BAB I PENDAHULUAN 1. Latar Belakang - Perbandingan Efek Kombinasi Aspirin Dan Simvastatin Terhadap Kadar High Sensitivity C-Reactive Protein (Hs-CRP) Dan Outcome Fungsional Pasien Stroke Iskemik Dengan Dan Tanpa Dislipidemia
BAB I PENDAHULUAN
1. Latar Belakang
Stroke adalah salah satu sindrom neurologi yang merupakan ancaman terbesar menimbulkan kecacatan dalam kehidupan manusia. Di Amerika Serikat (AS), stroke menempati urutan ketiga penyebab kematian setelah penyakit jantung dan kanker. Di Indonesia, data nasional stroke menunjukkan angka kematian tertinggi 15,4% sebagai penyebab. (Misbach dkk, 2011)
Data dunia yang banyak di publikasi adalah data dari studi Framingham, yang merupakan pengamatan setiap 2 tahun, selama 36 tahun (mulai tahun 1950) pada 5070 pria dan wanita yang tidak berpenyakit kardiovaskular, berusia 30-62 tahun. (Misbach dkk, 2011)
Stroke adalah penyebab kedua kecacatan berat di seluruh dunia pada usia di atas 60 tahun dan biaya perawatan stroke adalah sangat besar, pada tahun 2004 diperkirakan 53,6 miliar dolar amerika. (Nasution, 2007)
Di Indonesia, penelitian berskala cukup besar pernah dilakukan oleh ASNA (ASEAN Neurological Association) di 28 Rumah Sakit (RS) seluruh Indonesia. Studi epidemiologi stroke ini bertujuan untuk melihat profil klinis stroke dimana dari 2065 pasien stroke akut, dijumpai rata-rata usia adalah 58,8 tahun (rentang 18-95 tahun) dengan kasus pada pria lebih banyak dari pada wanita. Rata-rata waktu masuk ke RS adalah lebih dari 48,5 jam (rentang 1-968 jam) dari onset. Rekuren stroke dijumpai hampir pada 20% pasien dan frekuensi stroke iskemik adalah yang paling sering terjadi.
(Misbach dkk, 2007) Kwon dkk melakukan penilaian disabilitas pada pasien paska stroke dengan menilai Barthel Index (BI), motor component of Functional
Independence Measure (M-FIM) dan Modified Rankin Scale (MRS).
Mereka mendapatkan hubungan yang sangat erat antara BI, M-FIM dan MRS dalam menilai disabilitas pasien stroke secara global (Kwon dkk, 2004).
Variabilitas outcome pasien stroke yang sangat besar memicu berbagai penelitian yang berupaya mengidentifikasi faktor-faktor prediktor
outcome. Sejumlah prediktor untuk outcome fungsional yang telah diteliti
pada berbagai studi sebelumnya mencakup usia, skor NIHSS (National
Institute Of Health Stroke Scale) awal, tipe stroke, riwayat stroke,
diabetes, disabilitas sebelumnya, penyakit jantung, demensia, status sosioekonomik, penanda keparahan stroke, demam, undernutrition, hiperglikemia, tempat rawatan (stroke unit vs ruangan biasa), dan variabel imejing. (Johnston dkk, 2000; Appelros dkk, 2003; Ng dkk, 2007; Johnston dkk, 2002; Uchino dkk, 2001; Paul dkk, 2005; Greer dkk, 2008; Davis dkk, 2004; Yong dkk, 2008; Glader dkk, 2001; Rudd dkk, 2005).
Agen antiplatelet yang telah disetujui FDA (Food and Drug
Administration) untuk pencegahan stroke sekunder salah satunya adalah
aspirin. Menurut The Chinese Acute Stroke Trial (CAST) dan International
Stroke Trial (IST) secara acak pada 40.090 pasien yang mendapat terapi
aspirin (160-300mg) dibandingkan plasebo dalam 48 jam pertama onset simtom stroke, pada hasil meta analisisnya didapati penurunan terjadinya stroke iskemik rekuren (320 (1,6%) aspirin vs 457 (2,3%) plasebo). (Yip S dkk, 2011)
Studi dari Wilterdink dkk, melakukan perbandingan keparahan stroke antara pasien yang mendapatkan aspirin dan tidak mendapat aspirin. Pada studi ini menggunakan National Institutes of Health and
Stroke Scale (NIHSS) dan Suplemental Motor Examination (SME) untuk
menilai keparahan stroke. Dan dari hasil penelitian ditemukan perbedaan signifikan daripada skor NIHSS dan SME antara pasien yang menggunakan aspirin dengan pasien yang tidak menggunakan aspirin (Wilterdink dkk, 2001)
Dari meta analisis sejumlah 287 penelitian yang melibatkan 135.000 pasien dengan peningkatan resiko aterotrombosis, The
Antithrombotic Trialists ‘Colaboration menemukan bahwa agen antipletelet
mengurangi resiko kejadian vaskuler sekitar 25%. Dari 5 kelompok pasien yang dikelompokkan sebagai resiko tinggi, insiden kejadian vaskuler lebih rendah pada kelompok pasien yang mendapat terapi antiplatelet dibanding kelompok kontrol. Kelompok pasien yang terbukti mendapat manfaat yaitu pada pasien MI ( infark miokard akut (10,4% vs 14,2 %), riwayat MI (13,5% vs 17%), stroke iskemik akut (8,2% vs 9,1%) dan riwayat stroke iskemik dan transient ischemic attack (TIA) (17,8% vs 21,4%). (Faxon DP dkk, 2006)
Menurut A Physician Health Study, pemberian aspirin dosis 325 mg setiap hari dapat menurunkan 44% resiko infark miokard, kemudian pada penelitian acak tersamar ganda , dimana pemberian aspirin 300mg perhari selama 3 minggu dapat menurunkan kadar C-Reactive Protein (CRP) sebanyak 29 %. Pada pemberian aspirin dosis 75mg selama 1 bulan dapat menurunkan kadar CRP pasien dengan infark miokard.
Sedangkan menurut Monakier dkk, studi double blind secara acak terkontrol, menunjukkan bahwa pemberian aspirin 100 mg per hari selama 3 bulan, tidak memiliki efek pada kadar CRP, juga pada pasien dengan payah jantung tidak menurunkan kadar CRP. Kemudian pemberian aspirin 100 mg sehari kombinasi dengan clopidogrel 300 mg setiap hari pada hari pertama dilanjutkan dosis 75 mg selama 7 hari, dapat menurunkan kadar
CRP pada pasien dengan stroke iskemik akut. (Prasad K, 2006)
Statin telah menunjukkan manfaat terhadap pencegahan primer dan sekunder stroke iskemik dan hemoragik dengan meningkatkan reaktivitas vasomotor serebral dan mengurangi vasospasme. Suatu penelitian meta analisis secara acak terhadap 165.792 pasien menemukan bahwa pengguna statin berkurang resiko terhadap stroke sebanyak 21% (P=0,009) sementara pasien dengan riwayat stroke mengalami penurunan resiko stroke berulang sebanyak 16% (P=0,03). (Mihos C , 2011)
Menurut penelitian The Stroke Prevention by Aggresive Reduction
in Cholesterol Level ( SPARCL, 2006) didapati bahwa pemberian statin
yang lebih poten (atorvastatin) dapat diberikan untuk mencegah stroke rekuren pada pasien dengan riwayat stroke atau TIA, sebagai sampel yaitu 4.731 pasien yang menderita stroke atau TIA memiliki kadar low density lipoprotein (LDL) berkisar 2,6-4,9 mmol/L (Turner AM dkk, 2006).
Menurut Ridker dkk, melaporkan bahwa pasien dengan kadar CRP rendah setelah pemberian statin telah memberi outcome klinis yang lebih baik dibandingkan dengan kadar CRP lebih tinggi. CRP berhubungan dengan percepatan progresi penyakit kardiovaskuler, aterosklerosis, pembentukan clot dan destabilisasi plak. Sehingga dapat disimpulkan bahwa CRP selain sebagai marker inflamasi juga sebagai salah satu faktor resiko pada penyakit kardiovaskuler. (Prasad K, 2006).
Dari suatu studi nested case-control, pada 332 pengguna statin (kelompok kasus) dan 331 tidak memakai statin (kelompok kontrol), analisis multivariat regresi memprediksi efek statin terhadap imun sistem.
Dimana kadar median CRP pengguna statin (1,28 mg/L, interquartil range: 0,59-2,79) lebih rendah dibanding yang tidak memakai statin ( 1,62mg/L) Sehingga didapati kesimpulan bahwa penggunaan statin berhubungan dengan penurunan kadar CRP (OR 0,67; 95% Cl: 0,45-0,99). (De Jong HJI, dkk 2013)
Kolesterol yang tinggi merupakan faktor resiko yang kuat untuk stroke iskemik sehingga pemberian obat penurun kolesterol pada pasien dengan resiko tinggi sangat bermanfaat karena dapat menurunkan iskemik dan kejadian kardiovaskuler. Terapi dengan statin adalah efektif untuk pencegahan primer dan sekunder terjadinya stroke dan mungkin juga memiliki efek protektif (Navi B dkk, 2009)
Menurut penelitian The Cholesterol and Recurrent Events (CARE), simvastatin dan pravastatin telah dipercaya sebagai terapi pencegahan stroke pada pasien dengan penyakit koroner sebelumnya. Sejumlah penelitian klinis secara acak terkontrol melaporkan bahwa simvastatin merupakan terapi yang paling efektif pada pasien yang menderita penyakit jantung koroner dengan dislipidemia. ( Ankur R, 2011)
Menurut studi Heart Protection Study Collaborative Group bahwa terapi statin secara cepat menurunkan insiden kejadian penyakit koroner dan juga stroke iskemik sekalipun pada orang dengan tidak memiliki kadar kolesterol yang tinggi.
Menurut studi eksperimental yang dilaporkan Anglo-Scandinavian
Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA) dijelaskan
bahwa efek statin pada penderita hipertensi dengan kadar kolesterol tingkat rata-rata dimana statin dilaporkan dapat mengurangi ukuran infark dan memperbaiki efek neuroprotektif sehingga memperbaiki outcome fungsional stroke. Hal ini dikarenakan adanya efek anti inflamasi, modifikasi fungsi endotel, angiogenesis, neurogenesis dan sinaptogenesis juga upregulasi endotel nitric oxide yang memperbaiki aliran darah ke otak. (Sug Yoon S dkk, 2004) Dari studi The Heart Protection Study (HPS) membandingkan simvastatin (40mg/ hari) dengan plasebo pada 20.536 pasien dengan penyakit jantung koroner, penyakit vaskuler oklusi lainnya ( 16% dari studi populasi dengan riwayat TIA/ Stroke ), DM, hipertensi arterial dan faktor resiko lainnya selama jangka waktu terapi 5 tahun, ditemukan penurunan stroke rekuren sebanyak 25% (95%Cl, 0,15-0,34) tidak dijumpai perbedaan signifikan pada pasien dengan riwayat TIA/ Stroke (10,4 vs 10,5%). (Kikuchi K dkk, 2012)
Ni Khan dkk, 2009 melakukan penelitian untuk mengetahui prevalensi faktor resiko yang dapat dimodifikasi yang terbanyak pada pasien stroke iskemik, mendapati hipertensi (65%), merokok (32%), diabetes melitus (36,3%), dislipidemia (32,7%), coronary artery disease (9%), obesitas (18%).
Hiperkolesterolemia merupakan faktor resiko mayor untuk terjadinya aterosklerosis. Meskipun hiperkolesterolemia dihubungkan dengan penyakit arteri karotid dan penyakit jantung koroner, tetapi patogenesa untuk stroke masih belum jelas. Beberapa studi kohort menunjukkan sedikit atau bahkan tidak ada korelasi yang positif antara insidensi stroke dan peningkatan kadar serum kolesterol. Beberapa tetapi tidak semua studi intervensi menjelaskan bahwa pemberian statin memberikan efek yang menguntungkan menurunkan kadar kolesterol dalam menurunkan resiko stroke. Kemudian efek dari hiperkolesterolemia pada cerebral vasoreactivity dan mekanisme patogenesa stroke masih belum jelas. Beberapa studi pada manusia dan binatang mendapatkan hiperkolesterolemia/ aterosklerosis mengindikasikan bahwa fungsi endotel terganggu selama hiperkolesterolemia (Kitayama J dkk, 2007)
Telah diketahui bahwa penurunan kadar kolesterol LDL dengan statin pada penyakit arteri koroner berhubungan dengan efek yang bermanfaat pada endotel pembuluh darah koroner dengan penurunan
marker inflamasi seperti CRP, meskipun menurut A to Z study yang mana
kadar CRP pada pasien dengan sindroma koroner akut pada 1 bulan terapi statin tidaklah signifikan menurun. (JunLi dkk, 2013) Menurut studi Musical J dkk, ditemukan pada 33 pria dengan total kolesterol > 6,5 mmol/l dan 25 orang pria dengan penyakit jantung koroner dengan nilai kadar kolesterol (antara 5,2 - 6,5 mmol/l) yang diterapi dengan aspirin dosis rendah (75 mg/hari), kemudian kadar CRP diukur sebelum dan sesudah 3 bulan pemberian terapi simvastatin (20- 40mg/hari). Pada kelompok yang lain, marker inflamasi diukur saat sebelum dan sesudah 2 bulan terapi aspirin (300 mg/hari), maka terdapat penurunan kadar CRP pada kedua kelompok tersebut. Sehingga dapat disimpulkan bahwa terapi simvastatin dapat menurunkan kadar serum
CRP pada penderita hiperkolesterolemia. (Musical J dkk, 2001)
Menurut studi Feng D dkk, 2000, tidak dijumpai penurunan yang signifikan kadar CRP pada pria yang sehat dengan pemberian aspirin jangka pendek. Sehingga didapati kesimpulan bahwa aspirin tidak mempengaruhi kadar marker inflamasi dan membutuhkan terapi yang jangka panjang pada subjek dengan penyakit jantung koroner dan dengan menggunakan marker inflamasi lain selain CRP untuk menentukan efek jangka panjang dari pemakaian aspirin.
Pada suatu studi ditemukan pada pasien yang diterapi dengan statin sebanyak 277 orang, maka terdapat penurunan kadar serum CRP secara signifikan. Simvastatin juga menunjukkan penurunan kadar CRP pada 58 pria dengan penyakit jantung. Kemudian pada hasil studi lainnya dijumpai penurunan kadar CRP dalam 14 hari setelah dimulai terapi simvastatin. (Schachter M, 2003)
Menurut studi Julie K dkk, 2002 menunjukkan bahwa simvastatin menurunkan kadar CRP dengan cepat sehingga berguna dalam menurunkan kejadian penyakit kardiovaskuler pada jangka pendek. Dikarenakan kadar CRP ini dapat diturunkan sedikitnya 2 minggu, maka pemberian statin pada penyakit jantung koroner memiliki peranan sekuat terapi seperti aspirin. Pada hari ke-14, kadar CRP menurun secara signifikan pada pasien yang menggunakan simvastatin dibandingkan dengan plasebo (p=0,011).
Menurut Fisher M dkk 2009, kombinasi aspirin dan statin berhubungan secara sinergis menurunkan kadar konsentrasi CRP.
Hubungan ini paling kuat jika memakai aspirin lebih dari 5 tahun. Nilai tengah kadar CRP pada pemakai kombinasi ini adalah 0,21 mg/L lebih rendah dibanding jika menggunakan aspirin dan statin sendiri (P=0,01). /Dari studi meta analisis lainnya didapati dari penelitian pravastatin, bahwa kombinasinya dengan aspirin secara sinergis menurunkan kejadian kardiovaskuler berulang. Hasil studi ini menunjukkan efek kombinasi obat ini pada pasien dengan kejadian penyakit jantung koroner 31% penurunan resiko dengan pravastatin plus aspirin dibanding aspirin sendiri dan 26% untuk pravastatin plus aspirin dibanding pravastatin sendiri. Kemudian dari penelitian ini didapat, nilai mean CRP dari subjek yang mendapat aspirin dan statin adalah 0,662 mg/L, secara signifikan menurunkan konsentrasi CRP (p<0,0007) dibandingkan kelompok subjek yang tanpa mendapat terapi ini.
I.2. Perumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang penelitian – penelitian terdahulu seperti yang telah diuraikan di atas dirumuskanlah masalah sebagai berikut : Bagaimanakah perbandingan efek kombinasi aspirin dan simvastatin terhadap kadar c-reactive protein dan outcome fungsional pasien stroke iskemik dengan dan tanpa dislipidemia
I.3. Tujuan Penelitian
Penelitian ini bertujuan:
I.3.1. Tujuan Umum
Untuk mengetahui perbandingan efek kombinasi aspirin dan simvastatin terhadap kadar high sensitivity c-reactive protein dan outcome fungsional pasien stroke iskemik dengan dan tanpa dislipidemia
I.3.2. Tujuan Khusus
1.3.2.1 Untuk mengetahui perbandingan efek kombinasi aspirin dan simvastatin terhadap kadar high sensitivity c-reactive protein dan
outcome fungsional pasien stroke iskemik dengan dan tanpa
dislipidemia yang dirawat di ruang rawat inap terpadu A4 (Rindu A4) Departemen Neurologi RSUP. H. Adam Malik Medan dan jejaringnya
I.3.2.2. Untuk mengetahui efek kombinasi aspirin dan simvastatin terhadap kadar high sensitivity c-reactive protein pasien stroke iskemik dengan dislipidemia yang dirawat di ruang rawat inap terpadu A4 (Rindu A4) Departemen Neurologi RSUP. H. Adam Malik Medan dan jejaringnya
I.3.2.3. Untuk mengetahui efek kombinasi aspirin dan simvastatin terhadap outcome fungsional pasien stroke iskemik dengan dislipidemia yang dirawat di di ruang rawat inap terpadu A4 (Rindu A4) Departemen Neurologi RSUP. H. Adam Malik Medan dan jejaringnya
I.3.2.4. Untuk mengetahui efek kombinasi aspirin dan simvastatin terhadap kadar high sensitivity c-reactive protein pasien stroke iskemik tanpa dislipidemia yang dirawat di ruang rawat inap terpadu A4 (Rindu A4) Departemen Neurologi RSUP. H. Adam Malik Medan dan jejaringnya
I.3.2.5 Untuk mengetahui efek kombinasi aspirin dan simvastatin terhadap outcome fungsional pasien stroke iskemik tanpa dislipidemia yang dirawat di di ruang rawat inap terpadu A4 (Rindu A4) Departemen Neurologi RSUP. H. Adam Malik Medan dan jejaringnya
I.3.2.6. Untuk mengetahui gambaran karakterisitk demografi pasien stroke iskemik dengan dan tanpa dislipidemia yang dirawat di ruang rawat inap terpadu A4 (Rindu A4) Departemen Neurologi RSUP H.Adam Malik Medan dan jejaringnya
I.4. Hipotesis
Ada perbedaan efek kombinasi aspirin dan simvastatin terhadap kadar high sensitivity c-reactive protein dan outcome fungsional pasien stroke iskemik dengan dislipidemia dan tanpa dislipidemia.
I.5. Manfaat .
I.5.1. Ilmu Pengetahuan
Penelitian ini diharapkan dapat memberikan manfaat keilmuan neurologi tentang efek pemberian kombinasi obat aspirin dan simvastatin pada penderita stroke iskemik akut sehingga dapat dilakukan penatalaksanaan terapi stroke iskemik akut yang lebih tepat dan diperoleh outcome fungsional stroke yang lebih baik pada pasien dengan dislipidemia dan tanpa dislipidemia.
I.5.2. Masyarakat
Diharapkan masyarakat lebih perhatian dalam menjaga pola hidup dan meminum obat aspirin dan statin secara teratur, untuk mencegah terjadinya stroke yang baru ataupun yang ulangan
I.5.3. Penelitian
Semoga penelitian ini dapat dijadikan dasar dalam pemberian terapi stroke iskemik akut yang tepat sehingga dapat mengurangi morbiditas dan mortalitas serta meningkatkan kualitas hidup penderita stroke iskemik serta dapat menjadi pedoman untuk penelitian selanjutnya.