil, yaitu 250 mg setelah makan dan bisa dilanjutkan sampai 3 kali sehari setelah melewati 3-6 hari. Sebagian besar orang mendapat dosis 1200 mg dan 1500 mg
sehari dengan dosis terbagi dengan dosis maksimalnya adalah 2000 mg perhari. Jika diminum, akan mulai diserap dalam waktu 2 jam dan waktu paruh plasmanya 6-16 jam Semple, 2010.
Sediaan yang tersedia di Indonesia yaitu asam valproat yang 125 mg, 250 mg, dan 500 mg. Jika gejala sudah teratasi maka bisa diminum sekali sebelum tidur. Sadock Sadock, 2013.
Gambar 14. Mekanisme kerja asam valproat Stahl, 2013.
Efek samping dari asam valproat ini yang paling sering adalah gangguan pencernaan seperti mual muntah dan mengantuk. Efek samping lainnya dapat berupa peningkatan berat
badan, dan rambut rontok. Masalah efek samping yang serius dapat dicegah dengan menurunkan dosis obat, dan bila perlu setelah diturunkan dikombinasi juga dengan
mood stabilizer
s lainnya. Obat ini juga menyebabkan terganggunya fungsi hati dan pankreas, menimbulkan toksik
bagi janin defek pada saraf, gangguan metabolisme tubuh serta kemungkinan terjadinya amenorea dan kista ovarium jika diberikan pada anak wanita. Pada wanita juga sering
didapatkan efek gangguan pada menstruasi, hiperandrogenism, obesitas dan resisten hormon insulin pada pemberian asam valproat ini.
Metabolisme dari asam valproat ini terjadi pada sitokrom P-450 di sel hati. Asam valproat memiliki kemampuan untuk menghambat pemecahan obat yang dimetabolisme di hati
sehingga asam valproat sebaiknya tidak diberikan pada orang dengan gangguan hati Murray, 2008.
Asam valproat Mekanisme kerja
‒ Merubah sensitifitas ion kanal natrium dengan menghambat kerja enzim yang mengatur masuknya ion natrium, dan
blockade langsung pada kanal natrium, sehingga ion natrium berkurang masuk kedalam sel yang menyebabkan
berkurangnya eksitasi glutamat efek antimania ‒ Meningkatkan pengeluaran GABA dengan menghambat
reuptake
GABA, dan memperlambat inaktifasi GABA pada sel GABAnergik
Sediaan ‒ 125mg, 250 mg, 500 mg depakote, ikalep 300 mg
Dosis ‒ Pemberian pertama kali dianjurkan mulai dosis kecil, yaitu
250 mg setelah makan dan dilanjutkan sampai 250 mg 3 kali sehari setelah 3-6 hari.
‒ Sebagain besar orang mendapat dosis 1200 mg dan 1500 mg sehari dengan dosis terbagi.
‒ Jika gejala sudah teratasi maka bisa diminum sekali sebelum tidur
Efek samping ‒ Sering : gangguan pencernaan mual, muntah dan
mengantuk, penambahan berat badan, dan rontok. ‒ terganggunya fungsi hati dan pankreas, toksik bagi janin
defek pada saraf, kemungkinan terjadinya amenorea dan kistik ovarium jika diberikan pada anak wanita.
‒ Pada wanita juga sering didapatkan efek gangguan pada menstruasi, hiperandrogenism, obesitas dan resisten hormon
insulin Interaksi
Antipsikotik : Meningkatkan
sedasi, ekstrapiramidal
sindrom, delirium dan stupor pada beberapa kasus
Antidepresan : Meningkatkan konsentrasi dalam plasma
amitriptilin dan fluoxetin Antikonvulsan : Menurunkan
serum asam
vaproat carbamazepine
C. Carbamazepin
Gambar 15. Bentuk molekul carbamazepin Stahl, 2013.
Carbamazepin adalah antikonvulsan yang pertama kali terbukti efektif untuk mengatasi gejala mania. Carbamazepin diperkirakan bekerja dengan memblok
Voltage Sensitive Sodium Channels
VSSCs, langsung pada sisi yang membuka kanal ion dari VSSCs sub unit α. Stahl, 2013. Efek tambahan dari carbamazepin dapat mengurangi arus melalui NMDA
glutamate- receptor channels
sehingga terjadi efek perbaikan pada gejala skizofrenia.
Carbamazepin dimetabolisme pada enzim sitokrom P-450 dan meningkatkan mekanisme kerja dari enzim hati CYP tipe 3A4. Peningkatan dosis boleh diberikan setelah
pengobatan dilakukan beberapa bulan Ketter et al.,1999; Moseman et al.,2003. Metabolism dari carbamazepin mungkin dipengaruhi oleh gangguan fungsi hati. Dosis terapi pada darah
untuk pengobatan akut mania atau episode campuran diperlukan sekitar 4-12 ug.ml. Konsentasi dalam plasma tercapai setelah 4-8 jam dan waktu paruh di dalam plasma 18-55 jam Semple,
2010.
Gambar 16. Mekanisme kerja dari carbamazepin Stahl, 2013.
Target dosis untuk mengatasi mania dari carbamazepin ini adalah 1200 mg per hari, walaupun ada variasinya di setiap Negara. Carbamazepin biasa diperlukan dosis 3-4 kali sehari
dan obat yang
Extended-Release
XR lebih di utamakan karena cukup diminum 1-2 kali sehari. Salah satu sediaan carbamazepin generik adalah 100 mg, 200 mg, 400 mg, tegretol 100
mg dan 200 mg dan bentuk carbamazepin lepas lambat adalah
Extended-Release
XR carbatrol yang tersedia dalam kemasan 100, 200, 300 mg tablet.
Carbamazepin memiliki efek samping yang paling sering adalah ganguan gastrointestinal yang ringan seperti mual, muntah, konstipasi, diare, dan tidak ingin makan dan gangguan pada
saraf pusat diplopia, lemas, pusing, tremor, ataxia, penglihatan kabur. Efek yang berat bisa
saja terjadi, seperti kelainan darah seperti anemia aplastik dan agranulositosis, hepatitis dan reaksi kulit yang serius. Sadock Sadock, 2013.
Berlawanan dengan lithium dan asam valproat, carbamazepin tidak menyebabkan kenaikan berat badan. Kebanyakan efek samping penggunaan carbamazepin ini terjadi jika plasma level
diatas 9 ugmL. Efek yang sangat berat sering juga terjadi seperti agranulositosis, anemia aplastik, gangguan fungsi hepar, hipersensitifitas sistemik, gangguan ginjal, gangguan
konduksi jantung, psikosis, Steven-Johnson syndrome, trombositopenia dan pankreatitis. Efek samping ini diatasi dengan pemeriksaan test fungsi hepar, ginjal dan elektrolit Semple 2010
Murray, 2008. Carbamazepin
Mekanisme kerja ‒ memblok VSSCs, langsung pada sisi yang membuka kanal
ion dari VSSCs sub unit α. ‒ Memperbaiki fungsi NMDA
Glutamate-Receptor Channels
Sediaan ‒ 100 mg, 200 mg, 300 mg tablet
Dosis ‒ Target dosis untuk mengatasi mania ini adalah 1200 mg
per hari, walaupun ada variasinya di setiap negara. ‒ Pengobatan diperlukan dosis 3-4 kali sehari dan obat yang
lepas lambat XR cukup diminum 1-2 kali sehari. Efek samping
‒ Efek samping yang paling sering adalah ganguan gastrointestinal yang ringan seperti mual, muntah,
konstipasi, diare, anoreksi dan gangguan pada saraf pusat diplopia, lemas, pusing, tremor, ataxia, penglihatan
kabur. ‒ Efek berat bisa saja terjadi, seperti kelainan darah seperti
anemia aplastik dan agranulositosis, hepatitis dan reaksi kulit yang serius.
‒ Efek sangat berat yang meliputi agranulositosis, anemia aplastik, gagal hepar, hipersensitifitas sistemik, gangguan
ginjal, gangguan konduksi jantung, psikosis, Sindrom Steven-Johnson, trombositopenia dan pankreatitis
Interaksi ‒ Carbamazepin menurunkan efek obat dalam plasma
olanzapin, quetiapin, aripriprazol, clozapin, lamotrigin, asam valproat, haloperidol, alprazolam, clonazepam,
amitriptilin, fluphenazin
D. Lamotrigin
Lamotrigin ditetapkan sebagai
mood sta bilizer
s dengan mekanisme kerjanya yang saling melengkapi dengan obat carbamazepin yang sama-sama bekerja pada kanal VSSCs, dan
obat ini yang tidak disarankan untuk gejala mania pada bipolar karena kemungkinana mekanisme kerjanya tidak kuat untuk memblok kanal natrium, atau perlu waktu yang panjang
untuk memberikan efek dari obat ini untuk mengatasi gejala mania, sedangkan secara umum diperlukan respon obat yang bekerja dengan cepat.
Gambar 17. Bentuk molekul lamotrigin Stahl, 2013.
Lamotrigin disimpulkan memiliki efek yang unik, yaitu menurunkan pengeluaran glutamat, yang mampu memperbaiki hiperaktifitas glutamat pada skizofrenia. Efek ini tidak
jelas, apakah karena pemblokkan pada VSSCs atau beberapa reaksi tambahan dari sinaps sel? Pengurangan eksitasi glutamat merupakan efek yang unik pada obat lamotrigin ini Gabard,
2015 Stahl, 2013.
Pada penelitian klinis, pemberian lamotrigin dianjurkan diatas 200 mg per hari. Kebanyakan pasien mendapat 100 mg dan 200 mg per hari, namun hasil ini masih belum
konsisten. Jika diminum, konsentrasi puncak diplasma akan terjadi dalam waktu 1-5 jam, dan waktu paruhnya 24 jam Semple, 2010. Sediaan obat yang ada dipasaran mulai dari 25 mg,
100 mg, 150 mg dan 200 mg tablet. Obat yang bisa dikunyah juga tersedia dalam dosis 2,5 dan 25 mg. Obat ini tidak dianjurkan pada umur dibawah 16 tahun Sadock Sadock, 2013.
Gambar 18. Mekanisme kerja lamotrogin Stahl, 2013.
Efek samping yang paling sering dari pemberian lamotrigin ini adalah pusing,
ataxia,
somnolen, pandangan kabur, mual, namun ringan. Penurunan kognitif dan nyeri sendi dan punggung dilaporkan sering terjadi. Efek lainnya dari obat ini bisa menyebabkan Sindrom
Steven Johnson, tetapi sangat jarang. Reaksi
rash
pada kulit bisa terjadi, tetapi bisa diminimalisasi dengan pemberian obat secara titrasi yang sangat pelan selama fase inisiasi
pemberian obat ini. Tabel dibawah menjelaskan akan spesifikasi dari obat lamotigin untuk lebih mudah dimengerti :
Lamotrigin
Mekanisme kerja ‒ Memblok kanal natriun dan beberapa reaksi tambahan dari
sinaps sel menyebabkan pengurangan eksitasi glutamat Sediaan
‒ 25 mg, 100 mg, 150 mg dan 200 mg tablet Dosis
‒ 200 mg per hari Efek samping
‒ Paling sering adalah pusing,
ataxia, somnolence
, pandangan kabur, mual, namun ringan, penurunan
kognitif dan nyeri sendi dan punggung ‒ Efek lainnya dari obat ini bisa menyebabkan Sindrom
Steven Johnson, tetapi sangat jarang. Keunggulan
‒ Tidak menyebabkan mengantuk, penambahan berat badan dan efek metabolik lainnya
Interaksi ‒ Lamotrigin menurunkan plasma level 25 obat asam
