Ezzati M, Lopez AD, Rodgers A, Vander Hoorn S, Murray CJ. Selected

PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Denpasar, 05-07 November 2015 Ringkasan Penurunan tekanan darah sangat penting dalam menurunkan risiko mayor kejadian kardiovaskuler pada pasien hipertensi. Beberapa penelitian mengindikasikan bahwa penyakit komorbiditas seperti diabetes, dan kerusakan target organ seperti LVH dan CKD mengindikasikan pemilihan klas obat yang spesifik dalam terapi hipertensi. Pemilihan obat awal terapi hipertensi dan kombinasi obat antihipertensi memerlukan pemahaman yang menyeluruh baik jenis-jenis obat antihipertensi, mekanisme kerja maupun efek samping yang bisa timbul. Long acting nifedipine suatu formulasi baru dari nifedipine yang mempertahankan efek antihipertensinya, menurunkan efek samping dan meningkatkan kepatuhan pasien karena pemberian satu kali sehari. Penelitian klinis menunjukkan bahwa Long acting nifedipine dapat dipertimbangkan dalam pemilihan obat antihipertensi baik sebagai terapi tunggal maupun kombinasi. Daftar Pustaka

1. Ezzati M, Lopez AD, Rodgers A, Vander Hoorn S, Murray CJ. Selected

major risk factors and global and regional burden disease. Lancet 2002; 3609343:1347-1360. 2. James PA. Oparil S, Cushman WC, Dennison-Himmerlfarb C, Handler J, dkk. 2014. Evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report form the panel members appointed to the Eight Joint National Committee JNC 8. JAMA 2014:3115:507-20. 3. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A; Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension; European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension ESH and of the European Society of Cardiology ESC. 
 J Hypertens 2007;25:1105e87. 4. Johnson RJ, Feehally J, Floege J. 2015. Comprehensive Clinical Nephrology. 5 th edition. Elseiver Saunders; Philadelpia 5. JAMA. Special Communication 2014 Evidence – Based Guideline For the Management of High Blood Pressure in Adults Report from the PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Denpasar, 05-07 November 2015 Panel Members Appointed to the Eight Joint National Committee JNC 8. JAMA, 2014, 3115.507-520. 6. Huan Y and Townsend RR. Evaluation and Management of Hypertension. In: Gilbert SJ, Weiner DE, Gipson DS, Perazella MA and Tonelli M. National Kidney Foundation‘s Primer on Kidney Disease. 6 th ed. China. Elzeiver Sanduers.2014. pp;590-600. 7. InaSH, 2014. Konsensus Penatalaksanaan Hipertensi 2014. Perhimpunan Dokter Hipertensi Indonesia. Jakarta. 8. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. Eventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2008 2003; 42 6:1206-52. 9. Kaplan NM and Victor RG. β015. Kaplan‘s CLinical Hypertension. 11 th Edition. Wolters Kluwer; Philadelphia:179-193. 10. Shimamoto K, Kimoto M, Matsuda Y, Asano K and Kajikawa M. Long- term safety and efficacy of high-dose controlled-release nifedipine 80 mg per day in Japanese patients with essential hypertension. Hypertension Research 2015 38, 695 –700. 11. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, de Leeuw PW, Mancia G, Rosenthal T, Ruilope LM. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium- channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment INSIGHT. Lancet 2000; 356: 366 –72. 12. Hasebe N, Kikuchi K; NICE Combi Study Group. Controlled-release nifedipine and candesartan low-dose combination therapy in patients with essential hypertension: the NICE Combi Nifedipine and Candesartan Combination Study. J pertens. 2005 Feb;232:445-53. PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Denpasar, 05-07 November 2015 Imunobiologi dan Imunoterapi Hepatitis B Kronis IDN Wibawa, Putu Prathiwi Primadharsini Divisi Gastroenterohepatologi, Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Udayana -- RSUP Sanglah Denpasar Abstract Until recently there are only two options available to manage chronic hepatitis B infection. Nucleoside and nucleotide analogues such as entecavir and tenofovir are generally safe and sufficiently effective to control hepatitis B virus infection. Interferon has both antiviral and immune modulatory effects against HBV. Problems related to interferon therapy are low response rate, considerable side reactions, and the parenteral route of administration However, while the drug is off, the virus is back to their effective replication stage; relapses after drug cessation are common. Therefore, we need future drugs that can demonstrate off-treatment efficacy —in other words, eradication of latent hepatitis B virus DNA covalently closed circular [ccc]-DNA in the hepatocytes. One of the choices that can meet these criteria is immunotherapeutic strategy. By immunotherapeutic approaches, which designed to either boost the HBV-specific T-cell component of the immune response or to directly stimulate the intrahepatic innate response, HBV-infected hepatocytes may also be targeted. Pendahuluan Virus hepatitis B VHB telah menginfeksi 350 juta orang di seluruh dunia. 1 Pada dasarnya terdapat lima hambatan untuk penyembuhan fungsional infeksi VHB kronis: stabilitas intrinsik VHB yaitu adanya ccc- DNA, supresi tidak lengkap terhadap replikasi virus, pergantian sel inang VHB, adanya reservoir VHB atau infeksi ekstrahepatik. Untuk penyembuhan fungsional, terdapat empat pendekatan terapi secara tunggal atau dalam kombinasi untuk mencapai tujuan tersebut. Pertama, terapi kombinasi dengan anti-virus yang mentarget beberapa tahapan yang PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Denpasar, 05-07 November 2015 berbeda dari replikasi VHB. Hal ini akan meningkatkan efikasi antivirus dan mencegah munculnya virus yang resisten terhadap obat. Kedua, eliminasi atau penekanan fungsional terhadap cccDNA VHB. Ketiga, stimulasi respon imun bawaan innate intrahepatik. Dan keempat, pemulihan respon imun adaptif spesifik VHB. 2 Meskipun terdapat obat antivirus poten seperti analog nucleosidenukleotida NAs dan pegylated interferon- α terhadap infeksi VHB kronis, respon virologi menetap SVR=Sustained Virological Response yaitu hilangnya HBsAg dan serokonversi anti-HBs jarang dicapai. Kekurangan NAs disebabkan oleh tidak jelasnya durasi optimum serta dibutuhkan terapi dalam jangka panjang. Sedangkan pegylated interferon- α memiliki efek samping yang signifikan dan tolerabilitasnya rendah. 3 Tabel 1. Obat Masa Depan untuk infeksi virus hepatitis B kronis. 4 PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Denpasar, 05-07 November 2015 Pendekatan imunobiologi terapi terbaru untuk infeksi VHB kronis Hampir setiap tahap dalam siklus hidup VHB dapat dijadikan target terapi untuk mengatasi infeksi VHB 4 Gambar 1. Beberapa golongan obat yang merupakan bakal calon obat di masa datang untuk mengatasi infeksi VHB kronik telah dikembangkan Tabel 1. Termasuk dalam obat ini adalah obat yang masih dalam tahap penelitian preklinik sampai fase III. Obat penghambat entry virus, penghambat capsid, imuno-modulator, vaksin terapeutik, RNA interference, dan lainnya termasuk sederetan obat yang masih dalam tahap penelitian. 4 Gambar 1. Siklus hidup virus hepatitis B sebagai target dari terapi antivirus. 4 NAs menghambat replikasi VHB dengan kuat dan memiliki lebih sedikit efek samping dibandingkan terapi berbasis interferon, tetapi biasanya NAs tidak mencapai penekanan virus berkelanjutan. Kegagalan ini tercerminkan oleh kegigihan cccDNA yang tak tersentuh oleh reverse PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Denpasar, 05-07 November 2015 transcriptase inhibitor . Eliminasi cccDNA membutuhkan pergantian hepatosit terinfeksi sehingga menginduksi sel CD8 + spesifik-VHB fungsional yang secara khusus dapat membunuh hepatosit yang terinfeksi virus. Pendekatan ini merupakan pendekatan yang paling menjanjikan untuk menyembuhkan infeksi VHB kronis. 5 Berdasarkan konsep imunobiologi infeksi VHB terdapat beberapa cara pendekatan terapi infeksi VHB kronik seperti penghambatan langsung DNARNAProtein, meningkatkan kekebalan adaptif spesifik-VHB, meningkatkan kekebalan bawaan Gambar 2. 1 Gambar 2. Skema representasi dari strategi baru terapi virus hepatitis B. a penghambatan langsung DNARNAProtein; b meningkatkan kekebalan adaptif spesifik-HBV; c meningkatkan kekebalan bawaan. Ab, antibodi; APC, antigen- presenting cell ; CAR, reseptor antigen chimeric; cccDNA, DNA melingkar kovalen tertutup; DC, sel dendritik; HBV, virus hepatitis B; IFN, interferon; LTb, limfotoksin- b; NTCP, sodium taurokolat cotransporting polipeptida; TALEN, transcription activator-like effector nucleases ; TLR, toll-like receptor. 1 PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Denpasar, 05-07 November 2015 Untuk meningkatkan respon sel T CD8 + spesifik-HBV, diperlukan imunisasi pada pasien dengan infeksi VHB kronis. Tiga pendekatan efektif yang dapat menghidupkan kembali respon sel T CD8 + spesifik-HBV adalah dengan memblokir jalur sinyal yang secara negatif mengatur respon sel T CD8 + spesifik-HBV misalnya kematian sel terprogram [PD]-1, cytotoxic T- lymphocyte antigen [CTLA]-4, immunoglobulin sel-T [Tim]-3, dengan merangsang sel penyaji antigen profesional [pAPC] misalnya anti-CD40, Toll-like receptor [TLR] dan cytokine signaling, dan dengan mengarahkan kembali sel-T perifer dengan reseptor sel-T aviditas tinggi TCR. 5 Gambar 3. Kemungkinan target untuk modulasi respon imun bawaan pada infeksi VHB. 3 Penggunaan agonis TLR untuk stimulasi respon imun bawaan pada hepatosit yang terinfeksi VHB adalah pendekatan imunoterapi yang sangat menjanjikan. Efek dari obat antivirus seperti interferon- α mungkin ditingkatkan dengan pengiriman langsung obat ke sel yang terinfeksi VHB melalui TCR-like antibodies yang berfungsi sebagai pengangkut. Sebaliknya, pendekatan terapi terhadap target ini mungkin membantu untuk membatasi efek samping obat. Terlepas dari efek langsung pada PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Denpasar, 05-07 November 2015 hepatosit yang terinfeksi, pemulihan fungsi sel NK oleh blokade sitokin penghambat seperti IL-10 dapat digunakan untuk modulasi respon imun bawaan terhadap VHB 3 Gambar 3. Terdapat beberapa mekanisme yang terlibat dalam kelelahan sel T selama infeksi VHB kronis, yaitu jumlah virus atau antigen yang tinggi, hilangnya sel T helper CD4 + , sitokin penekansupresor IL-10 dan TGF- dan sel Dendrit DCs, serta sel T-reg, yang merupakan sumber utama dari sitokin imunosupresif IL-10 dan TGF- . Semua faktor ini mampu mempromosikan kelelahan sel T selama infeksi VHB kronis 6 Gambar 4. Gambar 4. Mekanisme berkontribusi terhadap kelelahan dari sel T CD8 + spesifik VHB. 6 PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Denpasar, 05-07 November 2015 Gambar 5. Perkembangan hirarkis kelelahan sel-T selama persistensi infeksi virus. 6 Pada infeksi virus kronis, kelelahan sel-T adalah suatu kondisi yang sangat jelas ditandai dengan hilangnya fungsi sel-T secara bertahap dan progresif. Sebagai akibat peningkatan antigen atau viral load, ekspresi reseptor coinhibitory seperti PD-1, TIM-3, CTLA-4 dan CD244 2B4 akan sangat meningkat pada permukaan sel T yang kelelahan, dan sangat erat kaitannya dengan berkurangnya respon sel T. Selanjutnya, secara hirarkis, sel T yang kelelahan tersebut kehilangan kapasitas proliferasi dan fungsi efektor, termasuk terganggunya produksi sitokin seperti IL-2, TNF- α dan IFN- . Pada akhirnya, dalam tahap kelelahan berat, sel T spesifik-virus dapat sepenuhnya hilang, menyebabkan hilangnya respon sel-T spesifik- virus 6 Gambar 5. Pendekatan imunoterapi infeksi VHB menahun Sel T yang kelelahan, merupakan target sejumlah jalur sinyal dimana melalui sel tersebut, reseptor inhibisipenghambat dapat mengirimkan sinyal penekan untuk menghambat respons fungsional dan proliferasi selama infeksi VHB kronis. Data yang ada mendukung bahwa reseptor penghambat termasuk PD-1, CTLA-4, TIM-3 dan CD244 PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Denpasar, 05-07 November 2015 mengambil bagian dalam mekanisme imunoregulasi kelelahan sel-T. Oleh karena itu, pemulihan fungsi sel-T yang kelelahan tampaknya dapat menjadi efektif dengan kesalahan dalam pemblokiran reseptor penghambat atau secara bersamaan memblokir beberapa molekul penghambatan. Selain itu, memblok sitokin penghambat seperti IL-10 atau TGF- juga dianggap sebagai pendekatan yang bermanfaat untuk modulasi fungsi sel-sel T. Setelah blokade antibodi, kemampuan sel T untuk berproliferasi dan mengeluarkan sitokin dapat dipulihkan pada pasien yang terinfeksi VHB kronis. Berdasarkan temuan ini, pendekatan immunoterapeutik layak dieksplorasi lebih baik untuk pengobatan anti-virus pasien VHB. 6 Terdapat imunoterapi berbasis adenovirus baru sebagai pendekatan pengobatan terkini novel untuk hepatitis kronis B HKB. Sampai saat ini, imunoterapi VHB telah dijelaskan pada tingkat praklinis dan klinis dengan keterbatasan atau tidak ada keberhasilan. Terapi kelas baru novel VHB sudah termasuk HBsAg dalam mayoritas, antigen core dalam beberapa dan hanya satu coding untuk polimerase VHB. Imunoterapi VHB dapat menginduksi sel T fungsional pada VHB tikus transgenik, biasanya tikus transgenik untuk antigen VHB tunggal, tetapi efek pada parameter virus telah jarang dilaporkan setelah pemberiannya, terutama pada kadar HBsAg di sirkulasi darah. 7 Gambar 6. Imunoterapi untuk pengobatan VHB dicapai dengan pemulihan kelelahan sel T. 6 PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Denpasar, 05-07 November 2015 TG1050 adalah salah satu imunoterapi VHB dalam satu entitas tunggal yang dapat mengatasi tiga antigendomain VHB, termasuk polymerase. TG1050 menginduksi persistensi respon sel T spesifik-VHB multifungsi hingga 400 hari setelah suntikan tunggal. Setelah injeksi tunggal maupun beberapa kali suntikan, TG1050 dapat mendidik sel T fungsional di lingkungan VHB kronis dan menampilkan aktivitas antivirus yang signifikan dan terus-menerus, khususnya dampak pada kadar HBsAg. TG1050 adalah satu-satunya imunoterapeutik VHB berbasis adenovirus yang saat ini direncanakan untuk pengujian di klinik. TG1050 selanjutnya akan diuji di klinik dikombinasikan dengan NAs untuk pengobatan HKB dan bertujuan untuk meningkatkan angka kesembuhan. Jika berhasil, TG1050 akan membawa paradigma pengobatan baru untuk pasien dengan HKB. 7 TG1050 menunjukkan serokonversi HBsAg pada model tikus terinfeksi VHB persisten. 8 Selain TG 1050, masih terdapat kandidat obat lain yang tergolong imunoterapi yaitu vaksin terapeutik GS-4774 yang merupakan suatu rekombinan, heat-killed, vaksin rekayasa genetik yang berbasis ragi untuk mengekspresikan antigen spesifik VHB yaitu HBs, HBc, dan HBx. Pada percobaan dengan partisipan individu sehat hasilnya aman dan dapat ditoleransi. 9 Gambar 7. Intervensi terapeutik yang dapat mencapai pengendalian virus pada infeksi VHB. 5 PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Denpasar, 05-07 November 2015 Di samping aktivasi imun respon humoral untuk membatasi penyebaran VHB, suatu paradigma baru berupa vaksinasi terapeutik telah diperkenalkan yaitu induksi respon sel T multi-spesifik dan multi-fungsional terhadap antigen VHB utama. Suatu vaksin ideal oleh karenanya, pertama harus menginduksi antibodi penetralisir dan pada tahap kedua sel T. Vaksin berbasis protein dan dikombinasi dengan adjuvant poten, tampaknya sangat cocok untuk priming pada vaksinasi prime-boost dan terutama untuk menginduksi antibodi. Adjuvan berbasis aluminium hendaknya dihindari oleh karena menginduksi respon imun tipe Th2, yang akan sangat susah dirubah. Sesudah pengurangan viremia dan antigenemia, vaksin vector seperti MVA modified vaccinia virus Ankara - atau vaksin berbasis adenovirus yang menyandi antigen VHB adalah paling efisien untuk menginduksi sitotoksik sel T limfosit spesifik-VHB. 10 Suatu pemahaman yang lebih komprehensif terhadap fase respon pejamu terhadap invasi VHB, pemicu potensial terhadap flare hati, dan mekanisme molekuler yang mendasari persistensi infeksi serta imunopatologinya akan sangat membantu menata strategi terapeutik di masa yang akan datang. Pendekatan sinergis memacu respon imun pejamu dengan intervensi imunoterapi spesifik dan supresi viral load secara efektif akan sangat dibutuhkan untuk pemberantasan VHB berkelanjutan. 11 Idealnya, baik respon imun bawaan dan adaptif harus dipicu oleh vaksinasi terapeutik spesifik-VHB yang menghasilkan imunitas kuat dan multi-spesifik sel T dan sel B terhadap beberapa antigen HBV. Vaksinasi terapeutik untuk infeksi VHB kronis bertujuan untuk mengatasi efek imunosupresif dimediasi oleh muatan antigen tinggi, lingkungan hati tolerogenik, tetapi juga disfungsi sel-T diinduksi, misalnya oleh peningkatan aktivitas Treg. 12 Ringkasan Interaksi antara pejamu, terutama sistem imunnya, dengan virus hepatitis B serta peran beberapa faktor lingkungan sangat menentukan kerusakan patologis pada hati seorang individu yang terinfeksi VHB. Peranan obat antivirus NAs dan interferon terpegilasi untuk eradikasi virus masih jauh dari harapan kita. PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Denpasar, 05-07 November 2015 Upaya untuk menemukan formula obat terbaru dalam rangka eradikasi VHB masih terus berlangsung. Salah satu opsi pendekatan terapeutik yang menjanjikan adalah imunoterapi. Sel hepatosit terinfeksi VHB mungkin juga menjadi target terapi dengan pendekatan imunoterapi yaitu baik dengan meningkatkan respon imun komponen sel T spesifik- VHB atau merangsang langsung respon imun innate bawaan intrahepatik. Dengan memahami mekanisme seluler dan molekuler bagaimana VHB menghindari respon imun pejamu maka pada akhirnya akan membantu pengembangan strategi imunoterapi terbaru untuk terminasi infeksi VHB menahun. Daftar Bacaan 1. Bertoletti A, Rivino L. Hepatitis B: future curative strategies. Curr Opin Infect Dis 2014;27:528 –534. 2. Chang JH, Guo F, Zhao XS, Guo JT. Therapeutic strategies for a functional cure of chronic hepatitis B virus infection. Acta Pharmaceutica Sinica B 2014;44:248 –257. 3. Grimm D, Heeg M, Thimme R. Hepatitis B virus: from immunobiology to immunotherapy. Clin Sci 2013;124:77 –85.

4. Minami M. Future therapy for hepatitis B virus infection. Clin J