Pengaruh pemberian air barkarbonasi terhadap profil farmakokinetika parasetamol pada tikus putih jantan - USD Repository
PENGARUH PEMBERIAN AIR BARKARBONASI TERHADAP PROFIL
FARMAKOKINETIKA PARASETAMOL PADA TIKUS PUTIH JANTAN
SKRIPSI
Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Farm.)
Program Studi Ilmu Farmasi Oleh:
Agatha Devi Mirakel NIM : 038114040
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SANATA DHARMA
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PENGARUH PEMBERIAN AIR BARKARBONASI TERHADAP PROFIL
FARMAKOKINETIKA PARASETAMOL PADA TIKUS PUTIH JANTAN
SKRIPSI
Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Farm.)
Program Studi Ilmu Farmasi Oleh:
Agatha Devi Mirakel NIM : 038114040
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SANATA DHARMA
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI …………Dan ketika seluruh dunia berpaling darimu, engkau tau bahwa Dia selalu hadir untukmu, mengulurkan tanganNya dan membawa serta keajaiban cinta. Bahkan ketika semua himpitan beban dunia membuatmu terluka, disanalah Dia bekerja menjadikanmu pribadi yang sempurna.
- Die Gottin der Mirakel-
Liebe: Bapa-ku tercinta di surga, “Sang Guru” kehidupan yang selalu menggenapi janjiNya menjadi indah pada waktunya
Mama bundit-ku atas kasih dan doa yang selalu membuatku merasa
istimewaPapa dan keluarga atas support, cinta dan segala hal yang belum
bisa terucapkanYosi, gadis kecilku yang setegar batu karang yang membuatku belajar memandang dunia dari sisi yang berbeda Fritas, another miracle in my journey for every single amazing moment we’ve shared.
Untuk semua orang yang mempercayai keajaiban PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
LEMBAR PERNYATAAN PERSETUJUAN
PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS
Yang bertanda tangan di bawah ini, saya mahasiswa Universitas Sanata Dharma : Nama : Agatha Devi Mirakel Nomor Mahasiswa : 038114040
Demi pengembangan ilmu pengetahuan, saya memberikan kepada Perpustakaan Universitas Sanata Dharma karya ilmiah saya yang berjudul : Pengaruh Pemberian Air Berkarbonasi Terhadap Profil Farmakokinetika Parsetamol pada Tikus Putih jantan beserta perangkat yang diperlukan (bila ada). Dengan demikian saya memberikan kepada Perpustakaan Universitas Sanata Dharma hak untuk menyimpan, me- ngalihkan dalam bentuk media lain, mengelolanya dalam bentuk pangkalan data, mendistribusikan secara terbatas, dan mempublikasikannya di Internet atau media lain untuk kepentingan akademis tanpa perlu meminta ijin dari saya maupun memberikan royalti kepada saya selama tetap mencantumkan nama saya sebagai penulis.
Demikian pernyataan ini yang saya buat dengan sebenarnya. Dibuat di Yogyakarta Pada tanggal : 1 Februari 2008 Yang menyatakan ( Agatha Devi Mirakel )
PRAKATA
Puji syukur kepada Allah Bapa di Surga, karena oleh berkat, keajaiban dan kasih-Nyalah maka skripsi ini dapat diselesaikan oleh penulis. Skripsi ini disusun untuk memenuhi salah satu syarat memperoleh gelar Sarjana Farmasi (S. Farm.) di Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma Yogyakarta.
Selama penyusunan skripsi ini, banyak pihak yang telah membantu penulis dalam menyelesaikannya, maka pada kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih kepada : 1.
Ibu Rita Suhadi, M. Si., Apt. selaku Dekan Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma Yogyakarta.
2. Bapak Drs.Mulyono, Apt. selaku pembimbing atas dorongan semangat, diskusi dan pengarahan, peminjaman buku-buku serta kesabaran dan inspirasi dalam membimbing penulis menyelesaikan skripsi.
3. Bapak Yosef Wijoyo,M.Si.,Apt. selaku dosen penguji untuk arahan, dan diskusi, untuk pinjaman buku-buku serta dorongan semangat selama proses penyusunan skripsi.
4. Ibu Christine Patramurti, M.Si., Apt. selaku dosen penguji yang telah memberikan dukungan berupa diskusi-diskusi, kritik dan saran selama penyusunan skripsi ini.
Mas Wagiran, Pak Mukmin, Pak Prapto, Mas Parlan, Mas Kunto dan Mas
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
5. Seluruh staf laboratorium: Mas Heru Purwanto, Mas Parjiman, Mas Kayat,
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI 6.
Segenap staf administrasi: Pak Tatmo, Mas Narto, Mbak Sari dan Pak Mukmin untuk keramahan, kesabaran dan pelayanan selama masa-masa perkuliahan.
7. Sahabat-sahabatku Angger, Ana Rosa, Dita, Vera, Sari, Sakundita, dan Monika untuk perbedaan, sharing, tawa dan tangisan, persaudaraan, semangat, keceriaan, serta persahabatan yang mengagumkan, juga untuk dukungan selama masa-masa kuliah.
8. Veronika Sulistiawati patner tak terduga dari kelompok A 2003 untuk semua kebersamaan, perdebatan dan dukungan, diskusi, doa dan seluruh harapan yang amat besar selama di laboratorium dan keseluruhan proses penyusunan skripsi ini.
9. Teman-teman selama di laboratorium Angga, Surya dan Galaeh untuk setiap doa sebelum bekerja, untuk penguatan, keceriaan, diskusi, foto-foto, di Laboratorium. Juga Madya, Nia, Agnes, Supri, Eka, Siska, dan Shinta Dewi.
10. Sahabat-sahabatku Diah, Nuning, dan Dewi atas inspirasi selama bertahun- tahun, doa-doa, kebersaman dan dukungan moral yang sangat besar.
11. Lanny dan Lia tetangga kost dan teman yang baik hati dan pintar, teman sharing dan diskusi dan teman”laporan praktikum” yang selalu ada pada saat yang tepat.
12. Teman-teman kost Sariayu: terutama Yanti dan Vivi yang memberi semangat dan menemani dalam kebersamaan.
13. Teman-teman Seluruh angkatan 2003, khususnya kelas A dan terutama lebih berwarna, kebersamaan dan kekompakan dalam setiap tahun yang telah dilalui.
14. Setiap orang yang tidak dapat disebutkan satu-persatu namun memberi kontribusi yang amat berharga dalam tiap tahap hingga saat penulis menyelesaikan skripsi ini.
Penulis menyadari bahwa skripsi yang disusun ini masih banyak memiliki kekurangan. Oleh karena itu penulis mengharapkan kritik dan saran untuk perbaikan dan perkembangan selanjutnya. Akhir kata, semoga skripsi ini berguna bagi kemajuan ilmu pengetahuan.
Penulis
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
INTISARI
Absorpsi obat yang diberikan peroral sebagai contoh parasetamol, dipengaruhi berbagai faktor fisiologis termasuk adanya makanan dan minuman dalam saluran cerna. Minuman berkarbonasi dengan kandungan utama air berkarbonasi sering dikonsumsi masyarakat dan terdapat kemungkinan suatu saat minuman itu dikonsumsi bersama dengan parasetamol. Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui pengaruh air berkarbonasi terhadap profil farmakokinetika parasetamol, parameter farmakokinetika yang dipengaruhi serta seberapa besarnya, juga hal yang diakibatkan dari pengaruh tersebut.
Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental murni, rancangan acak lengkap pola satu arah. Digunakan sepuluh ekor tikus putih jantan galur wistar sebagai subyek uji. Lima ekor sebagai kelompok kontrol dan lima ekor sebagai kelompok perlakuan. Subyek diberi parasetamol peroral dosis 300 mg/kgBB, dilanjutkan pemberian air barkarbonasi 5,8115 mg/kgBB (kelompok perlakuan) atau air dengan volume setara air barkarbonasi (kelompok kontrol). Penetapan kadar parasetamol dilakukan dengan metode HPLC oleh Howie et al.(1977) yang dimodifikasi oleh Wijoyo (2001). Hasilnya diolah menggunakan program STRIPE (Johnston & Woolard, 1983 yang dimodifikasi oleh Jung) dan dianalisis statistik dengan paired t-tes (taraf kepercayaan 95%).
Hasilnya, air berkarbonasi memberikan perbedaan bermakna terhadap profil farmakokinetika fase absorbsi dan eliminasi parasetamol: k (+131,61%);
a
C maks (+27,74%); t maks (-29,42%); AUC 0-~ (+28,35%); Cl T (-21,62%); β(-15,00%); k
13 (-13,04%); t½ eliminasi (+42,55%); MRT(+18,08%). Perantaranya diduga adalah
peningkatan kecepatan pengosongan lambung, penurunan biotransformasi dan atau ekskresi parasetamol. Akibatnya mungkin berupa peningkatan daya analgesik dan resiko hepatotoksisitas(pada pemakaian dosis berganda).
Kata kunci : farmakokinetika, interaksi, parasetamol, air barkarbonasi.
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
ABSTRACT
Absorbtion for the drug given orally for example paracetamol, influenced by many physiologic factor, include the presence of foods and beverages in gastrointestinal track. Carbonated soft drink which contain carbonated water often to be consumed and it’s possible that once people consume it concomitanly with paracetamol. The aim of this research was to know wheather carbonated water influence paracetamol’s pharmacokinetics profile or not, include the parameters that were affected, the amount also the effect.
This was a pure experimental research, completely randomized one way variance. Ten white male Wistar strain rats used as the subjects. Five rats as the control group and others as the treatment group. Subjects were given paracetamol orally (300 mg/kgBB), continued with carbonated water 5,8115 mg/kgBB (treatment group) and pure water with the same volume (control group). HPLC method by Howie et al., modified by Wijoyo (2001) was used to determine paracetamol concentration in the blood. The results were proceed by STRIPE (Johnston & Woolard, 1983 modified by Jung) and statistically analized by paired t-test with (95% confidence intervals).
The results showed that carbonated water affected paracetamol’s pharmacokinetics profile on absorbtion and elimination phase: k a (+131,61%); C (+27,74%); t (-29,42%); AUC (+28,35%); Cl (-21,62%);
max max 0-~ T
β(-15,00%); k (-13,04%); t½ (+42,55%); MRT(+18,08%). The mediator was presume
13 elimination
as the acceleration of gastric emptying and the decrease biotransformatin and or excretion of paracetamol. The posibble results will be the increase of analgetic capacity and hepototoxcicity risk (in multiple dose administration).
Key words: pharmacokinetics, interaction, paracetamol, carbonated water
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL ....................................................................................... ii HALAMAN PERSETUJUAN PEMBIMBING .............................................. iii HALAMAN PENGESAHAN ......................................................................... iv HALAMAN PERSEMBAHAN ...................................................................... v PRAKATA....................................................................................................... vii PERNYATAAN KEASLIAN KARYA .......................................................... x
INTISARI ........................................................................................................ xi
ABSTRACT ....................................................................................................... xii
DAFTAR ISI.................................................................................................... xiii DAFTAR TABEL............................................................................................ xv DAFTAR GAMBAR ....................................................................................... xx DAFTAR LAMPIRAN.................................................................................... xxiii
BAB I. PENGANTAR..................................................................................... 1 A. Latar Belakang ........................................................................................... 1 1. Permasalahan ....................................................................................... 4 2. Keaslian penelitian............................................................................... 4 3. Manfaat penelitian ............................................................................... 4 B. Tujuan Penelitian ....................................................................................... 5 BAB II. PENELAAHAN PUSTAKA ............................................................. 6 A. Farmakokinetika ........................................................................................ 6
2. Analisis Farmakokinetika .................................................................... 7 3.
Parameter farmakokinetika .................................................................. 14 4. Strategi Penelitian farmakokinetika..................................................... 25 B. Interaksi farmakokinetika .......................................................................... 33 1.
Pengertian ........................................................................................... 33 2. Mekanisme Interaksi Farmakokinetika ............................................... 34 3. Akibat................................................................................................... 42 4. Perantara .............................................................................................. 43 5. Penyebab .............................................................................................. 43 6. Penafsiran............................................................................................. 43 C. Parasetamol ................................................................................................ 44 1.
Terapetik .............................................................................................. 44 2. Kimia.................................................................................................... 45 3. Farmakokinetika .................................................................................. 46 4. Hepatotoksisitas ................................................................................... 50 D. Air Berkarbonasi........................................................................................ 52 E. Metode Penetapan Kadar Parasetamol Dalam Darah ................................ 54 1.
Metode Gas Liquid Chromatography (GLC) ..................................... 55 2. Metode Spektrofotometri-Diferensial.................................................. 56 3. Metode oleh Micelli dkk...................................................................... 56 4. Metode Cafetz dkk............................................................................... 56 5. Metode High Performance Liquid Chromatograpy (HPLC) .............. 57
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
G.
Hipotesis .................................................................................................... 62
BAB III. METODOLOGI PENELITIAN ....................................................... 63 A. Jenis dan Rancangan Penelitian................................................................. 63 B. Variabel-variabel Penelitian....................................................................... 63
1. Variabel Bebas ..................................................................................... 63
2. Variabel Tergantung ............................................................................ 64
3. Variabel Pengacau................................................................................ 65 C.
Bahan Penelitian ........................................................................................ 65 D. Alat Penelitian............................................................................................ 66 E. Tata Cara Penelitian................................................................................... 67
1. Optimasi penetapan kadar parasetamol ............................................... 67 2.
Penelitian lanjutan................................................................................ 69 F. Analisis Hasil............................................................................................. 71 1.
Perhitungan parameter farmakokinetika .............................................. 71 2. Analisis statistik................................................................................... 71
BAB IV. HASIL DAN PEMBAHASAN ........................................................ 73 A. Optimasi metode ........................................................................................ 73 1. Pembuatan dan penetapan kurva baku................................................. 76 2. Penetapan harga perolehan kembali, kesalahan acak, dan kesalahan sistemik. .............................................................................................. 80
3. Uji stabilitas parasetamol..................................................................... 84 B. Penelitian lanjutan...................................................................................... 85
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI 2.
Penetapan dosis air berkarbonasi......................................................... 86 3. Penetapan waktu pengambilan cuplikan.............................................. 86 C. Analisis Hasil............................................................................................. 87 1.
Profil absorbsi parasetamol.................................................................. 91 2. Profil distribusi parasetamol ................................................................ 96 3. Profil eliminasi parasetamol ................................................................ 98
BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN ......................................................... 101 A. Kesimpulan ................................................................................................ 101 B. Saran .......................................................................................................... 102 DAFTAR PUSTAKA ...................................................................................... 103 LAMPIRAN..................................................................................................... 107 BIOGRAFI PENULIS ..................................................................................... 158
DAFTAR TABEL
Tabel I. Sifat dari model satu kompartemen terbuka ........................... 10 Tabel II. Sifat dari model dua kompartemen terbuka ............................ 11 Tabel
III. Rangkuman model kompartemen, rute pemberian dan persamaan kadar dalam darah, serum dan urin ...................... 13 Tabel IV. Ketergantungan parameter farmakokinetika primer terhadap variabel fisiologi ..................................................................... 15 Tabel V. Ketergantungan parameter famakokinetika sekunder dan turunan terhadap parameter farmakokinetika primer.............. 25 Tabel VI. Pembersihan parasetamol yang diperoleh isolated perfusea
liver ......................................................................................... 50
Tabel
VII. Parameter farmakokinetika & farmakodinamika parasetamol pada manusia ...................................................... 52 Tabel VIII. Asam bikarbonat ..................................................................... 52 Tabel IX.
Karbon dioksida
....................................................................... 53 Tabel X. Faktor yang mempengaruhi pengosongan lambung ............... 61 Tabel XI. Parameter farmakokinetika model 2 kompartemen terbuka..................................................................................... 70 Tabel XII. Harga perolehan kembali, kesalahan sistemik, kesalahan acak penetapan kadar parasetamol dalam plasma dengan
HPLC-Intraday ....................................................................... 82
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
Tabel XIII. Harga perolehan kembali, kesalahan sistemik, kesalahan acak penetapan kadar parasetamol dalam plasma dengan HPLC- Interday....................................................................... 83
Tabel XIV. Peruraian parasetamol dalam plasma setelah disimpan pada suhu 0
o
C .................................................................................. 84 Tabel XV. Data kadar parasetamol dalam plasma setelah pemberian parasetamol dalam plasma dosis 300 mg/kgBB ................... 86 Tabel
XVI. Kenaikan kadar parasetamol dalam plasma setelah pemberian parasetamol oral 300 mg/kg BB pada tikus akibat pemberian air berkarbonasi .......................................... 89
Tabel XVII. Pengaruh pemberian air berkarbonasi terhadap profil farmakokinetika parasetamol pada tikus putih jantan............. 90 Tabel XVIII. Seri kadar larutan intermediet kurva baku parasetamol.......... 108 Tabel XIX. Data persamaan kuva baku ................................................... 109 Tabel XX. Contoh perhitungan kadar larutan parasetamol pada penentuan nilai perolehan kembali, kesalahan sistemik dan kesalahan acak (intraday dan interday) ................................ 110
Tabel XXI. Konversi perhitungan dosis antar jenis subyek....................... 131 Tabel XXII. Data kadar parasetamol dalam plasma dalam berbagai waktu....................................................................................... 132 Tabel XXIII. Hasil pengolahan STRIPE untuk kelompok kontrol 1............ 139 Tabel XXIV. Hasil pengolahan STRIPE untuk kelompok kontrol 2............ 140
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
Tabel XXVI. Hasil pengolahan STRIPE untuk kelompok kontrol 4............ 142 Tabel XXVII. Hasil pengolahan STRIPE untuk kelompok kontrol 5............ 143 Tabel XXVIII. Hasil pengolahan STRIPE untuk kelompok perlakuan 1........ 144 Tabel XXIX. Hasil pengolahan STRIPE untuk kelompok perlakuan 2........ 145 Tabel XXX. Hasil pengolahan STRIPE untuk kelompok perlakuan 3........ 146 Tabel XXXI. Hasil pengolahan STRIPE untuk kelompok perlakuan 4........ 147 Tabel XXXII. Hasil pengolahan STRIPE untuk kelompok perlakuan 5........ 148 Tabel XXXIII. Rangkuman parameter farmakokinetika parasetamol pada tiap-tiap subyek uji.................................................................. 154
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1. Tahap analisis farmakokinetika .............................................. 7 Gambar 2. Tahapan aksi hayati / biologi obat dalam tubuh ..................... 26 Gambar 3. Contoh struktur protein ........................................................... 29 Gambar 4. Rangkuman prinsip penafsiran dan penilaian interaksi farmakokinetika serta akibat kinetika farmakologi, toksikologi dan klinisnya ........................................................ 43
Gambar 5. Struktur parasetamol .............................................................. 45 Gambar 6. Metabolisme parasetamol ....................................................... 49 Gambar 7. Struktur asam bikarbonat ........................................................ 52 Gambar 8. Gambaran denaturasi protein .................................................. 75 Gambar 9. Gugus kromofor dan auksokrom parasetamol ........................ 76 Gambar 10. Kromatogram blangko plasma ................................................ 77 Gambar 11. Kromatogram parasetamol dalam plasma dengan kadar 100 µg/ml ................................................................................ 77 Gambar 12. Disosiasi parasetamol.............................................................. 78 Gambar 13. Reaksi penggaraman parasetamol dengan adanya basa .......... 79 Gambar 14. Gugus polar dan nonpolar parasetamol................................... 79 Gambar 15. Persamaan kurva baku parasetamol dalam plasma ................. 80 Gambar 16. Kromatogram kontrol 3, menit ke 20...................................... 85
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
Gambar 17. Kurva kekerabatan kadar parasetamol lawan waktu pada tikus jantan akibat pemberian parasetamol oral dosis 300 mg/kg BB ................................................................................ 87
Gambar 18. Kurva kekerabatan ln kadar parasetamol lawan waktu pada tikus jantan akibat pemberian parasetamol oral dosis 300 mg/kg BB ........................................................................... 87
Gambar 19. Perubahan liku kenaikan kadar parasetamol lawan waktu pada tikus jantan setelah pemberian parasetamol oral dosis 300 mg/kg.BB dengan dan tanpa air berkarbonasi ................. 88
Gambar 20. Perubahan liku kenaikan ln kadar parasetamol lawan waktu pada tikus jantan setelah pemberian parasetamol oral dosis 300 mg/kg.BB dengan dan tanpa air berkarbonasi ............... 88
Gambar 21. Kurva kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu pada kelompok kontrol (A) dan kelompok perlakuan (B)............... 133 Gambar 22. Kurva ln kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu pada kelompok kontrol (A) dan kelompok perlakuan (B) ...... 134 Gambar 23a. Kurva kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu pada kelompok kontrol 1- perlakuan 1 ......................................... 135 Gambar 23b. Kurva kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu pada kelompok kontrol 2- perlakuan 2 ........................................... 135 Gambar 23c. Kurva kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu pada kelompok kontrol 3 – perlakuan 3 .......................................... 135
Gambar 23d. Kurva kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu pada kelompok kontrol 4 – perlakuan 4 .......................................... 136 Gambar 23e. Kurva kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu pada kelompok kontrol 5 – perlakuan 5 .......................................... 136 Gambar 24a. Kurva ln kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu pada kelompok kontrol 1- perlakuan 1 ................................ 137 Gambar 24b. Kurva ln kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu pada kelompok kontrol 1- perlakuan 1 ................................ 137 Gambar 24c. Kurva ln kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu pada kelompok kontrol 1- perlakuan 1 ................................ 137 Gambar 24d. Kurva ln kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu pada kelompok kontrol 1- perlakuan 1 ................................ 138 Gambar 24e. Kurva ln kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu pada kelompok kontrol 1- perlakuan 1 ................................ 138
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Perhitungan dan penimbangan pembuatan kurva baku parasetamol .......................................................................... 108 Lampiran
2. Contoh data dan perhitungan pembuatan larutan parasetamol pada penentuan nilai perolehan kembali, kesalahan sistemik dan kesalahan acak (intraday dan interday ................................................................................ 110
Lampiran 3. Contoh perhitungan dosis awal untuk orientasi dosis........... 111 Lampiran 4. Kromatogram kurva baku parasetamol dalam plasma ........ 112 Lampiran 5. Contoh kromatogram kelompok kontrol............................... 116 Lampiran 6. Contoh kromatogram kelompok perlakuan ......................... 123 Lampiran 7. Contoh perhitungan dosis dan volume air berkarbonasi ...... 131 Lampiran 8. Data kadar parasetamol dalam plasma pada berbagai waktu .................................................................................. 132 Lampiran 9. Kurva kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu ......... 133 Lampiran 10. Kurva ln kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu...... 134 Lampiran 11. Kurva kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu untuk tiap– tiap pasang subyek uji....................................... 135 Lampiran 12. Kurva ln kadar parasetamol dalam plasma vs waktu untuk tiap – tiap pasang kontrol-perlakuan .................................. 137 Lampiran 13. Hasil pengolahan STRIPE untuk kelompok kontrol............. 139
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
Lampiran
15. Contoh perhitungan parameter farmakokinetika parasetamol .......................................................................... 149 Lampiran 16. Rangkuman parameter farmakokinetika parasetamol pada tiap-tiap subyek uji............................................................... 154 Lampiran 17. Analisis stastistik SPSS (12.00) data k a ................................ 156 Lampiran 18 Sertifikat analisis parasetamol .............................................. 169
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
BAB I PENGANTAR A. Latar Belakang Obat-obat yang diberikan dengan jalur pemberian ekstravaskular seperti
peroral contohnya parasetamol, mengalami suatu tahapan yang disebut absorpsi yaitu absorbsi pada saluran cerna (gastrointestinal absorbtion). Pada proses absorbsi ini, obat terlebih dahulu harus melewati membran pada tempat absorbsi seperti dinding pembuluh kapiler pada saluran cerna agar dapat tersedia dalam saluran sistemik dan siap memberikan aksi. Tahap absorbsi tidak akan terjadi pada obat-obat yang diberikan dengan jalur pemberian intravaskular (misalnya secara intravena, intraarterial, intraspinal dan intraserebral), karena obat tidak perlu menembus suatu membran agar dapat tersedia pada saluran sistemik. Proses absorbsi obat pada saluran cerna ini dapat dipengaruhi oleh beberapa faktor fisiologi seperti waktu tinggal dalam saluran cerna (transit time); kecepatan pengosongan lambung; tempat absorpsi (lambung, usus); keefektifan luas permukaan pada tiap tempat absorpsi; pH pada saluran cerna; aliran darah pada tempat absorpsi; ada dan tidaknya makanan dalam saluran cerna serta masih banyak lagi (Wagner, 1979). Memperhatikan faktor-faktor fisiologi diatas, maka sangat mungkin bila suatu saat makanan atau minuman yang dikonsumsi bersama dengan pemberian obat peroral mempengaruhi proses absorbsi obat tersebut dengan cara mengubah satu atau lebih faktor-faktor fisiologi.
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
Salah satu minuman yang mungkin dikonsumsi bersama dengan obat adalah minuman berkarbonasi. Di Indonesia jenis minuman berkarbonasi ini sudah lama dikenal. Rasa segar yang menjadi keistimewaan jenis minuman ini disebabkan oleh kandungan air berkarbonasi yang menjadi komponen utamanya.
Sensasi ”bubling” yang ditimbulkan olah kandungan gas yang terlarut, menjadikannya unik dan digemari (Anonim, 2002). Air barkarbonasi sering dijual dalam bentuk kombinasi dengan bahan tambahan seperti gula dan bahan perasa seperti yang terdapat dalam minuman ringan berkarbonasi (carbonated soft drink) namun ada juga yang dijual dalam bentuk air barkarbonasi tanpa campuran apapun yang sering disebut sebagai air soda. Minuman jenis ini dapat dikonsumsi kapan saja mulai dari anak-anak, dewasa, hingga orang tua. Contoh yang dapat dijumpai mengenai konsumsi minuman berkarbonasi bersama dengan obat adalah konsumsi salah satu merk minuman berkarbonasi bersama dengan parasetamol .
Parasetamol adalah suatu metabolit aktif dari fenasetin yang berkhasiat sebagai analgesik-antipiretik. yang juga sudah lazim digunakan sejak tahun 1893 (AMA, 1994; Hardam, Gilman & Limbird, 1996). Di Indonesia parasetamol telah banyak beredar sebagai obat bebas dengan berbagai nama dagang. Depkes RI menganjurkan parasetamol sebagai pilihan utama untuk pengobatan demam .). Meskipun tergolong obat yang sudah lama digunakan, namun karena efek sampingnya yang relatif sedikit, sifatnya yang tidak mengiritasi lambung dan aman untuk digunakan pada anak-anak, membuat obat PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
Saat mengkonsumsi air berkarbonasi, kandungan gas yang terlarut didalamnya memiliki kecenderungan memenuhi lambung (peningkatan volume) dan menyebabkan tekanan pada lambung (gastric distention). Kedua hal tersebut termasuk stimulus dalam pengosongan lambung (Mayersohn, 2002). Maka bagi obat seperti parasetamol yang melalui tahapan absorpsi di usus halus, faktor fisiologi berupa kecepatan pengosongan lambung akan mempengaruhi efektifitas absorpsinya (Whitehouse, 1981) dan mungkin juga terhadap profil farmakokinetika parasetamol yang lain (distribusi dan eliminasi). Untuk itulah penelitian ini dilakukan untuk membuktikan apakah terdapat interaksi air barkarbonasi-parasetamol yang berpengaruh terhadap profil farmakokinetika dari parasetamol.
Penelitian mengenai pengaruh air barkarbonasi terhadap profil farmakokinetika parasetamol ini menggunakan HPLC (High Liquid Performance
Chromatography ) untuk mengukur kadar parasetamol utuh dalam plasma. Metode
yang digunakan mengacu pada metode yang dikembangkan oleh Howie, Adriaensenss & Prescott, (1977) dengan modifikasi yang dilakukan oleh Wijoyo (2001). Metode ini dipilih dengan pertimbangan bahwa metode ini memenuhi parameter senstivitas, selektivitas, ketepatan dan ketelitian serta dapat mengatasi masalah volume cairan biologis (darah) yang terbatas pada subyek uji (tikus) yang digunakan.
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI 1.
Permasalahan
a. Apakah pemberian air barkarbonasi mempengaruhi profil farmakokinetika parasetamol? b. Parameter farmakokinetika apa yang dipengaruhi dan berapa besarnya pengaruh tersebut? c.
Hal apa yang mungkin terjadi akibat perubahan profil farmakokinetika tersebut?
2. Keaslian Penelitian
Sejauh penelusuran pustaka di USD, penelitian mengenai pengaruh air barkarbonasi terhadap profil farmakokinetika parasetamol belum pernah dilakukan. Penelitian tentang parasetamol yang pernah ada sebelumnya adalah antaraksi farmakokinetika jamu merit dengan parasetamol (Kristianto, 2000); antaraksi parasetamol dengan vegeta (Delima, 2004) serta antaraksi parasetamol dengan jamu antangin (Sulistyowati,2005).
3. Manfaat a.
Manfaat teoritis yang didapatkan dari penelitian ini adalah memberikan informasi tentang pengaruh pemberian air barkarbonasi terhadap profil farmakokinetika parasetamol.
b. Manfaat praktis yang didapatkan dari penelitian ini adalah memberikan gambaran atas hal-hal yang mungkin ditimbulkan oleh interaksi air barkarbonasi dengan parasetamol pada kinerja farmakologi-toksikologi parasetamol.
Penelitian ini bertujuan untuk: 1.
Penelitian ini bertujuan untuk membuktikan kebenaran bahwa air berkarbonasi dapat mempengaruhi profil farmakokinetika parasetamol.
3. Mengetahui hal yang mungkin terjadi akibat perubahan profil farmakokinetika tersebut.
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
B. Tujuan Penelitian
2. Mengetahui parameter farmakokinetika apa saja yang dipengaruhi dan berapa besarnya pengaruh tersebut.
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
BAB II PENELAAHAN PUSTAKA Sehubungan dengan maksud penelitian ini maka di dalam bab ini akan
ditelaah lebih lanjut mengenai farmakokinetika, analisis farmakokinetika, interaksi farmakokinetika, parasetamol dan air berkarbonasi.
A. Farmakokinetika
1. Pengertian Farmakokinetika adalah suatu cabang dari ilmu farmakologi.
Farmakologi didefinisikan sebagai ilmu yang mempelajari interaksi obat dengan organisme hidup dan segala aspek dari interaksi tersebut. Berarti, baik obat maupun organisme hidup dapat saling mempengaruhi. Bagian farmakokinetika dikhususkan untuk mempelajari bagian tentang pengaruh obat terhadap organisme hidup. Oleh Makoid dan Cobby (2002) farmakokinetika didefinisikan sebagai suatu perhitungan matematika dari waktu proses absorsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi (ADME) dari obat didalam tubuh. Faktor biologi, psikologi dan fisika-kimia yang dapat mempengaruhi proses perpindahan obat di dalam tubuh juga dapat mempengaruhi tingkat dan kecepatan ADME obat tersebut di dalam tubuh. Sejauh ini aksi farmakologi banyak berhubungan dengan kadar obat di dalam plasma, begitu pula dengan aksi toksikologi.
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI 2.
Analisis farmakokinetika
Analisis farmakokinetika dilakukan dengan tujuan untuk mendapatkan parameter-parameter farmakokinetika. Pada tahap selanjutnya parameter- parameter tersebut dapat digunakan untuk berbagai macam tujuan misalnya menentukan laju absorpsi, metabolisme dan ekskresi melalui urin: memperhitungkan ketersedian hayati (bioavailabilitas) suatu produk; menghubungkan respon farmakologi dengan konsentrasi obat di dalam plasma, cairan tubuh lain atau jaringan; memprediksi kadar obat dalam darah setelah pemberian dosis ganda; mengoptimalkan aturan dosis untuk obat-obat tertentu dan masih banyak lagi. Dalam mempelajari analisis farmakokinetika terlebih dahulu harus dipahami tetang model kompartemen, ordo kinetika, strategi penelitian dan teknik analisis obat dalam cairan biologis.
Pemberian obat dengan dosis tertentu kepada subyek Pencuplikan sampel melalui cairan biologis (misal darah atau urin ) atau jaringan
Penetapan kadar obat utuh dan atau metabolinya terhadap fungsi waktu Data Penetapan model kompartemen farmakokinetika Aplikasi model
Penjabaran model kompartemen Penentuan ordo kinetika Jenis model farmakokinetika Gambar 1. Tahap analisis farmakokinetika a.
Analisis model kompartemen adalah tahapan yang pertama dilakukan setelah didapat data kadar obat tak berubah atau metabolitnya dalam darah atau urin (cairan biologis yang paling sering digunakan). Tahap ini penting untuk mencocokkan data hasil uji dengan rumus perhitungan parameter farmakokinetika. Setelah berada di dalam badan (sirkulasi sitemik) obat akan terdistribusi dengan cepat ke berbagai organ dengan sifat beragam.
Badan dianggap suatu kumpulan kompartemen (multi kompartemen) yang terpisah satu sama lain, untuk menyederhanakannya badan dianggap sebagai suatu sistem satu atau dua kompertemen terbuka. hal tersebut didasarkan pada asumsi bahwa proses perpindahan (distribusi) obat antar kompertemen bersifat bolak-balik antara darah disatu pihak dan tempat distribusi di pihak lain. Cara pengerjaannya adalah dengan mengikuti metode plot semilogaritma kadar obat lawan laktu dengan perhitungan matematika.
1) Model satu kompartemen terbuka. Diasumsikan bahwa badan adalah kompertemen tunggal, seluruh kompertemen yang ada dianggap sebagai sentral. Kompartemen sentral didefinisikan sebagai jumlah seluruh bagian badan (organ atau jaringan) dimana kadar obat didalamnya segera berada dalam kesetimbangan dengan kadar obat dalam darah atau plasma (Ritschel, 1992). Pada model ini seolah- olah tidak terdapat fase distribusi. Adanya fase distribusi hanya digambarkan dengan V d . Kurva semilogaritma hanya menunjukkan kurva monofasik.
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
2) Model dua kompartemen terbuka. Dalam model ini tubuh dibagi menjadi dua kompertemen, sentral dan perifer. Arti terbuka mengacu pada kenyataan bahwa obat yang semula masuk dalam badan pada akhirnya akan dikeluarkan kembali (pada waktu tak hingga, sampai kadar obat sama dengan nol). Kompertemen perifer dianggap sebagai jumlah seluruh bagian badan (organ, jaringan atau bagian darinya) tempat obat akhirnya tersebar namun kesetimbangan tidak segera tecapai (Ritschel, 1992). Pada model dua kompartemen terbuka tampak adanya kurva bifasik pada kertas semilogaritma. Karena itu jelas bahwa plot kurva semilogaritma kadar obat dalam darah lawan waktu dapat digunakan sebagai penanda model kinetika suatu obat.
b. Analisis ordo kinetika penting untuk perhitungan parameter farmakokinetika, karena dari asumsi ordo kinetika ini diturunkan secara matematis parameter farmakokinetika. Dalam farmakokinetika penerapannya hanya terbatas pada ordo nol dan ordo pertama. Kinetika suatu obat dikatakan mengikuti ordo nol bila penurunan kadar obat dalam waktu tertentu tidak tergantung pada jumlah obat yang dipindahkan pada waktu tertentu itu. Bila penurunan kadar obat pada waktu tetentu tergantung pada jumlah obat yang dipindahkan pada waktu tertentu itu, maka hal ini adalah penanda kinetika obat tersebut mengikuti ordo pertama.
Tabel I. Sifat dari model satu kompartemen terbuka
AplikasiIntravaskular (Intravena, intrakardiak, intra- arterial) Ekstravaskular
(oral, peroral, rectal,intramuscular, subkutan, intrakutan) Tidak ada absorpsi, semua obat yang diinjeksikan berada dalam sirkulasi sitemik, distribusi yang cepat antara aliran darah dan jaringan; kesetimbangan (steady state) langsung tercapai; penurunan kadar obat tergantung pada ekskresi dan metabolisme.
Absorpsi berjalan seturut pelepasan obat dan mekanisme absorpsi; pada waktu 0 tidak terdapat obat pada sirkulasi sistemik; selama terjadi proses absorpsi, konsentrasi obat meningkat sampai puncak (peak) dan kemudian menurun sejalan dengan eliminasi (metabolisme dan ekskresi); tidak semua obat terabsorpsi.
(Ritschel, 1992) Sifat Model
D = dosis yang diberikan
V d = volume distribusi C = kadar obat dalam plasma k el = tetapan laju eliminasi
D k a k el D = dosis yang diberikan
V d = volume distribusi C = kadar obat dalam plasma Ka = tetapan laju absorpsi k el = tetapan laju eliminasi
BLOOD LEVEL (pada kertas semi logaritma) Log Kadar waktu Log
Kadar waktu BODY Vd C D k
el
k elBODY Vd C PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
Tabel II. Sifat dari model dua kompartemen terbuka
AplikasiIntravaskular (Intravena, intrakardiak, intra- arterial) Ekstravaskular
(oral, peroral, rectal, intramuscular, subkutan, intrakutan) Sifat
Tidak ada absorpsi, semua obat yang diinjeksikan berada dalam sirkulasi sitemik; distribusi yang lambat antara aliran darah dan jaringan; kesetimbangan (steady state) tercapai beberapa saat setelah pemberian; penurunan kadar pada tahap pertama kurva kadar obat terjadi karena distribusi; penurunan kadar obat pada bagian kedua tergantung pada pendistribusian kembali (back distribution) obat dari jaringan ke dalam darah, ekskresi dan metabolisme.
Absorpsi berjalan seturut pelepasan obat dan mekanisme absorpsi; pada waktu 0 tidak terdapat obat pada sirkulasi sistemik; selama terjadi absorpsi, konsentrasi obat meningkat sampai puncak (peak) diikuti penurunan dikarenakan distribusi lambat sampai tercapai kesetimbangan; penurunan monoeksponen tergantung pada pendistribusian kembali (back distribution ) obat dari jaringan ke darah, ekskresi dan metabolisme
Model k 13 D D = dosis yang diberikan CC = kompartemen sentral PC = kompartemen perifer k 12 , k 21 = tetapan distribusi k 13 = tetapan eliminasi dari komp.sentral
Vc = volume distribusi komp. sentral C = kadar obat dalam plasma
β = tetapan eliminasi tota k a k 13 D.f
D = dosis yang diberikan CC = kompartemen sentral PC = kompartemen perifer Ka = tetapan absorpsi F = fraksi obat terabsorpsi k 12 , k 21 = tetapan distribusi k 13 = tetapan eliminasi dari komp.sentral
Vc = volume distribusi komp. sentral C = kadar obat dalam plasma
β = tetapan eliminasi total CC Vc C PC CC Vc C PC
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
Lanjutan tabel II
BLOOD LEVEL
Log Log (pada kertas
β Kadar Kadar semi logaritma) waktu waktu k > a α Log
β Kadar waktu ka < α