Saat pembuluh darah rusak dan kehilangan keutuhan dindingnya, interaksi antara platelet dan dinding pembuluh darah berubah dan memicu perlekatan
platelet pada struktur pos intima yang terpapar. Platelet yang melekat tersebut menghasilkan ADP
adenosine diphosphate
dan juga menyebabkan platelet- platelet lain menghasilkan ADP menyebabkan mereka berkumpul membentuk
agregat dan akhinya membentuk sumbat platelet
platelet plug
Rodvien, 1976. Sumbatan platelet ini hanya mampu menutup perdarahan sementara waktu dan
harus diperkuat lagi oleh proses lebih lanjut yaitu pembentukan bekuan darah
clot
yang akan memperkokoh penutupan kerusakan pembuluh darah. Sanjeev, 2014.
2.1.2 Trombosis
Pemahaman tentang fisiologis hemostasis sangatlah penting untuk dapat memahami thrombosis. Dalam keadaan normal, darah berada dalam sistem
pembuluh darah, dan berbentuk cair. Keadaan ini dimungkinkan oleh faktor hemostasis yang terdiri dari hemostasis primer, hemostasis sekunder dan
hemostasis tersier. Harper,1987 Hemostasis primer terdiri dari pembuluh darah dan trombosit, disebut
hemostasis primer karena pertama terlibat dalam proses penghentian darah bila terjadi perdarahan, diawali dengan vasokontriksi pembilih darah dan
pembentukan plak trombosit yang menutup luka dan menghentikan perdarahan.Harper,1987
Hemostasis sekunder terdiri dari faktor pembekuan dan anti pembekuan, sedangkan hemostasis tertier yaitu sistem fibrinolisis akan diaktifkan dan
menyebabkan lisis dari fibrin dan dan endotel menjadi utuh. Harper,1987 Kelainan hemostasis menyebabkan sumbatan perdarahan atau trombosis.
Trombosis yaitu proses pembentukan trombus atau adanya trombus dalam pembuluh darah atau ruang jantung. Trombosis dapat terjadi pada arteri dan vena.
Trombosis pada arteri disebut thrombus putih karena komposisinya selain fibrin didominasi oleh trombosit.Harper,1987 Berbeda dengan thrombus pada vena
Universitas Sumatera Utara
disebut thrombus merah karena komposisinya selain fibrin didominasi oleh sel darah merah.Harper,1987 Patogenesis thrombosis pada arteri dan vena berbeda,
selain dari faktor aliran darah, faktor resiko dan pembuluh darah sendiri turut berperan.
Pada akhirnya, hemostasis adalah suatu proses fisiologis yang kompleks yang mempertahankan fluiditas darah melalui mekanisme peroakoagulasi dan
antikoagulasi yang ada dalam tubuh. Ketidakseimbangan dari dua komponen ini akan mempredisposisikan pasien terhadap perdarahan atau trombosis. Proses ini
perlu dimengerti untuk memprediksikan konsekuensi patologis dan klinis sebelum mengimplementasikan intervensi medis apapun Sanjeev, 2014
2.1.2.1 Mekanisme Trombosis Pada prinsipnya trombsis terjadi karena terdapat gangguan keseimbangan
antara yang merangsang thrombosis dan yang mencegah thrombosis. Faktor merangsang atau faktor resiko thrombosis yaitu; endotel pembuluh darah yang
tidak utuh, trombosit yang teraktivasi, defisiensi anti pembekuan, klirens faktor pembekuan aktif berkurang, sistem fibrinolisis berkurang, stagnasi. Umunya
faktor yang mencegah trombosit merupakan kebalikan dari yang menstimulasi trombosit.
Faktor lain yang berperan terhadap thrombosis arteri yaitu aterotrombosis. Pembentukan trombus arteri dipengaruhi oleh 3 bagian yang penting, yaitu adanya
keadan subendotel vaskuler, trombin dan metabolisme asam arakhidonat. Trombosis diawali dengan adanya kerusakan endotel, sehingga tampak jaringan
kolagen dibawahnya.penyebab lain adalah adanya interaksi antara trombosit dan dinding pembuluh darah, akibat adanya kerusakan endotel pembuluh darah.
Endotel pembuluh darah yang normal bersifat antitrombosis, hal ini disebabkan karena adanya glikoptotein dan proteoglikan yang melapisi sel endotel dan adanya
Universitas Sumatera Utara
prostasiklin PGI2 pada endotel yang bersifat vasodilator dan inhibisi paltelet agregasi.Japardi,2002
Pada endotel yang mengalami kerusakan, darah akan berhubungan dengan serat-serat kolagen pembuluh darah, kemudian akan merangsang trombosit dan
agregasi trombosit dan merangsang trombosit mengeluarkan zat-zat yang terdapat didalam granula-granula didalam trombosit dan zat-zat yang berasal dari
makrofag yang mengandung lemakJapardi,2002 Faktor resiko atero thrombosis dapat digolongkan sebagai; umum yaitu
umur dan obesitas, genetik, jenis kelamin, gaya hidup, diet, merokok, inflamasi C-reactive protein, dan ligan CD 40, IL-6 meningkat, faktor protombotik dan
fibrinogen meningkat dan kondisi sistemik seperti hipertensi, hiperlipidemia, diabetes dan lain lain Sudoyu WA et all 2006.
Proses pembentukan bekuan atau sumbatan sekunder yang definitif dilakukan oleh suatu proses dalam jalur koagulasi. Di dalam jalur ini, interaksi
sejumlah protein yang dikenal sebagai faktor pembekuan dengan platelet dan jaringan berkerja untuk membuat jaring fibrin yang menstabilkan bekuan darah.
Secara klasik, proses ini dimainkan dalam dua jalur yaitu intrinsik dan ekstrinsik dengan perbedaan pada inisiasinya walau berkerja secara paralel Sanjeev, 2014.
Ketika proses perbaikan dinding pembuluh darah selesai dan digantikan oleh jaringan fibrosa, bekuan juga akan menghilang. Proses pembersihan bekuan
ini berlangsung paralel dengan pembentukannya sehingga berfungsi juga untuk membatasi ukuran bekuan. Plasminogen biasanya mengendap bersama fibrin dan
karena itu bergabung dalam endapan fibrin. Bila diaktifkan, plasmin dalam bekuan memecah fibrin menjadi fragmen-fragmen solubel, melarutkan bekuan
Harper,1987. Plasminogen yang terjebak dalam bekuan darah nantinya diaktifkan oleh aktifatornya
tissue plasminogen activator
atau
urokinase plasminogen activator
tPA atau u-PA menjadi plasmin yang memiliki kemampuan untuk mengurai bekuan fibrin menjadi FDP
fibrin degradation product
dan D-dimer Sherwood,2007.
Universitas Sumatera Utara
Plasmin adalah suatu serin protease yang mampu menghancurkan fibrinogen dan fibrin, demikian juga faktor V, VIII, komplemen, dan berbagai
hormon polipeptidaHarper,1987. Pada persentuhan dengan fibrin, pengaktif plasminogen memecah plasminogen untuk menghasilkan plasmin. Bila plasmin
memecah fibrin, pengaktif plasminogen memecah plasminogen untuk menghasilkan plasmin.Bila plasmin memecah fibrin, pengaktif plasminogen
berhenti bekerja dan proteolisis berhenti untuk menghasilkan proses fibrinolitik yang baikHarper,1987
Gambar 1. Mekanisme Pembentukan Trombus Groos and Weitz,2009 2.1.3. Struktur dan Fungsi Platelet
Trombosit berasal dari fragmentasi sitoplasma megakariosit, suatu sel muda yang besar dalam sumsum tulang. Megakariosit matang ditandai proses
replikasi endomiotik inti dan makin besarnya volume plasma, sehingga pada akhirnya sitoplasma menjadi granular dan terjadi pelepasan trombosit. waktu dari
diferensiasi sel asal stem cell sampai dihasilkan trombosit memerlukan waktu sekitar 10 hari. Waterburi, 1998.
Universitas Sumatera Utara
Diameter platelet dewasa adalah 2-3 mikrometer, yang biasanya mampu bertahan di sirkulasi selama 5-9 hari. Sekitar 23 dari platelet bersirkulasi dalam
darah dan 13 disimpan di limpa. Jumlah normal platelet dalam darah adalah 150000-450000 per mikroliter darah. Tiap-tiap megakariosit menghasilkan 5000-
10000 platelet. Seorang dewasa yang sehat menghasilkan 10
11
platelet per hari. Platelet tua dihancurkan oleh proses fagositosis di limpa dan hati Kakali, 2014
Membran trombosit mempunyai ketebalan 7,5 mm terdiri dari trilaminar lipoprotein dengan filamen-filamen kontratil submembran. Mega tipe granul dan
suatu jaringan internal kanalikuli yang irreguler. Fungsi trombosit secara umum adalahWaterburi,1998 :
a. Memelihara supaya pembuluh darah tetap utuh setelah mikro trauma yang terjadi sehari hari pada endotel.
b. Mengawasi pembuluh darah dengan pembentuk sumbat primer. c. Stabilitas fiksin
Apabila ada gangguan pada fungsi trombosit dan merusak salah satu faktor pembeku ini maka akan dapat menganggu semua faktor pembekuan darah.
Universitas Sumatera Utara
Gambar 2.Fungsi Platelet Harrison,2005 2.1.4 Mekanisme Pembekuan Darah Pembentukan Bekuan Darah
Dalam keadaan normal, faktor pembeku ini berada dalam keadaan yang tidak aktif. Apabila karena suatu kejadian yang merusak maka salah satu faktor
pembeku ini dapat bekerja secara bertingkat. Berlangsungnya pembekuan ini disebabkan oleh karena bekerjanya cairan jaringan yang bekerja proteolitik yang
mengadakan kontak dengan darah Wagener, 1980 Salah satu pemeriksaan laboratorium pada trombosit adalah hitung jumlah trombosit, dimana trombosit
sukar di hitung karena mudah sekali pecah dan sukar di bedakan dengan kotoran kecil. Jumlah trombosit dalam keadaan normal adalah 200.000 - 500.000 per ul
darah Gandasoebrata, 2007 Reaksi pelepasan platelet melibatkan pergerakan eksplosif dari granul
intraseluler ke pusat dari platelet. Proses degranulasinya akan melepaskan kation- kation, amin vasoaktif, protein, nukleotida, dan material lain ke plasma melalui
sebuah sistem kanalikuler Rodvien, 1976.
Universitas Sumatera Utara
Sitoplasma platelet mengandung dua macam granula yang memiliki pengaruh terhadap sistem vaskular, yaitu:
Granul- granul α yang mengandung
P-selectin, fibrinogen, fibronectin,
faktor V
,
faktor VIII
,
faktor platelet IV
, platelet-derived growth factor
PDGF
and tumour growth factor-
α TGF-α Granul-
granul δ granules or Dense granules yang mengandung
adenosine triphosphate
ATP,
adenosine diphosphate
ADP, kalsium Ca, serotonin, histamin, dan epinefrin Sanjeev, 2014.
Platelet, seperti yang dijelaskan sebelumnya, melepaskan beragam substansi yang juga berinteraksi dengan sel endotel T.E. Warkentin, 2003.
Walaupun platelet dan sel endotel berbeda dalam banyak hal, mereka juga saling berbagi karakteristik yang mirip. Kedua tipe sel ini berasal dari sel
progenitor yang berasal dari sum-sum tulang.. Keduanya juga menyimpan material bioaktif dalam sitoplasma masing-masing. Dari pendekatan evolusioner,
endotel bisa dianggap sedenter ketika platelet dan megakariosit bersirkulasi dala darah Y. Lin, 2000.
Sel endotel dengan bantuan COX-1, COX-2, dan prostasiklin sintase bisa mengubah asam arakidonatmenjadi prostasiklin, yang menghambat fungsi platelet
dengan meningkatkan level cAMP intrasel M.
Félétou, 2011
. Sebuah cedera yang terjadi pada pembuluh darah akan mengaktivasi
platelet untuk memulai koagulasi.Trombus putih mula-mula terbentuk dalam arteri bertekanan tinggi oleh perlekatan trombosit yang bersirkulasi ke dinding
arteri.Trombosit yang
melekat ini
melepaskan Adenosin
Difosfat ADP,perangsang kuat bagi agregasi trombosit Katzung,1987.
Trombus merah terbentuk dalam vena bertekanan rendah, terutama di kantong katupnya, dengan perlekatan trombosit yang bersirkulasiKatzung,1987.
Platelet yang dinamis dapat segera diaktifkan dan dihambat oleh beberapa
Universitas Sumatera Utara
stimulus endogen dan eksogen. Fragmen-fragmen sel ini menginisiasi hemostasis primer dengan melekatkan dirinya kepada dinding vaskular yang rusak. Reseptor
GPIb-V-IX dan GPIa-Iia dan komponen subendotel seperti vWf memediasi perlekatan ini Gambar 2.
Pengikatan ligan terhadap GP reseptor mengubah bentuk platelet dan memicu reaksi pelepasan untuk membentuk agregat dan akhirnya sebuah
sumbatan platelet atau trombus putih Gambar 3. Jalur asam arakidonat dan tromboksan
adalah jalur
aktivasi platelet
yang penting
Gambar 3. Sebuah ilustrasi peran dari faktor Von Willebrand vWf dalam adhesi plateletBadimon et Al,2009
Universitas Sumatera Utara
Gambar 4. Aktivasi paletelet setelah cedera dinding vascularFitzakerley,2012
Gambar 5. Jalur biosintesis tromboksan Kakali Ghoshal dan Maitree Bhattacharyya,2014
Universitas Sumatera Utara
Gambar 6. Ilustrasi umum jalur hemostasisKakali Ghoshal dan Maitree Bhattacharyya,2014
Akibat adanya reseptor pada trombosit menyebabkan perlekatan trombosit dengan jaringan kolagen pembuluh darah. Perlekatan tersebut ditentukan pula
oleh adanya unsur-unsur matriks pembuluh darah dan kecapatan aliran darah. Aktivasi Platelet Menurut Mycek et al, 2001, membran luar platelet
mengandung berbagai reseptor yang berfungsi sebagai sensor peka atas sinyal- sinyal fisiologik yang ada dalam plasma. Reseptor yang terdapat di membran
dapat dirangsang oleh sinyal-sinyal kimia tertentu. Rangsangan sinyal kimia ini dibagi menjadi dua golongan, pertama
digolongkan sebagai aktivasi platelet, yang memacu agregasi platelet dan seterusnya melepaskan granul yang berada dalam platelet. Sementara golongan
yang ke dua digolongkan sebagai penghambat platelet, yang menghambat agregasi pletelet dan pelepasan granul yang berada dalam platelet. Sinyal kimia
Universitas Sumatera Utara
inilah yang menentukan apakah platelet tetap dalam keadaan tenang atau menjadi aktif Rakasiwi,2013.
Sinyal kimia yang melawan aktivitas platelet antara lain adalah: i. peningkatan kadar protasiklin: Dalam pembuluh yang normal dan tidak
rusak, platelet bergerak bebas, karena keseimbangan sinyal kimia menunjukkan sistem vaskular tidak mengalami kerusakan. Sebagai contoh prostasiklin, dibentuk
oleh sel endotel yang intak dan dilepaskan ke dalam plasma, terikat pada reseptor membran spesifik platelet yang bergabung dengan sintesis siklik adenosin
monofosfat cAMP sebagai
messenger
intraseluler. Peningkatan kadar cAMP intraseluler menghammbat aktivitas platelet dan pelepasan zat agregasi
plateletRakasiwi,2013. ii. penurunan kadar trombin dan tromboksan plasma: Membran pletelet
mengandung reseptor yang dapat mengikat trombin, tromboksan dan kolagen lepas. Jika terisi, tiap jenis reseptor ini akan memacu sejumlah reaksi yang
menyebabkan lepasnya granula intraselular ke dalam sirkulasi sehingga terjadi agregasi platelet. Namun, pada pembuluh normal yang intak, kadar trombin dan
tromboksan yang beredar rendah dan endotel yang intak menutup kolagen yang ada dalam lapisan subendotel, akibatnya reseptor platelet yang bersangkutan akan
kosong dan tetap tidak aktif. Dengan demikian aktivitas platelet dan agregasi tidak terjadiRakasiwi,2013.
Sinyal kimia yang memacu agregasi platelet antara lain adalah: i. penurunan kadar prostasiklin: Sel-sel endotel yang rusak akan
menghasilkan prostasiklin lebih sedikit, yang menyebabkan pengurangan kadar prostasiklin setempat. Pengikatan prostasiklin pada reseptor platelet berkurang.
Sehingga kadar cAMP intraseluler yang rendah menyebabkan agregasi plateletRakasiwi,2013.
ii. kolagen terekspos: Dalam beberapa detik setelah kerusakan vaskular, platelet melengket dan menutupi kolagen subendotel. Reseptor pada permukaan
Universitas Sumatera Utara
platelet diaktifkan oleh kolagen jaringan ikatan yang mendasari, yang memacu pelepasan granula platelet berisi ADP dan serotonin. Proses ini kadang-kadang
disebut sebagai reaksi pelepasan platelet, dan platelet tersebut selanjutnya diaktifkan. Reseptor fibrinogen terdapat pada permukaan platelet dan kemudian
firinogen akan bekerja sebagai jembatan antara kedua plateletRakasiwi,2013. iii. peningkatan sintesis tromboksan: Stimulasi platelet oleh trombin,
kolagen dan ADP menyebabkan aktivitas enzim fosfolipase membran platelet, yang membebaskan asam arakidonat dan fosfolipid membran. Asam arakidonat
pertama diubah menjadi prostaglandin H2 oleh siklooksigenase, suatu enzim yang dinonaktifkan oleh aspirin secara ireversibel. Prostaglandin H2 dimetabolisme
menjadi tromboksan A2, yang dilepaskan ke dalam plasma. Tromboksan A2 yang dihasilkan akan menempel pada reseptor platelet lain sehingga terjadi agregasi
platelet, yang selanjutnya memacu proses penyumbatan dan penting untuk pembentukan sumbatan hemostatik secara cepatRakasiwi,2013.
Trombosit yang teraktifasi akan berubah bentuk menjadi bulat dan menggelembung, membentuk psodopodia, dan menampilkan glikoprotein pada
permukaan membran trombosit sebagai reseptor. Perlekatan trombosit dengan 4 serat kolagen melalui Von Willebrand factor VWF.Perlekatan tersebut akan
merangsang pelepasan Platelet Factor 3 PF3=Clot accelerating factor. Bila terdapat kerusakan pembuluh darah, akan menyebabkan bertambah banyaknya
zat-zat yang biasanya terdapat pada pembuluh darah yang normal, seperti seratserat kolagen,katekolamin, adrenalin, noradrenalin, dan juga ADP, dimana
akan menyebabkan bertambah eratnya perlekatan trombosit. Japardi,2002 Pada kecepatan aliran darah yang cepat, perlekatan trombosit pada
ajringan kolagen melibatkan reseptor glikoprotein GP yaitu GP VI dan GP Ib- VIX pada
Von Willebrand factor
vWF. Sedangkan pada aliran darah yang lambat, akan melibatkan reseptor GP VI, Integrin αβ 1, dan GP Ib-V-IX pada
vWF. Adanya kerusakan dinding pembuluh darah juga menyebabkan pelepasan tromboplastin
Tissue factor
III dan faktor hageman
Contact factor
XII dari
Universitas Sumatera Utara
jaringan yang
akan menyebabkan
pembentukan trombin
dari protrombin.Japardi,2002
Trombin akan memacu agregasi trombosit dan merangsang perubahan fibrinogen menjadi fibrin, dimana fibrin akan mempererat perlekatan trombosit
dan merangsang p-selektin sel endotel yang menambah permeabilitas sel. Trombin mengikat trombosit melalui 2 reseptor,yaitu moderate affinity reseptor
dan high affinity receptor GP IbV-IX dan vWF receptor. Fibrin akan memacu adesi trombosit,hal ini terjadi karena adanya reseptor GP Iib-
IIIa integrin α IIB γ pada fibrin tersebut. Pengikatan trombosit dengan jaringan kolagen
pembuluh darah akan mengaktivasi trombosit untuk merangsang pelepasan Ca++, juga akan merangsang pembentukan psodopodia dan penyebaran sel
trombosit.Japardi,2002 Saat trombosit mengalami adesi dan penyebaran, α-granul dan delta granul
yang berada di dalam trombosit akan berkumpul ditengah sel trombosit. Bila terdapat aktivasi, alfa dan delta granul tersebut akan berjalan menuju ke membran
trombosit, danakan melepaskan zat-zat didalamnya, seperti ADP, epinephrine, Ca++, PGDF platelet growth derived factor, -TG thrombo globulin, PF-4
platelet 4=antiheparin factor, 5HT serotonin, vWF von Willebrand factor, dan fibrinogen, ATP, adenosine nukleotides, dan juga kalium ke dalam plasma
darah. Zat-zat tersebut akan merangsang terjadinya agregsi trombosit lain di sekitarnya. Japardi,2002
ADP yang berkaitan dengan reseptor P2Y1 yang terdapat pada trombosit, menyebabkan pelepasan agregasi trombosit yang irreversibel. Asam arakhidonik
dilepaskan dari fosfolipdi membran sel oleh enzim fosfolipase A-2 atau oleh bahan kimia, hormon tertentu, stimuli mekanik, trombin, norepineprin, bradikinin,
trauma fisik dan sebagainya. Asam arakhidonat dilepaskan dari fosfolipid membran sel oleh enzim fosfolipase A-2 atau oleh bahan kimia, hormon tertentu,
stimuli mekanik, trombin, norepineprin, bradikinin, trauma fisik dan sebagainya.Japardi,2002
Universitas Sumatera Utara
Asam arakhidonat yang dilepaskan akan dimetabolisir melalui 4 jalur, seperti bagan dibawah ini:
1. oleh enzim cyclo-oksigenase akan dibentuk tromboksan dan prostaglansdin lain
2. oleh enzim lipooksigenase akan dibentuk hydroxy-acid leukotriene 3. akan terjadi reacylation sehingga terbentuk fosfolipid
4. akan terjadi hydrophic binding yang akan membentuk albumin Leukotrien mempunyai peranan penting pada penyakit-penyakit yang
disertai radang dan alergi. Sedangkan peranan reacylatin dan hydrophic binding masih belum jelas. Asam arakhidonik, oleh enzim cyclo-oxygenase, dirubah
menjadi Prostaglandin G2 PGG2, kemudian menjadi Prostaglandin-H2 PGH2,yang merupakan peroksida yang tidak stabil. PGH2 ini akan dirubah
menjadi PGFβα vasokonstriksi, PGEβ vasodilatasi, PGDβantiagregasi, Prostasiklin PGI2 di endotel pembuluh darah dan Tromboksan A2 TXA2 di
dalam trombosit. Perubahan ini pada keadaan normal harus dalam keadaan seimbang. Prostasiklin PGI2 dibentuk akibat adanya enzim prostasiklin
sintetase, dan berfungsi sebagai vasodilatasi dan anti penggumpalan trombosit. Sedangkan Tromboksan A2 TXA2 dibentuk akibat adanya enzim tromboksan
sintetase dan
berfungsi sebagai
vaso konstriksi
dan pengumpulan
trombosit.Japardi,2002. Tromboksan A
2
, ADP, dan substansi lain seprti serotonin, dilepaskan dari platelet yang teraktivasi, menghasilkan umpan balik
positif dan memperkuat bekuan kaya platelet memulai agregasi sekunder yang ireversibel Gambar 4 M. Yngen, 2001.
Dinding vaskular yang utuh melepaskan dua antiagregasi mayor yaitu, prostasiklin PGI
2
dan oksida nitrit NO, yang mencegah pembentukan trombus dalam pembuluh darah Gryglewski, 1988.
Universitas Sumatera Utara
2.2 Farmakologi Dasar Obat Anti Platelet 2.2.1 Pengantar