Efektifitas Danazol Intra Vagina Terhadap Lama Haid Dan Jumlah Perdarahan Haid Pada Pasien Menorhagia Yang Diukur Dengan Skala Pictorial

(1)

EFEKTIFITAS DANAZOL INTRA VAGINA

TERHADAP LAMA HAID DAN JUMLAH PERDARAHAN HAID

PADA PASIEN MENORHAGIA

YANG DIUKUR DENGAN SKALA PICTORIAL

T E S I S

OLEH

ELVIRA MUTHIA SUNGKAR

DEPARTEMEN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

RSUP H. ADAM MALIK

RSUD Dr. PIRNGADI

MEDAN

2011


(2)

PENELITIAN INI DI BAWAH BIMBINGAN TIM

5

Pembimbing : Dr. Aswar Aboet, SpOG (K)

Dr. M. Fidel Ganis Siregar, SpOG

Penyanggah : Dr. Nazaruddin Jaffar, SpOG (K)

Dr. Binarwan Halim , SpOG (K)

Prof. Dr. M. Fauzie Sahil, SpOG (K)

Diajukan untuk melengkapi tugas-tugas

dan memenuhi salah satu syarat untuk

mencapai keahlian dalam bidang Obstetri dan Ginekologi


(3)

EFEKTIVITAS DANAZOL INTRAVAGINA TERHADAP LAMA HAID DAN JUMLAH PERDARAHAN HAID PADA PASIEN MENORHAGIA YANG DIUKUR

DENGAN SKALA PICTORIAL

Aboet A, Siregar FG, Sungkar EM

Departemen Obstetri dan Ginekologi, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara,

Unit/ Sub-Divisi Teknologi Reproduksi Bayi Tabung, Divisi FER, Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU

“Halim Fertility Centre” Medan, Indonesia, Oktober 2011

ABSTRAK

Tujuan penelitian: Untuk mengetahui efek penggunaan Danazol intra vagina pada pasien Menorrhagia terhadap lama haid dan jumlah perdarahan.

Desain penelitian: Penelitian ini adalah studi intervensi/uji klinis dengan rancangan pre-postest design. Penelitian dilakukan di Poli Rawat jalan RSUP H. Adam Malik Medan, RSUD DR Pirngadi Medan, Halim Fertility Centre Medan dan RS Jejaring dimulai pada bulan januari 2011 sampai dengan bulan juni 2011. Sampai jumlah sampel minimal terpenuhi.

Materi dan metode: Pre treatment, semua sampel tidak mendapatkan Danazol selama1 siklus Haid ( 1 bulan ) lalu dilakukan penilaian terhadap jumlah dan lamanya perdarahan. Setelah pengobatan selama 2 siklus haid, dilakukan penilaian post treatment yaitu Setelah selesai siklus haid yang pertama, semua subjek penelitian diberikan intervensi dengan Danazol intravaginal selama 10 hari tiap siklus haid untuk total 2 siklus haid. Penilaian terhadap lama dan jumlah perdarahan haid, diukur dengan Pictorial Blood loss assessment chart (PBAC) yang dicatat sendiri oleh pasien. Data diolah dengan analisis statistik secara komputerisasi dan disajikan dalam bentuk tabel distribusi frekuensi.

Hasil: Rata-rata lama haid sebelum treatment adalah 8,83±1,11 hari, sesudah penggunaan danazol intra vaginal pada bulan pertama adalah 6,63±1,08 hari dan pada bulan kedua adalah 5,95±1,22 hari. Rata-rata skor PBAC sebelum treatment adalah 201,4±57,7 poin, sesudah penggunaan danazol intra vaginal pada bulan pertama adalah 103,1±33,23 point dan pada bulan kedua adalah 73,7±34,34 point.

Kesimpulan: Pemakaian Danazol intravaginal dapat digunakan sebagai pengobatan alternatif kasus menorhagia dalam mengurangi lama dan volume perdarahan haid dengan efek samping minimal

Kata kunci: Danazol, Menorhagia, Pictorial Blood loss Assesment Chart (PBAC).


(4)

EFFECTIVENESS OF INTRAVAGINAL DANAZOL TO MENSTRUAL PERIODE AND THE AMOUNT OF BLEEDING ON MENORRHAGIC PATIENT

GRADED ON A PICTORIAL SCALE

Aboet A, Siregar FG, Sungkar EM

Department of Obstetric and Gynecology, Universitas Sumatera Utara, Sub-Division of Reproduction Technology Of IVF, Division Of FER,

Department of Obstetric and Gynecology “Halim Fertility Centre” Medan, Indonesia, Oktober 2011

ABSTRACT

Objective : To determine the effect of intra-vaginal use of Danazol in menorhagic patient, about duration and the amount of bleeding.

Study Design: The research is an intervention study / clinical trials with pre-postest design. The study was conducted at the Outpatient clinics of Dr H. Adam Malik Central Public Hospital; Dr Pirngadi General Hospital; Halim Fertility Centre and USU related Private Hospitals all over Medan city began in January 2011 to June 2011. Until a minimum number of samples were collected.

Material and Methods: Pretreatment, all samples did not get Danazol for 1 menstrual cycle (1 month) and then conducted an assessment of the amount and duration of bleeding. After completion of the first menstrual cycle, all subjects are given intervention with intravaginal Danazol for 10 days each menstrual cycle for a total of 2 menstrual cycles. Assessment of the duration and the amount of menstrual bleeding, measured by the Pictorial Blood Loss Assessment Chart (PBAC) were recorded by the patient. Data was processed by a computerized statistical analysis and presented in the form of a frequency distribution table Results : The mean length days of menstruation before treatment was 8.83 ± 1.11 days, after intra-vaginal use of danazol in the first month the mean was 6.63 ± 1.08 days and in the second month was 5.95 ± 1.22 days. The mean of PBAC score before treatment was 201.4 ± 57.7 points, after intra-vaginal use of danazol in the first month the mean was 103.1 ± 33.23 points and in the second month was 73.7 ± 34.34 points .

Conclusion: Intravaginal Danazol can be used as an alternative treatment in cases of menorrhagia to reduce the duration and the amount of menstrual bleeding with minimal side effects.

Key words: Danazol, Menorrhagia, Pictorial Blood loss Assesment Chart (PBAC).


(5)

EFFECTIVENESS OF INTRAVAGINAL DANAZOL TO MENSTRUAL PERIODE AND THE AMOUNT OF BLEEDING ON MENORRHAGIC PATIENT

GRADED ON A PICTORIAL SCALE

Aboet A, Siregar FG, Sungkar EM

Department of Obstetric and Gynecology, Universitas Sumatera Utara, Sub-Division of Reproduction Technology Of IVF, Division Of FER,

Department of Obstetric and Gynecology “Halim Fertility Centre” Medan, Indonesia, Oktober 2011

THESIS SUMMARY INTRODUCTION

Background

Menstrual disturbances are things that can happen to a woman. Menstrual disorders that arise can be Menorrhagia, metrorrhagia, menometrorrhagia and oligo menorrhagia. Menorrhagia is often associated with hormonal imbalance or due to organic disorders such as submucous myomas.1,2

Several hormonal and non hormonal treatment of menstrual disorders, especially in the case Menorrhagia has advantages and disadvantages.1,2 Use Danazol significantly reduced menstrual bleeding in cases of unexplained menorrhagia. In some studies the drug is more effective to reduce bleeding compared with placebo, mefenamic acid or norethindrone.1,2 Danazol is an isoxazole derivative of testosterone or a derivative of 17α ethynil testosterone without estrogen or progestational effects that produce the hipoestrogenic / hyperandrogenic a detrimental effect on growth, development and functional endometrial tissue.1,3

In this study we aimed to use intra vaginal Danazol administration as an alternative treatment for menorrhagia that conventionally been treated with oral Danazol.3,4

Problem of Research

How was the effectiveness of intra-vaginal use of Danazol in menorrhagic patients to duration and the amount of menstrual bleeding?


(6)

Hypothesis

Intravaginal Danazol administration will effect on patients with menorrhagia both of the reduction of duration and the amount of menstrual bleeding.

Objectives

To determine the effect of intra-vaginal use of Danazol about the duration and the amount of menstrual bleeding in menorrhagic patients

Benefits

1. The results of this study is expected to clarify the effect of the use of intra-vaginal Danazol on Menorrhagic patients, in order to make intra-intra-vaginal Danazol as one of the alternative medical therapies in menorrhagic patients.

2. The study results can be used as a basic data for future researches.

REVIEW Menorrhagia

Menorrhagia is menstrual bleeding that occures more and or longer than normal (more than 8 days). The disorder is caused by conditions in the uterus, such as uterine myoma with endometrial surface wider than normal and with impaired contractility, endometrial polyps, endometrial release disturbance at the time of menstruation (irregular endometrial shedding). 5,6,7,8

Menorrhagia Treatment

The main classes of drugs used for medical treatment for menorrhagia is non-hormonal therapy (prostaglandin synthesis inhibitors, antifibrinolitik hemostatic) and hormone therapy.5,6,7,8


(7)

The two most effective drugs in this category is mefenamic acid and tranexamic acid. Both of these drugs are first-line drugs to treat Menorrhagia.3,5,6,8

Non-steroidal anti-inflammatory drugs

Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) inhibit cyclo oxygenase enzyme system responsible for the conversion of acid into prostaglandins and leukotriena arachidonat. Research conducted since the early 1980s suggests that prostaglandins are involved in the pathogenesis of the number of menstrual blood loss.3,5,6,8

Antifibrinolitics

During normal menstruation, active local hemostasis occurs in endometrial vascular. Endometrial hemostasis seems impaired in women with dysfunctional bleeding. 3,5,6,8

A striking difference was found in concentrations of fibrinolytic enzymes in the menstrual blood of women with dysfunctional bleeding. Tranexamic acid is used in handling antifibrinolitik Menorrhagia. It is a synthetic derivative of the amino acid lysine. Comparative studies showed that tranexamic acid is better in reducing menstrual blood loss than NSAIDs with a reduction in menstrual blood loss of 56% and 44% and 21% and 24% for flurbiprofen and diclofenac.3,5,6,8

Hemostatics

Although endometrial hemostasis was impaired in women with dysfunctional bleeding, ethamsylate, a drug which is believed to reduce capillary fragility and inhibit the prostaglandin pathway, it is doubtful efficacy. Therefore, ethamsylate was no longer regarded as an effective treatment for Menorrhagia.3,5,6,8

Hormones

These drugs are consumed by the cycle or continuous and is not effective when taken only during menstruation. The mechanism is to influence the hormone locally or systemically. Since there is no hormonal defect in 80% of women with Menorrhagia, use of hormone therapy did not improve the primary disease, but only leads to an external control on the menstrual cycle.3


(8)

Oral contraceptive pill

Administration of estrogen and progestogen or continuous trigger endometrial atrophy. Oral contraceptive pills are effective treatments available for Menorrhagia, as it reduces menstrual blood loss about 50%. Decrease in menstrual blood loss occur in women with Menorrhagia or with normal menstrual blood loss. Even so, only 11% of 518 clinicians who prescribe this drug in studies of menorrhagia in primary care medicine.3,5,6,8

Hormone replacement therapy (HRT)

This can be helpful for women in the perimenopausal period to regulate the menstrual cycle and also reduces the effects of hot flush. However, Menorrhagia incidence in women receiving hormone replacement therapy is equal with the incidence in women who do not use it. Side effects are common and associated with cyclic HRT with progestogen component. These include Mastalgia, abdominal bloating, headaches and mood changes that may be severe enough to limit its use.3,5,6,8

Progestogen

Cyclic progestogen can be used with two different treatment rules. Consumption of low-dose progestogen for 5-10 days in the luteal phase or during the 10-14 days, but there was no significant reduction in menstrual blood loss.3,5,6,8

Danazol

It is a synthetic derivative of 17-ethinyl testosterone, which has anti-estrogenic activity and anti progestogenik. Danazol suppress the mid luteal phase surge of FSH and LH, and inhibits ovulation without altering basal gonadotropin levels. Danazol also inhibits steroidogenesis of the corpus luteum. Decrease in menstrual blood loss was related to dose and if consumed in moderate to high doses (400 mg or more per day) will trigger amenorrhea in most women. Several studies have shown a real reduction in menstrual blood loss about 50%.1,2,3,4,5,6,7,8,9


(9)

Gonadotropin-releasing hormone agonist (GnRH)

GnRH agonists regulate pituitary and lowering the level of gonadotropins and ovarian steroids. Side effects tend to be associated with hipoestrogenik circumstances. GnRH also associated with osteoporosis with decreased bone mineral content of about 5% per year. These adverse effects can be minimized with concurrent hormone replacement therapy.3,5,6,8

Gestrinone

Gestrinone is a synthetic derivative of 19-nortestosteron. It causes anovulation by acting on the hypothalamus pituitary axis and suppress gonadotropin secretion.6,8

Danazol as Menorrhagia therapy

Danazol is a synthetic steroid derivative of ethisteron, the color is white to pale yellow, crystalline powder with a melting point of 225 º C with some decomposition. Since its introduction, antigonadotropik Danazol is thought to have effects on postmenopausal women, but in animals and women of reproductive age the effects can not be observed directly. The results obtained from several studies showing the effects of anti-LH at the end of the treatment periode.1,2,10,11,12,13,14,15,16,17

In premenopausal women although serum estradiol concentrations were significantly decreased, serum FSH concentrations did not change at the same time. This situation can be explained by central effects of Danazol treatment.16,17 Calstrom explains the peripheral work of Danazol that the early provision of Danazol can have the steroid sulfatase inhibitors effect. Danazol suppression of SHBG during the administration stated that the degree of suppression is a process that depends on the dose and do not depend on the concentration of serum estradiol.14,15,16,17

How does Danazol works

primary works of danazole In reproductive age women are:

1. Pressing the HPO axis and inhibit the output of gonadotropins pituitary gland.

2. Inhibition of the enzymes required for the synthesis of gonadal hormones.

3. The competitive binding of Danazol with steroid receptors in target organ.


(10)

The main metabolites of Danazol are ethisterone and 17-hydroxymethylethisterone with the average of plasma half-life elimination is 24 hours. Studies indicate bioavailibility in blood levels do not increase proportionally with increasing dose. Doubling dose of Danazol will increase its plasma levels around 35-40%.15,16,17

Low dose (200 mg) intravaginal Danazol did not affect the HPO axis and the thickness of the endometrium due to estrogen and progesterone stimulation. Daily use of 100 mg suppository Danazol producing high concentrations in the uterus and ovaries, but low concentrations in serum and no effect on the HPO axis. These results explain why the inhibition of ovulation is always visible on oral Danazol therapy but not appear during the intravaginal therapy with Danazol.1,2,10,18,19,20

Intravaginal as a path of drug administrations

Just like the way through mucosal absorption of other medicines, drugs are administered trans vaginal route is absorbed through:

1. Transcelluler, the diffusion depends on the concentration of which can pass through the cells

2. Paraseluler mediated by tight junction

3. Vesicularly or mediated by transport receptors.

Intravaginal drugs absorption via two main routes : lumen vaginal absorption and penetration of the membrane.21

One of the advantages of intravaginal administration compared to oral administration is to avoid the absorption through the gastrointestinal (GI) and hepatic first-pass effect. Absorption from the gastrointestinal tract is unpredictable and can cause nausea and vomiting, drug interactions, or decreased intestinal absorption capacity.22

First Uterine Pass Effect of Danazol (FUPE)

The concept of "FUPE" propose that the drugs are administered vaginal delivered to the uterus through the mechanism of direct transport locally from the vagina into the uterus. According to the concept, vaginal administration delivering substances locally from vagina into the uterus where the tissue concentration were amplified and systemic absorption is minimized so that the levels of circulation nor the adverse effects are minimized.21,22,23,24,25

Danazol Effect on the mechanisms of blood clotting

Giving Danazol raise levels of blood clotting factors namely prothrombin, plasminogen, antithrombin III, factor VIII and factor IX resulting in lower rates of bleeding episodes. Blood clotting factors cause the easy formation of blood clots


(11)

(blood cloth). In very rare cases, Danazol can clog blood vessels causing disruption of blood flow in blood vessels of the heart, liver, brain or other organs that increases risk of stroke and heart attack about 1.45%. 21,22,24,26,27

Danazol side effect

Some side effects caused by low levels of estrogen in the body. These include hot flushes, night sweats and vaginal dryness. Danazol can make a woman's profile to be like a man, lowering voice tone, thickening hair growth especially on the body and face area (hirsutism).23,25,26,27,28

Pictorial Blood loss Assesment Chart (PBAC)

In this study used "Pictorial Blood Loss Assessment Chart" (PBAC) as a semi-objective tool used to assess the duration, pattern and severity of menstrual flow, which uses a scoring system based on the number of pads used and the degree of soiling pads. Degree of soiling pads on the research is divided into 4 (A, B, C, D) and evaluated dayly.18,19,20,22,23,29

METHODOLOGY

Objective : To determine the effect of intra-vaginal use of Danazol in menorhagic patient, about duration and the amount of bleeding.

Study Design: The research is an intervention study / clinical trials with pre-postest design. The study was conducted at the Outpatient clinics of Dr H. Adam Malik Central Public Hospital; Dr Pirngadi General Hospital; Halim Fertility Centre and USU related Private Hospitals all over Medan city began in January 2011 to June 2011. Until a minimum number of samples were collected.

Material and Methods: Pretreatment, all samples did not get Danazol for 1 menstrual cycle (1 month) and then conducted an assessment of the amount and duration of bleeding. After completion of the first menstrual cycle, all subjects are given intervention with intravaginal Danazol for 10 days each menstrual cycle for a total of 2 menstrual cycles. Assessment of the duration and the amount of menstrual bleeding, measured by the Pictorial Blood Loss Assessment Chart (PBAC) were recorded by the patient. Data was processed by a computerized statistical analysis and presented in the form of a frequency distribution table


(12)

Study Design

The design is intervention studies / clinical trials with pre - post test design to determine the effect of intra-vaginal use of Danazol in menorhagic patient, about duration and the amount of bleeding.

Time and place

The study was conducted at the Outpatient clinics of Dr H. Adam Malik Central Public Hospital; Dr Pirngadi General Hospital; Halim Fertility Centre and USU related Private Hospitals all over Medan city began in January 2011 to June 2011. Until a minimum number of samples were collected.

Study Sample

Research subjects were patients diagnosed with Menorrhagia at the Outpatient clinics of Dr H. Adam Malik Central Public Hospital; Dr Pirngadi General Hospital; Halim Fertility Centre and USU related Private Hospitals all over Medan city. Sampling Conducted by proporsive sampling with determination of inclusion and exclusion criteria through a minimum number of samples collected.

Inclusion and exclusion criteria 1. Criteria for inclusion

- Women aged 20-55 years with a menstrual period every month - Women with Menorrhagia

- Women with a minimum education level of high school or equivalent - Women with high levels of examination Hemoglobin ≥ 10 g / dL - Women have never smoked

- Women who do not use drugs: hormonal and tranexamic acid, or at least has stopped 3 months prior to the study.

2. Exclusion criteria

- Women who have a history of coagulopathy, thromboembolism, hypertension, cerebrovascular disease, heart, liver, and endocrine

- Women who have a history of hormone-dependent malignancies - The woman who for 2 consecutive days does not consume

Intravaginal danazol because of intentional or unintentional. 3. Equipment and materials

- Danazol 200mg

- Bandages with the same brand with standard size - Pictorial blood loss assessment chart (PBAC) - Stationery


(13)

Material and Methods

Pretreatment, all samples did not get Danazol for 1 menstrual cycle (1 month) and then conducted an assessment of the amount and duration of bleeding. After completion of the first menstrual cycle, all subjects are given intervention with intravaginal Danazol for 10 days each menstrual cycle for a total of 2 menstrual cycles. After treatment for 2 menstrual cycles, post-treatment assessment is performed by assessing the duration and the amount of menstrual bleeding, measured by the Pictorial Blood Loss Assessment Chart (PBAC) recorded by the patient.

Processing and Data Analysis

Data processed by a computerized statistical analysis and presented in the form of a frequency distribution table

RESULTS

After data collection carried out by the method of intervention studies / clinical trials with pre-post test design we obtain menorrhagia cases from 40 respondents that meet the criteria, there were six respondents who dropped out, of which 4 respondents did not return for control and 2 respondents are not willing to continue treatment. The data from 40 respondents were tabulated into a table and calculated statistically with significance value of p <0.05.

Subjects Demographic Characteristics Distribution

Of the 40 respondents, the largest age who fullfill the criteria of subjects research is the age group of 31-35 years and 46-50 years age ( 20% ) whereas the group age of 20-25 years age group which is the least age group that meet the criteria of the research subjects( 5 % ). There are still cases of menorrhagia at the age >50 years at around 10% cases of perimenopausal DUB.

Distribution of menstrual duration before and after treatment intravaginal Danazol

Of the 40 respondents, menstrual period data were obtained, both before and after the treatment carried out. Before treatment, the respondent’s longest menstrual period is 10 days (15 people) and a minimum of 7 days, with an average length of period is 8.83 days. After treatment, either in first or second month, turned out of the 15 respondents who has 10 day menstrual period reduced to only one respondent. As for the shortest menstrual period, in the first month is 4 days and 3 days in the second month. In the first month the average length of menstruation decreased from 8.83 days to 6.63 days and in the second month the length decreased from 8.83 days to 5.95 days.

The distribution amount of menstrual bleeding by PBAC scores from respondents before and after intravaginal Danazol treatment


(14)

Of the 40 respondents the amount of menstrual data were obtained, both before and after the treatment carried out by PBAC scoring. Before treatment, the average score of PBAC was 201.4. After treatment in the first months, turns out an average score of 103.1 which means the PBAC to be reduced by 98.3 points from before treatment. The average score of PBAC after intravaginal Danazol administration in the second month amounted to 73.7, which means decreased by 29.4 points from the first month PBAC scores.

Distribution of intravaginal Danazol side effects on the respondents

It is known that 6 respondents (15%) experienced weight gain, only 3 respondents gained weight, whereas the other 2 also experiencing nausea and indigestion, one also experiencing headache and body weakness. Meanwhile, only one in 40 respondents are exposed with pubic area skin irritation. Note also there are 3 people (7.5%) of respondents who experienced gastrointestinal disturbances include nausea. Respondents who experienced headache and body limp during the use of danazol only amounted to one person. A total of 2 people (5%) were in pain. Respondent who have oily skin and acne are also only 2 people (5%).

The average length of menstruation before treatment was 8.83 ± 1.11 days, after intra-vaginal use of danazol in the first month was 6.63 ± 1.08 days and in the second month was 5.95 ± 1.22 days. Average PBAC score before treatment was 201.4 ± 57.7 points, after intra-vaginal use of danazol in the first month was 103.1 ± 33.23 points and in the second month was 73.7 ± 34.34 points

CONCLUSION

Intravaginal Danazol can be used as an alternative treatment in menorrhagia cases to reduce the duration and the amount of menstrual bleeding with minimal side effects.


(15)

REFERENCES

1. Luisi S, Razzi S, Lazzeri L, Bocchi C, Severi FM, Petraglia F. Efficacy of Vaginal danazol treatment in women with menorrhagia during fertile age. Fertility and sterility. 2009 0ctober; 92(4): p. 1351-1354.

2. Cameron IT, Leask R, Kelly RW, Baird DT. The Effects Of Danazol, Mefenamic Acid, Norethisterone and a Progesterone - Impregnated Coil on Endometrial Prostaglandin Concentrations in Women With Menorrhagia. Prostaglandins. 1987 july; 34(1): p. 99-110.

3. Erian MM, Thomas IL, Buck RJ, Lewin MW, Coglan M, Battistutta D. A 3-month treatment of Danazol, 600 mg daily, Increased the rate of amenorrhoea after endometrial resection for menorrhagia. Evidence-based Obsterics & Gynecology. 1999; 1: p. 18-19.

4. O'Leary AJ, Tejura H. Medical management of menorrhagia. Gynaecological Practice. 2005; 5: p. 159-165.

5. Kadir RA. Menorrhagia : Treatment Option. Trhombosis Research. 2009; 123(2): p. s21-s29.

6. Burns S, Parapia La. haematological causes of menorrhagia. Gynaecological practice. 2005; 5: p. 8-14.

7. Guoth J, Olajos F, Zsolnai B. Endocrin consequences of danazol treatment in menorrhagia. Reproduction Biologi, europian journal obstetri gynecology. 1986; 23: p. 79-83.

8. Hahn PM, Van Vugt DA, Reid RL. A Randomized placebo-controlled cross over trial of Danazol for the treatment of premenstrual syndrome. Psychoneuroendocrinology. 1995; 20(2): p. 193-209.

9. sanofi-Aventis , inventor; Cyclomen (Pituitary Gonadotropin Inhibitor). Canada patent 133898. 2010 February 3.

10. laboratories B, inventor; Danazol capsule. Pomona-NY patent BR-633,634,635. 1999 February.

11. Sanofi-Aventis , inventor; Cyclomen (consumer information). Quebec patent 133898. 2010 february 3.

12. Higham JM, O'brien PM, Shaw RW. Assesement of menstrual blood loss using a pictorial chart. Brirish journal Obstetry and Gynaecology. 1990; 907: p. 734-739. 13. Dildy III GA, Paine AR, George NC, Velasco C. Estimating blood loss: can

theaching significantly improve visual estimation? obstery-gyneacology. 2004; 104(3): p. 601-606.

14. Reid PC, Coker A, Coltart R. assessement of menstrual blood loss using a pictorial Chart. British Journal of Obstetry and Gynaecology. 2000 March; 107: p. 320-322. 15. Baziad A. gangguan haid. In endokrinologi ginekologi. 3rd ed. jakarta: Media

Aescupalis; 2008. p. 35-48.

16. Hoffman BL. Abnormal uterine Bleeding. In Schorge JO, Schoffer JI, Halvorson LM, Hoffman BL, Badshaw KD, Cunningham GF, editors. Wiiliams Gynaecology.: the mcgraw-hill companies; 2008. p. 367-411.


(16)

17. Carr BR. Endometriosis. In schorge JO, schoffer JI, Halvorson LM, Hoffman BL, Badshaw KD, Cunningham GF, editors. Williams gynaecology.: the mcgraw-hill companies; 2008. p. 476-514.

18. Halvorson LM. reproductive endokrinology. In Schorge JO, Schoffer JI, Halvorson LM, Hoffman BL, Badshaw KD, Cunningham FG, editors. williams gynaecology.: the mcgraw-hill companies; 2008. p. 681-774.

19. Wilson EE. Polycystic Ovarian syndrome and hyperandrogenism. In Schorge JO, Schoffer JI, Halvorson LM, Hoffman BL, Badshaw KD, Cunningham GF, editors. Williams gynaecology.: the mcgraw-hill companies; 2008. p. 779-815.

20. Jacoeb TZ. endokrinologi reproduksi pada wanita. In Winkjosastro h, Saifuddin AB, Rachimhadhi T, editors. ilmu kandungan. jakarta: yayasan bina pustaka sarwono prawiroharjo; 2008. p. 43-102.

21. Hussain A, Ahsan F. the vagina as a route for systemic drug delivery. controlled release. 2005 January; 103: p. 301-313.

22. Alexander NJ, Baker E, Kaptein M, Karck U, Miller L, Zampaglione E. why consider vaginal drug administration? fertility and sterility. 2004 july; 82(1): p. 1-12.

23. Vermani K, Garg S. the scope and potential of vaginal drug delivery. research focus. 2000 october; 3(10): p. 359-364.

24. Simanjuntak P. Gangguan haid dan siklusnya. In Winkjosastro H, Saifuddin AB, Rachimhadhi T, editors. Ilmu kandungan. jakarta: yayasan bina pustaka sarwono prawiroharjo; 2008. p. 203-234.

25. Prabowo RP. Endometriosis. In Winkjosastro H, Saifuddin AB, Rachimhadhi T, editors. ilmu kandungan. jakarta: yayasan bina pustaka sarwono prawiroharjo; 2008. p. 314-327.

26. Husodo L, Nuranna L. sitostatika alam ginekologi. In Winkjosastro H, Saifuddin AB, Rachimhadhi T, editors. ilmu kandungan. jakarta: yayasan bina pustaka sarwono prawiroharjo; 2008. p. 655-664.

27. Einer-jensen N, Cicinelli E, Galantino P, Pinto V, Barba B. terine first pass Effect in postmenopausal women. human reproduction. 2002; 17(12): p. 3060-3064.

28. Baziad A. Terapi Hormonal. In Winkjosastro H, Saifuddin AB, Rachimhadhi T, editors. Ilmu Kandungan. jakarta: yayasan bina pustaka sarwono prawiroharjo; 2008. p. 622-655.

29. Bulun SE, Adashi EY. the physiology and pathology of the female reproductive axis. In Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, editors. Williams Text book of endokrinology. Philadelphia: Elsevier inc; 2008. p. 1255-1424.


(17)

DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR...i

ABSTRAK...x

RINGKASAN...xii

DAFTAR ISI………...……...………...….…...…...xxiii

DAFTAR TABEL...xxvi

DAFTAR SKEMA...xxvii

DAFTAR GRAFIK...xxviii

DAFTAR GAMBAR...xxix

DAFTAR SINGKATAN...xxx

BAB I PENDAHULUAN……….………...1

1.1. Latar Belakang...1

1.2. Masalah Penelitian...3

1.3. Hipotesis...4

1.4. Tujuan Penelitian...4

1.5. Manfaat Penelitian...4

BAB II. TINJAUAN PUSTAKA...5

2.1.Menoraghia... 5

2.2.Pengobatan menorhagia...6

2.2.1. Non Hormon...7

2.2.2. Hormon...11


(18)

2.3.1. Cara Kerja Danazol...18

2.3.2. Vagina Sebagai Tempat Pemberian Obat...21

2.3.2.1. Anatomi Vagina...23

2.3.2.2 Histologi Vagina...24

2.3.2.3 Fisiologi Vagina...25

2.3.3 First Uterine Pass Effect dari Danazol (FUPE)...27

2.3.3.1 Pengaruh Danazol Terhadap Mekanisme Pembekuan Darah...30

2.3.3.2 Efek Samping Penggunaan Danazol...32

2.4. Pictorial Blood Loss Assasment Chart (PBAC)...33

BAB III METODOLOGI PENELITIAN...35

3.1. Jenis Dan Rancangan Penelitian...35

3.2. Waktu dan Tempat Penelitian...35

3.3. Sampel Penelitian...35

3.4. Kriteria Inklusi dan Ekslusi...36

3.4.1. Kriteria Inklusi...36

3.4.2. Kriteria Ekslusi...36

3.5. Alat dan bahan...36

3.6. Cara Kerja...37

3.7. Pengolahan dan Analisa Data...38

3.8. Defenisi Operasional...39


(19)

3.10. Alur

Penelitian...42

BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN...43

4.1. Distribusi Karakteristik Demografi Subjek Penelitian...43

4.2. Distribusi Lama Haid dari Responden Sebelum dan Sesudah Pengobatan Danazol Intravaginal...44

4.3. Distribusi Volume Perdarahan Haid Menurut Skor PBAC dari Responden Sebelum dan Sesudah Pengobatan Danazol Intravaginal...46

4.4. Distribusi Efek Samping Danazol intravaginal Pada Responden..49

BAB V KESIMPULAN DAN SARAN ...51

5.1. Kesimpulan...51

5.2 Saran...52

DAFTAR PUSTAKA...53

LAMPIRAN

Tabel Induk


(20)

DAFTAR TABEL

TABEL 1. Perbandingan dari Berbagai Obat dalam Pengobatan Menorhagia...7 TABEL 2. Distribusi Efek Samping Danazol Intravaginal pada Responden...49


(21)

DAFTAR SKEMA

Skema 1. FIRST UTERINE PASS EFFECT DANAZOL...29 Skema 2. PENGARUH DANAZOL TERHADAP PEMBEKUAN DARAH...31 Skema 3. ALUR PENELITIAN...42


(22)

DAFTAR GRAFIK

Grafik 1. Distribusi Karakteristik Demografi Subjek penelitian...43 Grafik 2. Distribusi Lama Haid Dari Responden Sebelum Dan Sesudah Pengobatan Danazol Intravaginal...44 Grafik 3. Distribusi Volume Perdarahan Haid Menurut Skor PBAC dari

Responden Sebelum dan Sesudah Pengobatan Danazol Intravaginal...46 Grafik 4. Distribusi Efek Samping Danazol Intravaginal pada Responden...49


(23)

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Struktur Formula Danazol...16 Gambar 2. Kadar Danazol dalam Plasma...,...19 Gambar 3. Histologi Vagina...24 Gambar 4. Skala Pictorial...34 Gambar 5. Cara Meletakkan kapsul suppositoria Intravagina...37


(24)

DAFTAR SINGKATAN

C-AMP : Cyclic Adenosin Monophospate CNS : Central Nervous System

DEA-S : Di Epi Sndrostenedion Sulphat FSH : Follicle stimulating hormone FUPE : First uterine pass effect GI : Gastro Intestinal

GnRH : Gonadotropine releasing hormone HPO : Hipothalamus pituitary ovarian HRT : Hormone Replacement Therapy LH : Luteinizing hormone

MCI : Myocard infarc

NSAID : Non steroid anti inflammatory drug OCP : Oral contraception pill

PBAC : Pictorial blood loss assigment chart PUD : Perdarahan Uterus Disfungsional SHBG : Serum Human Binding Globulin T3 : Tri Iodo tironin


(25)

EFEKTIVITAS DANAZOL INTRAVAGINA TERHADAP LAMA HAID DAN JUMLAH PERDARAHAN HAID PADA PASIEN MENORHAGIA YANG DIUKUR

DENGAN SKALA PICTORIAL

Aboet A, Siregar FG, Sungkar EM

Departemen Obstetri dan Ginekologi, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara,

Unit/ Sub-Divisi Teknologi Reproduksi Bayi Tabung, Divisi FER, Departemen Obstetri dan Ginekologi FK-USU

“Halim Fertility Centre” Medan, Indonesia, Oktober 2011

ABSTRAK

Tujuan penelitian: Untuk mengetahui efek penggunaan Danazol intra vagina pada pasien Menorrhagia terhadap lama haid dan jumlah perdarahan.

Desain penelitian: Penelitian ini adalah studi intervensi/uji klinis dengan rancangan pre-postest design. Penelitian dilakukan di Poli Rawat jalan RSUP H. Adam Malik Medan, RSUD DR Pirngadi Medan, Halim Fertility Centre Medan dan RS Jejaring dimulai pada bulan januari 2011 sampai dengan bulan juni 2011. Sampai jumlah sampel minimal terpenuhi.

Materi dan metode: Pre treatment, semua sampel tidak mendapatkan Danazol selama1 siklus Haid ( 1 bulan ) lalu dilakukan penilaian terhadap jumlah dan lamanya perdarahan. Setelah pengobatan selama 2 siklus haid, dilakukan penilaian post treatment yaitu Setelah selesai siklus haid yang pertama, semua subjek penelitian diberikan intervensi dengan Danazol intravaginal selama 10 hari tiap siklus haid untuk total 2 siklus haid. Penilaian terhadap lama dan jumlah perdarahan haid, diukur dengan Pictorial Blood loss assessment chart (PBAC) yang dicatat sendiri oleh pasien. Data diolah dengan analisis statistik secara komputerisasi dan disajikan dalam bentuk tabel distribusi frekuensi.

Hasil: Rata-rata lama haid sebelum treatment adalah 8,83±1,11 hari, sesudah penggunaan danazol intra vaginal pada bulan pertama adalah 6,63±1,08 hari dan pada bulan kedua adalah 5,95±1,22 hari. Rata-rata skor PBAC sebelum treatment adalah 201,4±57,7 poin, sesudah penggunaan danazol intra vaginal pada bulan pertama adalah 103,1±33,23 point dan pada bulan kedua adalah 73,7±34,34 point.

Kesimpulan: Pemakaian Danazol intravaginal dapat digunakan sebagai pengobatan alternatif kasus menorhagia dalam mengurangi lama dan volume perdarahan haid dengan efek samping minimal

Kata kunci: Danazol, Menorhagia, Pictorial Blood loss Assesment Chart (PBAC).


(26)

EFFECTIVENESS OF INTRAVAGINAL DANAZOL TO MENSTRUAL PERIODE AND THE AMOUNT OF BLEEDING ON MENORRHAGIC PATIENT

GRADED ON A PICTORIAL SCALE

Aboet A, Siregar FG, Sungkar EM

Department of Obstetric and Gynecology, Universitas Sumatera Utara, Sub-Division of Reproduction Technology Of IVF, Division Of FER,

Department of Obstetric and Gynecology “Halim Fertility Centre” Medan, Indonesia, Oktober 2011

ABSTRACT

Objective : To determine the effect of intra-vaginal use of Danazol in menorhagic patient, about duration and the amount of bleeding.

Study Design: The research is an intervention study / clinical trials with pre-postest design. The study was conducted at the Outpatient clinics of Dr H. Adam Malik Central Public Hospital; Dr Pirngadi General Hospital; Halim Fertility Centre and USU related Private Hospitals all over Medan city began in January 2011 to June 2011. Until a minimum number of samples were collected.

Material and Methods: Pretreatment, all samples did not get Danazol for 1 menstrual cycle (1 month) and then conducted an assessment of the amount and duration of bleeding. After completion of the first menstrual cycle, all subjects are given intervention with intravaginal Danazol for 10 days each menstrual cycle for a total of 2 menstrual cycles. Assessment of the duration and the amount of menstrual bleeding, measured by the Pictorial Blood Loss Assessment Chart (PBAC) were recorded by the patient. Data was processed by a computerized statistical analysis and presented in the form of a frequency distribution table Results : The mean length days of menstruation before treatment was 8.83 ± 1.11 days, after intra-vaginal use of danazol in the first month the mean was 6.63 ± 1.08 days and in the second month was 5.95 ± 1.22 days. The mean of PBAC score before treatment was 201.4 ± 57.7 points, after intra-vaginal use of danazol in the first month the mean was 103.1 ± 33.23 points and in the second month was 73.7 ± 34.34 points .

Conclusion: Intravaginal Danazol can be used as an alternative treatment in cases of menorrhagia to reduce the duration and the amount of menstrual bleeding with minimal side effects.

Key words: Danazol, Menorrhagia, Pictorial Blood loss Assesment Chart (PBAC).


(27)

BAB I PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Gangguan Haid merupakan hal yang bisa terjadi pada seorang wanita. Gangguan haid yang timbul dapat berupa menorhagia, metrorhagia, menometrorhagia dan oligomenorhagia. Beberapa jenis obat telah digunakan untuk mengurangi perdarahan pada wanita dengan menorhagia. Menorhagia sering di hubungkan dengan ketidak seimbangan hormonal maupun akibat gangguan organik seperti mioma submukosa.1,2

Beberapa penatalaksanaan hormonal dan non hormonal pada gangguan haid terutama pada kasus menorhagia mempunyai keuntungan dan kerugian. Obat anti inflamasi non steroid , asam traneksamat dan penghambat plasminogen dapat mengurangi perdarahan sekitar 10-50%, penggunaan oral kontrasepsi bermanfaat untuk menghentikan perdarahan akut dan mengurangi aliran menstruasi sekitar 30-50%. Analog GnRH efektif dalam menangani menorhagia, namun harganya sangat mahal dan memiliki banyak efek samping. Progesteron dan progestin sering dipakai untuk pengobatan menorrhagia dengan cara menyeimbangkan keadaan hiperestrogen atau dengan menurunkan volume fibroma (adenomiotik uteri), namun efek sampingnya sangat banyak.1,2,3,4,5


(28)

Pemakaian Danazol secara signifikan mengurangi perdarahan menstrual pada kasus menorhagia yang tidak dapat dijelaskan. Pada beberapa penelitian obat tersebut lebih efektif untuk mengurangi perdarahan dibandingkan dengan plasebo, asam mefenamat atau norethindrone. Oleh karena itu, Danazol menjadi pilihan untuk mengurangi perdarahan menstrual yang berat, walaupun penggunaannya terbatas karena efek sampingnya seperti hot flush, peningkatan berat badan, peningkatan serum glutamic oxalocetic transaminase dan myalgia. Penggunaan Danazol intravaginal dapat mengurangi efek samping tersebut. Danazol yang diberikan secara vaginal efektif pada wanita dengan menorrhagia, hiperplasia endometrium atau polip endometrium. Pemberian Danazol secara oral memiliki efek samping yang banyak dan bersifat androgenik yang signifikan. Banyak wanita tidak bersedia atau tidak mampu mentoleransi efek tersebut . Tata laksana yang sama telah dicobakan pada sekelompok wanita usia menopause yang diberikan Danazol intravaginal selama 10 hari setiap bulan selama 6 bulan bersamaan dengan transdermal E2 untuk secara terus-menerus dapat melawan efek mitogenik estrogen di endometrium, juga baik untuk mengatasi nyeri pelvis pada wanita dengan endometriosis infiltrasi dalam.1,2

Danazol merupakan derivat testosteron atau derivat isoxazole dari 17α

ethynil testosteron tanpa efek estrogen ataupun progestasional yang memproduksi tingkat hipoestrogenik/hiperandrogenik dengan efek detrimental pada pertumbuhan, perkembangan dan fungsional jaringan


(29)

endometrial. Obat ini dapat menimbulkan efek terapeutik dengan cara inhibisi (menghambat) pengeluaran GnRH di Hipothalamus atau gonadotropin di pituitary. Terdapat data eksperimental yang menunjukkan interaksi Danazol dengan reseptor hormon steroid dan mengubah metabolisme steroid endogen. Obat ini sangat efektif untuk pengobatan endometriosis ringan, dan menorhagia berat. Penggunaan obat ini memiliki beberapa konsekuensi endokrin karena efektifitas dan spektrum yang luas.1,6 Pemberian Danazol selama 3 bulan dengan dosis 200mg/hari pada wanita

dengan menorhagia primer dapat mengurangi aliran darah menstruasi dan

menghasilkan efek “carry-over” selama 4 bulan. Pada akhirnya untuk pengobatan terbaru yang akan dilakukan dalam praktek sehari-hari harus memenuhi beberapa kriteria termasuk keefektifan, waktu, biaya dan penerimaan terhadap pasien.1,6,7

Pada penelitian ini kami merencanakan pemberian Danazol intra vaginal sebagai alternatif pengobatan untuk mengatasi menorrhagia yang secara konvensional selama ini diterapi dengan Danazol oral. 1,6,7

1.2. Masalah Penelitian

Bagaimana Efektifitas penggunaan Danazol intra vaginal pada pasien menorhagia terhadap lama haid dan jumlah perdarahan haid?


(30)

1.3 Hipotesis

Terdapat efek pemberian Danazol intravaginal pada pasien-pasien dengan menorhagia terhadap pengurangan lama haid dan jumlah perdarahan haid.

1.4. Tujuan Penelitian Tujuan Umum

- Untuk mengetahui efek penggunaan Danazol intra vaginal pada pasien menorhagia terhadap lama haid dan jumlah perdarahan haid.

Tujuan Khusus

- Untuk mengetahui efek penggunaan Danazol intra vaginal pada pasien menorhagia terhadap lama haid.

- Untuk mengetahui efek penggunaan Danazol intra vaginal pada pasien dengan menorhagia terhadap jumlah perdarahan haid.

1.5. Manfaat Penelitian

1. Hasil penelitian ini diharapkan dapat menjelaskan pengaruh penggunaan danazol intra vaginal terhadap pasien menorhagia, sehingga Danazol intra vaginal dapat dijadikan salah satu terapi alternatif secara medis pada pasien menorhagia.

2. Hasil penelitian ini dapat merupakan data dasar untuk penelitian selanjutnya


(31)

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Menorhagia

Istilah menorhagia berasal dari kata Yunani men yang berarti bulan, dan bentuk rhegyai yang berarti muncrat ke depan.3

Menorhagia ialah perdarahan haid yang lebih banyak dari normal, atau lebih lama dari normal (lebih dari 8 hari). Kelainan ini disebabkan kondisi didalam uterus, misalnya adanya mioma uteri dengan permukaan endometrium yang lebih luas dari biasa dan dengan kontraktilitas yang terganggu, polip endometrium, gangguan pelepasan endometrium pada waktu haid ( irregular endometrium shedding ), dan sebagainya. Pada gangguan pelepasan endometrium biasanya terdapat juga gangguan dalam pertumbuhan endometrium yang diikuti dengan gangguan pelepasannya pada waktu haid.

3,4,5,8

Menorhagia adalah masalah ginekologi yang bisa terjadi dan mempunyai dampak yang besar pada kesehatan dan kualitas hidup seorang wanita, sehingga penanganan terhadap menorhagia haruslah bertujuan untuk meningkatkan kedua aspek tersebut dan bukan hanya terfokus pada pengurangan kehilangan darah haid saja. 3,4,5,8


(32)

Hampir semua wanita pernah mengalami gangguan haid selama masa hidupnya dan sering dialami pada wanita usia perimenars dan perimenopause. 1,2

Gangguan ini dapat berupa kelainan siklus atau perdarahan. Masalah ini dihadapi oleh wanita usia remaja, reproduksi dan klimakterik.

Haid yang tidak teratur pada masa 3-5 tahun setelah menars dan pramenopause (3-5 tahun menjelang menopause) merupakan keadaan yang lazim dijumpai, tetapi pada masa reproduksi (umur 20-40 tahun), haid yang tidak teratur bukan merupakan keadaan yang lazim, karena selalu dihubungkan dengan keadaan yang abnormal. 1,2,3,4

2.2 Pengobatan Menorhagia

Meskipun tersedia sejumlah obat untuk penanganan menorhagia (Tabel 1), belum ada bukti yang jelas ataupun laporan tentang pengobatan yang paling efektif. Efek merugikan dan kepatuhan yang buruk juga mempengaruhi keberhasilan pengobatan medis. Ada teori yang mengatakan bahwa melibatkan wanita dalam proses pengambilan keputusan bisa meningkatkan efektifitas pengobatan. Setidaknya tiga siklus haid harus dievaluasi, sebelum pengobatan dianggap tidak efektif.3,4,5,8

Kelas utama obat yang digunakan untuk pengobatan medis menorhagia adalah terapi non hormonal (inhibitor sintesa prostaglandin, obat antifibrinolitik dan obat hemostatik) dan terapi hormon. 3,4,5,8


(33)

JENIS OBAT RATA-RATA PENGURANGAN VOLUME PERDARAHAN HAID (%)

Mirena 90

Oral progestogen (days 5-25) 87

Tranexamic acid 47

NSAID 25

OCP 50

Danazol 50

Oral progestogen (luteal phase, low dose) 4

Tabel 1. Perbandingan dari berbagai obat dalam pengobatan menorrhagia 3

2.2.1 Non hormon

Dua jenis obat paling efektif dalam kategori ini adalah asam traneksamat dan asam mefanamat. Kedua obat ini termasuk obat lini pertama untuk mengobati menorhagia.

Kedua obat ini berguna pada wanita yang tidak membutuhkan kontrasepsi atau yang tidak ingin atau tidak dapat menggunakan terapi hormon.3,4,6,8

2.2.1.1 Obat anti inflamasi non steroid

Obat anti inflamasi non steriod (NSAID) menghambat sistem enzim siklo oksigenase yang bertanggungjawab atas pengubahan asam arachidonat menjadi prostaglandin dan leukotriena. Penelitian yang dilakukan sejak awal tahun 1980-an menunjukkan bahwa prostaglandin terlibat dalam pathogenesis banyaknya kehilangan darah haid. Endometrium menghasilkan


(34)

prostaglandin dalam jumlah yang besar (E2 dan F2) dan beberapa studi

menunjukkan bahwa konsentrasi prostaglandin meningkat di dalam endometrium wanita penderita menorhagia. 3,4,6,8

Non steroid yang paling umum digunakan dalam pengobatan menorhagia adalah asam mefanamat. Beberapa penelitian menunjukkan penurunan 25% kehilangan darah haid yang terkait dengan asam mefanamat.

Non steroid banyak digunakan dan murah. Akan tetapi, tidak ada efeknya pada siklus haid yang tak teratur. Non steroid perlu digunakan secara teratur dan harus dimulai segera setelah perdarahan mulai, karena kurang efektif jika dimulai setelah perdarahan sudah menjadi berat. Non steroid ini berguna pada wanita yang menderita menorhagia yang sekunder terhadap koil intrauterin, adenomiosis dan koagulopati. Obat ini juga bisa bermanfaat jika dismenore atau migrain saat haid menjadi gejala yang signifikan. 3,4,6,8

Efek samping yang serius sangat jarang karena hanya perlu dikonsumsi selama haid. Timbunya efek samping dilaporkan antara kurang dari 10% dan 59%. Efek samping terbatas pada iritasi lambung yang bisa diminimalkan jika dikonsumsi bersama makanan.

Karena itu, asam mefanamat dan NSAID bisa menjadi pengobatan medis lini pertama yang efektif bagi sebagian wanita penderita menorhagia. Tingkat penurunan kehilangan darah haid biasanya moderat, tetapi menyebabkan efek samping minimal. 3,4,6,8


(35)

2.2.1.2 Antifibrinolitik

Selama haid normal, hemostasis lokal aktif terjadi pada vascular endometrial. Hemostasis endometrial tampaknya terganggu pada wanita dengan perdarahan disfungsional.

Perbedaan yang mencolok ditemukan dalam konsentrasi enzim fibrinolitik dalam darah haid dari wanita dengan perdarahan disfungsional. Fibrinolisis tergantung pada keseimbangan dalam produksi dan pelepasan aktivator dan inhibitor plasminogen. Kadar aktivator plasminogen yang lebih tinggi secara signifikan dilaporkan dalam ekstrak endometrium fase sekresi dari wanita penderita menorhagia daripada wanita dengan kehilangan darah haid normal. Dalam sebuah penelitian telah terbukti adanya korelasi nyata antara kadar plasminogen jaringan pada endometrium sekresi terlambat dan kehilangan darah haid, yang mengindikasikan adanya peranan utama bagi peningkatan pelepasan lokal aktivator fibrinolitik dalam etiologi perdarahan haid berlebihan. Asam traneksamat adalah antifibrinolitik yang digunakan dalam penanganan menorhagia. Ini merupakan derivat sintetik dari asam amino lisin. Terapi anti fibrinolitik menyebabkan penurunan yang lebih besar dalam pengukuran objektif kehilangan darah haid berat dibandingkan dengan plasebo atau terapi medis lainnya. Studi perbandingan menunjukkan bahwa asam traneksamat lebih baik dalam menurunkan kehilangan darah haid daripada NSAID dengan penurunan kehilangan darah haid 56% dan 44% serta 21% dan 24% untuk flurbiprofen dan diklofenak. 3,4,6,8


(36)

Asam traneksamat juga terbukti mengurangi kehilangan darah haid hingga 35-51% yang disebabkan oleh koil intrauterin.

Efek samping yang timbul sifatnya terkait dosis. Walaupun ada efek samping serius potensial dengan episode penggumpalan sistemik. Efek samping lainnya meliputi ruam pada kulit , mual dan muntah. Karena 90% darah haid hilang dalam 3 hari pertama siklus haid, pengobatan bisa terbatas pada hari-hari tersebut dan karenanya mengurangi terjadinya efek samping.

Antifibrinolitik menawarkan pilihan lini pertama efektif bagi sebagian wanita. Obat ini mempunyai dampak lebih besar pada penurunan tingkat kehilangan darah haid daripada NSAID, tetapi lebih sering terkait dengan efek merugikan pada gastrointestinal. Akan tetapi, keduanya mempunyai keuntungan karena hanya dikonsumsi selama haid dan membantu kepatuhan pasien dalam mengkonsumsi obat tersebut. 2,3,4,6,8

2.2.1.3 Hemostatik

Walaupun hemostasis endometrial ternyata terganggu pada wanita dengan perdarahan disfungsional, ethamsylate, suatu obat yang diyakini mengurangi kerapuhan kapiler dan menghambat pathway prostaglandin, diragukan efikasinya. Karena itu, ethamsylate tidak lagi dianggap sebagai pengobatan yang efektif untuk menorhagia. 3,4,6,8


(37)

2.2.2 Hormon

Obat ini dikonsumsi sesuai siklus atau kontinu dan tidak efektif bila hanya dikonsumsi selama haid. Mekanisme kerjanya adalah mempengaruhi hormon secara lokal atau sistemik. Karena tidak ada cacat hormon pada 80% wanita penderita menorhagia, penggunaan terapi hormon tidak memperbaiki penyakit utama, tetapi hanya menimbulkan kontrol eksternal pada siklus haid. Akan tetapi, bagi banyak wanita, kontrol siklus adalah suatu hal yang sama pentingnya dengan tingkat keparahan menorhagia. 6

2.2.2.1 Pil kontrasepsi oral

Pemberian estrogen dan atau progestogen kontinu memicu atrofi endometrial. Pil kontrasepsi oral adalah pengobatan efektif yang tersedia untuk menorhagia, karena mengurangi kehilangan darah haid hingga sekitar 50%. Penurunan kehilangan darah haid terjadi pada wanita dengan menorhagia atau dengan kehilangan darah haid normal. Sekalipun demikian, hanya 11% dari 518 klinisi yang meresepkan obat ini dalam studi tentang pengobatan menorrhagia dalam perawatan primer. Pil ini mempunyai keuntungan dengan memberikan siklus teratur, yang mengurangi kejadian dismenore dan juga memberikan efek kontrasepsi. Pil juga mengurangi risiko jangka panjang kanker endometrial dan ovarium. Ada efek samping serius namun tidak umum, seperti penyakit thrombo embolik, hipertensi, gangguan fungsi liver dan tumor hati. Efek samping yang kurang serius lainnya meliputi mual, muntah, nyeri pada payudara , sakit kepala dan perubahan mood, yang


(38)

dapat menjadikannya tidak bisa diterima pada wanita berusia di atas 40 tahun, sedang pada wanita yang berisiko rendah, yaitu dengan indeks massa tubuh normal, bukan perokok dan normotensif, pil kombinasi bisa digunakan. Pada wanita risiko tinggi, pil kontrasepsi yang hanya mengandung progesteron saja yang digunakan sebagai gantinya. 3,4,6,8

2.2.2.2 Terapi sulih hormon (HRT)

Ini bisa membantu bagi wanita pada periode perimenopausal untuk mengatur siklus haid dan juga mengurangi efek dari hot flush . Akan tetapi, kejadian menorhagia pada wanita yang menerima terapi sulih hormon sama dengan kejadian pada wanita yang tidak menggunakannya. Efek samping umum terjadi dengan HRT siklik dan terkait dengan komponen progestogen. Ini meliputi mastalgia, perut kembung, sakit kepala dan perubahan mood yang mungkin cukup berat untuk membatasi penggunaannya. 3,4,6,8

2.2.2.3 Progestogen

Progestogen bisa digunakan secara siklik dengan dua aturan pengobatan yang berbeda. Progestogen dikonsumsi dengan dosis rendah selama 5-10 hari pada fase luteal atau selama 10-14 hari,namun tidak terjadi penurunan yang signifikan dalam kehilangan darah haid . Beberapa penelitian menyatakan bahwa progestogen merupakan salah satu obat yang tidak efektif dalam penanganan menorhagia. Akan tetapi jika progestogen dikonsumsi selama 21 hari dengan dosis yang lebih tinggi (dydrogestone 10


(39)

mg), ini terkait dengan penurunan kehilangan darah haid, bahkan pada menorhagia yang berovulasi. 3,4,6,8

Efek samping kecil biasanya terjadi seperti perut kembung, kenaikan berat badan, nyeri pada payudara dan meningkatnya selera makan. Penggunaan obat ini terbatas karena banyak wanita tidak dapat menerima efek samping tersebut. Penggunaan yang lama dari progestogen dosis tinggi ada kalanya terkait dengan perdarahan tidak teratur dan perubahan atherogenik dalam profil lipid. 3,4,6,8

2.2.2.4 Danazol

Ini merupakan derivatif sintetik dari 17-ethinyl testosteron, yang mempunyai aktivitas anti estrogenik dan anti progestogenik. Danazol mensupresi lonjakan fase mid luteal dari FSH dan LH, dan menghambat ovulasi tanpa mengubah kadar gonadotropin basal. Danazol juga menghambat steriodogenesis pada corpus luteum. Penurunan kehilangan darah haid ternyata terkait dengan dosis dan jika dikonsumsi dalam dosis moderat hingga tinggi (400 mg atau lebih per hari) akan memicu amenore pada sebagian besar wanita. Beberapa penelitian menunjukkan penurunan nyata kehilangan darah haid hingga 50%. 1, 2,3,4,5,6,7,8,9

2.2.2.5 Agonist hormon pelepas gonadotropin (GnRH)

Agonist GnRH menyebabkan pengaturan pituitari dan penurunan dari gonadotropin dan steroid ovarium. Ini menyebabkan amenore pada lebih dari


(40)

90% wanita. Efek samping cenderung terkait dengan keadaan hipoestrogenik. Penggunaannya juga terkait dengan osteoporosis dengan penurunan kandungan mineral tulang sekitar 5% per tahun. Efek merugikan ini bisa diminimalkan dengan terapi penggantian hormon secara bersamaan.

3,4,6,8

2.2.2.6 Gestrinone

Gestrinone adalah derivatif 19-nortestosteron sintetik. Ini menyebabkan anovulasi dengan bekerja pada sumbu pituitari hypothalamus dan mensupresi sekresi gonadotropin.

Memiliki efek samping yang hampir sama dengan Danazol. Akan tetapi, harganya lebih mahal, dan di Inggris ini hanya digunakan pada kasus endometriosis. 3,4,6,8

2.3 Danazol sebagai terapi menorhagia

Danazol merupakan steroid sintetis derivat dari ethisteron, warnanya putih hingga kuning pucat, berupa bubuk kristalin dengan titik cair 225º C dengan beberapa dekomposisi. Sejak diperkenalkan, Danazol diduga memiliki efek antigonadotropik pada wanita post menopause, namun pada hewan dan wanita usia reproduksi efek obat ini tidak dapat diamati langsung. Hasil yang diperoleh dari beberapa penelitian menunjukkan efek anti LH pada akhir periode pengobatan.


(41)

Pada wanita pre menopause walaupun konsentrasi serum estradiol menurun secara bermakna, konsentrasi serum FSH tidak berubah pada waktu yang sama. Situasi ini dapat dijelaskan dengan efek sentral dari pengobatan Danazol. Dengan dosis rendah danazol, maturasi folikel dan ovulasi mungkin terjadi, sedang dalam dosis yang tinggi pertumbuhan folikel terlihat terhambat, yang dapat dinilai dari jumlah estradiol. Penurunan konsentrasi serum prolaktin disebabkan olehn penurunan jumlah estradiol atau efek langsung Danazol terhadap pituitari. 1,2,10,11,12,13,14,15,16,17

Berdasarkan penelitian dan hasil yang didapatkan, peningkatan testosteron dalam sirkulasi, testosteron bebas dan dehidroepiandosteron sulfat dapat disebabkan reaktifitas silang antara Danazol dan antibodi testosteron, karena dapat dijumpai konsentrasi Danazol dan reaktifitas silang antara Danazol dengan antibodi testosteron rendah didalam serum. Data ini dapat berubah apabila Danazol dapat memberikan reaktifitas silang yang berbeda dengan testosteron atau antibody DEA-S. DEA-S tidak dipengaruhi oleh jumlah SHBG dan sebahagian besar berasal dari adrenal sehingga Danazol seharusnya bekerja sebagai steroid biosintesis yang merupakan efek perifer yang dapat dijumpai oleh ovarium dan adrenal. Konsentrasi serum prolaktin yang tidak berubah juga menurunkan kemungkinan kerja obat ini di area hypothalamus hipofise pada CNS. Kerja perifer dari Danazol juga dijelaskan oleh Calstrom yang mengatakan bahwa Danazol pada pemberian awal dapat memiliki efek steroid sulfatase inhibitor. Supresi SHBG selama pemberian Danazol menyatakan bahwa derajat supresi merupakan proses yang


(42)

bergantung terhadap dosis dan tidak bergantung pada konsentrasi serum estradiol. 1,2,10,11,12,13,14,15,16,17

Penyebab yang memungkinkan terjadinya perubahan SHBG merupakan efek langsung dari obat terhadap sintesis hepatik SHBG yang juga memiliki peranan penting dalam memberikan efek androgenik. Hal ini menyebabkan kita menganggap Danazol merupakan obat yang efektif untuk kasus menorhagia ringan dan berat, dengan efek samping berbeda. Hiperandrogenisitas merupakan efek samping yang paling penting dari substansi ini merupakan akibat dari beberapa metabolik atau efek perifer dari kerja obat. 1,2,10,11,12,13,14,15,16,17

Gambar 1. Struktur formula Danazol C22H27NO2 dengan Berat molekul : 337.46

Pengalaman pada beberapa penelitian dengan Danazol pada pemberian lebih dari 6 bulan masih terbatas. Ketika terapi harus diulang maka pengobatan harus diamati, karena belum ada data yang tersedia untuk pengulangan terapi. Perlu diwaspadai terjadinya toksisitas yang mungkin muncul selama terapi dengan Danazol, khususnya ketika pemakaian dilanjutkan melebihi periode waktu yang direkomendasikan. Berikut


(43)

merupakan efek yang tidak diharapkan dapat muncul pada pasien yang menerima Danazol berupa akne, oedema wajah, hirsutisme ringan, pengurangan ukuran mamma, suara memberat, perminyakan pada kulit atau rambut, peningkatan berat badan, seborrhea dan terkadang hipertropi klitoris. Juga manisfestasi hipoestrogenik seperti flushing/kemerahan, vaginitis termasuk gatal, kekeringan, rasa terbakar dan perdarahan pervaginam, cemas dan emosi yang labil telah dilaporkan. Alergi seperti urtikaria, pruritus, pada kulit dan membran mukus dapat terjadi makulopapular, vesicular, papular, hiperpigmentasi, rambut rontok, nodul inflamasi yang eritematosa, pigmentasi kulit, dermatitis eksfloativa, eritema multiformis, sindroma Steven Johnson dan terkadang sensitif terhadap matahari. Efek samping terhadap hematologi berupa peningkatan sel darah merah dan platelet, trombositopenia, leukopenia dan terkadang eosinofilia, leukositosis atau polisitemia dan tromboflebitis. 1,2,10,11,12,13,14,15,16,17

2.3.1 Cara kerja Danazol

Pada wanita usia reproduksi cara kerja primer Danazol adalah : 1. Menekan axis HPO dan menghambat luaran dari gonadotropin kelenjar pituitari

2. Penghambatan enzim yang dibutuhkan untuk sintesis hormon gonad 3. Pengikatan Danazol secara kompetitif dengan reseptor steroid pada organ target


(44)

Danazol juga menghambat akumulasi siklik AMP pada sel granulosa dan luteal sebagai respon terhadap hormon gonadotropin. Rentang kerja yang lebar dari plasma protein termasuk meningkatkan protrombin, plasminogen, anti thrombin III, alfa 2 makroglobulin, C1 esterase inhibitor, eritroprotein dan pengurangan fibrinogen, pengikatan tiroid dan SHBG telah diamati. Danazol meningkatkan proporsi dan konsentrasi testosteron yang tidak terikat didalam plasma. Pada wanita post menopause Danazol menekan level FSH dan LH. Hal tersebut merupakan dosis rendah yang berkaitan dengan aktifitas androgen. Danazol merupakan androgen lemah tetapi anti androgenik, anti progesterogenik, kerja estrogenik dan anti estrogenik juga telah diamati. Pemakaian oral selanjutnya pada wanita dewasa yang sehat Danazol menunjukkan absorbsi tergantung dosis, yang tampak pada rentang dosis 100-400 mg dua kali sehari pada dosis multiple. Absorbsi dipengaruhi oleh masa prandial, hampir dua kali lipat bila Danazol dikonsumsi segera setelah makan dibandingkan dengan 2 jam sebelum makan. Metabolit utama Danazol yang muncul yaitu ethisterone dan 17-hydroxymethylethisterone dengan waktu paruh eliminasi plasma rata-rata Danazol berkisar 24 jam. Studi bioavailibilitas mengindikasikan level darah tidak meningkat secara proporsional dengan peningkatan dosis yang dipakai. Ketika dosis Danazol digandakan, peningkatan pada level plasma hanya berkisar 35-40%.


(45)

Gambar 2. Efek dari perumusan dengan mean ± S.E. kadar danazol dalam plasma jika diberikan secara oral {x} Danocrine®, 100mg {○} Danocrine®

200mg, {∆} polyethilen glycol- PVP 100mg dan {●} polysorbate 100mg

Ketika digunakan untuk pengobatan endometriosis, Danazol mempengaruhi endometrium sehingga menjadi inaktif dan atrofi. Danazol menghasilkan regresi jaringan endometrial ektopik pada pemantauan pre dan paska laparaskopi medis yang telah dilakukan pada 96 subjek. Regresi komplit atau parsial dari endometrium ektopik telah ditemukan pada 85 dari 88 pasien (97%) yang menerima 800 mg Danazol per hari dan 6 dari 8 pasien menerima 600 mg. Regresi tersebut karena penekanan fungsi ovarium yang menghasilkan anovulasi dan amenorea. Perubahan pada sitologi vagina dan mukus serviks merefleksikan penekanan efek Danazol pada kerja steroid gonad dan ditemukan pada 75% dari 116 pasien yang diteliti. 10,11,12,13,14,15,16,17 Perubahan level plasma pada beberapa protein telah diamati selama

pemakaian Danazol. Pre albumin, C1 esterase inhibitor, hapglobin, transferin, anti thrombin III, protrombin dan plasminogen tampak meningkat selama


(46)

pemakaian Danazol. Konsentrasi dari T4 terikat globulin, SHBG berkurang menjadi sepertiga atau kurang pada pemakaian Danazol, T3 meningkat, kandungan estradiol menurun namun signifikansi klinis pada perubahan tersebut belum terdeterminasi. 10,11,12,13,14,15,16,17

Danazol yang diberikan intravaginal dengan dosis rendah (200 mg) tidak mempengaruhi axis HPO dan dosisnya tidak mempengaruhi ketebalan endometrium akibat perangsangan estrogen dan progesteron. Pemakaian per hari Danazol suppositoria yang mengandung 100 mg menghasilkan konsentrasi yang tinggi pada uterus dan ovarium, namun konsentrasinya rendah didalam serum dan tidak berpengaruh pada axis HPO. Hasil tersebut menjelaskan mengapa hambatan pada ovulasi yang selalu tampak pada terapi Danazol per oral tidak tampak selama di terapi dengan Danazol intravaginal.. 1,2,10,18,19,20

Sebagai tambahan, pada beberapa pasien, pengobatan Danazol intravaginal tidak hanya menunjukkan keefektifan dalam hal remisi dari dismenore dan hipermenore, tetapi juga efektif untuk mengembalikan fertilitas pada wanita muda. 1,2

2.3.2 Vagina sebagai tempat pemberian obat

Dalam literatur, vagina manusia sering digambarkan sebagai tabung

fibromuskular berbentuk huruf S. Dinding vagina terdiri dari tiga lapisan yaitu lapisan epitel, lapisan otot dan tunika adventia. Permukaan vagina terdiri dari banyak lipatan, yang sering disebut rugae. 21


(47)

Vagina memiliki elastisitas yang sangat baik karena keberadaan serat elastik halus dalam lapisan otot. Jaringan pembuluh darah yang mensuplai darah ke vagina termasuk pleksus arteri membentang dari arteri iliaka internal, uterus, arteri pudendal internal dan rektum medialis. Bahkan, pembuluh darah arteri, dan pembuluh limfatik sangat banyak di dinding vagina. Obat yang diserap dari vagina tidak mengalami first-passmetabolism

karena darah yang keluar dari vagina masuk dalam sirkulasi perifer melalui pleksus vena yang kaya, yang terutama bermuara ke vena iliaka internal. Bagian bawah dari saraf vagina menerima pasokan dari saraf pudendal dan dari pleksus hipogastrikus dan uterovaginal inferior. Meskipun vagina tidak memiliki kelenjar tapi menghasilkan cairan dalam jumlah besar. Cairan vagina terdiri dari sekresi serviks dan transudat dari pembuluh darah dengan deskuamasi vagina dan sel-sel leukosit termasuk sekresi dari endometrium dan tuba fallopi . Wanita pada usia reproduksi menghasilkan cairan pada tingkat 3-4 g / 4 jam, sedangkan yang dihasilkan pada wanita pascamenopause berkurang sampai 50% . Cairan vagina mengandung enzim, inhibitor enzim, protein, karbohidrat, asam amino, alkohol, hydroxylketon dan senyawa aromatik. 21


(48)

Sama seperti cara penyerapan obat obatan melaui mukosa lainnya, obat-obatan yang diberikan melalui rute vagina diserap melalui :

1. Transeluler, secara difusi tergantung pada konsentrasi yang bisa melewati sel

2. Paraseluler yang dimediasi oleh tight junction

3. Vesicularly atau dimediasi oleh reseptor transportasi.

Penyerapan obat divagina melalui dua rute utama, yaitu penyerapan dilumen vagina dan penetrasi pada membran. 21

Selanjutnya lendir serviks pada vagina , berupa gel glikoprotein, dapat digunakan untuk penyerapan obat secara bioadhesif. Namun demikian, keberadaan lendir serviks bisa juga mengurangi permeabilitas obat yang dipilih. Volume, viskositas dan pH cairan vagina mempunyai dampak baik negatif atau positif untuk penyerapan obat intravaginal. Penyerapan obat yang kurang larut dalam air dapat diperbaiki dengan menambah volume cairan. Keberadaan lendir serviks yang kental mungkin menjadi hambatan terhadap penyerapan obat dan peningkatan volume cairan akan menghapus obat dari rongga vagina yang selanjutnya mengurangi penyerapan obat tersebut. 21

Sifat fisikokimia seperti berat molekul, kelarutan dalam lemak, ionisasi, muatan permukaan, kimiawi alami dapat mempengaruhi penyerapan obat intravaginal. Umumnya obat lipofilik dengan berat molekul rendah cenderung


(49)

lebih mudah diserap dari obat-obatan lipofilik atau hidrofilik dengan berat molekul besar. 21

Penelitian terhadap penyerapan intravaginal dari polivinil alkohol menunjukkan bahwa ambang berat molekul senyawa yang tidak dapat diserap mungkin lebih tinggi pada vagina dari permukaan mukosa lain. Karena cairan vagina mengandung sejumlah besar air, apapun obat dimaksudkan untuk diberikan intravaginal harus larut dalam air. 21

2.3.2.1 Anatomi Vagina

Panjang rata-rata posterior vagina 8-12 cm. Tampilan cross-sectional

menunjukkan bahwa vagina adalah organ dengan dinding anterior dan posterior yang bersentuhan. Vagina memasuki pelvis, melewati dua diafragma, yaitu diafragma urogenital dan diafragma pelvis. Otot bulbocavernosus dari diafragma urogenital dan otot pubococcygeus dari diafragma pelvis bertindak sebagai sfingter untuk introitus vagina.

Persarafan vagina berasal dari dua sumber. Saraf perifer menjadi sumber persarafan ¼ daerah bawah vagina, sehingga area ini menjadi sangat sensitif; saraf otonom menjadi sumber persarafan daerah ¾ bagian atas. Serat otonom membantu peregangan dan tidak sensitif terhadap rasa sakit atau suhu. Selain itu, ada beberapa serat sensoris di vagina bagian atas, sehingga menjadi daerah yang relatif tidak sensitif. 22


(50)

2.3.2.2 Histologi Vagina

Secara histologi vagina terdiri dari empat lapisan yang berbeda. Nonsecretory stratified squamous cell menjadi lapisan paling atas. Selanjutnya lamina propria, atau tunika, terbuat dari kolagen dan elastin, yang mengandung pembuluh darah dan limfatik. Lapisan ketiga, otot, dengan serat otot polos yang berjalan melingkar dan memanjang. Lapisan akhir terdiri dari jaringan


(51)

ikat dan pembuluh darah besar. Jaringan vagina tidak mengandung sel-sel lemak, kelenjar, atau folikel rambut. Sekresi dari dinding vagina berupa transudat alami yang diproduksi oleh pelebaran pada pleksus vaskuler yang meliputi vagina.22

2.3.2.3 Fisiologi Vagina

Vagina berfungsi sebagai liang senggama, saluran darah haid, dan jalan lahir. Fisiologi dari vagina dipengaruhi oleh umur, status hormon, kehamilan, dan perubahan pH yang disebabkan oleh beberapa faktor termasuk semen, menstruasi, kadar estrogen, dan kolonisasi bakteri. Hormon reproduksi mengontrol ketebalan dari epitel vagina , dengan E2 penebalan epitel dan hypoestrogenism mengakibatkan atrofi. Cairan vagina berasal dari sejumlah sumber yang berbeda. Cairan ini kebanyakan transudat dari vagina dan sel-sel serviks juga mengandung sekresi vulva dari glandula sebaseus, glandula seminifera, glandula Bartholin, dan glandula Skene; lendir leher rahim; cairan endometrium dan cairan oviduct dan mikroorganisme dan produk metaboliknya. Komposisi cairan di vagina secara siklik dipengaruhi oleh perubahan hormonal dan tingkat rangsangan seks. Bila vagina dalam tahap tidak terstimulasi secara seksual, cairan vagina terdiri dari transudat plasma dari dinding vagina dan sekresi dari kelenjar serviks dan vestibular. Pada rangsangan seksual, ketika vagina membesar, peptida vasoaktif dihasilkan secara lokal, meningkatkan dilatasi arteriolar dan menekan vena . Efek ini meningkatkan lubrikasi vagina, jumlah lubrikan bervariasi pada masing-masing individu, tergantung pada keadaan hormonal. 22


(52)

Salah satu kelebihan pemberian obat pervagina dibandingkan secara oral adalah menghindari penyerapan obat melalui gastrointestinal (GI) dan hepatic first pass effect. Penyerapan dari saluran pencernaan tidak dapat diprediksi dan dapat menyebabkan mual dan muntah, interaksi antar obat, atau menurunnya kapasitas penyerapan usus. Selain itu, lumen GI dan hati adalah tempat eliminasi untuk banyak senyawa. Menghindari hepatic first pass effect

sangat menguntungkan untuk senyawa yang di metabolisme di hati.22

Rute vagina sangat baik untuk agen aktif yang ditujukan untuk uterus seperti progesteron, dan danazol. Dari beberapa penelitian, konsentrasi plasma progesteron yang diberikan secara vaginal terbukti lebih tinggi di dalam arteri uterina dibandingkan kadarnya pada di arteri radialis, yang menunjukkan distribusi istimewa progesteron ke uterus. Hal ini dikonfirmasi dengan

keberadaan transportasi lokal langsung dari vagina ke rahim, disebut “first uterine pass effect”. 23

Keuntungan dari pemberian melalui vagina adalah: 23

1. Menghindari hepatic first pass metabolism

2. Mengurangi timbulnya efek samping dan keparahan gejala

gastrointestinal


(53)

2.3.3 First Uterine Pass Effect dari Danazol (FUPE)

Konsep dari ”FUPE” mengajukan bahwa obat-obat yang diberikan pervaginam dihantarkan ke uterus melalui mekanisme transport langsung secara lokal dari vagina ke uterus. Menurut konsep ini pemberian zat pervaginam ditargetkan ke uterus dimana konsentrasi jaringannya diperkuat dan absorpsi secara sistemik diminimalisir sehingga kadar sirkulasi dan efek sampingnya ikut diminimalisir. 21,22,23,24,25

Pada pemberian pervaginam konsentrasinya pada jaringan uterus ditemukan 10 kali lipat daripada level yang didapatkan pada pemberian secara sistemik, walaupun pemberian secara sistemik kadarnya dalam plasma 7 kali lipat lebih daripada pemberian pervaginam. Pada pemberian per oral ditemukan mempunyai efek yang serupa dengan pemberian secara sistemik jika dibandingkan dengan pemberian pervaginam.

Efek lokal dari pemberian pervaginam ini didapatkan melalui mekanisme transport langsung secara lokal dari vagina ke uterus juga melalui jalan intraluminal ( trans-servikal ).26,27,28,29,30,31

Kemungkinan lainnya adalah difusi dari pembuluh-pembuluh limfe uterovaginal atau dari vena menuju sistem arterial dari uterus. Pada mekanisme pertukaran ini didasari dengan adanya fakta bahwa pembuluh darah arteri dan vena diibaratkan sebagai dua tabung yang berbagi permukaan pertukaran yang sama tetapi mempunyai aliran berbeda arah. Zat-zat yang mempunyai konsentrasi yang tinggi didalam vena dan pembuluh limfatik dapat berdifusi kedalam aliran pembuluh arteri terdekat sehingga


(54)

kadarnya didalam organ tujuan arteri tersebut akan melebihi kadarnya dibandingkan dalam organ lainnya. Hal ini dibuktikan dengan tingginya kadar zat pada arteri uterina setelah pemberian pervaginam dibandingkan dengan sirkulasi perifer ( arteri


(55)

Skema 1

Konsentrasi di jaringan 10x > sistemik / per oral

Kadar dalam plasma 7x < sistemik

Uterus

Intraluminal (Trans-servikal)

Efektifitas

DANAZOL

Vagina

administered

Difusi

FIRST UTERINE PASS EFFECT DANAZOL ( local administration )

Vena --->Arteri Limfatik -

-->

Arteri


(56)

2.3.3.1 Pengaruh Danazol terhadap mekanisme pembekuan darah

Pemberian Danazol menaikkan kadar faktor-faktor pembekuan darah yaitu protrombin, plasminogen, antithrombin III, faktor VIII dan faktor IX sehingga menurunkan rerata episode perdarahan. Walaupun jarang terjadi pada pemberian Danazol dapat terjadi efek samping yang dapat berakibat serius sampai dengan fatal berkaitan dengan kenaikan kadar faktor pembekuan darah. Kenaikan faktor-faktor pembekuan darah menyebabkan mudah terbentuknya bekuan darah ( blood cloth ) dan bekuan darah tersebut, dalam kasus yang sangat jarang terjadi pada penggunaan danazol, dapat menyumbat pembuluh darah sehingga menyebabkan gangguan aliran darah pada pembuluh darah jantung, hati, otak maupun organ lainnya sehingga, walaupun sangat kecil, meningkatkan resiko terjadinya stroke dan serangan jantung sekitar 1,45%. 21,22,24,27,31

Efek samping yang fatal ini dapat terjadi bila Danazol diberikan per oral, dikarenakan pemberian per oral meningkatkan faktor pembekuan, walaupun efek samping ini sangat jarang terjadi. Sementara pemberian secara lokal lebih jarang terjadi efek samping dikarenakan mekanisme first pass effect dari Danazol terhadap uterus yang menaikkan kadarnya pada target organ sementara disisi lain menurunkan kadarnya dalam plasma. 1,2,30,31


(57)

PENGARUH DANAZOL TERHADAP PEMBEKUAN DARAH

Skema 2

Menurunkan rerata perdarahan - Stroke

- MCI

- Gangguan Liver JARANG!

↑ Antithrombin III, Prothrombin, Plasminogen, Faktor VIII, Faktor IX DANAZOL

Oral IntraVagina Sistemik


(1)

setelah dua bulan penggunaan. Pengurangan skor PBAC volume haid ini

dapat dianggap berarti (signifikan secara statistik).

3.

Beda rata-rata antara post treatment pertama dan post treatment kedua.

Langkah pengujian:

H

0

:

(tidak ada perbedaan rata-rata skor PBAC volume haid setelah

sebulan dan dua bulan sesudah penggunaan danazol intra vaginal)

H

1

:

(ada perbedaan rata-rata skor PBAC volume haid setelah

sebulan dan dua bulan sesudah penggunaan danazol intra vaginal)

Taraf uji: α = 5%

Statitik uji: uji T untuk data berpasangan

Wilayah kritik: Tolak H

0

jika p-

value < α

/2

Dengan uji statistik diperoleh

output

sebagai berikut :

Paired Samples Test

Paired Differences

t df

Sig. (2-tailed) Mean

Std. Deviation

Std. Error Mean

95% Confidence Interval of the Difference

Lower Upper

Pair 1

pra1 -

pra2 2.94000E1 27.49154 4.34679 20.60778 38.19222 6.764 39 .000

Keputusan: tolak H

0

(p value 0,000<0,025)

Kesimpulan:

Dengan tingkat kepercayaan 95 persen dapat disimpulkan bahwa ada


(2)

haid setelah sebulan dan dua bulan setelah penggunaan danazol intra

vaginal.

Nilai mean sebesar 29,4 (positif) menunjukkan bahwa rata-rata skor

PBAC volume haid setelah sebulan penggunaan danazol lebih besar dari

rata-rata skor PBAC volume haid dua bulan setelah penggunaan danazol

atau dapat dikatakan bahwa rata-rata skor PBAC volume haid setelah

sebulan penggunaan danazol lebih banyak daripada rata-rata volume

haid setelah dua bulan penggunaan. Pengurangan volume haid ini dapat

dianggap berarti (signifikan secara statistik).


(3)

LEMBAR PERSETUJUAN SETELAH PENJELASAN

Saya yang namanya tersebut dibawah ini:

Nama

:

Umur

:

Jenis Kelamin

:

Alamat

:

No. Hp :

Setelah mendapatkan keterangan dan penjelasan secara lengkap, maka dengan

penuh kesadaran dan tanpa paksaan saya menandatangani dan menyatakan

bersedia berpartisipasi pada penelitian ini. Bila ingin mendapatkan penjelasan

lebih lanjut saya akan bisa mendapatkannya dari dokter peneliti.

Medan, 2011

Peserta Penelitian

Dokter Peneliti _____________________

Dr. Elvira Muthia Sungkar

Dept. Obstetri & Ginekologi FK USU-RSHAM

Telp. 081265776337


(4)

N o

Nama M R

RS U mu r Diagno sa Lama Haid Sblm Treat ment (hari) Lama Haid Sesud ah Treat ment (hari) Volu me Haid Sebel um treat ment (SK OR PBA C) Volu me Haid Sesu dah treat ment (SK OR PBA C) B B na ik Ku lit Irit asi Pa nas Pa da wa jah Gg n Sal cer na Nye ri Ke pal a Ce ma s Ba dan lem as Ny eri oto t Kulit Bermi nyak Dan Berje rawat

1 Nursi da

RS Sund ari

36 PUD 10 7/10 288 142/1 51

- - - -

2 Tiolin 16 96 31

RS Haji

51 PUD perimen

opause

9 6/5 191 94/62 - + - - - - -

3 Maria ni sinaga 27 68 21 RU MKI T

53 PUD 9 6/5 213 87/54 - - - -

4 Kasmi ni 46 49 33 RSH AM

49 PUD 9 7/6 180 93/63 - - - + -

5 Deasy 46 39 45

RSH AM

35 PUD 7 6/6 146 64/60 - - - -

6 Leli RS Sund ari

30 PUD 10 6/6 251 107/8 2

- - - -

7 Putri RS Sund ari

27 PUD 10 8/6 269 152/8 7

- - - -

8 Sinat mala m 77 93 02 RSP M

49 Mioma uteri

8 6/5 163 89/38 - - - -

9 Nirda RS Sund ari

34 PUD 7 5/5 168 81/48 + - - - + - -

1 0 Mega sari 16 45 70 RS Haji

31 PUD 9 6/6 172 153/5 4 - - - - 1 1 Sulast ri RS Sund ari

28 PUD 10 6/7 175 68/68 - - - -

1 2

Dina RS Sund ari

31 PUD 10 7/6 194 78/58 - - - -

1 3

Suarti 44 11 71

RSH AM

43 PUD 9 6/7 163 123/6 6 - - - - 1 4 Ayun da RS Sund ari

23 PUD 10 7/6 285 138/6 4 - - - - 1 5 Endan g 10 57 86 RS Haji

43 PUD 8 8/8 154 133/1 23 - - - - 1 6 Sri novita RS Sund ari

25 PUD 10 8/9 263 138/1 99 - - - - 1 7 Rosint a Manal u Hali m Fertil ity

29 PUD 10 7/7 295 137/8 8


(5)

1 8 Siti asiah 78 08 57 RSP M

31 PUD 10 10/3 136 50/23 - - - -

1 9

Uria RS Sund ari

26 PUD 10 6/6 220 83/68 - - - -

2 0 Nurm aini 46 38 21 RSH AM

44 PUD 7 6/6 114 98/81 - - - -

2 1 Ika febria ni RS Sund ari

32 PUD 10 8/7 244 119/9 2 + - - + - - - 2 2 Herlin awati 27 68 92 RU MKI T

48 PUD 8 6/5 139 49/53 + - - + - - -

2 3 Hui Sei Hali m Fertil ity Cent re

31 PUD 9 6/5 174 83/58 - - - -

2 4 Jumin i 10 05 11 RST D

53 Mioma uteri

9 7/5 210 94/83 - - - -

2 5

Ame RS Sund ari

40 PUD 10 6/6 270 88/65 - - - -

2 6 Evrin a 26 56 00 RU MKI T

44 PUD 8 8/6 188 163/1 03 - - - - 2 7 Wahi dah 78 19 63 RSP M

45 PUD perimen

opause

7 4/4 108 53/34 + - - - -

2 8 Friska yanti RS Sund ari

36 PUD 10 7/6 288 108/6 8 - - - + - - - 2 9 Yuki yufrin a RS Sund ari

27 PUD 10 8/6 245 129/6 8 + - - - - 3 0 Rosm awan 4 6 11 63 RSH AM

55 PUD 8 6/5 193 123/9 6 - - - - 3 1 Sulim ah RS Sund ari

36 PUD 10 7/6 195 78/63 - - - -

3 2 Aziza h RS Sund ari

32 PUD 8 8/7 278 148/7 5

- - - -

3 3

Sikel 32 64 23

RSH AM

54 PUD 9 6/6 255 97/73 + - - - -

3 4 Hedd y 75 72 63 RSP M

48 PUD 7 6/5 130 79/39 - - - -

3 5 Risma br sirait 46 53 59 RSP M

46 PUD 8 6/6 128 87/66 - - - -

3 6 Wiwi k rahay u 02 43 51 RS Haji

29 PUD 8 7/6 195 177/1 62 - - - - 3 7 Melda sri 24 95 69 RU MKI T

29 PUD 9 7/6 222 124/6 4 - - - - 3 8 Hera wati 46 44 20 RSH AM


(6)

3 9

Julian i

25 73 28

RU MKI T

42 PUD 8 6/6 183 93/54 - - - -

4 0

Dewi eka

26 23 91

RU MKI T