BAB I PENDAHULUAN - Pengaruh Polimorfisme Gen Beta Fibrinogen-455 G ke A Pada Pemberian Aspirin Dan Efeknya Terhadap Skor Barthel Indeks Dan Modified Rankin Scale Penderita Stroke Iskemik Berdasarkan Kelompok Usia
1.1 Latar Belakang Stroke merupakan penyakit saraf yang serius dan paling banyak dijumpai baik di negara maju maupun di negara berkembang dengan angka kematian yang cukup tinggi. Di perkirakan 50% dari penderita penyakit saraf yang dirawat diruang perawatan penyakit saraf adalah stroke (Adams et. al., 2001). Di Amerika Serikat sekitar 795.000 orang setiap tahunnya mengalami serangan stroke yang baru atau berulang.
Sekitar 610.000 orang di antara mereka merupakan serangan pertama dan 180.000 orang merupakan serangan ulang. Diperkirakan bahwa setiap menit ada 1 orang yang menderita stroke dan hampir 20 orang akan meninggal tiap jam (Hacke et. al., 2003; Goldstein, 2006). Dari jumlah tersebut sebanyak 150.000 orang (terdiri atas 90.000 orang perempuan dan 60.000 orang laki-laki) meninggal akibat stroke. Di China, kira-kira 1,5 juta penduduk meninggal setiap tahunnya karena stroke (Sacco et. al., 2000; Caplan, 2000).
Stroke juga merupakan penyebab kematian ketiga setelah penyakit jantung dan kanker dan juga mengakibatkan disabilitas jangka panjang.
Di Eropah angka kematian penderita stroke adalah antara 63,5 orang sampai 273,4 orang per 100.000 penduduk per tahun. Di United Kingdom angka kematian penderita stroke hemoragik 10 orang per 100.000
1 penduduk per tahun serta 5 orang per 100.000 penduduk pada penderita stroke iskemik (Hacke et. al.,2003; Zhang et. al.,2012).
Stroke mengenai semua usia. Insidens stroke meningkat dengan meningkatnya usia (Hacke et. al.,2003; Zhang et. al., 2012). Stroke menyebabkan kecacatan yang berat di seluruh dunia. Mayoritas penderita stroke ditemukan pada usia di atas 65 tahun (Albala, Sacco, 2002).
Di Indonesia berdasarkan hasil riset kesehatan dasar (RISKESDAS
- 2008) dilaporkan bahwa proporsi 11 penyakit penyebab kematian stroke menduduki tempat pertama, yakni 15,4%, tuberkulosis 7,5% dan hipertensi 6,8% (Riskesdas, 2008).
Kofoed et. al. (2003) menemukan risiko stroke iskemik lebih banyak dijumpai pada pria (2,7 kali lipat) dari pada wanita (1,4 kali lipat) dan lebih banyak pada usia muda (5,2 kali lipat) dari pada usia menengah (2,9 kali lipat). Data terakhir di Indonesia menunjukkan kecenderungan peningkatan kasus stroke, baik dalam hal kematian, kejadian, maupun kecacatan. Penderita stroke laki-laki lebih banyak dari pada perempuan dan segmen usia stroke di bawah 45 tahun adalah sebesar 11,8%, usia 45 – 64 tahun 54,2%, dan usia di atas 65 tahun sebesar 33,5% (Misbach,2011).
Dari data rekam medis penderita rawat inap Departemen Neurologi di Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan, selama kurun waktu Januari sampai dengan Desember 2011 diperoleh bahwa dari 390 pasien yang di diagnosis stroke, 281 orang di antaranya menderita stroke iskemik. Penyebab tersering adalah trombus (85%) dan emboli (15%) (Departemen Neurologi, 2011).
Trombosis merupakan obstruksi aliran darah yang terjadi pada proses oklusi pada satu pembuluh darah lokal atau lebih. Aterosklerosis, suatu penyempitan pada pembuluh darah, merupakan hasil kombinasi abnormalitas metabolism lipoprotein, stress oksidatif, inflamasi kronis dan dapat menimbulkan untuk terjadinya atherotrombosis. Atherotrombosis memicu terjadinya oklusi lokal dan embolisme di daerah distal. Dengan manifestasi klinis yang dapat dilihat pada stroke iskemik pada trombosis dijumpai adanya pembentukan clot platelet atau fibrin di dalam pembuluh darah vena atau arteri. Hal ini menyebabkan iskemia dan nekrosis jaringan lokal (Sacco, 2000; Dienner, 2006).
Platelet sangat berperan penting dalam patogenesis aterotrombosis dan berdasarkan hasil penelitian randomized clinical trials dan meta- analisis menunjukkan adanya peranan terapi antiplatelet dalam pengobatan stroke iskemik. Perbandingan antara beberapa obat antiplatelet secara statistik menunjukkan adanya perbedaan outcome yang signifikan (Shinohara et. al., 2010).
Faktor risiko stroke ada yang tidak dapat dimodifikasi seperti usia (Caplan, 2000; Misbach, 2011), ras (Goldstein, 2006) dan jenis kelamin (Goldstein, 2006; Chuang et al., 2009; Misbach, 2011). Namun banyak juga faktor risiko yang secara potensial dapat dimodifikasi dan memerlukan identifikasi dan penatalaksanaan yang segera. Beberapa faktor risiko yang dapat dimodifikasi di antaranya adalah hipertensi
(Sacco, 2000; Goldstein, 2006; Misbach, 2011), diabetes melitus (Goldstein, 2006), penyakit jantung (Goldstein 2006), TIA (Hacke, 2003), obesitas (Goldstein, 2006), hiperagregasi trombosit (Goldstein, 2006), alkoholism (Goldstein, 2006), merokok (Ernst et al, 1987; Goldstein, 2006; Misbach,2011), hiperkolesterolemia (Goldstein, 2006), serta hiperurisemia dan hiperfibrinogenemia (Caplan, 2000; Goldstein, 2006; Kelompok Studi Stroke, 2007).
Sampai saat ini belum ditemukan obat khusus untuk menurunkan kadar fibrinogen plasma. Padahal kadar fibrinogen plasma merupakan komponen penting dalam kaskade koagulasi darah. Di samping itu, juga merupakan faktor yang menentukan viskositas dan aliran darah.
Peningkatan kadar fibrinogen secara epidemiologis berhubungan dengan penyakit kardiovaskuler, stroke, dan tromboembolism (Wilhelmsen et. al., 1984; Escobar et. al., 2002; Debette et. al., 2009; Misbach, 2011). Oleh karena itu, peningkatan kadar fibrinogen pada usia muda dapat memprediksi timbulnya stroke iskemik di kemudian hari.
Selain faktor konvensional, dikenal pula faktor genetis sebagai faktor resiko stroke. Faktor genetis pada kaskade koagulasi mengkode sintesis β fibrinogen dimana dapat bermutasi dari fenotipe G menjadi A. Apabila terjadi mutasi fenotipe G menjadi A pada promoter gen beta fibrinogen -455 G/A, mengakibatkan naiknya kadar fibrinogen darah.
Naiknya kadar fibrinogen ini akan meningkatkan viskositas darah dan pembentukan fibrin serta merupakan substrat untuk agregasi platelet dan menariknya ke dinding pembuluh darah atau kolagen subendotel (Hansen et. al., 1997; Ferdinand et. al., 1999; Martiskainen et. al., 2003).
Fibrinogen merupakan protein fase akut yang kadarnya akan meningkat sebagai respon terhadap terjadinya infeksi, peradangan, stress, tindakan bedah, trauma dan nekrosis jaringan. Akibat peningkatan kadar fibrinogen ini, akan menyebabkan peningkatan viskositas plasma dan peningkatan agregasi trombosit, serta agregasi eritrosit (Kamath et
al.,2003). Kadar fibrinogen yang tinggi berhubungan dengan proses
aterosklerosis. Kadar fibrinogen yang tinggi ini juga terdapat pada pasien dengan coronary hearth disease, peripheral vascular disease, carotid
stenosis, dan merokok (Escobar et. al.; 2002; Freeman et. al., 2002,
Rothwell et. al., 2004). Beberapa penelitian menunjukkan tingginya kadar fibrinogen hampir dua kali lipat pada pasien dengan penyakit kardiovaskuler, serta penelitian secara kohort pada penderita transient ischemic attack (TIA) atau stroke iskemik (Rothwell et. al., 2004).
Penelitian The CardioVascular Disease Risk Factor Two-township Study (CVDFACTS) yang dilakukan Chuang et. al. (2009) di Taiwan menemukan bahwa hipertensi, diabetes mellitus, dan fibrinogen merupakan faktor prediktor terjadinya stroke iskemik. Berdasarkan kajian genetik diketahui bahwa ada hubungan antara stroke iskemik dan polimorfisme beberapa gen yang mengode protein yang terlibat dalam koagulasi dan reseptor platelet. Fibrinogen dikode oleh gen yang berbeda pada kluster kromosom 4 lengan q23 – q32.
Beberapa polimorf isme telah diidentifikasi, tetapi sintesis rantai β dipikirkan sebagai langkah pembatas dalam sekresi fibrinogen dari hepatosit. Beberapa penelitian difokuskan pada variasi kadar fibrinogen plasma yang dipengaruhi oleh polimorfisme gen rantai β. Substitusi G oleh A pada posisi -455 gen
β fibrinogen tampaknya paling konsisten berhubungan dengan perbedaan kadar fibrinogen plasma. Secara genetik biosintesis fibrinogen dikendalikan oleh interaksi tiga gen fibrinogen, yaitu gen fibrinogen (FGA), (FGB), dan (FGG). Arah transkripsi gen fibrinogen berlawanan dengan kedua gen fibrinogen yang lain. Gen ini diduga mengontrol atau mengatur aktivitas kedua gen tersebut sehingga kadar fibrinogen darah tidak meningkat (Redman et. al., 1999, Kamath et al., 2003; Mosesson,2005).
Beberapa penelitian lain diketahui sebagai polimorfisme gen fibrinogen yang sudah dikenal antara lain: -854G/A, -455G/A, -148C/T,
- 1689T/G, dan Bcl I. Polimorfisme gen fibrinogen yang sudah banyak diketahui berhubungan dengan peningkatan kadar fibrinogen plasma adalah polimorfisme -455G/A (Hansen et. al.,1997; Lam et. al.,1999; Kamath et al., 2003; Martiskainen et. al., 2003). Peneliti Van’t Hooft et. al. dari Swedia (1999) menunjukkan bahwa genotip -854 G/A dengan konsentrasi fibrinogen plasma pada usia pertengahan laki-laki perokok dan tanpa perokok adalah 2,73 + 0,46 g/L. Genotip -854 G/A ini berhubungan dengan stroke (p< 0,0001) dan genotip -455 G/A dengan konsentrasi fibrinogen plasma pada usia pertengahan laki-laki perokok dan tanpa perokok yaitu 2,70 + 0,43 g/L. Genotip -455 G/A ini berhubungan dengan stroke (p< 0,001). Pada penelitian ini dijumpai
Liang et. al. (2005) yang melakukan sembilan kajian polimorfisme pada alpha Taq I dan Beta Bcl I, Hinf I A/C, 448 G/A, beta Bsm I G/C, + 1689 T/G, -148 C/T, -249 C/T dan -455 G/A pada 238 penduduk Hainan Han, menjumpai peningkatan kadar fibrinogen plasma pada group genotip -455 G/A, -148 C/T dan alpha Taq I (p=0,001, 0,023 dan 0,003). Chao et.
al. (2007) yang meneliti sebelas kajian polimorfisme gen beta fibrinogen
pada -148 C/T secara meta analisis terhadap 1223 pasien dan 1433 kontrol pada populasi China, menjumpai bahwa rerata plasma fibrinogen allel T 0,42 g/L (95% CI 0,29 – 0,54, p < 0,001) lebih tinggi dibandingkan dengan homozigot -148 C/C.
Martiskainen et. al. (2003) pada Helsinki Stroke Aging Memory yang melakukan penelitian secara kohort terhadap 486 pasien yang berumur 55 sampai dengan 85 tahun. Penelitian ini dengan menggunakan polimorfisme gen beta fibrinogen -455 G/A, dijumpainya frekuensi A allel 19,2% dari B fibrinogen polymorphism yang mempunyai hubungan yang kuat pada hipertensi (p=0,004) dan perokok (p=0,03). Dengan demikian pada penelitian ini diduga bahwa A allel pada polimorfisme gen beta fibrinogen promoter -455 adalah sebagai predisposisi terjadinya aterotrombosis pada cerebrovascular circulation. Kesler et. al. (1997) penelitian kasus – kontrol terhadap 227 pasien stroke yang berusia 60 – 76 tahun menyatakan bahwa polimorfisme gen beta fibrinogen -455 G/A tidak menemukan adanya hubungan secara keseluruhan antara genotipe dan stroke, tetapi heterozigot untuk allel A berhubungan dengan large
vessel ischemic stroke (p=0,045). Chen et. al. (2007) pada penelitiannya
di China secara meta-analisis dengan menggunakan polimorfisme gen beta fibrinogen -455 G/A pada 1405 pasien stroke dan 1600 kontrol menjumpai bahwa polimorfisme gen beta fibrinogen -455 G/A allel A konsentrasi plasma fibrinogen adalah sebesar 0,29 g/L yang berhubungan dengan stroke iskemik (95% CI 0,14 - 0,44, p=0,0002). Lee et. al. (2008) dengan menggunakan polimorfisme gen beta fibrinogen -455 G/A pada penduduk Korea penderita stroke iskemik akut (kurang dari 7 hari) menjumpai fenotip G/G yang terbanyak pada 188 (70,4%) pasien stroke iskemik dengan usia 64,39 + 11,6 dan tidak dijumpai hubungan yang bermakna antara genotip dan usia (p=0,646) serta dijumpai hubungan yang bermakna dengan peningkatan kadar fibrinogen plasma pada Large
Artery Atherosclerosis dan Small Vessel Occlusion dengan genotip -455 G/A (p=0,001).
Sebaliknya El-Tarras et. al. (2012) pada penelitiannya terhadap 200 orang populasi Saudi Arabia dengan menggunakan faktor koagulasi darah faktor XIII gen V34L dan polimorfisme gen beta fibrinogen -455 G/A yang berumur 55 sampai 60 tahun menjumpai frekuensi faktor XIII V23L allel V(G) 0,98% dan allel L(T) 0,02% serta gen -455 G/A dijumpainya frekuensi G allel 0,825% dan A allel 0,175%. Dengan demikian pada penelitian ini dijumpai faktor XIII Val 34 Leu berhubungan dengan menurunnya miokard infark dan venous thromboembolism, serta meningkatnya risiko perdarahan intraserebral. Rantai gen beta fibrinogen telah banyak diteliti karena rantai beta berperan untuk menghasilkan fibrinogen yang matur (Sechnal et. al.,2002).
Pada stroke iskemik akut, pemberian aspirin dapat bermanfaat dalam mengurangi mikroagregasi dari platelet dan thromboxane A2 (Wilterdink et .al., 2001). Pengurangan kejadian vaskuler dengan menggunakan aspirin berdasarkan hasil meta-analisis adalah dengan dosis 500- 1500 mg per hari sebanyak 19%, dosis 160- 325 mg per hari sebanyak 26%, dosis 75- 150 mg per hari sebanyak 6% dan dosis kurang dari 75% mg per hari sebanyak 13% (Antithrombotic Trialists Collaboration, 2002).
Ajjan et. al (2009) pada penelitian Chinese Hamster Ovary cell dengan menggunakan mikroskop elektron menjumpai aspirin berhubungan secara langsung pada formasi penggumpalan dengan serabut yang tebal dan lubang yang lebih besar. Pada penelitian ini dosis terapeutik aspirin 0 mg/l dibandingkan dengan 100 mg/l pada fibrinogen yang dipresipitasi ammonium sulfat, serta penilaian affinitasnya menggunakan chromatography dengan antibody IF-1.
Goodman et.al.(2008) mengatakan polimorfisme yang berhubungan dengan kejadian resistensi aspirin sampai saat ini yang sudah diketahui melibatkan gen yang berperan pada enzim COX-I (C22T,C50T/ A842G, G128A, C644A, C714A, C10427A, G1446A), enzim COX-2 (G765C), reseptor GPIa (C807T), reseptor GP1bα (C5T), reseptor GPIIIa (T196C), reseptor GP VI (T13254C), faktor XIII (G34T), reseptor P2Y1 (C893T, A1622G), dan reseptor P2Y12 (H1/H2).
Lisman et.al.(2005) mengatakan Fibrinogen dan vWF(Von
Willebrand Factor) secara tradisional dianggap menjadi dua protein yang
paling penting mampu merangsang aggregasi platelet. Kedua molekul di atas dapat mengikat alpha (IIb) beta (3), sehingga terjadi interaksi diantara platelet.
Penelitian Ischemic Stroke Genetic Study (ISGS) protokol menyatakan bahwa polimorfisme dikendalikan oleh tiga platelet glikoprotein yakni glycoprotein (GP) receptors Ia/IIa, Ib/IX/V, dan IIb/IIa, berperan dalam adhesi dan mungkin juga menjadi kandidat resiko stroke (Meschia et. al., 2003).
Pemberian aspirin pada penelitian preliminari studi dengan menggunakan polimorfisme gen beta fibrinogen -455 G/A dilakukan terhadap 20 penderita stroke iskemik akut terdiri dari (10 usia muda; 4 laki-laki, 6 perempuan dan 10 usia tua; 6 laki-laki, 4 perempuan) di RSUP Haji Adam Malik beserta jejaringnya pada bulan Januari 2013 sampai dengan Maret 2013. Berdasarkan distribusi genotipe dijumpai 10% genotip AA, 25% genotip GA, dan 65% genotip GG. Kadar fibrinogen plasma > 375 mg/dl dijumpai pada Allel A walaupun secara statistik tidak dijumpai perbedaan yang signifikan (p>0,05). Skor Barthel Indeks menurun pada Allel A (36%) dibandingkan dengan Allel G (41%).
Variabilitas outcome pasien stroke yang besar memicu berbagai penelitian yang berupaya untuk mengidentifikasi luaran faktor-faktor prediktor. Sejumlah prediktor untuk luaran fungsional telah diteliti pada berbagai studi sebelumnya mencakup usia, skor NIHSS (National Institute
of Health Stroke Scale) awal, tipe stroke, riwayat stroke dan disabilitas
sebelumnya, penyakit jantung, hiperglikemia, dan variabel imajing (Johnston et. al., 2002, Kwon et. al., 2004; Yong et. al., 2008). Peneliti Weimar et. al. (2002) mengatakan bahwa penilaian fungsional stroke 100 hari dan 1 tahun, secara mRS lebih sensitif dibandingkan dengan BI.
Modified Rankin Scale (mRS) mengukur tingkat ketergantungan, baik
mental maupun adaptasi fisik. Nilai mRS 0-2 dikategorikan sebagai luaran klinis baik dan nilai mRS 3-6 dikategorikan sebagai luaran klinis buruk.
Skor Barthel Indeks (BI) merupakan skor yang menilai 10 aktivitas dasar dalam mengurus diri sendiri dan mobilitas. Nilai BI > 60 dikategorikan sebagai luaran klinis baik dan nilai BI < 60 dikategorikan sebagai luaran klinis buruk (Weimar et al., 2002; Milan et al., 2007)
Berdasarkan latar belakang yang sudah diuraikan di atas, maka penelitian ini ingin mengungkap seberapa jauh pengaruh polimorfisme gen beta fibrinogen -455 G/A pada pemberian aspirin dan efeknya terhadap skor Barthel Indeks dan Modified Rankin Scale penderita stroke iskemik berdasarkan kelompok usia.
1.2 Rumusan Masalah Berdasarkan latar belakang masalah yang sudah diuraikan diatas dapat dirumuskan penelitian sebagai berikut:
1. Apakah ada pengaruh polimorfisme gen beta fibrinogen -455 G/A terhadap skor Barthel Indeks dan modified Rankin Scale stroke iskemik yang mendapat terapi aspirin?
2. Apakah ada peran usia terhadap skor Barthel Indeks dan modified
Rankin Scale stroke iskemik pasca pemberian aspirin?
1.3 Tujuan Penelitian
1.3.1 Tujuan Umum Penelitian ini membuktikan adanya pengaruh polimorfisme gen beta fibrinogen -455 G/A terhadap skor Barthel Indeks dan modified Rankin
Scale pasien stroke iskemik yang mendapat terapi aspirin.
1.3.2 Tujuan Khusus
1. Membuktikan bahwa ada perbedaan polimorfisme menurut usia
2. Membuktikan bahwa ada perbedaan kadar fibrinogen menurut polimorfisme
3. Membuktikan bahwa ada perbedaan kadar fibrinogen menurut usia
4. Membuktikan bahwa ada perbedaan nilai Barthel Indeks/
modified Rankin Scale pre dan pascaaspirin menurut
polimorfisme
5. Membuktikan bahwa ada perbedaan nilai Barthel Indeks/
modified Rankin Scale pre dan pascaaspirin menurut usia
6. Membuktikan bahwa ada perbedaan nilai Barthel Indeks/
modified Rankin Scale pre dan pascaaspirin menurut kadar
fibrinogen
1.4. Manfaat Penelitian
1.4.1 Manfaat Teoritis
1. Hasil penelitian diharapkan menambah teori adanya pengaruh polimorfisme gen beta fibrinogen -455 G/A terhadap terapi antiplatelet aspirin dan efeknya pada outcome pasien stroke iskemik berdasarkan kelompok usia.
2. Memberikan pemahaman tentang pentingnya pemeriksaan kadar fibrinogen plasma sebagai salah satu faktor risiko dan prediktor pada stroke iskemik.
1.4.2 Manfaat Aplikatif
1. Manfaat bagi praktisi Membuka pemikiran dan penelitian biomolekuler dan genetik lebih lanjut terhadap peningkatan kadar fibrinogen pada stroke iskemik usia muda
2. Manfaat bagi masyarakat Memberikan penyuluhan kepada masyarakat bahwa salah satu cara untuk pencegahan stroke iskemik adalah mengawasi faktor-faktor risiko terjadinya stroke dengan cara memperkirakan faktor genetik dan pemeriksaan kadar fibrinogen.
1.5 Orisinalitas Berdasarkan penelusuran secara kepustakaan, peneliti belum menemukan penelitian polimorfisme gen beta fibrinogen -455 G/A pada penderita stroke iskemik akut usia muda pada pemberian obat aspirin dengan modified Rankin Scale dan Barthel Indeks di Indonesia khususnya daerah Sumatera Utara. Yang telah diteliti di Indonesia adalah polimorfisme gen beta fibrinogen C148T dan hubungannya dengan kadar fibrinogen plasma pada populasi penderita stroke iskemik.
1.6 Potensi Hak Atas Kekayaan Intelektual (HAKI).
1. Adanya pengaruh lokasi genetik gen beta fibrinogen -455 G/A dengan peningkatan kadar fibrinogen plasma pada pemberian obat aspirin
2. Polimorfisme gen beta fibrinogen -455 G/A berhubungan dengan hiperfibrinogenemia pasien stroke iskemik usia muda.
3. Adanya pengaruh polimorfisme gen beta fibrinogen – 455 G/A pada pemberian obat aspirin dan efeknya pada skor Barthel Indeks dan modified Rankin Scale penderita stroke iskemik.
1.7. Publikasi Internasional dan Penyajian Ilmiah
Tabel 1.1 Publikasi Internasional dan Penyajian IlmiahNo Judul Artikel Jurnal Penyajian tanggal
Oral Presentation th
1 Effect of FGB gene
13 Asia Pasific polymorphism -455 G/A Federation for Clinical on outcome of ischemic Biochemistry and stroke patients treated Laboratory Medicine with aspirin by age Congress, Bali, 27-30 group Oktober 2013
2. Polymorphism Beta Indian Journal September 2014.1(4): Fibrinogen gene -455 G of Medical 10-14 to A in Ischemic Stroke: Research and
ISSN: 2349-5340 Association with Barthel Pharmaceutical Index Science
th
3 Pharmacogenetic The 8 Congress Of Determinants of Asia Pacific Society Response Gene Beta Of Thrombosis And Fibrinogen - 455 G/A to Haemostasis. October Aspirin in Patients with 10 – 11, 2014. Hanoi Severity Ischemic Vietnam.
Stroke