Pengaruh pemberian air barkarbonasi terhadap profil farmakokinetika parasetamol pada tikus putih jantan.
INTISARI
Absorpsi obat yang diberikan peroral sebagai contoh parasetamol, dipengaruhi berbagai faktor fisiologis termasuk adanya makanan dan minuman dalam saluran cerna. Minuman berkarbonasi dengan kandungan utama air berkarbonasi sering dikonsumsi masyarakat dan terdapat kemungkinan suatu saat minuman itu dikonsumsi bersama dengan parasetamol. Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui pengaruh air berkarbonasi terhadap profil farmakokinetika parasetamol, parameter farmakokinetika yang dipengaruhi serta seberapa besarnya, juga hal yang diakibatkan dari pengaruh tersebut.
Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental murni, rancangan acak lengkap pola satu arah. Digunakan sepuluh ekor tikus putih jantan galur wistar sebagai subyek uji. Lima ekor sebagai kelompok kontrol dan lima ekor sebagai kelompok perlakuan. Subyek diberi parasetamol peroral dosis 300 mg/kgBB, dilanjutkan pemberian air barkarbonasi 5,8115 mg/kgBB (kelompok perlakuan) atau air dengan volume setara air barkarbonasi (kelompok kontrol). Penetapan kadar parasetamol dilakukan dengan metode HPLC oleh Howie et al.(1977) yang dimodifikasi oleh Wijoyo (2001). Hasilnya diolah menggunakan program STRIPE (Johnston & Woolard, 1983 yang dimodifikasi oleh Jung) dan dianalisis statistik dengan paired t-tes (taraf kepercayaan 95%).
Hasilnya, air berkarbonasi memberikan perbedaan bermakna terhadap profil farmakokinetika fase absorbsi dan eliminasi parasetamol: ka(+131,61%);
Cmaks(+27,74%); tmaks(-29,42%); AUC0-~(+28,35%); ClT(-21,62%); β(-15,00%);
k13(-13,04%); t½eliminasi(+42,55%); MRT(+18,08%). Perantaranya diduga adalah
peningkatan kecepatan pengosongan lambung, penurunan biotransformasi dan atau ekskresi parasetamol. Akibatnya mungkin berupa peningkatan daya analgesik dan resiko hepatotoksisitas(pada pemakaian dosis berganda).
Kata kunci : farmakokinetika, interaksi, parasetamol, air barkarbonasi.
xi
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(2)
ABSTRACT
Absorbtion for the drug given orally for example paracetamol, influenced by many physiologic factor, include the presence of foods and beverages in gastrointestinal track. Carbonated soft drink which contain carbonated water often to be consumed and it’s possible that once people consume it concomitanly with paracetamol. The aim of this research was to know wheather carbonated water influence paracetamol’s pharmacokinetics profile or not, include the parameters that were affected, the amount also the effect.
This was a pure experimental research, completely randomized one way variance. Ten white male Wistar strain rats used as the subjects. Five rats as the control group and others as the treatment group. Subjects were given paracetamol orally (300 mg/kgBB), continued with carbonated water 5,8115 mg/kgBB (treatment group) and pure water with the same volume (control group). HPLC method by Howie et al., modified by Wijoyo (2001) was used to determine paracetamol concentration in the blood. The results were proceed by STRIPE (Johnston & Woolard, 1983 modified by Jung) and statistically analized by paired t-test with (95% confidence intervals).
The results showed that carbonated water affected paracetamol’s pharmacokinetics profile on absorbtion and elimination phase: ka(+131,61%);
Cmax(+27,74%); tmax(-29,42%); AUC0-~(+28,35%); ClT(-21,62%); β(-15,00%);
k13(-13,04%);t½elimination(+42,55%); MRT(+18,08%). The mediator was presume
as the acceleration of gastric emptying and the decrease biotransformatin and or excretion of paracetamol. The posibble results will be the increase of analgetic capacity and hepototoxcicity risk (in multiple dose administration).
Key words: pharmacokinetics, interaction, paracetamol, carbonated water
xii
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(3)
PENGARUH PEMBERIAN AIR BARKARBONASI TERHADAP PROFIL FARMAKOKINETIKA PARASETAMOL PADA TIKUS PUTIH JANTAN
SKRIPSI
Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Farm.)
Program Studi Ilmu Farmasi
Oleh:
Agatha Devi Mirakel NIM : 038114040
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SANATA DHARMA YOGYAKARTA
2007
i
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(4)
PENGARUH PEMBERIAN AIR BARKARBONASI TERHADAP PROFIL FARMAKOKINETIKA PARASETAMOL PADA TIKUS PUTIH JANTAN
SKRIPSI
Diajukan untuk Memenuhi Salah Satu Syarat Memperoleh Gelar Sarjana Farmasi (S.Farm.)
Program Studi Ilmu Farmasi
Oleh:
Agatha Devi Mirakel NIM : 038114040
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS SANATA DHARMA YOGYAKARTA
2007
ii
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(5)
iii
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(6)
iv
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(7)
Liebe:
Bapa-ku tercinta di surga, “Sang Guru” kehidupan yang selalu menggenapi janjiNya menjadi indah pada waktunya Mama bundit-ku atas kasih dan doa yang selalu membuatku merasa istimewa Papa dan keluarga atas support, cinta dan segala hal yang belum bisa terucapkan Yosi, gadis kecilku yang setegar batu karang yang membuatku belajar memandang dunia dari sisi yang berbeda Fritas, another miracle in my journey for every single amazing moment we’ve shared.
Untuk semua orang
yang mempercayai keajaiban
v
…………Dan ketika seluruh dunia
berpaling darimu, engkau tau bahwa Dia
selalu hadir untukmu, mengulurkan
tanganNya dan membawa serta keajaiban
cinta. Bahkan ketika semua himpitan beban
dunia membuatmu terluka, disanalah Dia
bekerja menjadikanmu pribadi yang
sempurna.
-Die Gottin der Mirakel-
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(8)
LEMBAR PERNYATAAN PERSETUJUAN
PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS
Yang bertanda tangan di bawah ini, saya mahasiswa Universitas Sanata Dharma :
Nama : Agatha Devi Mirakel
Nomor Mahasiswa : 038114040
Demi pengembangan ilmu pengetahuan, saya memberikan kepada Perpustakaan Universitas Sanata Dharma karya ilmiah saya yang berjudul :
Pengaruh Pemberian Air Berkarbonasi Terhadap Profil Farmakokinetika Parsetamol pada Tikus Putih jantan
beserta perangkat yang diperlukan (bila ada). Dengan demikian saya memberikan kepada Perpustakaan Universitas Sanata Dharma hak untuk menyimpan, me-ngalihkan dalam bentuk media lain, mengelolanya dalam bentuk pangkalan data, mendistribusikan secara terbatas, dan mempublikasikannya di Internet atau media lain untuk kepentingan akademis tanpa perlu meminta ijin dari saya maupun memberikan royalti kepada saya selama tetap mencantumkan nama saya sebagai penulis.
Demikian pernyataan ini yang saya buat dengan sebenarnya.
Dibuat di Yogyakarta
Pada tanggal : 1 Februari 2008
Yang menyatakan
( Agatha Devi Mirakel )
vi
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(9)
PRAKATA
Puji syukur kepada Allah Bapa di Surga, karena oleh berkat, keajaiban
dan kasih-Nyalah maka skripsi ini dapat diselesaikan oleh penulis. Skripsi ini
disusun untuk memenuhi salah satu syarat memperoleh gelar Sarjana Farmasi
(S. Farm.) di Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma Yogyakarta.
Selama penyusunan skripsi ini, banyak pihak yang telah membantu
penulis dalam menyelesaikannya, maka pada kesempatan ini penulis
mengucapkan terima kasih kepada :
1. Ibu Rita Suhadi, M. Si., Apt. selaku Dekan Fakultas Farmasi Universitas
Sanata Dharma Yogyakarta.
2. Bapak Drs.Mulyono, Apt. selaku pembimbing atas dorongan semangat,
diskusi dan pengarahan, peminjaman buku-buku serta kesabaran dan inspirasi
dalam membimbing penulis menyelesaikan skripsi.
3. Bapak Yosef Wijoyo,M.Si.,Apt. selaku dosen penguji untuk arahan, dan
diskusi, untuk pinjaman buku-buku serta dorongan semangat selama proses
penyusunan skripsi.
4. Ibu Christine Patramurti, M.Si., Apt. selaku dosen penguji yang telah
memberikan dukungan berupa diskusi-diskusi, kritik dan saran selama
penyusunan skripsi ini.
5. Seluruh staf laboratorium: Mas Heru Purwanto, Mas Parjiman, Mas Kayat,
Mas Wagiran, Pak Mukmin, Pak Prapto, Mas Parlan, Mas Kunto dan Mas
Otok yang telah membantu penulis selama penelitian di laboratorium.
vii
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(10)
6. Segenap staf administrasi: Pak Tatmo, Mas Narto, Mbak Sari dan Pak
Mukmin untuk keramahan, kesabaran dan pelayanan selama masa-masa
perkuliahan.
7. Sahabat-sahabatku Angger, Ana Rosa, Dita, Vera, Sari, Sakundita, dan
Monika untuk perbedaan, sharing, tawa dan tangisan, persaudaraan, semangat,
keceriaan, serta persahabatan yang mengagumkan, juga untuk dukungan
selama masa-masa kuliah.
8. Veronika Sulistiawati patner tak terduga dari kelompok A 2003 untuk semua
kebersamaan, perdebatan dan dukungan, diskusi, doa dan seluruh harapan
yang amat besar selama di laboratorium dan keseluruhan proses penyusunan
skripsi ini.
9. Teman-teman selama di laboratorium Angga, Surya dan Galaeh untuk setiap
doa sebelum bekerja, untuk penguatan, keceriaan, diskusi, foto-foto, di
Laboratorium. Juga Madya, Nia, Agnes, Supri, Eka, Siska, dan Shinta Dewi.
10.Sahabat-sahabatku Diah, Nuning, dan Dewi atas inspirasi selama
bertahun-tahun, doa-doa, kebersaman dan dukungan moral yang sangat besar.
11.Lanny dan Lia tetangga kost dan teman yang baik hati dan pintar, teman
sharing dan diskusi dan teman”laporan praktikum” yang selalu ada pada saat
yang tepat.
12.Teman-teman kost Sariayu: terutama Yanti dan Vivi yang memberi semangat
dan menemani dalam kebersamaan.
13.Teman-teman Seluruh angkatan 2003, khususnya kelas A dan terutama
kelompok praktikum B, untuk jiwa yang selalu muda yang membuat hidup
viii
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(11)
lebih berwarna, kebersamaan dan kekompakan dalam setiap tahun yang telah
dilalui.
14.Setiap orang yang tidak dapat disebutkan satu-persatu namun memberi
kontribusi yang amat berharga dalam tiap tahap hingga saat penulis
menyelesaikan skripsi ini.
Penulis menyadari bahwa skripsi yang disusun ini masih banyak
memiliki kekurangan. Oleh karena itu penulis mengharapkan kritik dan saran
untuk perbaikan dan perkembangan selanjutnya. Akhir kata, semoga skripsi ini
berguna bagi kemajuan ilmu pengetahuan.
Penulis
ix
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(12)
x
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(13)
INTISARI
Absorpsi obat yang diberikan peroral sebagai contoh parasetamol, dipengaruhi berbagai faktor fisiologis termasuk adanya makanan dan minuman dalam saluran cerna. Minuman berkarbonasi dengan kandungan utama air berkarbonasi sering dikonsumsi masyarakat dan terdapat kemungkinan suatu saat minuman itu dikonsumsi bersama dengan parasetamol. Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui pengaruh air berkarbonasi terhadap profil farmakokinetika parasetamol, parameter farmakokinetika yang dipengaruhi serta seberapa besarnya, juga hal yang diakibatkan dari pengaruh tersebut.
Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental murni, rancangan acak lengkap pola satu arah. Digunakan sepuluh ekor tikus putih jantan galur wistar sebagai subyek uji. Lima ekor sebagai kelompok kontrol dan lima ekor sebagai kelompok perlakuan. Subyek diberi parasetamol peroral dosis 300 mg/kgBB, dilanjutkan pemberian air barkarbonasi 5,8115 mg/kgBB (kelompok perlakuan) atau air dengan volume setara air barkarbonasi (kelompok kontrol). Penetapan kadar parasetamol dilakukan dengan metode HPLColeh Howie et al.(1977) yang dimodifikasi oleh Wijoyo (2001). Hasilnya diolah menggunakan program STRIPE (Johnston & Woolard, 1983 yang dimodifikasi oleh Jung) dan dianalisis statistik dengan pairedt-tes (taraf kepercayaan 95%).
Hasilnya, air berkarbonasi memberikan perbedaan bermakna terhadap profil farmakokinetika fase absorbsi dan eliminasi parasetamol: ka(+131,61%); Cmaks(+27,74%); tmaks(-29,42%); AUC0-~(+28,35%); ClT(-21,62%); β(-15,00%); k13(-13,04%); t½eliminasi(+42,55%); MRT(+18,08%). Perantaranya diduga adalah peningkatan kecepatan pengosongan lambung, penurunan biotransformasi dan atau ekskresi parasetamol. Akibatnya mungkin berupa peningkatan daya analgesik dan resiko hepatotoksisitas(pada pemakaian dosis berganda).
Kata kunci : farmakokinetika, interaksi, parasetamol, air barkarbonasi.
xi
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(14)
ABSTRACT
Absorbtion for the drug given orally for example paracetamol, influenced by many physiologic factor, include the presence of foods and beverages in gastrointestinal track. Carbonated soft drink which contain carbonated water often to be consumed and it’s possible that once people consume it concomitanly with paracetamol. The aim of this research was to know wheather carbonated water influence paracetamol’s pharmacokinetics profile or not, include the parameters that were affected, the amount also the effect.
This was a pure experimental research, completely randomized one way variance. Ten white male Wistar strain rats used as the subjects. Five rats as the control group and others as the treatment group. Subjects were given paracetamol orally (300 mg/kgBB), continued with carbonated water 5,8115 mg/kgBB (treatment group) and pure water with the same volume (control group). HPLC method by Howie et al., modified by Wijoyo (2001) was used to determine paracetamol concentration in the blood. The results were proceed by STRIPE (Johnston & Woolard, 1983 modified by Jung) and statistically analized by paired t-test with (95% confidence intervals).
The results showed that carbonated water affected paracetamol’s pharmacokinetics profile on absorbtion and elimination phase: ka(+131,61%); Cmax(+27,74%); tmax(-29,42%); AUC0-~(+28,35%); ClT(-21,62%); β(-15,00%); k13(-13,04%);t½elimination(+42,55%); MRT(+18,08%). The mediator was presume as the acceleration of gastric emptying and the decrease biotransformatin and or excretion of paracetamol. The posibble results will be the increase of analgetic capacity and hepototoxcicity risk (in multiple dose administration).
Key words: pharmacokinetics, interaction, paracetamol, carbonated water
xii
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(15)
DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL ... ii
HALAMAN PERSETUJUAN PEMBIMBING ... iii
HALAMAN PENGESAHAN ... iv
HALAMAN PERSEMBAHAN ... v
PRAKATA... vii
PERNYATAAN KEASLIAN KARYA ... x
INTISARI ... xi
ABSTRACT... xii
DAFTAR ISI... xiii
DAFTAR TABEL... xv
DAFTAR GAMBAR ... xx
DAFTAR LAMPIRAN... xxiii
BAB I. PENGANTAR... 1
A. Latar Belakang ... 1
1. Permasalahan ... 4
2. Keaslian penelitian... 4
3. Manfaat penelitian ... 4
B. Tujuan Penelitian ... 5
BAB II. PENELAAHAN PUSTAKA ... 6
A. Farmakokinetika ... 6
1. Pengertian ... 6
xiii
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(16)
2. Analisis Farmakokinetika ... 7
3. Parameter farmakokinetika ... 14
4. Strategi Penelitian farmakokinetika ... 25
B. Interaksi farmakokinetika ... 33
1. Pengertian ... 33
2. Mekanisme Interaksi Farmakokinetika ... 34
3. Akibat... 42
4. Perantara ... 43
5. Penyebab ... 43
6. Penafsiran... 43
C. Parasetamol ... 44
1. Terapetik ... 44
2. Kimia... 45
3. Farmakokinetika ... 46
4. Hepatotoksisitas ... 50
D. Air Berkarbonasi ... 52
E. Metode Penetapan Kadar Parasetamol Dalam Darah ... 54
1. Metode Gas Liquid Chromatography (GLC) ... 55
2. Metode Spektrofotometri-Diferensial ... 56
3. Metode oleh Micelli dkk ... 56
4. Metode Cafetz dkk ... 56
5. Metode High Performance Liquid Chromatograpy (HPLC) ... 57
F. Landasan Teori... 59
xiv
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(17)
G. Hipotesis ... 62
BAB III. METODOLOGI PENELITIAN ... 63
A. Jenis dan Rancangan Penelitian ... 63
B. Variabel-variabel Penelitian... 63
1. Variabel Bebas ... 63
2. Variabel Tergantung ... 64
3. Variabel Pengacau... 65
C. Bahan Penelitian ... 65
D. Alat Penelitian... 66
E. Tata Cara Penelitian ... 67
1. Optimasi penetapan kadar parasetamol ... 67
2. Penelitian lanjutan... 69
F. Analisis Hasil ... 71
1. Perhitungan parameter farmakokinetika ... 71
2. Analisis statistik ... 71
BAB IV. HASIL DAN PEMBAHASAN ... 73
A. Optimasi metode ... 73
1. Pembuatan dan penetapan kurva baku ... 76
2. Penetapan harga perolehan kembali, kesalahan acak, dan kesalahan sistemik. ... 80
3. Uji stabilitas parasetamol ... 84
B. Penelitian lanjutan... 85
1. Penetapan dosis parasetamol... 85
xv
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(18)
2. Penetapan dosis air berkarbonasi ... 86
3. Penetapan waktu pengambilan cuplikan ... 86
C. Analisis Hasil ... 87
1. Profil absorbsi parasetamol... 91
2. Profil distribusi parasetamol ... 96
3. Profil eliminasi parasetamol ... 98
BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN ... 101
A. Kesimpulan ... 101
B. Saran ... 102
DAFTAR PUSTAKA ... 103
LAMPIRAN... 107
BIOGRAFI PENULIS ... 158
xvi
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(19)
DAFTAR TABEL
Tabel I. Sifat dari model satu kompartemen terbuka ... 10
Tabel II. Sifat dari model dua kompartemen terbuka ... 11
Tabel III. Rangkuman model kompartemen, rute pemberian dan persamaan kadar dalam darah, serum dan urin ... 13
Tabel IV. Ketergantungan parameter farmakokinetika primer terhadap variabel fisiologi ... 15
Tabel V. Ketergantungan parameter famakokinetika sekunder dan turunan terhadap parameter farmakokinetika primer... 25
Tabel VI. Pembersihan parasetamol yang diperoleh isolated perfusea liver... 50
Tabel VII. Parameter farmakokinetika & farmakodinamika parasetamol pada manusia ... 52
Tabel VIII. Asam bikarbonat ... 52
Tabel IX. Karbon dioksida... 53
Tabel X. Faktor yang mempengaruhi pengosongan lambung ... 61
Tabel XI. Parameter farmakokinetika model 2 kompartemen terbuka... 70
Tabel XII. Harga perolehan kembali, kesalahan sistemik, kesalahan acak penetapan kadar parasetamol dalam plasma dengan HPLC-Intraday... 82
xvii
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(20)
Tabel XIII. Harga perolehan kembali, kesalahan sistemik, kesalahan
acak penetapan kadar parasetamol dalam plasma dengan
HPLC- Interday... 83
Tabel XIV. Peruraian parasetamol dalam plasma setelah disimpan pada suhu 0oC ... 84
Tabel XV. Data kadar parasetamol dalam plasma setelah pemberian parasetamol dalam plasma dosis 300 mg/kgBB ... 86
Tabel XVI. Kenaikan kadar parasetamol dalam plasma setelah pemberian parasetamol oral 300 mg/kg BB pada tikus akibat pemberian air berkarbonasi ... 89
Tabel XVII. Pengaruh pemberian air berkarbonasi terhadap profil farmakokinetika parasetamol pada tikus putih jantan... 90
Tabel XVIII. Seri kadar larutan intermediet kurva baku parasetamol... 108
Tabel XIX. Data persamaan kuva baku ... 109
Tabel XX. Contoh perhitungan kadar larutan parasetamol pada penentuan nilai perolehan kembali, kesalahan sistemik dan kesalahan acak (intraday dan interday) ... 110
Tabel XXI. Konversi perhitungan dosis antar jenis subyek... 131
Tabel XXII. Data kadar parasetamol dalam plasma dalam berbagai waktu... 132
Tabel XXIII. Hasil pengolahan STRIPE untuk kelompok kontrol 1... 139
Tabel XXIV. Hasil pengolahan STRIPE untuk kelompok kontrol 2... 140
Tabel XXV. Hasil pengolahan STRIPE untuk kelompok kontrol 3... 141
xviii
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(21)
Tabel XXVI. Hasil pengolahan STRIPE untuk kelompok kontrol 4... 142
Tabel XXVII. Hasil pengolahan STRIPE untuk kelompok kontrol 5... 143
Tabel XXVIII. Hasil pengolahan STRIPE untuk kelompok perlakuan 1... 144
Tabel XXIX. Hasil pengolahan STRIPE untuk kelompok perlakuan 2... 145
Tabel XXX. Hasil pengolahan STRIPE untuk kelompok perlakuan 3... 146
Tabel XXXI. Hasil pengolahan STRIPE untuk kelompok perlakuan 4... 147
Tabel XXXII. Hasil pengolahan STRIPE untuk kelompok perlakuan 5... 148
Tabel XXXIII. Rangkuman parameter farmakokinetika parasetamol pada tiap-tiap subyek uji... 154
xix
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(22)
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1. Tahap analisis farmakokinetika ... 7
Gambar 2. Tahapan aksi hayati / biologi obat dalam tubuh ... 26
Gambar 3. Contoh struktur protein ... 29
Gambar 4. Rangkuman prinsip penafsiran dan penilaian interaksi
farmakokinetika serta akibat kinetika farmakologi,
toksikologi dan klinisnya ... 43
Gambar 5. Struktur parasetamol ... 45
Gambar 6. Metabolisme parasetamol ... 49
Gambar 7. Struktur asam bikarbonat ... 52
Gambar 8. Gambaran denaturasi protein ... 75
Gambar 9. Gugus kromofor dan auksokrom parasetamol ... 76
Gambar 10. Kromatogram blangko plasma ... 77
Gambar 11. Kromatogram parasetamol dalam plasma dengan kadar
100 µg/ml ... 77
Gambar 12. Disosiasi parasetamol... 78
Gambar 13. Reaksi penggaraman parasetamol dengan adanya basa ... 79
Gambar 14. Gugus polar dan nonpolar parasetamol... 79
Gambar 15. Persamaan kurva baku parasetamol dalam plasma ... 80
Gambar 16. Kromatogram kontrol 3, menit ke 20... 85
xx
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(23)
Gambar 17. Kurva kekerabatan kadar parasetamol lawan waktu pada
tikus jantan akibat pemberian parasetamol oral dosis 300
mg/kg BB ... 87
Gambar 18. Kurva kekerabatan ln kadar parasetamol lawan waktu pada
tikus jantan akibat pemberian parasetamol oral dosis 300
mg/kg BB ... 87
Gambar 19. Perubahan liku kenaikan kadar parasetamol lawan waktu
pada tikus jantan setelah pemberian parasetamol oral dosis
300 mg/kg.BB dengan dan tanpa air berkarbonasi ... 88
Gambar 20. Perubahan liku kenaikan ln kadar parasetamol lawan waktu
pada tikus jantan setelah pemberian parasetamol oral dosis
300 mg/kg.BB dengan dan tanpa air berkarbonasi ... 88
Gambar 21. Kurva kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu pada
kelompok kontrol (A) dan kelompok perlakuan (B)... 133
Gambar 22. Kurva ln kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu
pada kelompok kontrol (A) dan kelompok perlakuan (B) ... 134
Gambar 23a. Kurva kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu pada
kelompok kontrol 1- perlakuan 1 ... 135
Gambar 23b. Kurva kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu pada
kelompok kontrol 2- perlakuan 2 ... 135
Gambar 23c. Kurva kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu pada
kelompok kontrol 3 – perlakuan 3 ... 135
xxi
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(24)
Gambar 23d. Kurva kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu pada
kelompok kontrol 4 – perlakuan 4 ... 136
Gambar 23e. Kurva kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu pada
kelompok kontrol 5 – perlakuan 5 ... 136
Gambar 24a. Kurva ln kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu
pada kelompok kontrol 1- perlakuan 1 ... 137
Gambar 24b. Kurva ln kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu
pada kelompok kontrol 1- perlakuan 1 ... 137
Gambar 24c. Kurva ln kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu
pada kelompok kontrol 1- perlakuan 1 ... 137
Gambar 24d. Kurva ln kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu
pada kelompok kontrol 1- perlakuan 1 ... 138
Gambar 24e. Kurva ln kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu
pada kelompok kontrol 1- perlakuan 1 ... 138
xxii
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(25)
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Perhitungan dan penimbangan pembuatan kurva baku
parasetamol ... 108
Lampiran 2. Contoh data dan perhitungan pembuatan larutan
parasetamol pada penentuan nilai perolehan kembali,
kesalahan sistemik dan kesalahan acak (intraday dan
interday ... 110
Lampiran 3. Contoh perhitungan dosis awal untuk orientasi dosis... 111
Lampiran 4. Kromatogram kurva baku parasetamol dalam plasma ... 112
Lampiran 5. Contoh kromatogram kelompok kontrol... 116
Lampiran 6. Contoh kromatogram kelompok perlakuan ... 123
Lampiran 7. Contoh perhitungan dosis dan volume air berkarbonasi ... 131
Lampiran 8. Data kadar parasetamol dalam plasma pada berbagai
waktu ... 132
Lampiran 9. Kurva kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu ... 133
Lampiran 10. Kurva ln kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu... 134
Lampiran 11. Kurva kadar parasetamol dalam plasma lawan waktu
untuk tiap– tiap pasang subyek uji... 135
Lampiran 12. Kurva ln kadar parasetamol dalam plasma vs waktu untuk
tiap – tiap pasang kontrol-perlakuan ... 137
Lampiran 13. Hasil pengolahan STRIPE untuk kelompok kontrol... 139
Lampiran 14. Hasil pengolahan STRIPE untuk kelompok perlakuan... 144
xxiii
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(26)
Lampiran 15. Contoh perhitungan parameter farmakokinetika
parasetamol ... 149
Lampiran 16. Rangkuman parameter farmakokinetika parasetamol pada
tiap-tiap subyek uji... 154
Lampiran 17. Analisis stastistik SPSS (12.00) data ka... 156
Lampiran 18 Sertifikat analisis parasetamol ... 169
xxiv
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(27)
1
BAB I PENGANTAR
A. Latar Belakang
Obat-obat yang diberikan dengan jalur pemberian ekstravaskular seperti peroral contohnya parasetamol, mengalami suatu tahapan yang disebut absorpsi
yaitu absorbsi pada saluran cerna (gastrointestinal absorbtion). Pada proses
absorbsi ini, obat terlebih dahulu harus melewati membran pada tempat absorbsi seperti dinding pembuluh kapiler pada saluran cerna agar dapat tersedia dalam saluran sistemik dan siap memberikan aksi. Tahap absorbsi tidak akan terjadi pada obat-obat yang diberikan dengan jalur pemberian intravaskular (misalnya secara intravena, intraarterial, intraspinal dan intraserebral), karena obat tidak perlu menembus suatu membran agar dapat tersedia pada saluran sistemik. Proses absorbsi obat pada saluran cerna ini dapat dipengaruhi oleh beberapa faktor
fisiologi seperti waktu tinggal dalam saluran cerna (transit time); kecepatan
pengosongan lambung; tempat absorpsi (lambung, usus); keefektifan luas permukaan pada tiap tempat absorpsi; pH pada saluran cerna; aliran darah pada tempat absorpsi; ada dan tidaknya makanan dalam saluran cerna serta masih banyak lagi (Wagner, 1979). Memperhatikan faktor-faktor fisiologi diatas, maka sangat mungkin bila suatu saat makanan atau minuman yang dikonsumsi bersama dengan pemberian obat peroral mempengaruhi proses absorbsi obat tersebut dengan cara mengubah satu atau lebih faktor-faktor fisiologi.
1
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(28)
2
Salah satu minuman yang mungkin dikonsumsi bersama dengan obat adalah minuman berkarbonasi. Di Indonesia jenis minuman berkarbonasi ini sudah lama dikenal. Rasa segar yang menjadi keistimewaan jenis minuman ini disebabkan oleh kandungan air berkarbonasi yang menjadi komponen utamanya.
Sensasi ”bubling” yang ditimbulkan olah kandungan gas yang terlarut,
menjadikannya unik dan digemari (Anonim, 2002). Air barkarbonasi sering dijual dalam bentuk kombinasi dengan bahan tambahan seperti gula dan bahan perasa seperti yang terdapat dalam minuman ringan berkarbonasi (carbonatedsoft drink) namun ada juga yang dijual dalam bentuk air barkarbonasi tanpa campuran apapun yang sering disebut sebagai air soda. Minuman jenis ini dapat dikonsumsi kapan saja mulai dari anak-anak, dewasa, hingga orang tua. Contoh yang dapat dijumpai mengenai konsumsi minuman berkarbonasi bersama dengan obat adalah konsumsi salah satu merk minuman berkarbonasi bersama dengan parasetamol (Hermansaksono, 2005).
Parasetamol adalah suatu metabolit aktif dari fenasetin yang berkhasiat sebagai analgesik-antipiretik. yang juga sudah lazim digunakan sejak tahun 1893 (AMA, 1994; Hardam, Gilman & Limbird, 1996). Di Indonesia parasetamol telah banyak beredar sebagai obat bebas dengan berbagai nama dagang. Depkes RI menganjurkan parasetamol sebagai pilihan utama untuk pengobatan demam (www.depkes.go.id.). Meskipun tergolong obat yang sudah lama digunakan, namun karena efek sampingnya yang relatif sedikit, sifatnya yang tidak mengiritasi lambung dan aman untuk digunakan pada anak-anak, membuat obat ini masih tetap menjadi disukai dan digunakan hingga sekarang.
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(29)
3
Saat mengkonsumsi air berkarbonasi, kandungan gas yang terlarut didalamnya memiliki kecenderungan memenuhi lambung (peningkatan volume)
dan menyebabkan tekanan pada lambung (gastric distention). Kedua hal tersebut
termasuk stimulus dalam pengosongan lambung (Mayersohn, 2002). Maka bagi obat seperti parasetamol yang melalui tahapan absorpsi di usus halus, faktor fisiologi berupa kecepatan pengosongan lambung akan mempengaruhi efektifitas absorpsinya (Whitehouse, 1981) dan mungkin juga terhadap profil farmakokinetika parasetamol yang lain (distribusi dan eliminasi). Untuk itulah penelitian ini dilakukan untuk membuktikan apakah terdapat interaksi air barkarbonasi-parasetamol yang berpengaruh terhadap profil farmakokinetika dari parasetamol.
Penelitian mengenai pengaruh air barkarbonasi terhadap profil
farmakokinetika parasetamol ini menggunakan HPLC (High Liquid Performance
Chromatography) untukmengukur kadar parasetamol utuh dalam plasma. Metode yang digunakan mengacu pada metode yang dikembangkan oleh Howie, Adriaensenss & Prescott, (1977) dengan modifikasi yang dilakukan oleh Wijoyo (2001). Metode ini dipilih dengan pertimbangan bahwa metode ini memenuhi parameter senstivitas, selektivitas, ketepatan dan ketelitian serta dapat mengatasi masalah volume cairan biologis (darah) yang terbatas pada subyek uji (tikus) yang digunakan.
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(30)
4
1. Permasalahan
a. Apakah pemberian air barkarbonasi mempengaruhi profil farmakokinetika
parasetamol?
b. Parameter farmakokinetika apa yang dipengaruhi dan berapa besarnya
pengaruh tersebut?
c. Hal apa yang mungkin terjadi akibat perubahan profil farmakokinetika
tersebut?
2. Keaslian Penelitian
Sejauh penelusuran pustaka di USD, penelitian mengenai pengaruh air barkarbonasi terhadap profil farmakokinetika parasetamol belum pernah dilakukan. Penelitian tentang parasetamol yang pernah ada sebelumnya adalah antaraksi farmakokinetika jamu merit dengan parasetamol (Kristianto, 2000); antaraksi parasetamol dengan vegeta (Delima, 2004) serta antaraksi parasetamol dengan jamu antangin (Sulistyowati,2005).
3. Manfaat
a. Manfaat teoritis yang didapatkan dari penelitian ini adalah memberikan
informasi tentang pengaruh pemberian air barkarbonasi terhadap profil farmakokinetika parasetamol.
b. Manfaat praktis yang didapatkan dari penelitian ini adalah memberikan
gambaran atas hal-hal yang mungkin ditimbulkan oleh interaksi air
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(31)
5
barkarbonasi dengan parasetamol pada kinerja farmakologi-toksikologi parasetamol.
B. Tujuan Penelitian
Penelitian ini bertujuan untuk:
1. Penelitian ini bertujuan untuk membuktikan kebenaran bahwa air berkarbonasi
dapat mempengaruhi profil farmakokinetika parasetamol.
2. Mengetahui parameter farmakokinetika apa saja yang dipengaruhi dan berapa
besarnya pengaruh tersebut.
3. Mengetahui hal yang mungkin terjadi akibat perubahan profil farmakokinetika
tersebut.
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(32)
6
BAB II
PENELAAHAN PUSTAKA
Sehubungan dengan maksud penelitian ini maka di dalam bab ini akan
ditelaah lebih lanjut mengenai farmakokinetika, analisis farmakokinetika,
interaksi farmakokinetika, parasetamol dan air berkarbonasi.
A. Farmakokinetika
1. Pengertian
Farmakokinetika adalah suatu cabang dari ilmu farmakologi.
Farmakologi didefinisikan sebagai ilmu yang mempelajari interaksi obat dengan
organisme hidup dan segala aspek dari interaksi tersebut. Berarti, baik obat
maupun organisme hidup dapat saling mempengaruhi. Bagian farmakokinetika
dikhususkan untuk mempelajari bagian tentang pengaruh obat terhadap
organisme hidup. Oleh Makoid dan Cobby (2002) farmakokinetika didefinisikan
sebagai suatu perhitungan matematika dari waktu proses absorsi, distribusi,
metabolisme dan ekskresi (ADME) dari obat didalam tubuh. Faktor biologi,
psikologi dan fisika-kimia yang dapat mempengaruhi proses perpindahan obat di
dalam tubuh juga dapat mempengaruhi tingkat dan kecepatan ADME obat
tersebut di dalam tubuh. Sejauh ini aksi farmakologi banyak berhubungan dengan
kadar obat di dalam plasma, begitu pula dengan aksi toksikologi.
6
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(33)
7
2. Analisis farmakokinetika
Analisis farmakokinetika dilakukan dengan tujuan untuk mendapatkan
parameter farmakokinetika. Pada tahap selanjutnya
parameter-parameter tersebut dapat digunakan untuk berbagai macam tujuan misalnya
menentukan laju absorpsi, metabolisme dan ekskresi melalui urin:
memperhitungkan ketersedian hayati (bioavailabilitas) suatu produk;
menghubungkan respon farmakologi dengan konsentrasi obat di dalam plasma,
cairan tubuh lain atau jaringan; memprediksi kadar obat dalam darah setelah
pemberian dosis ganda; mengoptimalkan aturan dosis untuk obat-obat tertentu dan
masih banyak lagi. Dalam mempelajari analisis farmakokinetika terlebih dahulu
harus dipahami tetang model kompartemen, ordo kinetika, strategi penelitian dan
teknik analisis obat dalam cairan biologis.
Gambar 1. Tahap analisis farmakokinetika
(Wagner, 1975 dengan revisi) Pemberian obat
dengan dosis tertentu kepada subyek
Pencuplikan sampel melalui cairan biologis (misal darah atau urin ) atau jaringan
Penetapan kadar obat utuh dan atau metabolinya terhadap fungsi waktu
Data
Penetapan model kompartemen farmakokinetika
Aplikasi model
Penjabaran model kompartemen
Penentuan ordo kinetika Jenis model farmakokinetika
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(34)
8
a. Analisis model kompartemen adalah tahapan yang pertama
dilakukan setelah didapat data kadar obat tak berubah atau metabolitnya dalam
darah atau urin (cairan biologis yang paling sering digunakan). Tahap ini
penting untuk mencocokkan data hasil uji dengan rumus perhitungan
parameter farmakokinetika. Setelah berada di dalam badan (sirkulasi sitemik)
obat akan terdistribusi dengan cepat ke berbagai organ dengan sifat beragam.
Badan dianggap suatu kumpulan kompartemen (multi kompartemen) yang
terpisah satu sama lain, untuk menyederhanakannya badan dianggap sebagai
suatu sistem satu atau dua kompertemen terbuka. hal tersebut didasarkan pada
asumsi bahwa proses perpindahan (distribusi) obat antar kompertemen bersifat
bolak-balik antara darah disatu pihak dan tempat distribusi di pihak lain. Cara
pengerjaannya adalah dengan mengikuti metode plot semilogaritma kadar obat
lawan laktu dengan perhitungan matematika.
1) Model satu kompartemen terbuka. Diasumsikan bahwa badan adalah kompertemen tunggal, seluruh kompertemen yang ada
dianggap sebagai sentral. Kompartemen sentral didefinisikan sebagai
jumlah seluruh bagian badan (organ atau jaringan) dimana kadar obat
didalamnya segera berada dalam kesetimbangan dengan kadar obat
dalam darah atau plasma (Ritschel, 1992). Pada model ini
seolah-olah tidak terdapat fase distribusi. Adanya fase distribusi hanya
digambarkan dengan Vd. Kurva semilogaritma hanya menunjukkan
kurva monofasik.
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(35)
9
2) Model dua kompartemen terbuka. Dalam model ini tubuh dibagi menjadi dua kompertemen, sentral dan perifer. Arti terbuka mengacu
pada kenyataan bahwa obat yang semula masuk dalam badan pada
akhirnya akan dikeluarkan kembali (pada waktu tak hingga, sampai
kadar obat sama dengan nol). Kompertemen perifer dianggap sebagai
jumlah seluruh bagian badan (organ, jaringan atau bagian darinya)
tempat obat akhirnya tersebar namun kesetimbangan tidak segera
tecapai (Ritschel, 1992). Pada model dua kompartemen terbuka
tampak adanya kurva bifasik pada kertas semilogaritma. Karena itu
jelas bahwa plot kurva semilogaritma kadar obat dalam darah lawan
waktu dapat digunakan sebagai penanda model kinetika suatu obat.
b. Analisis ordo kinetika penting untuk perhitungan parameter
farmakokinetika, karena dari asumsi ordo kinetika ini diturunkan secara
matematis parameter farmakokinetika. Dalam farmakokinetika penerapannya
hanya terbatas pada ordo nol dan ordo pertama. Kinetika suatu obat dikatakan
mengikuti ordo nol bila penurunan kadar obat dalam waktu tertentu tidak
tergantung pada jumlah obat yang dipindahkan pada waktu tertentu itu. Bila
penurunan kadar obat pada waktu tetentu tergantung pada jumlah obat yang
dipindahkan pada waktu tertentu itu, maka hal ini adalah penanda kinetika
obat tersebut mengikuti ordo pertama.
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(36)
10
Tabel I. Sifat dari model satu kompartemen terbuka
Aplikasi
Intravaskular
(Intravena, intrakardiak, intra-arterial)
Ekstravaskular
(oral, peroral, rectal,intramuscular, subkutan, intrakutan)
Tidak ada absorpsi, semua obat yang diinjeksikan berada dalam sirkulasi sitemik, distribusi yang cepat antara aliran darah dan jaringan; kesetimbangan (steady state) langsung tercapai; penurunan kadar obat tergantung pada ekskresi dan metabolisme.
Absorpsi berjalan seturut pelepasan obat dan mekanisme absorpsi; pada waktu 0 tidak terdapat obat pada sirkulasi sistemik; selama terjadi proses absorpsi, konsentrasi obat meningkat sampai puncak (peak) dan kemudian menurun sejalan dengan eliminasi (metabolisme dan ekskresi); tidak semua obat terabsorpsi.
(Ritschel, 1992)
Sifat
Model
D = dosis yang diberikan Vd = volume distribusi
C = kadar obat dalam plasma kel = tetapan laju eliminasi
D ka kel
D = dosis yang diberikan Vd = volume distribusi
C = kadar obat dalam plasma Ka = tetapan laju absorpsi kel = tetapan laju eliminasi
BLOOD LEVEL
(pada kertas semi logaritma) Log Kadar waktu Log Kadar waktu BODY
Vd C
D kel
kel
BODY
Vd C
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(37)
11
Tabel II. Sifat dari model dua kompartemen terbuka
Aplikasi
Intravaskular
(Intravena, intrakardiak, intra-arterial)
Ekstravaskular
(oral, peroral, rectal, intramuscular, subkutan, intrakutan)
Sifat
Tidak ada absorpsi, semua obat yang diinjeksikan berada dalam sirkulasi sitemik; distribusi yang lambat antara aliran darah dan jaringan; kesetimbangan (steady state) tercapai beberapa saat setelah pemberian; penurunan kadar pada tahap pertama kurva kadar obat terjadi karena distribusi; penurunan kadar obat pada bagian kedua tergantung pada pendistribusian kembali (back distribution) obat dari jaringan ke dalam darah, ekskresi dan metabolisme.
Absorpsi berjalan seturut pelepasan obat dan mekanisme absorpsi; pada waktu 0 tidak terdapat obat pada sirkulasi sistemik; selama terjadi absorpsi, konsentrasi obat meningkat sampai puncak (peak) diikuti penurunan dikarenakan distribusi lambat sampai tercapai
kesetimbangan; penurunan monoeksponen tergantung pada pendistribusian kembali (back distribution) obat dari jaringan ke darah, ekskresi dan metabolisme
Model
k13 D
D = dosis yang diberikan CC = kompartemen sentral PC = kompartemen perifer k12, k21 = tetapan distribusi
k13 = tetapan eliminasi dari
komp.sentral
Vc = volume distribusi komp. sentral
C = kadar obat dalam plasma
β = tetapan eliminasi tota
ka k13 D.f
D = dosis yang diberikan CC = kompartemen sentral PC = kompartemen perifer Ka = tetapan absorpsi F = fraksi obat terabsorpsi k12, k21 = tetapan distribusi
k13 = tetapan eliminasi dari
komp.sentral
Vc = volume distribusi komp. sentral
C = kadar obat dalam plasma
β = tetapan eliminasi total
CC Vc C PC
CC Vc C PC
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(38)
12
Lanjutan tabel II
(Rischel,1992)
BLOOD LEVEL (pada kertas semi logaritma)
Log Kadar
waktu
Log Kadar
waktu ka > α
Log Kadar
waktu
ka < α
β β
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(39)
13
Tabel III. Rangkuman model kompartemen, rute pemberian dan persamaan kadar dalam darah, serum dan urin
BLOOD LEVEL Rute
pemberian
Model kompartemen
Persamaan kadar obat (µg/ml) (pada kertas semi logaritma)
Log Kad Waktu Intravaskuler -Intravena -intrakardiak -intra-arterial Satu kompartemen terbuka
C(t) = C(0) e–kel..t
Log Kadar Waktu Ekstravaskular -oral -peroral -rektal -intramuskular -subkutan -intrakutan Satu kompartemen terbuka
C(t) = M e–kel. t – N e–ka.t
M= Intersep dari hasil back extrapolation slope persamaan monoeksponen eliminasi dengan ordinat (µg/ml) N = intersep persamaan
monoeksponen absorbsi dengan ordinat (µg/ml) Log Kadar Waktu Intravascular -Intravena -intrakardiak -intra-arterial dua kompartemen terbuka
C(t) = B e –β.t + L e -α t
Log Kadar
Waktu
ka > α
Log Kadar
waktu
ka < α
Ekstravaskular -oral -peroral -rektal -intramuskular -subkutan -intrakutan dua kompartemen terbuka
C(t) = M e–β.t + L e-α t - N e–kel.t
M = intersep dari hasil back ekstrapolation slope persamaan monoeksponen eliminasi dengan ordinat (µg/ml) L = intersep slope
persaman distribusi dengan ordinat (µg/ml)
N= kadar hipotetik obat pada t (0) yang diperoleh dari penjumlahan nilai L dan M (µg/ml)
(Ritschel, 1992)
β
β
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(40)
14
3. Parameter farmakokinetika
Parameter farmakokinetika didefinisikan sebagai besaran yang
diturunkan secara matematik dari hasil pengukuran kadar obat atau metabolitnya
didalam darah atau urin (Suryawati & Donatus, 1998), dimana parameter ini akan
menjadi acuan bagi keefektifan perubahan fisiologi pada tahap farmakokinetika.
Didasarkan pada hubungannya dengan perubahan fisiologis, parameter
farmakokinetika dapat dikelompokkan menjadi tiga yaitu :
• Parameter farmakokinetika primer yaitu parameter yang nilainya dipengaruhi secara langsung oleh perubahan fisiologi. Termasuk dalam parameter
ini adalah tetapan laju absorpsi (ka); fraksi obat yang diabsorpsi (f); volume
distribusi (Vd); sedangkan pembersihan renal (ClR) dan pembersihan hepatik
(ClH).
• Parameter farmakokinetika sekunder adalah parameter yang nilainya tergantung pada parameter farmakokinetika primer. Tetapan laju eliminasi (kel),
waktu paruh eliminasi (t½ eliminasi) dan fraksi obat yang diekskresikan dalam
bentuk utuh (fe) adalah contoh dari parameter farmakokinetika sekunder ini
(Rowland & Tozer, 1995)
• Parameter farmakokinetika turunan, nilai parameter ini tidak hanya tergantung pada parameter farmakokinetika primer tetapi juga pada dosis seperti
pada dijumpai pada kadar obat dalam plasma dalam kondisi tunak (Css) dan luas
daerah di bawah kurva kadar obat dalam plasma lawan waktu (AUC), (Rowland
& Tozer, 1995).
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(41)
15
Tabel IV. Ketergantungan parameter farmakokinetika primer terhadap variabel fisiologi
PARAMETER FARMAKOKINETIKA PRIMER
FAKTOR FISIOLOGI
Tetapan laju absorpsi (ka) Aliran darah pada tempat absorpsi,
pengosongan lambung (oral), motilitas usus (oral)
Bioavailabilitas Pengosongan lambung, sekresi asam
lambung dan enzim hidrolitik pada empedu dan motilitas usus.
Pembersihan Hepatik (ClH);
bioavailabilitasa
Aliran darah hepatik, keterikatan dalam darah,aktivitas hepatoselular.
Pembersihan renal (ClR) Aliran darah ginjal, keterikatan dalam darah,
sekresi aktif, reabsorpsi aktif, filtrasi glomerular, pH urin,aliran urin
Volume distribusi (Vd);
a
Eliminasi hepatik diasumsikan sebagai satu-satunya penyebab penurunan bioavailabilitas. Keterikatan dalam darah, keterikatan dengan jaringan, partisi pada lemak, komposisi tubuh, ukuran tubuh
(Rowland&Tozer,1995)
a. Luas Area di Bawah Kurva (Area Under the Curve/AUC). AUC total (AUC 0-~) menggambarkan jumlah obat yang terukur dalam
darah pada wakru nol sampai tak hingga. Diperoleh dari hasil penjumlahan
nilai AUC0-tn dengan AUCtn- ∝( Ritschel, 1992)
=AUC ∝
-0
AUC 0-tn + AUC tn- ∝ (1)
Keterangan :
n
t -0
AUC = Luas area dibawah kurva kadar obat di dalam darah lawan waktu dari waktu nol hingga waktu n
∞ -tn
AUC = Luas area dibawah kurva kadar obat di dalam darah lawan waktu dari waktu nol hingga waktu tak hingga
∞ -0
AUC = Luas area total dibawah kurva kadar obat di dalam darah lawan waktu dari waktu nol hingga waktu tak hingga
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(42)
16
Besarnya AUC0-tn menggambarkan jumlah obat yang terukur dalam darah
pada rentang waktu tertentu. Nilainya dapat diperkirakan dengan aturan
trapezoid, metode ini akurat bila terdapat cukup titik-titik data pengukuran
kadar obat di dalam darah (Shargel, Wu-Pong, & Yu, 2005). Area diantara
tiap titik dijumlahkan sebagai :
) t (t 2 Cn C
AUC 0-tn = n+1 + n− n+1 (2)
Keterangan :
n
t -0
AUC = Luas area dibawah kurva kadar obat di dalam darah lawan waktu dari waktu nol hingga waktu n
tn+1 = waktu saat n+1(menit)
tn = waktu saat n (menit)
Cn = konsentrasi pada waktu tn (µg/ml)
Cn+1 = konsentrasi pada waktu tn+1 (µg/ml)
tn -0
AUC menggambarkan AUC dari waktu nol sampai dengan waktu
terakhir pengukuran kadar obat di dalam darah. Selanjutnya area yang
tersisa dihitung dengan membagi kadar obat di dalam darah dengan kel
atau β ( Ritschel, 1992)
β atau k C AUC el n
-tn ∞ = (3)
Keterangan :
∞ -tn
AUC = Luas area dibawah kurva kadar obat di dalam darah lawan waktu dari waktu nol hingga waktu tak hingga
kel = tetapan laju eliminasi obat (menit)
Cn = kadar obat pada titik terakhir pengambilan sample (µg/ml)
β = slope (tetapan laju) eliminasi total (disposisi lambat) [menit-1]
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(43)
17
Karena persamaan kadar obat dalam darah pada model dua kompartemen
terbuka adalah
C(t) = Me -β t + Le-α t + Ne-ka t (4)
maka nilai AUC0- ∝ dapat dihitung dengan persamaan berikut.
a -0 k N α L β M
AUC ∞= + − (5)
Keterangan :
∝ -0
AUC = Luas area dibawah kurva kadar obat di dalam darah lawan waktu dari waktu nol hingga waktu tak hingga
M = Intersep dari hasil back extrapolation slope persamaan monoeksponen eliminasi dengan ordinat (µg/ml)
β = slope (tetapan laju) eliminasi total (disposisi lambat) [menit-1] L = intersep dari slope persamaan distribusi dengan ordinat (µg/ml)
α = slope (tetapan laju) distribusi (disposisis cepat) [menit-1] ka = slope (tetapan laju) absorpsi (µg/ml)
N = kadar hipotetik obat pada t (0) yang diperoleh dari penjumlahan nilai L dan M (µg/ml)
( Ritschel, 1992)
b. Tetapan laju absorpsi (ka), adalah fraksi obat yang diabsorpsi
tiap satuan waktu, karenanya tetapan ini menentukan jumlah obat yang
dipindahkan dari tempat absorpsinya ke dalam darah tiap satuan waktu
(Notari dkk, 1975; Ritschel, 1992)
absorbsi t 0.693 k 1 a 2
= (6)
Keterangan :
ka = slope (tetapan laju) absorpsi (menit-1)
t ½ absorpsi = waktu paruh absorpsi (menit)
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(44)
18
c. Cmaks, didefinisikan sebagai kadar maksimum yang terdapat
dalam plasma setelah pemberian oral. Waktu yang dibutuhkan untuk
mencapainya dinamakan tmaks. Nilai tmaks tidak tergantung pada dosis
namun tergantung pada tetapan laju absorpsi (ka) dan tetapan laju distibusi
(α). Cmaks sering disebut juga kadar puncak dimana laju obat yang diabsorpsi sebanding dengan laju obat yang dieliminasi. Nilai dapat
diperoleh dari persamaan kadar obat dalam tubuh
( )( ) ( )( ) ( )( ) ⎥⎦⎤ ⎢ ⎣ ⎡ ⎭ ⎬ ⎫ ⎩ ⎨ ⎧ − − − + ⎭ ⎬ ⎫ ⎩ ⎨ ⎧ − − − + ⎭ ⎬ ⎫ ⎩ ⎨ ⎧ − − −
= − − −αtmaks
a a a 21 βtmaks a 21 αtmaks a 21 a maks e k β k α k k e β α β k β k e α β α k α k Vc f D k
C (7)
Keterangan :
Cmaks = konsentrasi puncak (peak) kadar obat dalam darah (µg/ml) ka = slope (tetapan laju) absorpsi (menit-1)
D = dosis obat yang diberikan f = fraksi obat terabsorpsi
Vc = volume distribusi kompartemen sentral (ml)
α = slope (tetapan laju) distribusi (disposisis cepat) [menit-1]
β = slope (tetapan laju) eliminasi total (disposisi lambat) [menit-1] k21 = tetapan laju distribusi untuk perpindahan obat dari kompartemen
perifer ke kompartemen sentral (menit)
d. Volume distribusi (Vdss).Volume distribusi (Vd) adalah suatu
model hipotetik yang digunakan untuk memperkirakan jumlah obat yang
terdistribusi di dalam cairan tubuh. Vd bukan merupakan volume yang
mewakili volume pada anatomi yang sebenarnya, melainkan hanya
mewakili dinamika distribusi obat antara plasma dan jaringan serta
menerangkan kesetimbangan massa obat dalam tubuh. Sifat Vd ini spesifik
untuk tiap individu. Vdss hanya salah satu bentuk untuk menyatakan
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(45)
19
volume distribusi yang berkaitan dengan jumlah obat yang terdistribusi
dalam cairan tubuh pada kondisi kesetimbangan/tunak (steady-state). Bentuk lain untuk menyatakan Vd antara lain: Vdexstrap (volume distribusi
dengan metode ekstrapolasi); Vdarea (volume distribusi dengan metode
area); Vdβ ( volume distribusi selama fase eliminasi). Vdss sifatnya tidak
tergantung pada laju eliminasi sehingga dapat digunakan untuk
mengkorelasikan data dari suatu individu ke individu yang lain.
Besarnya Vd tergantung pada faktor fisiologi seperti laju aliran
darah pada berbagai jaringan, kelarutan dalam lemak, koefisien partisi dan
perbedaan tipe jaringan serta pH. Pada pemberian secara intravena (i.v.)
dengan model satu kompartemen Vd dapat ditetapkan segera setelah tejadi
kesetimbangan dengan membagi dosis yang diberikan (D) dengan
konsentrasi obat mula-mula [C(0)]. Pada pemberian ekstravaskular (e.v.),
prosedur ini diperbolehkan bila dosis yang diberikan dikalikan dengan
fraksi dosis yang sebenarnya terabsorpsi. Tujuan penetapan Vd adalah
untuk menghubungkan kadar obat dalam plasma dengan total jumlah obat
yang terdapat dalam darah pada berbagai waktu.
(
)
(
a)(
a)
a 21 a 21 21 12 ss k α k β N k k D f k Vc dimana , Vc x k k k Vd − − − = +
= (8)
Keterangan :
Vdss = volume distribusi pada kondisi tunak / steady-state(ml)
Vc = volume distribusi kompartemen sentral / plasma (ml)
k12 = tetapan laju distribsi untuk perpindahan obat dari kompartemen
sentral ke kompartemen perifer (menit-1)
k21 = tetapan laju distribsi untuk perpindahan obat dari kompartemen
perifer ke kompartemen sentral (menit-1)
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(46)
20
ka = slope (tetapan laju) absorpsi (menit-1)
f = fraksi obat terabsorpsi (fraksi dari 1)
N = kadar hipotetik obat mula-mula pada t = 0 dalam modol dua kompertemen pada pemebrian ekstravaskuler (µg/ml)
D = dosis obat yang diberikan (µg)
Nilai dari (Vdss/Vc) – 1 adalah pengukuran langsung terhadap k12/k21. Nilai
(Vdss/Vc) – 1 semakin besar menggambarkan jumlah obat lebih besar
terdistribusi pada kompartemen perifer namun bila nilainya semakin kecil
maka menggambarkan semakin besarnya obat yang terdistribusi pada
kompartemen sentral.
e. Tetapan laju distribusi (α), tetapan laju distribusi (disposisi cepat yang sering disimbolkan dengan α, sifatnya adalah campuran (hybrid). Nilianya dapat diperoleh dari persamaan garis monoeksponen
distribusi:
(
2 21 13)
k 4k b b 1/2
α= + − atau (9)
eliminasi 2 1
t 0,693
α= (10)
Keterangan :
α = slope (tetapan laju) distribusi (disposisis cepat) [menit-1]
k21 = tetapan laju distribsi untuk perpindahan obat dari kompartemen
perifer ke kompartemen sentral (menit-1)
k31 = tetapan laju eliminasi obat dari kompartemen sentral (menit-1)
b = k12 + k21 + k13
t½ eliminasi = waktu paruh eliminasi (menit)
f. Tetapan laju distribusi sentral-perifer (k12), didefinisikan sebagai
tetapan laju disribusi dari kompartemen sentral ke kompartemen perifer. Sifatnya dari tetapan laju distribusi ini adalah tunggal.
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(47)
21 13 k 21 k β α 12
k = + − − (11)
Keterangan :
k12 = tetapan laju distribusi untuk perpindahan obat dari kompartemen sentral ke kompartemen perifer (menit-1)
k21 = tetapan laju distribusi untuk perpindahan obat dari kompartemen perifer
ke kompartemen sentral (menit-1)
k13 = tetepan laju eliminasi obat dari kompartemen sentral (menit) α = slope (tetapan laju) distribusi (disposisis cepat) [menit-1]
β = slope (tetapan laju) eliminasi total (disposisi lambat) [menit-1]
C(0) = kadar hipotetik obat pada t (0) yang diperoleh dari penjumlahan nilai A dan B (µg/ml)
g. Tetapan laju distribusi perifer-sentral (k21) menyatakan tetapan
laju disribusi dari kompartemen perifer ke kompartemen sentral. Sama
seperti k12 sifat k21 juga merupakan tetapan laju distribusi yang tunggal.
(
k α)
M(
ka β)
L β α N k α M k β L k a a a 21 − + − + +
= (12)
Keterangan :
k21 = tetapan laju distribusi untuk perpindahan obat dari kompartemen perifer
ke kompartemen sentral (menit-1) ka = slope (tetapan laju) absorpsi (menit-1)
L = intersep dari slope persamaan distribusi dengan ordinat (µg/ml)
M = Intersep dari hasil back extrapolation slope persamaan monoeksponen eliminasi dengan ordinat (µg/ml)
α = slope (tetapan laju) distribusi (disposisis cepat) [menit-1]
β = slope (tetapan laju) eliminasi total (disposisi lambat) [menit-1]
N = kadar hipotetik obat pada t (0) yang diperoleh dari penjumlahan nilai L dan M (µg/ml)
h. Kliren total (ClT), Kliren menggambarkan volume darah atau
plasma yang dibersihkan dari obat pada kompartemen sentral persatuan
waktu. Proses yang terjadi tidak hanya berupa ekskresi dari injal namun
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(48)
22
juga semua jalur ekskresi termasuk metabolisme. Obat dapat dibersihkan
dari tubuh melalui berbagai jalur. Dua organ penting adalah ginjal (ClR)
dan hati(ClH). Jalur selain ginjal dan hati (paru-paru, kulit, saliva, air susu,
dll) biasanya diabaikan. Kliren dapat diperoleh dari data dosis (D),
bioavailabilitas absolut (f) dan AUC0−∝.
∝ − =
0 T
AUC f x D
Cl (13)
Atau dapat pula dihitung dari Vc dan tetapan eliminasi dari kompartemen
sentral
13 c T V xk
Cl = (14)
Karena kliren total merupakan penjumlahan dari kliren organ-organ maka:
ClT = ClH + ClR +Clx (15)
Keterangan :
ClT = kliren total (ml/menit)
ClH = kliren hepatik (ml/menit)
ClR = kliren ginjal (ml/menit)
Clx = kliren hati (ml/menit)
D = dosis (µg)
k13 = tetapan laju eliminasi dari kompertemen sentral (menit)
Vc = volume distribusi kompartemen sentral (ml)
∝ -0
AUC = Luas area dibawah kurva kadar obat di dalam darah lawan waktu dari waktu nol hingga waktu tak hingga
f = fraksi obat terabsorpsi
(Ritschel, 1992)
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(49)
23
i. Tatapan laju eliminasi (disposisi lambat) total (β), diperoleh dari slope persamaan garis monoeksponen eliminasi dan merupakan suatu
tetapan hibrida (hybrid constant)
12 21 2 k k b b
β = − − − (16)
Keterangan :
β = slope (tetapan laju) eliminasi total (disposisi lambat) [menit-1] b = k21 + k12 + k13
k21 = tetapan laju distribsi untuk perpindahan obat dari kompartemen
perifer ke kompartemen sentral (menit-1)
k13 = tetapan laju elimani untuk perpindahan obat kompartemen sentral
(menit-1)
j. Tetapan laju eliminasi kompartemen sentral (k13),
menggambarkan tetapan laju eliminasi obat dari kompartemen sentral.
21 13
k
β α
k = (17)
k. Waktu paruh eliminasi (t½ eliminasi), adalah waktu yang
diperlukan agar kadar obat dalam darah menjadi setengahnya.
T ss eliminasi 2 1 Cl Vd x 0,693
t = (18)
l. Mean Residence Time (MRT). MRT didefinisikan sebagai waktu tinggal rata-rata obat di dalam tubuh. Setelah terdistribusi keseluruh
tubuh, molekul obat tinggal dalam tubuh dalam berbagai periode waktu.
Beberapa molekul obat meninggalkan tubuh, setelah segera masuk dan
terdistribusi. Sedangkan molekul yang lain tinggal lebih lama.Yang
dimaksud dengan waktu tinggal rata-rata adalah waktu rata-rata semua
molekul obat tinggal dalam tubuh. (Shargel et al., 2005)
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(50)
24
∝ ∝
=
0-AUC AUMC
MRT (19)
Keterangan :
MRT = waktu tinggal rata-rata obat di dalam tubuh (menit-1) ∝
− 0
AUMC = first moments dari kurva kadar obat dalam plasma, diperoleh dengan mengkalikan persamaan konsentrasi obat dalam plasma dengan waktu.
∝ − 0
AUC = Luas area dibawah kurva kadar obat di dalam darah lawan waktu dari waktu nol hingga waktu tak hingga
Berkaitan dengan profil proses absorpsi distribusi dan eliminasi terutama
pada pemberian obat ekstravaskular masing-masing parameter dapat digunakan
untuk mengkaji proses proses tersebut. Seperti profil absorpsi dapat dikaji melalui
parameter ka, Cpmaks, tmaks, fa dan AUC0−∝ Profil distribusi dikaji dengan
parameter seperti tetapan kecepatan distribusi (α), tetapan kecepatan perpindahan obat dari kompertemen sentral ke perifer (k12), tetapan kecepatan perpindahan
obat dari kompertemen perifer ke sentral (k21), setelah dicapai keseimbangan
distribusi. Parameter disposisi (β) dan k13 digunakan untuk mengkaji profil eliminasi suatu obat (Donatus, 1998).
Diharapkan dengan mengintegrasikan parameter-parameter diatas dapat
diprediksikan konsekuensi farmakologi dan toksikologi yang terjadi sebagai
akibat perubahan yang terjadi.
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(51)
25
Tabel V. Ketergantungan parameter famakokinetika sekunder dan
turunan terhadap parameter farmakokinetika primer
Persamaan
Parameter Farmakokinetika Sekunder
Waktu paruh eliminasi(t1/2 el)
Tetapan laju eliminasi(Kel/β)
Fraksi obat yang diekskresikan dalam bentuk utuh (f)
total R Cl Cl Vd Cl Cl Vd 0.693 x Parameter Turunan AUC (oral)
Kadar obat dalam plasma dalam kondisi tunak(Css)
(
)
(
)
(
intervalpemberian)
total Cl oral ilitas Bioavailab Dosis total Cl oral ilitas Bioavailab Dosis( Rowland &Tozer, 1995)
4. Strategi penelitian farmakokinetika
Farmakokinetika mempelajari nasib obat didalam tubuh, maka dari itu
pemahamannya dapat dikaji dari aksi hayati dan aksi biologi seperti pada gambar
2. Agar timbul efek yang dikehendaki maka setelah diberikan obat harus melalui
tahapan farmasetika, farmakologi dan farmakodinamika terlebih dahulu. Tahap
farmasetika (disintegrasi sediaan obat, disolusi zat aktif) bermanfaat agar obat
pada tersedia dan siap pada tempat absorpsinya. Tahap farmakokinetika
bermanfaat menyediakan obat pada sirkulasi sistemik, sehingga siap memberikan
aksi yang, seperti yang telah dijelaskan sebelumnya tahap ini meliputi absorpsi,
distribusi, metabolisme dan ekskresi. Fraksi obat yang tersedia dalam sirkulasi
sistemik dinyatakan dengan ketersediaan hayati atau bioavailabilitas. Tahap
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(52)
26
farmakodinamika terjadi pada saat obat berinteraksi dengan reseptor pada jaringan
sasaran sehingga dapat menimbulkan efek (Arieens & Simonis, 1982)
-disintegrasi sediaan obat - disolusi zat aktif
- absorpsi - distribusi - metabolisme - ekskresi -disintegrasi sediaan obat - disolusi zat aktif
- absorpsi - distribusi - metaboli •
•
Gambar 2. Tahapan aksi hayati / biologi obat dalam tubuh
(Arieens & Simonis, 1982; Bowman & Rand,1990)
Subyek yang digunakan dalam penelitian farmakokinetika adalah makluk
hidup, maka harus dipahami dengan baik variabel yang menentukan kesahihan
penelitian. Hal ini penting karena subyek hidup seringkali sulit dikendalikan.
Maka dari itu strategi penelitian penting ditetapkan sebelumnya, agar hasil
penelitian dapat diandalkan. Tahapannya strategi penelitian umumnya sebagai
berikut.
a. Pemilihan rancangan uji coba. Dalam memilih rancangan perlu
dipertimbangkan variabel yang terdapat pada subyek uji maupun sistem
penelitian.
sme - ekskresi I. Tahap farmasetika
Obat tersedia
Dosis untuk diabsorpsi
Ketersediaan farmasetis
II. Tahap farmakokinetika
Obat tersedia untuk beraksi
Ketersediaan hayati /bioavailability
III. Tahap farmakodinamika
Efek
interaksi obat reseptor dalam jaringan sasaran -disintegrasi sediaan obat - disolusi zat aktif
- absorpsi - distribusi - metabolisme - ekskresi
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(53)
27
1) Variabilitas antar subyek (umur, daya tahan, berat badan,
kemampuan metabolisme)
2) Variabilitas perlakuan (dosis & formulasi yang berbeda)
3) Variabilitas waktu (perubahan lingkungan, kelelahan, efek sisa
perlakuan lainnya)
4) Variabilitas (dalam subyek)
5) Variabilitas residual, yakni yang tidak dapat diidentifikasi
(misalnya kesalahan penetapan kadar dll.)
b. Pemilihan subyek uji dan jumlahnya. Subyek uji meliputi hewan
(uji pra klinis) dan manusia (uji klinis). Pada penggunaan hewan sebagai
subyek uji ada hal-hal yang harus dipertimbangkan seperti bentuk sediaan,
cara pemberian, kemudahan penanganan, kemudahan pengosongan lambung,
kemudahan pengambilan cuplikan hayati (cairan biologis), dan volume
maksimal yang dapat diterima oleh hewan uji. Yang tidak kalah penting
adalah kemiripan mekanisme absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi
dengan diri manusia. Hewan yang mungkin digunakan meliputi anjing, kera,
babi, kelinci , mencit dan tikus. Jumlah subyek uji dapat ditentukan dari
variabilitas antar subyek bagi obat. Variabilitas AUC (luas daerah di bawah
kurva) dapat digunakan sebagai tolak ukurnya. Semakin kecil variabilitas
antar subyek maka jumlah subyek uji yang diperlukan relatif semakin sedikit.
c. Pemilihan cuplikan hayati. Cuplikan yang paling sering
digunakan adalah darah dan urin. Darah adalah pilihan utama pertama karena
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(54)
28
merupakan tempat yang paling cepat dicapai oleh obat dan paling logis
digunakan untuk penetapan kadar obat dalam tubuh. Alasannya karena darah
mengambil obat dari tempat absorpsi, mendistribusikan pada jaringan sasaran
dan menghantarkan ke organ eliminasi. Alasan lain karena pada sebagian
besar obat, bentuk utuh adalah bentuk yang aktif secara farmakologi (Tozer,
1979).
1) Darah adalah bagian kompleks dari cairan tubuh. Darah memiliki volume kurang lebih seperduabelas berat badan, 55% adalah bagian cair
(plasma terbuffer yang mengandung protein dam lemak terlarut) dan
45% bagian padat(sel darah tersusupensi). Beruntung bahan penyusun
utama yaitu sel darah merah atau eritrosit dapat dipisahkan dari plasma
dengan sentrifugasi sederhana. Nemun perlakuannya harus hati-hati
karena sel darah merah dapat pecah dan menyulitkan pemisahan
komponen yang tidak diinginkan (Chamberlain, 1995; Pearce, 2002).
Jika darah dibiarkan mengendap tanpa penambahan antikoagulan, sel
darah merah biasanya akan menggumpal (membeku) dan menghasilkan
cairan yang disebut serum yang dapat didekantasi. Serum dalam banyak
hal serupa dengan plasma kecuali bahwa serum tidak lagi mengandung
faktor pembekuan karena sudah digunakan pada proses pembekuan
(Murray, Granner, Mayes & Rodwell, 2000; Chamberlain, 1995).
2) Plasma dan serum, ciri utamanya adalah adanya sejumlah besar protein. Seringkali protein memiliki afinitas yang besar dengan obat
namun sifat ikatanya reversibel. Penghilangan protein secara langsung
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(55)
29
dengan ultrafiltrasi ataupun dialisis dapat ikut menghilangkan pula
sebagian besar fraksi obat. Meskipun ada pendapat bahwa obat dalam
bentuk bebaslah yang penting secara fisiologi, namun karena
obat-obatan tersebut biasanya terikat protein sehingga kadar dalam bentuk
bebas sangat rendah, maka adalah hal yang biasa mengukur total obat
dalam plasma atau serum (Chamberlain, 1995).
Metode denaturasi adalah bagian dari deproteinisasi plasma guna
menyiapkan plasma untuk dianalisis. Denaturasi dilakukan untuk
memecah ikatan obat-protein sehingga protein dapat mengendap dan
filtratnya diisolasi. Pada denaturasi terjadi proses modifikasi struktur
sekunder, tersier dan kuartener protein sehingga dapat digunakan untuk
merusak kemampuan berikatan dengan obat dan mengendapkan protein
(Bruice 1998; Chamberlain, 1995).
A B
C D D
Gambar 3. Contoh struktur protein: (A) primer pada ribonuklease; (B) sekunder berbentuk lembaran berlipat pararel; (C) tersier dengan berbagai macam ikatan; (D) kuartener pada
protein globular yang kompleks
(Poedjiadi, 2006)
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(56)
30
Metode denaturasi protein diantaranya sebagi berikut.
a) Mengubah pH dengan asam trikloroasetat (TCA), asam perklorat dan
asam tungstat biasa adalah asam-asam kuat yang bisa ditambahkan untuk
denaturasi. Penambahan asam kuat akan menggangu muatan
anion-kation pada ikatan protein sehingga terjadi gangguan elektrostatik serta
rusaknya ikatan hidrogen pada protein.
b) Pemakaian reagen khusus yang dapat menciptakan suatu ikatan
hidrogen yang lebih kuat yang akan menggangu ikatan antar protein
dalam molekul.
c) Pemakaian pelarut organik seperti metanol, etanol dan asetionitril
yang mengganggu ikatan hidrofobik pada bagian gugus-gugus non-polar
dengn cara berikatan dengan gugus tersebut.
d) Penggunaan enzym proteolitik seperti subtilisin, tripsin, proteinase,
papain dan ketodase untuk menghindari kerusakan analit karena
denaturasi dengan bahan kimia. Prosedur tersebut berhasil untuk
preparasi obat dari jaringan, namun enzim subtilisin sukses untuk digesti
protein plasma.
e) Penggunaan panas pada suhu 90°C selama 5-15 menit dapat dipakai
untuk menganggu gaya tarik antar molekul, berakibat pada denaturasi.
(Bruice 1998; Chamberlain, 1995)
Urin digunakan bila jika tidak terdapat metode penetapan kadar obat
dalam darah, atau bila kadar obat pada dosis normal sangat rendah untuk
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(57)
31
ditetapkan dengan tepat. Penggunaan urin akan lebih baik daripada darah bila
obat diekskresikan secara sempurna dalam bentuk tak berubah di dalam urin.
Keterbatasan urin adalah pengosongan kandung kemih sulit dilakukan,
dekomposisi selama penyimpanan dan kemungkinan terhidrolisisnya konjugat
metabolit tak stabil dalam urin.
a. Pemilihan metode penetapan kadar. Metode dikatakan memenuhi
syarat digunakan dalam penelitian farmakokinetik bila memenuhi syarat
berikut.
1) Selektivitas atau spesifitas menempati prioritas utama karena betuk obat yang ditetapkan adalah bentuk utuh atau metabolitnya, sehingga
dengan metode tersebut harus dapat dibedakan antara obat utuh dengan
metabolitnya (Mulja & Hanwar, 2003)
2) Sensitivitas berkaitan dengan kemampuan metode untuk mengidentifikasi perbedaan yang kecil antar analit (Mulja & Hanwar,
2003) faktor yang menjadi pertimbangan sensitivitas adalah slope
(kemiringan) kurva baku dan presisi. Jika terdapat dua metode dengan
presisi yang sama maka metode yang memiliki slope lebih curam
bersifat lebih sensitif (Skoog, 1985)
3) Ketelitian (Akurasi) didefinisikan sebagai kedekatan nilai hasil pengukuran dengan nilai sebenarnya. Akurasi denyatakan dengan
perolehan kembali. Untuk bioanalisis besarnya 80-120% (Mulja &
Hanwar, 2003).
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(58)
32
4) Ketepatan (Presisi) adalah tingkat kesamaan/kesesuain bila pengukuran dilakukan berulang kali pada cuplikan hayati yang sama
(Mulja & Hanwar, 2003). Parameternya adalah standar deviasi absolut
(absolut standart deviation = SD), koevisien variasi = KV (coefficient of variation = CV) atau sering juga disebut sebagai standar deviasi relatif (relative standart deviation = RSD) (Skoog et al., 1998) Untuk bioanalisis KV sebesar 15-20% masih dapat diterima (Mulja & Hanwar,
2003).
5) Cepat. Kecepatan pengukuran kada obat dengan suatu metode analisis juga harus dipertimbangkan mengingat sampel yang dianalisis
dalam jumlah banyak ( Donatus, 1998).
b. Pemilihan takaran dosis. Dosis yang diberikan harus menjamin
dapat terukurnya kadar obat sampai rentang waktu tertentu sampai didapat
data yang mencukupi unutuk analisis farmakokinetika. Harus diperhatikan
pula adanya kinetika tergantung dosis yaitu berubahnya parameter
farmakokinetika suatu obat bila dosis yang diberikan berubah. Bila hal
tersebut terjadi maka obat diasumsikan mengikuti kinetika ordo nol. Pemilihan
takaran dosis dapat dipertimbangkan dari harga ED50 dan LD50 (Kaplan, 1998)
c. Pemilihan lama dan banyaknya waktu pengambilan cuplikan.
Darah dan urin paling sering digunakan sebagai cuplikan hayati dalam analisis
farmakokinetika. Jika digunakan darah maka lama pengambilan adalah 3-5 x
t½el obat yang diuji. Sedang frekuensi berkaitan dengan model
farmakokinetiknya. Bila mengikuti model dua kompartemen terbuka,
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(59)
33
setidaknya harus dilakukan 3 kali pencuplikan pada masing-masing tahap
yaitu absorpsi, distribusi dan eliminasi (Donatus, 1989)
d. Analisis dan evaluasi hasil merupakan tahapan akhir dari analisis
farmakokinetika. Tahapan ini meliputi analisi model kompertemen, analisis
data uji coba dan perhitungan parameter farmakokinetika, analisis statistika
dan evaluasi hasil.
A. Interaksi farmakokinetika 1. Pengertian
Interaksi dalam hal ini interaksi obat didefinisikan sebagai perubahan
efek suatu obat olah kehadiran obat lain, makanan, minuman atau agen kimia lain
dalam lingkungan (Stockley,1994). Berdasarkan fasenya, interaksi dibagi menjadi
interaksi farmasetika, farmakokinetika dan farmakodinamika. Interaksi
farmasetika atau sering disebut inkompatibilitas terjadi pada fase ketika obat
dipersiapkan sebelum digunakan. Interaksi farmakokinetika merupakan salah satu
bentuk interaksi obat yang berpengaruh pada fase absorpsi, distribusi,
metabolisme dan ekskresi pada salah satu kinetika obat obyek atau keduanya yang
ditandai dengan perubahan lebih dari satu parameter farmakokinetika primernya
(laju absorpsi, kadar obat bebas dalam plasma/serum, volume distribusi,
pembersihan sistemik, pembersihan renal). Pada akhirnya perubahan parameter
primer akan menimbulkan perubahan pula pada parameter sekunder dan
parameter turunan. Interaksi bisa terjadi karena peristiwa fisikokimia atau karena
perubahan pada fisiologi organisme hidup. Selain interaksi farmasetika dan
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(60)
34
farmakokinetika terdapat pula interaksi farmakodinamika yang terjadi bila efek
suatu obat berubah karena kehadiran obat atau agen kimia lain pada tempat
aksinya. Hasil interaksi bisa menyebabkan hasil efek yang tetap sama, lebih kuat
atau lebih lemah. Secara klinis bermakna namun dapat juga tidak bermakna.
Selanjutnya dalam penelitian ini akan lebih dibahas tentang interaksi
farmakokinetika.
2. Mekanisme interaksi farmakokinetika
Beberapa obat mengalami interaksi dengan cara yang unik. Banyak
sekali obat yang berinteraksi tidak hanya dengan satu macam mekanisme saja,
namun bisa dua atau lebih. Oleh karena itu untuk lebih jelasnya disini akan
dibahas tentang berbagai mekanisme interaksi, khususnya interaksi
farmakokinetika. Berdasarkan fase terjadinya, interaksi farmakokinetik dapat di
golongkan sebagai berikut.
a. Interaksi absorpsi obat. Sebagian besar obat diberikan secara oral untuk absorpsi melalui membran mukosa saluran cerna, dan sebagian besar
interaksi yang terjadi di dalam usus lebih menyebakan pengurangan daripada
peningkatan absorpsi. Obat yang diberikan jangka panjang dalam dosis ganda
(misal: antikoagulan oral) laju absorpsi biasanya tidak terlalu penting, jumlah
total yang terabsorpsi juga tidak berubah secara bermakna. Disisi lain obat
yang dimaksudkan untuk diabsorpsi cepat (misal: analgesik), pengurangan
laju absorpsi dapat menyebabkan kegagalan untuk mencapai onset, karena
tidak didapatkan kadar obat yang cukup dalam darah (Stockely,1994).
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
PLAGIAT MERUPAKAN TINDAKAN TIDAK TERPUJI
(1)
MRT kontrol
MRT perlakuan
N 5 5
Mean 229.242000 270.696000 Normal Parameters(a,b) Std. Deviation
11.0937875 16.3124502
Absolute .231 .205
Positive .145 .205
Most Extreme Differences
Negative -.231 -.164
Kolmogorov-Smirnov Z .516 .457
Asymp. Sig. (2-tailed) .953 .985
a Test distribution is Normal. b Calculated from data.
T-Test
Paired Samples Statistics
Mean N Std. Deviation
Std. Error Mean MRT
kontrol
229.24200
0 5 11.0937875 4.9612926 Pair 1
MRT perlakuan
270.69600
0 5 16.3124502 7.2951495
Paired Samples Correlations
N Correlation Sig.
Pair 1 MRT kontrol & MRT perlakuan
5 .402 .503
Paired Samples Test
Paired Differences
95% Confidence Interval of the Difference
Mean
Std. Deviation
Std. Error
Mean Lower Upper t df Sig. (2-tailed) Pair 1 MRT kontrol - MRT perlakuan
-41.4540000 15.6124287 6.9820904
-60.8393906
-22.0686094
(2)
Lampiran 27. Analisis stastistik SPSS (12.00) data k
12NPar Tests
One-Sample Kolmogorov-Smirnov Test
k12- kontrol
k12-perlakuan
N 5 5
Mean .0002440 .0002100
Normal Parameters(a,b)
Std. Deviation .00019756 .00008544
Absolute .268 .300
Positive .224 .253
Most Extreme Differences
Negative -.268 -.300
Kolmogorov-Smirnov Z .600 .671
Asymp. Sig. (2-tailed) .864 .759
a Test distribution is Normal. b Calculated from data.
T-Test
Paired Samples Statistics
Mean N Std. Deviation
Std. Error Mean k12-
kontrol .0002440 5 .00019756 .00008835 Pair 1
k12-perlakuan .0002100 5 .00008544 .00003821
Paired Samples Correlations
N Correlation Sig.
Pair 1 k12-kontrol & k12-perlakuan
5 -.416 .486
Paired Samples Test
Paired Differences
95% Confidence Interval of the
Difference
Mean
Std. Deviation
Std. Error
Mean Lower Upper t df Sig.
(2-tailed) Pair
1
k12- kontrol - k12-perlakuan
(3)
k21 kontrol k21 perlakuan
N 5 5
Mean .005340 .004600
Normal Parameters(a,b) Std. Deviation
.0009555 .0003937
Absolute .242 .294
Positive .239 .294
Most Extreme Differences
Negative -.242 -.223
Kolmogorov-Smirnov Z .542 .658
Asymp. Sig. (2-tailed) .930 .779
a Test distribution is Normal. b Calculated from data.
T-Test
Paired Samples Statistics
Mean N Std. Deviation
Std. Error Mean k21
kontrol .005340 5 .0009555 .0004273 Pair 1
k21
perlakuan .004600 5 .0003937 .0001761
Paired Samples Correlations
N Correlation Sig.
Pair 1 k21 kontrol & k21 perlakuan
5 .106 .865
Paired Samples Test
Paired Differences
95% Confidence Interval of the
Difference
Mean
Std. Deviation
Std. Error
Mean Lower Upper t df
Sig. (2-tailed) Pair
1
k21 kontrol - k21 perlakuan
(4)
Lampiran 29. Analisis stastistik SPSS (12.00) data k
13NPar Tests
One-Sample Kolmogorov-Smirnov Test
K13
kontrol
K13
perlakuan
N 5 5
Mean .004600 .004040
Normal Parameters(a,b)
Std. Deviation .0003162 .0003578
Absolute .224 .167
Positive .224 .157
Most Extreme Differences
Negative -.171 -.167
Kolmogorov-Smirnov Z .501 .373
Asymp. Sig. (2-tailed) .963 .999
a Test distribution is Normal. b Calculated from data.
T-Test
Paired Samples Statistics
Mean N Std. Deviation
Std. Error Mean K13
kontrol .004600 5 .0003162 .0001414 Pair 1
K13
perlakuan .004040 5 .0003578 .0001600
Paired Samples Correlations
N Correlation Sig.
Pair 1 K13 kontrol & K13 perlakuan
5 .685 .202
Paired Samples Test
Paired Differences
95% Confidence Interval of the
Difference
Mean
Std. Deviation
Std. Error
Mean Lower Upper t df
Sig. (2-tailed) Pair
1
K13 kontrol - K13 perlakuan
(5)
(6)