Pengaruh Dosis Statin Terhadap Kadar Lipid Plasma Dan Outcome Fungsional Pada Pasien Stroke Iskemik

PENGARUH DOSIS STATIN TERHADAP KADAR LIPID PLASMA DAN

OUTCOME FUNGSIONAL PADA PASIEN STROKE ISKEMIK

TESIS

FRANZ JULIUS H. 087112004

PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK–SPESIALIS ILMU PENYAKIT SARAF FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN 2010 

PENGARUH DOSIS STATIN TERHADAP KADAR LIPID PLASMA DAN

OUTCOME FUNGSIONAL PADA PASIEN STROKE ISKEMIK

TESIS

Untuk Memperoleh Gelar Magister Kedokteran Klinis Spesialis Saraf Pada

Program Studi Magister Kedokteran Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

Oleh

FRANZ JULIUS H. 087112004

PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK–SPESIALIS ILMU PENYAKIT SARAF FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN 2010

Judul Tesis : Pengaruh Dosis Statin Terhadap Kadar Lipid Plasma Dan Outcome Fungsional Pada Pasien Stroke Iskemik

Nama Mahasiswa : FRANZ JULIUS H.

Nomor Induk Mahasiswa : 087112004

Program Magister : Magister Kedokteran Klinik

Konsentrasi : Ilmu Penyakit Saraf

Menyetujui Komisi Pembimbing

Prof. DR. dr. Hasan Sjahrir, Sp.S (K) Ketua

Ketua Program Studi Ketua TKP PPDS I

Dr. Rusli Dhanu, Sp.S (K) dr. Zainuddin Amir, SpP(K)

Telah diuji pada

Tanggal : 22 Juni 2010

PANITIA PENGUJI TESIS

Ketua : Prof. DR. Dr. Hasan Sjahrir, Sp.S (K) Anggota : 1. Prof. Dr. Darulkutni Nasution, Sp.S (K) 2. Dr. Darlan Djali Chan, Sp.S 3. Dr. Yuneldi Anwar, Sp.S (K) 4. Dr. Rusli Dhanu, Sp.S (K) 5. Dr. Kiking Ritarwan, MKT, Sp.S 6. Dr. Aldy S. Rambe, Sp.S 7. Dr. Puji Pinta O. Sinurat, Sp.S 8. Dr. Khairul P. Surbakti, Sp.S 9. Dr. Cut Aria Arina, Sp.S 10. Dr. Kiki M. Iqbal, Sp.S 11. Dr. Alfansuri Kadri, Sp.S

12. Dr. Dina Listyaningrum, Sp.S, MSi,Med

PERNYATAAN

PENGARUH DOSIS STATIN TERHADAP KADAR LIPID PLASMA DAN

OUTCOME FUNGSIONAL PADA PASIEN STROKE ISKEMIK

TESIS

Dengan ini saya menyatakan bahwa dalam tesis ini tidak terdapat karya yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan disuatu perguruan tinggi, dan sepanjang pengetahuan saya juga tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah dituliskan atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang secara tertulis diacu dalam naskah ini dan disebutkan dalam daftar pustaka.

Medan, 21 Juni 2010

UCAPAN TERIMA KASIH

Puji dan syukur penulis panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Kuasa yang telah memberikan segala berkat dan rahmat-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan penulisan tesis ini.

Penulisan tesis ini adalah untuk memenuhi persyaratan dan merupakan tugas akhir Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik–Spesialis Ilmu Penyakit Saraf di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara / Rumah Sakit Umum Pusat H. Adam Malik Medan.

Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis menyatakan penghargaan dan ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada :

1. Rektor Universitas Sumatera Utara, Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, dan Ketua TKP PPDS-I Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik- Spesialis Ilmu Penyakit Saraf di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

2. Prof. DR. Dr. Hasan Sjahrir, Sp.S (K), selaku Ketua Departemen Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara / RSUP H. Adam Malik Medan dan guru penulis yang tidak pernah bosan dan penuh kesabaran dalam membimbing, mengoreksi, serta selalu memberikan masukan-masukan dan arahan selama penulis mengikuti Program

Pendidikan Magister Kedokteran Klinik–Spesialis Ilmu Penyakit Saraf di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

3. Dr. Rusli Dhanu, Sp.S (K), Ketua Program Studi PPDS-I Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang banyak memberikan masukan-masukan berharga kepada penulis selama mengikuti Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik-Spesialis Ilmu Penyakit Saraf di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara dan penyelesaian tesis ini.

4. Dr. H. Yuneldi Anwar, Sp.S (K) dan Prof. Dr. Darulkutni Nasution, Sp.S (K), selaku pembimbing penulis yang dengan sabar dan sepenuh hati dalam membimbing, mengoreksi dan mengarahkan penulis mulai dari perencanaan, pembuatan dan penyelesaian tesis ini.

5. Guru-guru penulis: Dr. Darlan Djali Chan, Sp.S; Dr. Irsan NHN Lubis, Sp.S; Dr. Kiking Ritarwan, MKT, Sp.S; Dr. Aldy S. Rambe, Sp.S; Dr. Puji Pinta O. Sinurat, Sp.S; Dr. Khairul P. Surbakti, Sp.S; Dr. Cut Aria Arina, Sp.S; Dr. S. Irwansyah, Sp.S; Dr. Kiki M.Iqbal, Sp.S; Dr. Alfansuri Kadri, Sp.S; Dr. Dina Listyaningrum, Sp.S, Msi,Med; Dr. Aida Fitri, Sp.S dan guru-guru lainnya yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu, yang telah banyak memberikan masukan selama mengikuti Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik.

6. Direktur Rumah Sakit Umum Pusat H. Adam Malik Medan yang telah memberikan kesempatan, fasilitas dan suasana kerja yang baik sehingga penulis dapat mengikuti Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik. 7. Drs. Abdul Jalil Amri Arma, M.Kes, selaku pembimbing statistik yang telah

banyak meluangkan waktu untuk membimbing dan berdiskusi dengan penulis dalam pembuatan tesis ini.

8. Rekan-rekan sejawat peserta PPDS-I Departemen Neurologi FK-USU/RSUP. H. Adam Malik Medan, yang banyak memberikan masukan berharga kepada penulis melalui berbagai diskusi dalam beberapa pertemuan formal maupun informal, serta yang selalu memberikan dorongan semangat kepada penulis dalam menyelesaikan Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik–Spesialis Ilmu Penyakit Saraf. 9. Para perawat dan pegawai di berbagai tempat dimana penulis pernah

bertugas selama menjalani Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik ini, serta berbagai pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu, yang telah banyak membantu penulis dalam menjalani Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik–Spesialis Ilmu Penyakit Saraf. 10. Semua pasien stroke iskemik yang telah bersedia ikut serta untuk

11. Kedua orang tua yang sangat penulis hormati dan sayangi Ir. F. Hutapea dan L. br Manik yang telah bersusah payah dengan cinta kasih dan pengorbanannya dalam membesarkan, mendidik, membimbing, dan memotivasi serta selalu mendoakan penulis sejak lahir hingga saat ini. 12. Kedua mertua saya, M. Sitanggang, SE dan D. br Silaban, yang telah

banyak memberikan semangat, nasehat dan doa kepada penulis selama menjalani Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik–Spesialis Ilmu Penyakit Saraf.

13. Seluruh saudara kandung saya, Ir. Eben Hutapea, Lydia Hutapea, SE, Oinike Hutapea, Amd, para ipar saya A. br Tampubolon, SS, Kristofel Sitanggang, SE dan Josua Sitanggang, SE, serta keponakan saya Daniel dan Christo yang terus memberikan semangat dan doa kepada penulis selama menjalani Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik-Spesialis Ilmu Penyakit Saraf.

14. Dan yang teristimewa untuk istriku tercinta Erna Tiorina Sitanggang, SE, atas doa dan motivasinya, serta pengertian yang mendalam, yang selalu mendampingi dengan sabar serta penuh rasa cinta dan kasih sayang setiap harinya baik dalam suka maupun duka selama penulis menjalani Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik ini.

Semoga Tuhan Yang Maha Pengasih dan Penyayang akan membalaskan semua jasa-jasa dan perbuatan baik mereka yang telah membantu penulis

dengan tanpa pamrih dalam mewujudkan cita-cita penulis.

Akhirnya penulis mengharapkan semoga penelitian dan tulisan ini dapat bermanfaat bagi kita semua.

Amin.

Penulis

ABSTRAK

Latar Belakang : Kadar kolesterol yang tinggi merupakan faktor resiko untuk stroke iskemik. Pemberian segera statin kemungkinan dapat menurunkan

kadar lipid plasma sehingga akan menghasilkan outcome yang lebih baik

pada pasien stroke iskemik akut.

Tujuan : Studi ini dilakukan untuk mengetahui adakah pengaruh dosis statin

terhadap kadar lipid plasma dan outcome fungsional pada pasien stroke

iskemik.

Metode : Penelitian ini menggunakan metode eksperimen dengan rancangan

randomized control-group pretest-postest design. Penelitian dilakukan terhadap 3 kelompok, yaitu pemberian Simvastatin 10mg, 20mg, dan Atorvastatin calcium 20mg, dengan jumlah 12 pasien per kelompoknya. Kadar lipid plasma diukur tiga kali, sebelum pengobatan, setelah pengobatan hari ke-14, dan ke-28. Untuk mengetahui perbedaan rerata kadar lipid plasma sebelum dan sesudah pengobatan pada ketiga

kelompok digunakan uji Anova, dengan taraf signifikan p<0,05. Outcome

dinilai dengan menggunakan NIHSS (≤5=stroke

ringan;6-13=sedang;>13=berat) dan mRS (1-2=baik;3-6=buruk), dan untuk melihat

perubahan outcome tiap kelompok digunakan uji Wilcoxon(p<0,05).

Hasil : Dari 12 sampel tiap kelompoknya, Simvastatin 10mg menurunkan

secara bermakna rerata kadar total kolesterol(p=0,01) dan

trigliserida(p=0,0001), Simvastatin 20mg menurunkan secara bermakna

rerata kadar total kolesterol(p=0,003) dan trigliserida(p=0,0001).

Atorvastatin calcium 20mg menurunkan secara bermakna rerata kadar

total kolesterol(p=0,0001), trigliserida(p=0,008) dan LDL(p=0,0001).

Perubahan skor outcome NIHSS dan mRS yang bermakna terjadi pada

kelompok yang diberikan Atorvastatin calcium 20 mg (p=0,025)

Kesimpulan : Studi ini menunjukkan bahwa penggunaan Atorvastatin calcium 20mg segera setelah serangan stroke iskemik, dapat menurunkan

kadar lipid plasma dan perubahan outcome lebih bermakna dibandingkan

dengan Simvastatin 10 dan 20 mg.

ABSTRACT

Background : High level of cholesterol is the risk factor for ischemic stroke. Early treatment with statins may reduce plasma lipid level and, therefore improve outcomes of acute ischemic stroke.

Objective : This study was performed to determine the effects of dosage of statins on the level of plasma lipid and functional outcome in ischemic stroke.

Methods : Randomized, control-group, pretest-postest design was used in this study. The subjects was divided by 3 groups, the first used Simvastatin 10mg, the second used 20mg, and the third used Atorvastatin calcium 20mg, which of 12 patients for each group. The average of plasma lipid was measured three times, the first was before treatment, then followed in day 14th and 28th after treatment. To determine the difference of plasma lipid, before and after treatment, Anova test (p<0,05) was used. Outcome was measured with NIHSS (≤5=mild;6-13=moderate;>13 severe) and mRS (1-2=good;3-6=poor), and changes of outcome was determined by using the Wilcoxon test.

Results : From 12 samples for each group, Simvastatin 10mg reduced total cholesterol (p=0,01) and triglyceride level (p=0,0001), Simvastatin 20mg reduced total cholesterol (p=0,003) and triglyceride level (p=0,0001). Atorvastatin calcium 20mg reduced the total cholesterol (p=0,0001), triglyceride (p=0,008) and LDL level (p=0,0001). Atorvastatin calcium 20mg improved outcome in NIHSS and mRS score was significant (p=0,025). Conclusion : This study suggested that early treatment with atorvastatin

calcium 20mg for acute ischemic stroke could reduce the plasma lipid level and improved functional outcome more significant than Simvastatin 10mg and 20mg.

DAFTAR ISI

Halaman Halaman Pengesahan Tesis...

Ucapan Terima Kasih... Abstrak... Daftar Isi... Daftar Singkatan... Daftar Lambang... Daftar Gambar... Daftar Tabel... BAB I. PENDAHULUAN... I.1. Latar Belakang... I.2. Perumusan Masalah... I.3. Tujuan Penelitian...

I.3.1. Tujuan Umum... I.3.2. Tujuan Khusus... I.4. Hipotesis... I.5. Manfaat Penelitian... BAB II. TINJAUAN PUSTAKA... II.1. Stroke Iskemik... II.1.1. Definisi... II.1.2. Epidemiologi... II.1.3. Faktor Resiko... II.1.4. Klasifikasi... II.1.5. Patofisiologi... II.2. Lipid Plasma... II.3. Statin... II.3.1. Kimia dan Farmakokinetika... II.3.2. Cara Kerja Statin... II.3.3. Penggunaan dan Dosis Terapeutik... II.3.4. Toksisitas... II.4. Outcome Stroke ... II.5. KERANGKA KONSEPSIONAL... BAB III. METODE PENELITIAN... III.1. Tempat dan Waktu... III.2. Subjek Penelitian... III.2.1. Populasi Sasaran...

ii v x xii xv xvii xviii xix 1 1 5 5 5 6 7 7 8 8 8 8 9 10 14 16 23 24 26 29 29 31 35 36 36 36 36

III.2.2. Populasi terjangkau... III.2.3. Besar sampel... III.2.4. Kriteria Inklusi... III.2.5. Kriteria Eksklusi... III.3. Batasan Operasional... III.4. Instrumen Penelitian... III.5. Rancangan Penelitian... III.6. Pelaksanaan Penelitian... III.6.1. Pengambilan Sampel... III.6.2. Kerangka Operasional... III.7. Variabel yang Diamati... III.8. Analisa Statistik... BAB IV. HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN... IV.1. HASIL PENELITIAN... IV.1.1. Karakteristik Subjek Penelitian... IV.1.2. Perbedaan Kadar Lipid Plasma Sebelum Mendapat Perlakuan... IV.1.3. Perbedaan Kadar Lipid Plasma Setelah Mendapat Perlakuan... IV.1.3.1. Perbedaan Rerata Kadar Total Kolesterol... IV.1.3.2. Perbedaan Rerata Kadar Trigliserida... IV.1.3.3. Perbedaan Rerata Kadar HDL kolesterol... IV.1.3.4. Perbedaan Rerata Kadar LDL kolesterol... IV.1.4. Perubahan Kadar Lipid Plasma Setelah Mendapat Perlakuan... IV.1.4.1. Perubahan Rerata Kadar Total Kolesterol... IV.1.4.2. Perubahan Rerata Kadar Trigliserida... IV.1.4.3. Perubahan Rerata Kadar HDL kolesterol... IV.1.4.4. Perubahan Rerata Kadar LDL kolesterol...

IV.1.5. Perubahan Outcome Fungsional Sesudah Mendapatkan Perlakuan

IV.2. PEMBAHASAN... IV.2.1. Karakteristik Subjek Penelitian... IV.2.2. Rerata Kadar Lipid Plasma Sebelum Mendapat Perlakuan... IV.2.3. Perubahan Kadar Lipid Plasma Setelah Mendapat Perlakuan...

IV.2.4. Perubahan Outcome Fungsional Pada Ketiga kelompok Perlakuan..

BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN... V.1. KESIMPULAN... V.2. SARAN... Daftar Pustaka... 36 36 37 38 38 40 40 41 41 42 43 43 44 44 44 47 49 49 51 53 54 56 56 57 58 60 61 63 63 64 65 67 70 70 71 72

Lampiran

1. Lembar Penjelasan Kepada Calon Subjek Penelitian... 2. Surat Persetujuan Ikut Dalam Penelitian... 3. Lembar Pengumpulan Data... 4. National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS)... 5. modified Rankin Scale (mRS)... 6. Bagan Jadwal Makan Obat... 7. Lembar Persetujuan Komisi Etik... 8. Karakteristik Data Pasien Stroke Iskemik Yang mendapatkan Statin... 9. Riwayat Hidup Peneliti...

77 81 82 84 86 87 88 89 93

DAFTAR SINGKATAN

ADL : Activities of Daily Living

ASAP : Atorvastatin vs Simvastatin on Atherosclerosis Progression

ASCOT-LLA : Atorvastatin in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes

Trial–Lipid-Lowering Arm

ASNA : ASEAN Neurologic Association

ATP III : Adult Treatment Panel III

BI : Barthel Index

HDL : High Density Lipoprotein

HMG-CoA : Hydroxy-Methyl-Glutaryl-Coenzyme A

Hs-CRP : high sensitivity C-Reactive Protein

IMT : intima media thickness

IDL : Intermediate Density Lipoprotein

LACI : Lacunar Infark

LDL : Low Density Lipoprotein

MCP : Monocyte chemoattractant protein-1

M-FIM : Motor component of Functional Independence Measure

mRS : modified Rankin Scale

NCEP : National Cholesterol Education Program

NIHSS : National Institute of Health Stroke Scale

PACI : Partial Anterior Circulation Infark

POCI : Posterior Circulation Infark

TACI : Total Anterior Circulation Infark

TIA : Transient Ischemic Attack

VLDL : Very Low Density Lipoprotein

DAFTAR LAMBANG

α : alfa

β : beta

cm : Centimeter

dL : Desi Liter

Hg : Mercury

mg : Miligram

mm : Milimeter

n : Besar sampel

p : Tingkat kemaknaan

% : Persen

SD : Standart deviation

Zα : Nilai baku normal berdasarkan nilai α (0,01) yang telah ditentukan Æ

1,96

DAFTAR GAMBAR

Halaman

Gambar 1. Jalur Transport Lipid………. 22

Gambar 2. Rumus Bangun Penghambat HMG-CoA Reduktase... 25

Gambar 3. HMG-CoA reductasepathway……… 27

DAFTAR TABEL

Halaman

Tabel 1. Komposisi lipoprotein dalam plasma manusia...

Tabel 2. Kadar LDL menurut NCEP ATP III 2001...

Tabel 3. Gambaran karakteristik demografik subjek penelitian... Tabel 4. Perbedaan rerata kadar lipid plasma sewaktu masuk rumah sakit... Tabel 5. Perbedaan rerata kadar Total kolesterol setelah perlakuan... Tabel 6. Perbedaan rerata kadar Trigliserida setelah perlakuan... Tabel 7. Perbedaan rerata kadar HDL kolesterol setelah perlakuan... Tabel 8. Perbedaan rerata kadar LDL kolesterol setelah perlakuan... Tabel 9. Perubahan rerata kadar Total kolesterol setelah mendapat perlakuan... Tabel 10. Perubahan rerata kadar Trigliserida setelah mendapat perlakuan... Tabel 11. Perubahan rerata kadar HDL kolesterol setelah mendapat perlakuan.. Tabel 12. Perubahan rerata kadar LDL kolesterol setelah mendapat perlakuan..

Tabel 13. Perubahan Outcome fungsional pada ketiga kelompok perlakuan...

19 23 46 49 51 52 54 55 57 58 59 61 62

ABSTRAK

Latar Belakang : Kadar kolesterol yang tinggi merupakan faktor resiko untuk stroke iskemik. Pemberian segera statin kemungkinan dapat menurunkan

kadar lipid plasma sehingga akan menghasilkan outcome yang lebih baik

pada pasien stroke iskemik akut.

Tujuan : Studi ini dilakukan untuk mengetahui adakah pengaruh dosis statin

terhadap kadar lipid plasma dan outcome fungsional pada pasien stroke

iskemik.

Metode : Penelitian ini menggunakan metode eksperimen dengan rancangan

randomized control-group pretest-postest design. Penelitian dilakukan terhadap 3 kelompok, yaitu pemberian Simvastatin 10mg, 20mg, dan Atorvastatin calcium 20mg, dengan jumlah 12 pasien per kelompoknya. Kadar lipid plasma diukur tiga kali, sebelum pengobatan, setelah pengobatan hari ke-14, dan ke-28. Untuk mengetahui perbedaan rerata kadar lipid plasma sebelum dan sesudah pengobatan pada ketiga

kelompok digunakan uji Anova, dengan taraf signifikan p<0,05. Outcome

dinilai dengan menggunakan NIHSS (≤5=stroke

ringan;6-13=sedang;>13=berat) dan mRS (1-2=baik;3-6=buruk), dan untuk melihat

perubahan outcome tiap kelompok digunakan uji Wilcoxon(p<0,05).

Hasil : Dari 12 sampel tiap kelompoknya, Simvastatin 10mg menurunkan

secara bermakna rerata kadar total kolesterol(p=0,01) dan

trigliserida(p=0,0001), Simvastatin 20mg menurunkan secara bermakna

rerata kadar total kolesterol(p=0,003) dan trigliserida(p=0,0001).

Atorvastatin calcium 20mg menurunkan secara bermakna rerata kadar

total kolesterol(p=0,0001), trigliserida(p=0,008) dan LDL(p=0,0001).

Perubahan skor outcome NIHSS dan mRS yang bermakna terjadi pada

kelompok yang diberikan Atorvastatin calcium 20 mg (p=0,025)

Kesimpulan : Studi ini menunjukkan bahwa penggunaan Atorvastatin calcium 20mg segera setelah serangan stroke iskemik, dapat menurunkan

kadar lipid plasma dan perubahan outcome lebih bermakna dibandingkan

dengan Simvastatin 10 dan 20 mg.

ABSTRACT

Background : High level of cholesterol is the risk factor for ischemic stroke. Early treatment with statins may reduce plasma lipid level and, therefore improve outcomes of acute ischemic stroke.

Objective : This study was performed to determine the effects of dosage of statins on the level of plasma lipid and functional outcome in ischemic stroke.

Methods : Randomized, control-group, pretest-postest design was used in this study. The subjects was divided by 3 groups, the first used Simvastatin 10mg, the second used 20mg, and the third used Atorvastatin calcium 20mg, which of 12 patients for each group. The average of plasma lipid was measured three times, the first was before treatment, then followed in day 14th and 28th after treatment. To determine the difference of plasma lipid, before and after treatment, Anova test (p<0,05) was used. Outcome was measured with NIHSS (≤5=mild;6-13=moderate;>13 severe) and mRS (1-2=good;3-6=poor), and changes of outcome was determined by using the Wilcoxon test.

Results : From 12 samples for each group, Simvastatin 10mg reduced total cholesterol (p=0,01) and triglyceride level (p=0,0001), Simvastatin 20mg reduced total cholesterol (p=0,003) and triglyceride level (p=0,0001). Atorvastatin calcium 20mg reduced the total cholesterol (p=0,0001), triglyceride (p=0,008) and LDL level (p=0,0001). Atorvastatin calcium 20mg improved outcome in NIHSS and mRS score was significant (p=0,025). Conclusion : This study suggested that early treatment with atorvastatin

calcium 20mg for acute ischemic stroke could reduce the plasma lipid level and improved functional outcome more significant than Simvastatin 10mg and 20mg.

BAB I PENDAHULUAN

1. Latar Belakang

Stroke sampai saat ini masih menjadi salah satu masalah kesehatan yang utama serta merupakan penyebab kematian yang ketiga terbanyak di negara-negara maju, setelah penyakit jantung dan kanker dimana setiap tahunnya, lebih kurang 795.000 orang mengalami serangan stroke baru maupun berulang. Diperkirakan 610.000 merupakan serangan pertama dan 185.000 merupakan serangan berulang. (Goldstein,dkk 2006; Hacke dkk,2003; Lloyd-Jones dkk,2009).

Penelitian berskala cukup besar dilakukan oleh ASNA (Asean

Neurologic Association) di 28 Rumah Sakit di seluruh Indonesia. Penelitian ini

dilakukan pada penderita stroke akut yang dirawat di Rumah Sakit (hospital

based study) dan dilakukan survey mengenai faktor-faktor risiko, lama perawatan dan mortalitas serta morbiditasnya. Hasilnya menunjukkan bahwa penderita laki-laki lebih banyak dari perempuan dengan profil usia di bawah 45 tahun cukup banyak yaitu 11,8%, usia 45-64 tahun berjumlah 54,7% dan di atas usia 65 tahun 33,5%. (Misbach,2007).

Penilaian yang akurat dan tepat dari Activities of Daily Living (ADL)

pada pasien pasca stroke sangat penting untuk menilai outcome dari

perawatan stroke. Kwon dkk melakukan penilaian disabilitas pada pasien

pasca stroke dengan menilai Barthel Index (BI), motor component of

Functional Independence Measure (M-FIM) dan modified Rankin Scale

(mRS). Mereka mendapatkan hubungan erat antara BI, M-FIM dan mRS

dalam menilai disabilitas pasien stroke secara umum (Kwon dkk,2004).

Variabilitas outcome pasien stroke yang besar memicu berbagai

penelitian yang berupaya untuk mengidentifikasi faktor-faktor prediktor

outcome. Sejumlah prediktor untuk outcome fungsional yang telah diteliti

pada berbagai studi sebelumnya mencakup usia, skor NIHSS (National

Institute Of Health Stroke Scale) awal, tipe stroke, riwayat stroke dan disabilitas sebelumnya, penyakit jantung, demensia, status sosio-ekonomik,

penanda keparahan stroke, demam, undernutrition, hiperglikemia, tempat

rawatan (stroke unit dibandingkan dengan ruangan biasa), dan variabel imejing (Johnston dkk,2000; Glader dkk,2001; Uchino dkk,2001; Johnston dkk,2002; Appelros dkk,2003; Davis dkk,2004; Paul dkk,2005; Rudd dkk, 2005; Ng dkk, 2007; Greer dkk, 2008; Yong dkk, 2008).

Suatu studi yang dilakukan Amarenco dkk, menyimpulkan bahwa pasien dengan stroke baru atau TIA tanpa diketahui ada tidaknya penyakit jantung, dosis 80 mg atorvastatin per hari akan menurunkan semua kejadian

stroke dan kardiovaskular. Sehingga hasil studi tersebut mendukung pemberian statin yang segera setelah suatu serangan stroke ataupun TIA (Amarenco dkk, 2006)

Kolesterol yang tinggi merupakan faktor resiko yang kuat untuk stroke iskemik sehingga pemberian penurun kolesterol pada pasien dengan resiko tinggi sangat bermanfaat karena dapat menurunkan iskemik dan kejadian kardivaskular. Terapi dengan statin adalah efektif untuk pencegahan primer dan sekunder terjadinya stroke dan mungkin juga memiliki efek neuroprotektif (Navi B dkk, 2009).

Masih banyak pasien – pasien stroke iskemik akut dan TIA yang diindikasikan untuk pemberian terapi penurun kolesterol tetapi tidak mendapatkan terapi untuk itu sampai keluar dari rumah sakit. Untuk itu diperlukan usaha yang lebih teliti atau khusus dengan memberikan perhatian yang lebih, terutama terhadap pasien – pasien dengan resiko tinggi sehingga dapat meningkatkan kualitas hidupnya (Mullard dkk,2006).

Studi dari Pedersen dkk melakukan follow-up terhadap pasien-pasien

dari Scandinavian Simvastatin Survival Study of Cholesterol Lowering secara

acak dan menunjukkan bahwa penurunan konsentrasi kolesterol serum sekitar 10% berhubungan dengan penurunan angka kejadian penyakit jantung iskemik (Pedersen dkk,2000).

Menurut studi dari Bonetti dkk efek dari statin ternyata lebih dari sekedar sebuah obat penurun kadar lipid saja tetapi juga berpengaruh

terhadap bioavaibilitas nitric oxide (NO), fungsi endotel, efek antioksidan,

antiinflamatori, mengaktifasi makrofag juga dalam system fibrinolisis (Bonetti dkk,2003).

Sementara itu Smilde dkk melakukan investigasi efek atorvastatin dosis tinggi terhadap kadar kolesterol LDL dan perkembangan atherosklerosis karotid dibandingkan dengan simvastatin, dan ternyata hasilnya menunjukkan terjadi penurunan yang lebih agresif terhadap kolesterol LDL dan pengurangan ketebalan dinding intima-media oleh atorvastatin dibandingkan dengan simvastatin (Smilde dkk,2001).

Studi dari Moonis dkk, menggunakan statin kurang dari atau selama 4

minggu akan dapat meningkatkan outcome dari stroke iskemik akut dalam

waktu sekitar 90 hari, akan tetapi masih dibutuhkan lagi uji porspektif yang lebih besar untuk mengkonfirmasi dugaan tersebut (Moonis dkk,2005).

Proporsi pasien yang menggunakan statin ketika pertama kali masuk rumah sakit dengan stroke sangat meningkat dengan cepat. Dan

penggunaan statin sebagai pretreatment mempunyai hubungan yang

signifikan dengan peningkatan outcome fungsional ketika pasien keluar dari

penggunaan statin dengan segera sebagai terapi pada pasien – pasien setelah stroke dengan rata-rata lama masa rawatan 5 hari (Yoon dkk,2004).

Studi Lam dkk, mencoba membandingkan efek dari dosis atorvastatin yang berbeda terhadap plasma endothel pada pasien – pasien diabetes tipe 2 dengan dislipidemia. Ternyata studi tersebut mendapatkan bahwa dosis atorvastatin yang 20mg memiliki efek yang terbaik pada pengobatan dislipidemia pasien diabetes dibandingkan dengan dosis 10mg dan 40mg (Lam dkk,2006).

2. Perumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang penelitian – penelitian terdahulu seperti yang telah diuraikan di atas dirumuskanlah masalah sebagai berikut :

Bagaimanakah pengaruh dosis statin terhadap kadar lipid plasma dan

outcome fungsional pada pasien stroke iskemik?

3. Tujuan Penelitian

Penelitian ini bertujuan :

3.1 Tujuan Umum

Untuk mengetahui pengaruh dosis statin terhadap kadar lipid plasma dan outcome fungsional pada pasien stroke iskemik.

3.2 Tujuan Khusus

3.2.1 Untuk mengetahui pengaruh dosis statin terhadap kadar lipid

plasma dan outcome fungsional pada pasien stroke iskemik yang

dirawat di bagian Neurologi RSUP H. Adam Malik Medan dan jejaringnya.

3.2.2 Untuk mengetahui pengaruh Simvastatin 10mg, 20mg dan Atorvastatin 20mg terhadap perubahan kadar lipid plasma setelah hari ke-14 dan ke28 pada pasien stroke iskemik akut di RSUP H. Adam Malik Medan dan jejaringnya

3.2.3 Untuk melihat perubahan outcome fungsional sesudah diberikan

Simvastatin 10mg, 20mg dan Atorvastatin 20mg pada hari ke-14 dengan hari ke-28 untuk masing - masing kelompok pada pasien stroke iskemik akut di RSUP H. Adam Malik Medan dan jejaringnya 3.2.4 Untuk mengetahui perbedaan kadar lipid plasma sebelum diberikan

Simvastatin 10mg, 20mg dan Atorvastatin 20 mg pada pasien stroke iskemik akut di RSUP H. Adam Malik Medan dan jejaringnya 3.2.5 Untuk mengetahui perbedaan kadar lipid plasma sesudah diberikan

Simvastatin 10mg, 20mg dan Atorvastatin 20mg pada hari ke-14 dan ke-28 pada pasien stroke iskemik akut di RSUP H. Adam Malik Medan dan jejaringnya

3.2.6 Untuk melihat gambaran karakteristik demografik dan kadar lipid plasma pada penderita stroke iskemik akut di RSUP H. Adam Malik Medan dan jejaringnya

4. Hipotesis

Ada pengaruh dosis statin terhadap kadar lipid plasma dan outcome

fungsional pada pasien stroke iskemik.

5. Manfaat Penelitian

Dengan mengetahui adanya pengaruh dosis statin terhadap kadar lipid

plasma dan outcome fungsional pada pasien stroke iskemik, maka dapat

dilakukan penatalaksanaan pemberian statin dengan dosis yang tepat terhadap pengendalian kadar lipid plasma pada pasien stroke iskemik

akut, sehingga dapat meningkatkan outcome fungsional menjadi lebih

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

1. STROKE ISKEMIK 1.1 Definisi

Stroke menurut definisi World Health Organization (WHO) adalah

suatu tanda klinis yang berkembang cepat akibat gangguan fungsi otak fokal (atau global), dengan gejala – gejala yang berlangsung selama 24 jam atau lebih dan dapat menyebabkan kematian, tanpa adanya penyebab lain yang jelas selain vaskuler (Sjahrir,2003).

Stroke iskemik adalah tanda klinis disfungsi atau kerusakan jaringan otak yang disebabkan kurangnya aliran darah ke otak sehingga mengganggu kebutuhan darah dan oksigen di jaringan otak (Sjahrir,2003).

1.2 Epidemiologi

Insiden stroke bervariasi di berbagai negara di Eropa, diperkirakan terdapat 100-200 kasus stroke baru per 10.000 penduduk per tahun (Hacke dkk,2003). Insiden stroke pada pria lebih tinggi daripada wanita, pada usia muda, namun tidak pada usiatua. Rasio insiden pria dan wanita adalah 1.25 pada kelompok usia 55-64 tahun, 1.50 pada kelompok usia 65-74 tahun, 1.07 pada kelompok usia 75-84 tahun dan 0.76 pada kelompok usia diatas 85 tahun (Lloyd dkk,2009). Di Amerika diperkirakan terdapat lebih dari 700.000

insiden stroke per tahun, yang menyebabkan lebih dari 160.000 kematian per tahun, dengan 4.8 juta penderita stroke yang bertahan hidup. (Goldstein dkk, 2006).

1.3 Faktor Risiko

Faktor - faktor resiko untuk terjadinya stroke dapat diklasifikasikan sebagai berikut : (Sjahrir,2003).

1. Non modifiable risk factors :

a. Usia

b. Jenis kelamin c. Keturunan / genetic

2. Modifiable risk factors a. Behavioral risk factors

1. Merokok

2. Unhealthy diet : lemak, garam berlebihan, asam urat, kolesterol,

low fruit diet

3. Alkoholik

4. Obat-obatan : narkoba (kokain), antikoaguilansia, antiplatelet, obat kontrasepsi

b. Physiological risk factors

1. Penyakit hipertensi 2. Penyakit jantung 3. Diabetes mellitus

4. Infeksi/lues, arthritis, traumatic, AIDS, Lupus

5. Gangguan ginjal 6. Kegemukan (obesitas)

7. Polisitemia, viskositas darah meninggi & penyakit perdarahan 8. Kelainan anatomi pembuluh darah

9. Dan lain-lain

1.4 Klasifikasi

Dasar klasifikasi yang berbeda – beda diperlukan, sebab setiap jenis stroke mempunyai cara pengobatan, pencegahan dan prognosa yang berbeda, walaupun patogenesisnya sama (Misbach,1999)

I. Berdasarkan patologi anatomi dan penyebabnya :

1. Stroke iskemik

a. Transient Ischemic Attack (TIA) b. Thrombosis serebri

2. Stroke Hemoragik

a. Perdarahan intraserebral b. Perdarahan subarachnoid

II. Berdasarkan stadium / pertimbangan waktu

1. Transient Ischemic Attack (TIA) 2. Stroke in evolution

3. Completed stroke

III. Berdasarkan jenis tipe pembuluh darah

1. Sistem karotis

2. Sistem vertebrobasiler

IV. Klasifikasi Bamford untuk tipe infark yaitu (Soertidewi,2007) :

1. Partial Anterior Circulation Infark (PACI) 2. Total Anterior Circulation Infark (TACI) 3. Lacunar Infark (LACI)

4. Posterior Circulation Infark (POCI)

V. Klasifikasi Stroke Iskemik berdasarkan kriteria kelompok peneliti

TOAST (Sjahrir, 2003)

1. Aterosklerosis Arteri Besar

Gejala klinik dan penemuan imejing otak yang signifikan (>50%) stenosis atau oklusi arteri besar di otak atau cabang arteri di

korteks disebabkan oleh proses atero-sklerosis. Gambaran CT sken otak MRI menunjukkan adanya infark di kortikal, serebellum, batang otak, atau subkortikal yang berdiameter lebih dari 1,5 mm dan potensinya berasal dari aterosklerosis arteri besar.

2. Kardioembolisme

Oklusi arteri disebabkan oleh embolus dari jantung. Sumber embolus dari jantung terdiri dari :

a. Resiko tinggi

• Prostetik katub mekanik

• Mitral stenosis dengan atrial fibrilasi

• Fibrilasi atrial (other than lone atrial fibrillation)

• Atrial kiri / atrial appendage thrombus

• Sick sinus syndrome

• Miokard infark baru (<4 minggu)

• Thrombus ventrikel kiri

• Kardiomiopati dilatasi

• Segmen ventricular kiri akinetik

• Atrial myxoma

b. Resiko sedang

• Prolapsus katub mitral

• Kalsifikasi annulus mitral

• Mitral stenosis tanpa fibrilasi atrial

• Turbulensi atrial kiri

• Aneurisma septal atrial

• Paten foramen ovale

• Atrial flutter

• Lone atrial fibrillation

• Katub kardiak bioprostetik

• Trombotik endokarditis nonbacterial

• Gagal jantung kongestif

• Segmen ventrikuler kiri hipokinetik

• Miokard infark (> 4minggu, < 6 bulan)

3. Oklusi Arteri Kecil

Sering disebut juga infark lakunar, dimana pasien harus mempunya satu gejala klinis sindrom lakunar dan tidak mempunyai gejala gangguan disfungsi kortikal serebral. Pasien biasanya mempunyai gambaran CT Sken/MRI otak normal atau infark lakunar dengan diameter <1,5mm di daerah batang otak atau subkortikal.

4. Stroke Akibat dari Penyebab Lain yang Menetukan a. Non-aterosklerosis Vaskulopati

• Noninflamiasi

• Inflamasi non infeksi

• Infeksi

b. Kelainan Hematologi atau Koagulasi

5. Stroke Akibat dari Penyebab Lain yang Tidak Dapat Ditentukan

1.5 Patofisiologi

Pada stroke iskemik, berkurangnya aliran darah ke otak menyebabkan hipoksemia daerah regional otak dan menimbulkan reaksi – reaksi berantai yang berakhir dengan kematian sel – sel otak dan unsur – unsur pendukungnya (Misbach, 2007).

Secara umum daerah regional otak yang iskemik terdiri dari bagian inti (core) dengan tingkat iskemia terberat dan berlokasi di sentral. Daerah ini akan menjadi nekrotik dalam waktu singkat jika tidak ada reperfusi. Di luar

daerah core iskemik terdapat daerah penumbra iskemik. Sel – sel otak dan

jaringan pendukungnya belum mati akan tetapi sangat berkurang fungsi – fungsinya dan menyebabkan juga deficit neurologis. Tingkat iskemiknya makin ke perifer makin ringan. Daerah penumbra iskemik, di luarnya dapat dikelilingi oleh suatu daerah hiperemik akibat adanya aliran darah kolateral

(luxury perfusion area). Daerah penumbra iskemik inilah yang menjadi sasaran terapi stroke iskemik akut supaya dapat direperfusi dan sel-sel otak berfungsi kembali. Reversibilitas tergantung pada factor waktu dan jika tidak terjadi reperfusi, daerah penumbra dapat berangsur-angsur mengalami kematian (Misbach,2007)

Iskemik otak mengakibatkan perubahan dari sel neuron otak secara bertahap, yaitu (Sjahrir,2003):

Tahap 1 :

a. Penurunan aliran darah b. Pengurangan O2

c. Kegagalan energy

d. Terminal depolarisasi dan kegagalan homeostasis ion

Tahap 2 :

a. Eksitoksisitas dan kegagalan homeostasis ion

b. Spreading depression

Tahap 3 : Inflamasi

2. LIPID PLASMA

Lipid plasma yang utama terdiri dari kolesterol, trigliserida, fosfolipoid

dan asam lemak bebas tidak larut dalam cairan plasma (free fatty acid). Pada

umumnya lemak tidak larut dalam air, yang berarti juga tidak larut dalam darah. Agar lipid plasma dapat diangkut dalam sirkulasi darah, maka susunan molekul lipid tersebut perlu dimodifikasi, yaitu dalam bentuk kompleks lipid-protein atau lipolipid-protein yang bersifat larut dalam air. Lipolipid-protein bertugas mengangkut lemak dari tempat pembentukannya menuju tempat penggunaannya (Suyatna dan Handoko,1995; Ontoseno,2001).

Ada beberapa jenis lipoprotein, antara lain (Suyatna dan Handoko,1995;Botham dkk,2003;Katzung,2003) :

a. Kilomikron

Lipoprotein dengan berat molekul terbesar ini lebih dari 80% komponennya terdiri dari trigliserid yang berasal dari makanan dan kurang dari 5% kolesterol ester. Kilomikron membawa trigliserid dari makanan ke jaringan lemak dan otot rangka, juga membawa kolesterol makanan ke hati. Kilomikronemia pascamakan mereda 8-10 jam sesudah makan. Adanya kilomikron dalam plasma sewaktu puasa dianggap abnormal.

b. VLDL (Very Low Density Lipoprotein)

Lipoprotein ini terdiri dari 60% trigliserid dan 10-15% kolesterol. Lipoprotein ini dibentuk dari asam lemak bebas di hati. Karena asam lemak bebas dan gliserol dapat disintesis dari karbohidrat, maka makanan kaya karbohidrat akan meningkatkan jumlah VLDL. Kadar trigliserid juga mungkin berubah oleh pengaruh berat badan, minum alcohol, stress dan latihan fisik. Efek aterogenik VLDL belum begitu jelas, tetapi hipertrigliseridemia mungkin merupakan tanda bahwa kadar HDL kolesterol rendah dan sering dihubungkan dengan kegemukan, intoleransi glukosa dan hiperurisemia.

c. IDL (Intermediate Density Lipoprotein)

Lipoprotein ini kurang mengandung trigliserid (30%), lebih banyak kolesterol (20%) dan relative lebih banyak mengandung apoprotein B dan E. IDL adalah zat perantara yang terjadi sewaktu VLDL dikatabolisme menjadi LDL, tidak terdapat dalam kadar yang besar kecuali bila terjadi hambatan konversi lebih lanjut.

d. LDL (Low Density Lipoprotein)

Lipoprotein ini merupakan pengangkut kolesterol terbesar pada manusia (70% total). Partikel LDL mengandung trigliserid sebanyak 10% dan kolesterol 50%. LDL merupakan metaboli VLDL, fungsinya membawa kolesterol ke jaringan perifer (untuk sintesis membran plasma dan hormon

steroid). Kadar LDL plasma tergantung dari banyak factor termasuk kolesterol dalam makanan, asupan lemak jenuh, kecepatan produksi dan eliminasi LDL dan VLDL.

e. HDL (High Density Lipoprotein)

Komponen HDL ialah 13% kolesterol, kurang dari 5% trigliserid dan 50% protein. Kadar HDL kira-kira sama pada laki-laki dan perempuan sampai pubertas, kemudian menurun pada laki-laki sampai 20% lebih rendah daripada kadar pada perempuan. Pada individu dengan nilai lipid yang normal, kadar HDL relatif menetap sesudah dewasa. HDL penting untuk kebersihan trigliserid dan kolesterol, dan untuk transport serta metabolism ester kolesterol dalam plasma. HDL biasanya membawa 20-25% kolesterol darah. HDL berfungsi mengangkut kolesterol dari jaringan perifer ke hati, sehingga penimbunan kolesterol di perifer berkurang.

Tabel 1. Komposisi lipoprotein dalam plasma manusia

Dikutip dari : Botham K.M. 2003. Lipid Transport & Storage. In : Murray,R.K, Granner,D.K, Mayes,P.A, Rodwell V.W. Editors. Harper’s Illustrated

Biochemistry. Lange Medical Book. 26th ed. New York.

Tubuh mengatur kadar lipoprotein melalui beberapa cara, yaitu dengan mengurangi pembentukan lipoprotein dan mengurangi jumlah lipoprotein yang masuk ke dalam darah serta meningkatkan atau

menurunkan kecepatan pembuangan lipoprotein dari dalam darah (Mayes dkk,2003).

Metabolisme lipid dan lipoprotein pada dasarnya terbagi atas dua jalur yaitu eksogen dan endogen (Suyatna dkk,1995;Ontoseno,2001;Mayes dkk,2003).

Jalur eksogen, trigliserida dan kolesterol yang berasal dari makanan dalam usus dikemas dalam bentuk partikel besar lipoprotein, yang disebut kilomikron. Kilomikron ini akan membawanya ke dalam aliran darah. Kemudian trigliserid dalam kilomikron tadi mengalami penguraian oleh enzim lipoprotein lipase, sehingga terbentuk asam lemak bebas dan kilomikron

remnant. Asam lemak bebas akan menembus jaringan lemak atau sel otot untuk diubah menjadi trigliserida kembali sebagai cadangan energi.

Sedangkan kilomikron remnant akan dimetabolisme dalam hati sehingga

menghasilkan kolesterol bebas.

Sebagian kolesterol yang mencapai organ hati diubah menjadi asam empedu, yang akan dikeluarkan ke dalam usus, berfungsi seperti detergen dan membantu proses penyerapan lemak dari makanan. Sebagian lagi dari kolesterol dikeluarkan melalui saluran empedu tanpa dimetabolisme menjadi asam empedu kemudian organ hati akan mendistribusikan kolesterol ke

jaringan tubuh lainnya melalui jalur endogen. Pada akhirnya, kilomikron yang tersisa dibuang dari aliran darah oleh hati.

Kolesterol juga dapat diproduksi oleh hati dengan bantuan enzim yang

disebut HMG Coenzim-A Reduktase, kemudian dikirimkan ke dalam aliran

darah.

Jalur endogen, pembentukan trigliserida dalam hati akan meningkat apabila makanan sehari-hari mengandung karbohidrat yang berlebihan. Hati mengubah karbohidrat menjadi asam lemak, kemudian membentuk

trigliserida, dan akan dibawa melalui aliran darah dalam bentuk Very Low

Density Lipoprotein (VLDL). VLDL kemudian akan dimetabolisme oleh enzim lipoprotein lipase menjadi IDL. Kemudian IDL melalui serangkaian proses akan berubah menjadi LDL yang kaya akan kolesterol. Kira-kira 75% dari kolesterol total dalam plasma normal manusia mengandung partikel LDL. LDL ini bertugas menghantarkan kolesterol ke dalam tubuh. Kolesterol yang tidak diperlukan akan dilepaskan ke dalam darah, dimana pertama-tama akan berikatan dengan HDL. HDL bertugas membuang kelebihan kolesterol dari dalam tubuh.

Gambar 1. Jalur transport lipid

Dikutip dari : Mayes, P.A, Botham, K.M. 2003. Cholesterol Synthesis, Transport & Excretion. In : Murray,R.K, Granner,D.K, Mayes,P.A, Rodwell V.W. Editors. Harper’s Illustrated Biochemistry. Lange Medical Book. 26th ed. New York.

Dikutip dari : Grundy S.M, Cleeman J.I, Bairey C.N, Brewer H.B, Clark L.T, Hunninghake D.B, et al. 2001. Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation. 110:227-239.

3. STATIN

Statin atau penghambat kompetitif HMG-CoA reduktase adalah suatu

zat yang didapat dari jamur yang bersifat kompetitor kuat

terhadap HMG-CoA reduktase suatu enzim yang mengkontrol biosintesis

kolesterol. Senyawa tersebut merupakan analog struktural dari HMG-CoA (

3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A). Ada beberapa penghambat HMG-CoA reduktase yang begitu dikenal, yaitu: lovastatin, atorvastatin, fluvastatin,

pravastatin, simvastatin, dan rosuvastatin. Obat-obat ini sangat efektif dalam menurunkan kadar LDL kolesterol plasma. Efek-efek lainnya adalah termasuk

penurunan oxidative stress dan inflamasi vaskular dengan peningkatan

stabilitas dari lesi aterosklerotik (Suyatna dan Handoko,1995; Katzung,2003).

3.1. Kimia dan Farmakokinetika

Lovastatin dan simvastatin merupakan lactone yang tidak aktif yang

dihidrolisis dalam saluran cerna menjadi turunan hidroksil-β yang aktif,

sedangkan pravastatin mempunyai satu cincin lakton terbuka. Atorvastatin,

cerivastatin, dan fluvastatin mengandung fluorine, yang aktif ketika dicerna.

Absorpsi penghambat/inhibitor reduktase terhadap dosis pemberian dapat berbeda dari sekitar 40% hingga 75% dengan pengecualian fluvastatin, yang hampir diabsorpsi dengan sempurna. Sebagian besar dosis yang diabsorpsi diekskresi dalam empedu; sekitar 5-20% diekskresi di dalam urine. Waktu paruh plasma obat tersebut berkisar dari 1 hingga 3 jam kecuali atorvastatin yang waktu paruhnya adalah 14 jam (Katzung,2003).

Gambar 2. Rumus bangun penghambat HMG-CoA reduktase

Dikutip dari : Suyatna, F.D, Handoko, T. 1995. Hipolipidemik. Dalam : Ganiswarna, S.G, Setiabudy, R, Suyatna, F.D, Purwantyastuti, Nafriaidi. (Editor). Farmakologi Dan Terapi. Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Indonesia. Gaya Baru, Jakarta. Hal. 364-379.

3.2. Cara Kerja Statin

Reduktase HMG-Coa memperantarai langkah awal biosintesis sterol. Bentuk aktif penghambat reduktase merupakan analog struktural HMG-CoA

yang dibentuk oleh reduktase HMG-CoA dalam sintesis mevalonate. Analog

tersebut menyebabkan hambatan parsial pada enzim sehingga dapat

merusak sintesis isoprenoid semacam ubiquinone dan dolichol, dan prenylasi

protein, namun belum diketahui apakah terbukti mempunyai aktifitas biologi yang bermakna (Katzung,2003).

Penghambat HMG-CoA reduktase menghambat sintesis kolesterol di

hati dan hal ini akan menurunkan kadar LDL plasma. Menurunnya kadar kolesterol akan menimbulkan perubahan-perubahan yang berkaitan dengan potensi obat ini. (Suyatna dan Handoko,1995).

Namun penghambat reduktase jelas menginduksi suatu peningkatan reseptor LDL dengan afinitas tinggi. Efek tersebut meningkatkan baik kecepatan katabolisme fraksional LDL maupun ekstraksi precursor LDL oleh hati (VLDL sisa), sehingga mengurangi simpanan LDL plasma. Penurunan yang sedikit dalam trigliserida plasma dan sedikit peningkatan dalam kadar kolesterol HDL terjadi pula selama pengobatan (Katzung,2003).

Gambar 3. HMGCoA reductase pathway

Dikutip dari : Mayes, P.A, Botham, K.M. 2003. Cholesterol Synthesis, Transport & Excretion. In : Murray,R.K, Granner,D.K, Mayes,P.A, Rodwell V.W. Editors. Harper’s Illustrated Biochemistry. Lange Medical Book. 26th ed. New York.

Rupanya obat ini melangsungkan efeknya dalam menurunkan kolesterol dengan cara meningkatkan jumlah reseptor LDL, sehingga katabolisme kolesterol terjadi semakin banyak. Dengan demikian maka obat ini dapat menurunkan kadar kolesterol (LDL) (Suyatna dan Handoko,1995; Katzung,2003)

Gambar 4. Mekanisme kerja statin

Dikutip dari : Lülman H, Ziegler A, Mohr K, Bieger D. 2000. Lipid Lowering

3.3. Penggunaan & Dosis Terapeutik

Penghambat reduktase HMG-CoA bermanfaat pada penggunaan secara tunggal maupun bersama dengan resin pengikat asam empedu atau niacin untuk pengobatan gangguan yang melibatkan peningkatan kadar LDL plasma. Wanita yang hamil, sedang menyusui, atau yang berencana untuk hamil sebaiknya tidak diberi obat tersebut (Katzung,2003).

Oleh karena pola biosintesis kolesterol yang diurnal, maka penghambat reduktase sebaiknya diberikan pada malam hari apabila menggunakan dosis tunggal satu kali sehari. Absorpsi pada umumnya (kecuali pravastatin) ditingkatkan dengan penggunaannya bersama dengan makanan. Dosis harian lovastatin bervariasi dari 10 mg hingga 80 mg. Simvastatin dua kali lebih kuat dan diberikan dalam dosis sebesar 5-80 mg sehari. Cerivastatin diberikan dengan dosis sebesar 0,3-0,8 mg sehari. Sementara atorvastatin diberikan dalam dosis sebesar 5-80 mg sehari (Katzung,2003).

3.4. Toksisitas

Peningkatan aktifitas aminotransferase serum (sampai tiga kali kadar normal) terjadi pada beberapa pasien yang menerima penghambat reduktase HMG-CoA. Peningkatan tersebut seringkali tidak teratur dan biasanya tidak dihubungkan dengan kejadian lain mengenai toksisitas hati. Terapi dapat

dilanjutkan pada pasien tersebut apabila tidak menimbulkan gejala dan sebaiknya kadar aminotransferase harus sering diukur. Pada sekitar 2% pasien, beberapa diantaranya dengan penyakit hati ataupun riwayat penyalahgunaan alkohol, maka kadar aminotransferase dapat melebihi tiga kali batas normal. Pengobatan sebaiknya langsung dihentikan pada pasien-pasien dengan hepatotoksisitas yang mengalami penurunan LDL yang mendadak, malaise, dan anoreksia serta pada pasien tanpa gejala akan tetapi aktifitas aminotransferase-nya tetap meningkat sampai lebih dari 3 kali di atas batas normal. Dosis penghambat reduktase juga harus diturunkan pada pasien-pasien dengan penyakit hati parenkimal. Secara umum aktifitas aminotransferase sebaiknya diukur dalam jangka waktu 1-2 bulan dan kemudian setiap 6 bulan selama terapi (Katzung,2003).

Katabolisme lovastatin, simvastatin, dan atorvastatin berlangsung melalui sitokrom P450 3A4, sedangkan fluvastatin dan cerivastatin diperantarai masing-masing oleh CYP2C9 dan suatu kombinasi 3A4 dan 2C9. Penghambat reduktase yang bergantung pada 3A4 cenderung berakumulasi di dalam plasma dengan adanya obat-obat yang menghambat atau bersaing untuk mendapatkan sitokrom 3A4. Beberapa penghambat

tersebut termasuk antibiotika golongan macrolide, ketoconazole, verapamil,

cyclosporine. Sebaliknya, obat-obat seperti phenytoin, griseofulvin,

konsentrasi plasma penghambat reduktase yang bergantung kepada 3A4

(Katzung,2003).

Aktifitas kinase creatine sebaiknya sering diukur pada pasien yang

mendapatkan terapi kombinasi obat-obat yang secara potensial dapat mengadakan interaksi. Apabila terjadi nyeri otot yang bermakna, atau muncul

rasa lemah, atau tidak berdaya, maka aktifitas kinase creatine sebaiknya

segera diukur dan obat dihentikan apabila aktifitas enzim tersebut meningkat melebihi batasan normal. Miopati dapat terjadi pada pemberian terapi tunggal, tetapi biasanya terjadi pada pasien yang mendapatkan penghambat reduktase bersamaan dengan obat tertentu lainnya. Meskipun jarang terjadi pasien dengan penghambat reduktase dapat mengalami peningkatan aktifitas

kinase yang mencolok, kadar kinase creatine ini sebaiknya diukur sebelum

pengobatan dan kemudian dua kali setahun sampai satu kali setahun selama terapi (Katzung,2003).

4. OUTCOME STROKE

Kehilangan fungsi yang terjadi setelah stroke sering digambarkan

sebagai impairment, disabilitas dan handicaps. WHO membuat batasan

sebagai berikut (Caplan,2000) :

1. Impairment adalah suatu kehilangan atau abnormalitas psikologis, fisiologis atau fungsiatau struktur anatomis.

2. Disabilitas adalah setiap keterbatasan atau ketidakmampuan untuk melakukan suatu aktivitas dengan cara atau dalam rentang yang dianggap normal untuk orang sehat.

3. Handicap adalah gangguan yang dialami oleh individu akibat impairment atau disabilitas tersebut, yang membatasi perannya sebagai manusia normal.

Penelitian klinis tentang stroke secara rutin menggunakan mortalitas

sebagai outcome, namun terdapat outcome lainnya yang penting untuk

investigasi klinis dan relevan dengan pasien, mencakup perubahan fungsi tubuh dan disabilitas. Sejumlah instrumen untuk menilai fungsi dan disabilitas

telah dikembangkan. Pada berbagai penelitian klinis, skala Barthel Index dan

Modified Rankin Scale umumnya digunakan untuk menilai outcome karena mudah digunakan dan merupakan pengukuran yang sensitif terhadap derajat keparahan stroke (Weimar dkk, 2002).

Modified Rankin Scale mengukur tingkat ketergantungan, baik mental maupuan adaptasi fisik yang digabungkan dengan defisit neurologis. Skala ini terdiri dari 6 derajat, yaitu dari 0-5, dimana 0 berarti tidak ada gejala dan 5 berarti cacat/ketidakmampuan yang berat (Weimar dkk,2002).

National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) digunakan untuk

menilai impairment, yang terdiri dari 12 pertanyaan—tingkat kesadaran,

pemeriksaan lapangan pandang, facial palsy, motorik, ataksia, sensori, bahasa, disartria dan inatensi. Skala ini telah banyak digunakan pada berbagai penelitian tentang terapi stroke akut dan merupakan pemeriksaan standar dalam penelitian klinis. (Meyer dkk,2002; Schlegel dkk,2003).

Skor ini tidak hanya membantu untuk mengukur derajat defisit neurologis,namun juga untuk memfasilitasi komunikasi antara penyedia layanan kesehatan, mengidentifikasi kemungkinan lokasi oklusi pembuluh darah, menyediakan prognosis awal, dan membantu mengidentifikasi eligibilitas pasien untuk berbagai intervensi dan potensial komplikasi. (Adams dkk, 2007). Penilaian retrospektif untuk menilai keparahan stroke dengan

NIHSS menunjukkan bahwa skor ini reliable dan tidak bias bahkan jika elemen pemeriksaan fisik ada yang hilang dari rekam medis pasien (Williams dkk, 2000).

Beberapa studi menyatakan bahwa penggunaan statin kemungkinan

akan meningkatkan outcome setelah mendapat serangan stroke.

Penggunaan statin dengan segera sebagai penurun kadar lipid dapat

meningkatkan outcome dan mengurangi resiko terjadinya stroke dikarenakan

efek pleiotropik dari statin. Penggunaan statin dapat meningkatkan outcome

dengan cara meningkatkan fungsi endotel melalui penambahan produksi oksida nitrit dan anti oksidan serta efek antikoagulan. Melalui mekanisme

inilah peningkatan outcome setelah penggunaan statin dapat terjadi (Moonis dkk,2005).

Selain efek yang disebut di atas ternyata terdapat efek statin yang lain,

dimana statin juga memiliki efek immune modulatory yang dianggap dapat

dapat meningkatkan outcome setelah stroke iskemik akut (Yoon dkk, 2004).

Mengkonsumsi Atorvastatin 1 hari setelah serangan stroke iskemik

ternyata dapat meningkatkan outcome fungsional pada hari ke-14 karena

dapat mempengaruhi angiogenesis, neurogenesis dan sinaptogenesis dengan menginduksi peningkatan faktor endotel pembuluh darah (Moonis dkk,2005).

5. KERANGKA KONSEPSIONAL

STROKE ISKEMIK

DOSIS STATIN

LIPID PLASMA

OUTCOME

Mullard,dkk,2006 : pemeriksaan lipid dan

pemberian lipid-lowering

therapy pada pasien Stroke

iskemik dan TIA yang datang ke rumah sakit

Amarenco,dkk,2006 : dosis tinggi atorvastatin setelah Stroke atau TIA

Navi,dkk,2009 : terapi statin efektif dalam pencegahan stroke primer dan sekunder dan Smilde,dkk,2001 : potensi statin menurunkan LDL secara agresif Bonetti,dkk,2002 : statin juga memiliki efek lain selain menurunkan kadar lipid

Pedersen,dkk,2000 :

follow-up study pasien

dengan penurunan kolesterol pada

Scandinavian simvastatin survival study

Yoon,dkk,2004 : penggunaan statin berhubungan dengan peningkatan outcome stroke

Moonis,dkk,2005 : penggunaan statin meningkatkan

outcome stroke

BAB III

METODE PENELITIAN

1. Tempat dan Waktu

Penelitian dilakukan di Departemen Neurologi FK USU Medan dari tanggal 16 Desember 2009 s.d 10 Juni 2010.

2. Subjek Penelitian

Subjek penelitian diambil dari populasi pasien rumah sakit. Penentuan

subjek penelitian dilakukan menurut metode sampling konsekutif.

2.1 Populasi Sasaran

Semua penderita stroke iskemik akut yang ditegakkan dengan

pemeriksaan klinis dan CT-Scan kepala.

2.2 Populasi Terjangkau

Semua penderita stroke iskemik akut yang sedang dirawat di ruang rawat inap Neurologi FK USU / RSUP. H. Adam Malik Medan dan jejaringnya. 2.3 Besar Sampel

Besar sampel dihitung menurut rumus (Madiyono, 2008)

2 n = (Zα + Zβ) s Xa-Xo

Zα = nilai baku normal dari tabel Z yang besarnya bergantung pada

nilai α yang telah ditentukan (untuk α =0.05 Æ Zα = 1.96)

Zβ = nilai baku normal dari tabel Z yang besarnya tergantung pada

nilai β yang ditentukan (untuk β = 0,10 Æ Zβ = 1,282)

S = simpangan baku populasi = 19,5

Xa-Xo = perbedaan kadar lipid plasma yang diinginkan = 19

n = 11,07 = 11 orang ( tiap kelompok )

Untuk antisipasi drop-out

n’ = n/(1-f) = 11/(1-10%) = 12,22 = 12 orang

2.4 Kriteria Inklusi

1. Semua pasien stroke iskemik fase akut yang dirawat di ruang rawat inap Neurologi RSUP H.Adam Malik Medan dan jejaringnya yang ditegakkan dengan anamnese, pemeriksaan fisik,

pemeriksaan neurologi dan CT-scan kepala

2. Memberikan persetujuan untuk ikut serta dalam penelitian ini

2.5 Kriteria Eksklusi

1. Pasien dengan serangan stroke berulang

2. Pasien stroke iskemik dengan lokasi infark di batang otak

3. Pasien stroke iskemik kardioembolisme berdasarkan Kriteria TOAST

4. Pasien stroke iskemik dengan penyakit hati yang didiagnosa berdasarkan anamnesa, pemeriksaan klinis dan laboratorium 5. Pasien stroke iskemik dengan penurunan kesadaran dan/atau

gangguan menelan

3. Batasan Operasional

3.1 Stroke (WHO,1986) adalah tanda-tanda klinis yang berkembang

cepat akibat gangguan fungsi otak fokal atau global, dengan gejala-gejala yang berlangsung selama 24 jam atau lebih atau menyebabkan kematian, tanpa adanya penyebab lain yang jelas selain vaskuler (Sjahrir,2003).

3.2 Stroke iskemik adalah tanda klinis disfungsi atau kerusakan jaringan otak yang disebabkan kurangnya aliran darah ke otak sehingga mengganggu kebutuhan darah dan oksigen di jaringan otak (Sjahrir,2003).

3.3 Fase akut stroke adalah jangka waktu antara awal mula serangan stroke yang berlangsung sampai satu minggu (Misbach,1999)

3.4 Dyslipidemia : peningkatan dari kolesterol plasma, trigliserida, atau keduanya, atau penurunan kadar HDL yang memiliki kontribusi terhadap perkembangan aterosklerosis. Kadar profil lipid yang

diharapkan adalah (Klasifikasi NCEP ATP III,2001) :

• Total kolesterol : < 200 mg/dL

• Trigliserida : < 150 mg/dL

• HDL kolesterol : Laki–laki(>40 mg/dL); Perempuan (>50 mg/dL)

• LDL kolesterol : < 100 mg/dL

3.5 National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) merupakan pengkuran kuantitatif defisit neurologis berkaitan dengan stroke yang

dapat memprediksi outcome stroke jangka panjang, terdiri dari 12

pertanyaan—tingkat kesadaran, respon terhadap pertanyaan, respon

terhadap perintah, gaze palsy, pemeriksaan lapangan pandang, facial

palsy, motorik, ataksia, sensori, bahasa, disartria dan inatensi. Nilai

skor ≤5 menunjukkan stroke ringan, 6-13 stroke sedang dan > 13

menunjukkan stroke berat. (William dkk,2000;Meyer dkk,2002;Schlegel dkk,2003).

3.6 Modified Rankin Scale (mRS) merupakan skala yang menilai

outcome secara global dengan rentang nilai dari 0 (tidak ada gangguan) hingga 5 (hanya terbaring di tempat tidur dan

dikategorikan sebagai outcome baik dan nilai mRS 3-6 dikategorikan

sebagai outcome buruk. (Millan,dkk 2007)

4. Instrumen Penelitian

4.1 Computed Tomography Scan (CT Scan)

CT Scan yang digunakan adalah X-Ray CT System, merk Hitachi seri

W 450. Pembacaan hasil CT scan dilakukan oleh seorang ahli

radiologi.

4.2 Pemeriksaan Kadar Lipid Plasma

Pemeriksaan kadar lipid plasma diukur dengan menggunakan Roche/Hitachi Cobas C System – Cobas C 501, dengan metode

enzymatic-calorimetric.

4.3 Pengukuran Outcome

Studi ini akan menggunakan NIHSS dan mRS sebagai skala

pengukuran outcome.

5. Rancangan Penelitian

Penelitian ini menggunakan metode eksperimental dengan randomized

control-group pretest-postest design. Terdiri atas 3 kelompok, yaitu yang akan diberikan Simvastain 10 mg, Simvastatin 20 mg, Atorvastatin 20 mg dan pengelompokan ini dilakukan secara acak dan tersamar ganda.

6. Pelaksanaan Penelitian

6.1. Pengambilan Sampel

Penderita stroke iskemik akut yang masuk ke ruang rawat inap neurologi RSUP. H. Adam Malik Medan dan jejaringnya yang telah ditegakkan dengan anamnese, pemeriksaan neurologis dan

pemeriksaan CT scan kepala, diambil darah vena setelah berpuasa

selama lebih kurang 10 jam. Kemudian sampel dikirim ke Laboratorium Patologi Klinik rumah sakit masing-masing. Dengan metode konsekutif yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi, kemudian diambil darah ulang lagi hari ke-14 dan ke-28 setelah pemberian statin dan dilakukan

6.2. Kerangka Operasional

Penderita Stroke

Anamnese, Pemeriksaan neurologi, Laboratorium, Head CT Scan

Stroke Iskemik

Kriteria Eksklusi Kriteria Inklusi

Lipid Plasma I

Atorvastatin 20 mg 

Hari ke-14 Lipid Plasma II

&

OUTCOME

FUNGSIONAL (NIHSS1,mRS1)

Simvastatin 10 mg Simvastatin 20 mg

Hari ke-28 Lipid Plasma III

&

OUTCOME

FUNGSIONAL (NIHSS2,mRS2)

7. Variabel yang Diamati Variabel Bebas : dosis statin

Variabel Terikat : lipid plasma, skor NIHSS, skor mRS

8. Analisa Statistik

Data hasil penelitian akan dianalisa secara statistik dengan bantuan

program komputer Windows SPSS (Statistical Product and Science

Service)15. Analisa dan penyajian data dilakukan sebagai berikut :

8.1 Untuk melihat gambaran karakteristik demografik pada penderita stroke iskemik yang menjadi sampel penelitian disajikan dalam bentuk tabulasi dan dideskripsikan.

8.2 Untuk mengetahui perbedaan kadar lipid plasma sebelum diberikan Simvastatin 10mg, 20mg dan Atorvastatin 20 mg digunakan uji Anova

8.3 Untuk mengetahui perbedaan kadar lipid plasma sesudah diberikan Simvastatin 10mg, 20mg dan Atorvastatin 20mg pada hari ke-14 dan ke-28 digunakan uji Anova

8.4 Untuk melihat perubahan outcome pada hari 14 dengan hari

ke-28 untuk masing – masing kelompok perlakuan digunakan uji Wilcoxon.

BAB IV

HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN

IV.1. HASIL PENELITIAN

IV.1.1. Karakteristik Subjek Penelitian

Dari keseluruhan pasien stroke yang dirawat di ruang rawat inap Neurologi FK USU / RSUP H. Adam Maliik Medan dan jejaringnya pada periode Desember 2009 hingga Mei 2010, terdapat 36 pasien stroke iskemik yang telah memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi sehingga diikutkan dalam penelitian.

Dari 36 orang penderita stroke iskemik yang ikut dalam penelitian, 20 orang dari keseluruhan sampel adalah pria (55,6%) dan 16 orang (44,4%) adalah wanita. Dari keseluruhan peserta memiliki rentang usia 47 tahun hingga 69 tahun, dengan kelompok usia yang terbanyak adalah 51-60 tahun yaitu sebanyak 25 orang (69,4%). Sedangkan jumlah paling sedikit adalah pada kelompok usia 41-50 tahun yaitu sebanyak 2 orang (5,6%).

Kemudian dari 36 orang subjek penelitian, suku yang terbanyak adalah suku Karo yaitu 10 orang (27,8%) dimana 4 orang (11,1%) diantaranya terdapat pada kelompok perlakuan yang diberikan Simvastatin 20 mg. Sedangkan yang paling sedikit adalah suku Jawa yang hanya terdiri dari 1 orang (2,8%).

Sementara itu tingkat pedidikan yang paling banyak jumlah subjeknya adalah tingkat SLTA yaitu sebanyak 13 orang (36,1%) dan yang paling sedikit adalah yang tingkat pendidikannya setingkat SD yang berjumlah 1 orang (2,8%). Dari seluruh subjek yang ikut, semuanya memiliki riwayat penyakit hipertensi, dan ada 2 orang (5,6%) yang menderita Diabetes Melitus.

Sementara itu dijumpai 22 orang (61,1%) diantara subjek penelitian memiliki kebiasaan merokok dan terdapat 5 orang (13,9%) diantara keseluruhan subjek yang menderita penyakit jantung.

Keseluruhan gambaran karakteristik dari subjek penelitian ini disajikan pada tabel 3.

Tabel 3. Gambaran karakteristik demografik subjek penelitian

variabel Total Simvastatin

10mg

Simvastatin 20mg

Atorvastatin 20mg

N (%) 36 (100) 12 (33,3) 12 (33,3) 12 (33,3)

Jenis kelamin (%) Pria Wanita 20 (55,6) 16 (44,4) 6 (16,7) 6 (16,7) 7 (19,4) 5 (13,9) 7 (19,4) 5 (13,9) Umur (%) 41-50 thn 51-60 thn 61-70 thn 2 (5,6) 25 (69,4) 9 (25,0) 1 (2,8) 9 (25,0) 2 (5,6) 1 (2,8) 7 (19,4) 4 (11,1) 0 (0) 9 (25,0) 3 (8,3) Suku (%) Toba Karo Jawa Mandailing Melayu Nias Aceh 9 (25,0) 10 (27,8) 1 (2,8) 7 (19,4) 4 (11,1) 3 (8,3) 2 (5,6) 3 (8,3) 3 (8,3) 0 (0) 2 (5,6) 2 (5,6) 1 (2,8) 1 (2,8) 2 (5,6) 4 (11,1) 0 (0) 2 (5,6) 1 (2,8) 2 (5,6) 1 ( 2,8)

4 (11,1) 3 (8,3) 1 (2,8) 3 (8,3) 1 (2,8) 0 (0) 0 (0) Pendidikan (%) SD SLTP SLTA Akademi Sarjana 1 (2,8) 7 (19,4) 13 (36,1) 11 (30,6) 4 (11,1) 1 (2,8) 3 (8,3) 4 (11,1) 3 (8,3) 1 (2,8) 0 (0) 1 (2,8) 6 (16,7) 4 (11,1) 1(2,8) 0 (0) 3 (8,3) 3 (8,3) 4 (11,1) 2 (5,6)

Hipertensi (%) 36 (100) 12 (33,3) 12 (33,3) 12 (33,3)

DM (%) 2 (5,6) 0 (0) 1 (2,8) 1 (2,8)

Merokok (%) 22 (61,1) 8 (22,2) 8 (22,2) 6 (16,7)

IV.1.2. Perbedaan Kadar Lipid Plasma Sebelum Mendapat Perlakuan Pada awal masuk Rumah Sakit atau sebelum mendapat perlakuan, nilai rerata kadar Total kolesterol pada kelompok yang akan diberikan Simvastatin 10 mg adalah 228,08 ± 16,32 mg/dL dengan kadar terendah adalah 208 mg/dL dan tertinggi adalah 266 mg/dL, sementara pada kelompok yang akan diberikan Simvastatin 20 mg, nilai rerata kadar Total kolesterol-nya adalah 228,92 ±16,54 mg/dL dengan kadar Total kolesterol yang terendah adalah 209 mg/dL dan tertinggi adalah 262 mg/dL, kemudian pada kelompok yang akan diberikan Atorvastatin 20 mg memiliki rerata kadar Total kolesterol sebesar 233,25 ± 17,31 mg/dL dengan kadar terendahnya 213 mg/dL dan tertinggi adalah 265 mg/dL. Ternyata tidak ada perbedaan yang bermakna

diantara ketiga kelompok perlakuan (p=0,721).

Sementara itu nilai rerata kadar Trigliserida pada kelompok yang akan diberikan Simvastatin 10 mg adalah 180,42 ± 19,93 mg/dL dengan kadar terendah adalah 138 mg/dL dan tertinggi adalah 201 mg/dL, sementara pada kelompok yang akan diberikan Simvastatin 20 mg, nilai rerata kadar Trigliserida-nya adalah 176,50 ± 18,23 mg/dL dengan kadar Trigliserida yang terendah adalah 141 mg/dL dan tertinggi adalah 198 mg/dL, kemudian pada kelompok yang akan diberikan Atorvastatin 20 mg memiliki rerata kadar Trigliserida sebesar 171,92 ± 44,32 mg/dL dengan kadar terendahnya

115mg/dL dan tertinggi adalah 248 mg/dL. Ternyata tidak ada perbedaan

yang bermakna diantara ketiga kelompok perlakuan pada (p=0,496).

Kemudian pada awal masuk Rumah Sakit dijumpai rerata kadar HDL kolesterol pada kelompok Simvastatin 10 mg sebesar 48,83 ± 5,51 mg/dL dengan kadar terendahnya 38 mg/dL dan tertinggi 57 mg/dL, kelompok Simvastatin 20 mg memiliki rerata kadar HDL kolesterol sebesar 45,50 ± 7,66 mg/dL dengan kadar terendah 33 mg/dL dan tertinggi 58 mg/dL, dan kelompok Atorvastatin 20 mg memiliki rerata kadar HDL kolesterol sebesar 44 ± 7,12 mg/dL dengan kadar HDL kolesterol terendah 34 mg/dL dan tertinggi 56 mg/dL. Dari uji Anova yang dilakukan, tidak terdapat perbedaan yang bermakna dari nilai rerata kadar HDL kolesterol pada ketiga kelompok

perlakuan (p=0,222).

Rerata kadar LDL kolesterol pada kelompok Simvastatin 10 mg sewaktu masuk rumah sakit adalah 143 ± 15,92 mg/dL dengan kadar terendah 122 mg/dL dan tertinggi 170 mg/dL, pada kelompok Simvastatin 20 mg rerata kadar LDL kolesterol adalah 148 ± 14,80 mg/dL dengan kadar terendah 130 mg/dL dan tertinggi 172 mg/dL. Sedangkan pada kelompok Atorvastatin 20 mg rerata kadar LDL kolesterol adalah 154,42 ± 16,41 mg/dL dengan kadar terendahnya 131 mg/dL dan tertinggi 181 mg/dL. Tidak terdapat perbedaan rerata kadar LDL kolesterol yang bermakna diantara

Perbedaan rerata kadar lipid plasma sewaktu masuk rumah sakit disajikan pada tabel 4.

Tabel 4. Perbedaan rerata kadar lipid plasma sebelum mendapat perlakuan

Lipid Plasma Kelompok Mean (SD) min max p

Total kolesterol Simvastatin 10mg Simvastatin 20mg Atorvastatin 20mg 228,08 (16,32) 228,92 (16,54) 233,25 (17,31) 208 209 213 266 262 265 0,721*

Trigliserida Simvastatin 10mg

Simvastatin 20mg Atorvastatin 20mg 180,42 (19,93) 176,50 (18,23) 171,92 (44,32) 138 141 115 201 198 248 0,496** HDL kolesterol Simvastatin 10mg Simvastatin 20mg Atorvastatin 20mg 48,83 (5,51) 45,50 (7,66) 44,00 (7,12) 38 33 34 57 58 56 0,222* LDL kolesterol Simvastatin 10mg Simvastatin 20mg Atorvastatin 20mg 143,00 (15,92) 148,00 (14,80) 154,42 (16,41) 122 130 131 170 172 181 0,219* *uji Anova

**uji Kruskal Wallis

IV.1.3. Perbedaan Kadar Lipid Plasma Setelah Mendapat Perlakuan IV.1.3.1. Perbedaan Rerata Kadar Total kolesterol

Setelah mendapat perlakuan, pada hari yang ke-14 pada kelompok yang telah mendapatkan Simvastatin 10 mg, rerata kadar Total kolesterolnya

adalah 216,17 ± 15,70 mg/dL dengan nilai kadar terendah 195 mg/dL dan tertinggi adalah 255 mg/dL, sedangkan pada kelompok yang telah mendapatkan Simvastatin 20 mg selama 14 hari memiliki rerata kadar Total kolesterol sebesar 214,83 ± 16,69 mg/dL dengan kadar terendah 198 mg/dL dan kadar tertinggi 251 mg/dL, kemudian pada kelompok Atorvastatin 20 mg, setelah hari ke-14 rerata kadar Total kolesterolnya 205,33 ± 16,91 mg/dL dengan kadar terendah 184 mg/dL dan tertinggi 236 mg/dL. Dan ternyata setelah hari ke-14 tidak terdapat perbedaan bermakna diantara ketiga

kelompok perlakuan (p=0,234).

Pada hari yang ke-28 pada kelompok yang telah mendapatkan Simvastatin 10 mg, rerata kadar Total kolesterolnya adalah 206,17 ± 17,14 mg/dL dengan nilai kadar terendah 181 mg/dL dan yang tertinggi 247 mg/dL, sedangkan pada kelompok yang mendapatkan Simvastatin 20 mg selama 28 hari memiliki rerata kadar Total kolesterol sebesar 203,50 ± 16,33 mg/dL dengan kadar terendah 186 mg/dL dan kadar tertinggi 241 mg/dL, kemudian pada kelompok yang diberikan Atorvastatin 20 mg, setelah hari ke-28 rerata kadar Total kolesterolnya 186,08 ± 16,33 mg/dL dengan kadar terendah 169 mg/dL dan tertinggi 216 mg/dL. Dan setelah hari ke-28 terdapat perbedaan

Tabel 5. Perbedaan rerata kadar Total kolesterol setelah perlakuan

Perlakuan Kelompok Mean (SD) Min max p

Hr ke-14 Simvastatin 10mg

Simvastatin 20mg Atorvastatin 20mg 216,17 (15,70) 214,83 (16,69) 205,33 (16,91) 195 198 184 255 251 236 0,234

Hr ke-28 Simvastatin 10mg

Simvastatin 20mg Atorvastatin 20mg 206,17 (17,14) 203,50 (16,33) 186,08 (16,33) 181 186 169 247 241 216 0,012*

*p < 0,05 ( uji Anova )

IV.1.3.2. Perbedaan Rerata Kadar Trigliserida Pada Ketiga Kelompok Perlakuan

Setelah mendapat perlakuan, pada hari yang ke-14 pada kelompok yang telah mendapatkan Simvastatin 10 mg, rerata kadar Trigliserida-nya adalah 159,98 ± 21,07 mg/dL dengan nilai kadar terendah 118 mg/dL dan tertinggi adalah 183 mg/dL, sedangkan pada kelompok yang telah mendapatkan Simvastatin 20 mg selama 14 hari memiliki rerata kadar Trigliserida sebesar 154 ± 18,63 mg/dL dengan kadar terendah 116 mg/dL dan kadar tertinggi 175 mg/dL, kemudian pada kelompok Atorvastatin 20 mg, setelah hari ke-14 rerata kadar Trigliserida-nya 142 ± 41,95 mg/dL dengan kadar terendah 87 mg/dL dan tertinggi 214 mg/dL. Dan ternyata setelah hari ke-14 tidak terdapat perbedaan bermakna diantara ketiga kelompok

Pada hari yang ke-28 pada kelompok yang telah mendapatkan Simvastatin 10 mg, rerata kadar Trigliserida-nya adalah 140,25 ± 21,13 mg/dL dengan nilai kadar terendah 99 mg/dL dan yang tertinggi 166 mg/dL, sedangkan pada kelompok yang mendapatkan Simvastatin 20 mg selama 28 hari memiliki rerata kadar Trigliserida sebesar 133 ± 17,01 mg/dL dengan kadar terendah 98 mg/dL dan kadar tertinggi 153 mg/dL, kemudian pada kelompok yang diberikan Atorvastatin 20 mg, setelah hari ke-28 rerata kadar Trigliseridanya-nya 113,75 ± 41,43 mg/dL dengan kadar terendah 62 mg/dL dan tertinggi 188 mg/dL. Dan setelah hari ke-28 tidak terdapat perbedaan

yang bermakna (p=0,093) di antara ketiga kelompok perlakuan (tabel 6).

Tabel 6. Perbedaan rerata kadar Trigliserida setelah perlakuan

Perlakuan Kelompok Mean (SD) Min max P

Hr ke-14 Simvastatin 10mg

Simvastatin 20mg Atorvastatin 20mg 159,58 (21,07) 154,00 (18,63) 142,00 (41,95) 118 116 87 183 175 214 0,170

Hr ke-28 Simvastatin 10mg

Simvastatin 20mg Atorvastatin 20mg 140,25 (21,13) 133,00 (17,01) 113,75 (41,43) 99 98 62 166 153 188 0,093

IV.I.3.3 Perbedaan Rerata Kadar HDL Kolesterol Pada Ketiga Kelompok Perlakuan

Setelah mendapatkan perlakuan selama 14 hari, pada Simvastatin 10 mg rerata kadar HDL kolesterol 46,83 ± 5,80 mg/dL dengan kadar terendah 35 mg/dL dan tertinggi 56 mg/dL, pada kelompok perlakuan Simvastatin 20 mg 44,08 ± 7,61 mg/dL dengan kadar terendah 32 mg/dL dan tertinggi 57 mg/dL, sementara pada kelompok Atorvastatin 20 mg rerata kadar HDL kolesterol 42,25 ± 6,76 mg/dL dengan kadar terendah 32 mg/dL dan tertinggi 53 mg/dL. Dengan uji Anova yang dilakukan, tidak terdapat perbedaan yang bemakna nilai rerata kadar HDL kolesterol pada ketiga kelompok setelah hari

ke-14 (p=0,262).

Setelah hari ke-28 rerata kadar HDL kolesterol pada kelompok Simvastatin 10 mg 45,83 ± 5,69 mg/dL dengan kadar terendah 35 mg/dL dan tertinggi 54 mg/dL, pada kelompok Simvastatin 20 mg 42,83 ± 7,60 mg/dL dengan kadar terendah 31 mg/dL dan tertinggi 56 mg/dL, dan pada kelompok Atorvastatin 20 mg rerata kadar HDL kolesterol 41,25 ± 6,18 mg/dL dengan kadar terendah 32 mg/dL dan tertinggi 52 mg/dL. Dan dengan uji Anova tidak terdapat perbedaan rerata kadar HDL kolesterol pada ketika kelompok

perlakuan setelah hari ke-28 (p=0,233). Gambaran perbedaan rerata kadar

Tabel 7. Perbedaan rerata kadar HDL kolesterol setelah perlakuan

Perlakuan Kelompok Mean (SD) Min max p

Hr ke-14 Simvastatin 10mg

Simvastatin 20mg Atorvastatin 20mg 46,83 (5,80) 44,08 (7,61) 42,25 (6,76) 35 32 32 56 57 53 0,262

Hr ke-28 Simvastatin 10mg

Simvastatin 20mg Atorvastatin 20mg 45,83 (5,69) 42,83 (7,60) 41,25 (6,18) 35 31 32 54 56 52 0,233

*p < 0,05 ( uji Anova )

IV.I.3.4. Perbedaan Rerata Kadar LDL Kolesterol Pada Ketiga Kelompok Perlakuan

Setelah mendapat perlakuan, pada hari yang ke-14 pada kelompok yang telah mendapatkan Simvastatin 10 mg, rerata kadar LDL kolesterol-nya adalah 137,33 ± 14,87 mg/dL dengan nilai kadar terendah 118 mg/dL dan tertinggi adalah 163 mg/dL, sedangkan pada kelompok yang telah mendapatkan Simvastatin 20 mg selama 14 hari memiliki rerata kadar LDL kolesterol sebesar 139,67 ± 14,57 mg/dL dengan kadar terendah 122 mg/dL dan kadar tertinggi 162 mg/dL, kemudian pada kelompok Atorvastatin 20 mg, setelah hari ke-14 rerata kadar LDL kolesterol-nya 134,58 ± 15,82 mg/dL dengan kadar terendah 110 mg/dL dan tertinggi 161 mg/dL. Dan ternyata setelah hari ke-14 tidak terdapat perbedaan bermakna diantara ketiga

Pada hari yang ke-28 pada kelompok yang telah mendapatkan Simvastatin 10 mg, rerata kadar LDL kolesterol-nya adalah 132 ± 16,42 mg/dL dengan nilai kadar terendah 108 mg/dL dan yang tertinggi 161 mg/dL, sedangkan pada kelompok yang mendapatkan Simvastatin 20 mg selama 28 hari memiliki rerata kadar LDL kolesterol sebesar 133,92 ± 14,09 mg/dL dengan kadar terendah 117 mg/dL dan kadar tertinggi 157 mg/dL, kemudian pada kelompok yang diberikan Atorvastatin 20 mg, setelah hari ke-28 rerata kadar LDL kolesterol-nya 122 ± 15,19 mg/dL dengan kadar terendah 101 mg/dL dan tertinggi 149 mg/dL. Dan setelah hari ke-28 tidak terdapat

perbedaan yang bermakna (p=0,093) di antara ketiga kelompok perlakuan

(tabel 8).

Tabel 8. Perbedaan rerata kadar LDL kolesterol setelah perlakuan

Perlakuan Kelompok Mean (SD) Min max P

Hr ke-14 Simvastatin 10mg

Simvastatin 20mg Atorvastatin 20mg 137,33 (14,87) 139,67 (14,57) 134,58 (15,82) 118 122 110 163 162 161 0,714

Hr ke-28 Simvastatin 10mg

Simvastatin 20mg Atorvastatin 20mg 132,00 (16,42) 133,92 (14,09) 122,00 (15,19) 108 117 101 161 157 149 0,137

IV.I.4. Perubahan Kadar Lipid Plasma Setelah Mendapat Perlakuan IV.I.4.1. Perubahan Rerata Kadar Total kolesterol

Pada kelompok perlakuan yang diberikan Simvastatin 10 mg terdapat penurunan rerata kadar Total kolesterol sewaktu hari ke-14 dibandingkan sebelum mendapat perlakuan, sebanyak 5,2% menjadi 216,17 ± 15,70 dan

terjadi penurunan kadar Total kolesterol yang bermakna (p=0,010) yaitu

sebanyak 9,6% pada hari ke-28 menjadi 206,17 ± 17,14 mg/dL.

Sementara pada kelompok perlakuan yang diberikan Simvastatin 20 mg mengalami penurunan rerata kadar Total kolesterol sebanyak 6,2% menjadi 214,83 ± 16,69 dan setelah hari ke-28 terjadi penurunan yang

bermakna (p=0,003) yaitu sebanyak 11,1% menjadi 203,50 ± 16,33 mg/dL.

Kemudian pada kelompok yang diberikan Atorvastatin 20 mg terjadi penurunan rerata kadar Total kolesterol pada hari ke-14 dibandingkan sewaktu masuk rumah sakit sebanyak 12% yaitu 205,33 ± 16,91 mg/dL dan

mengalami penurunan yang bermakna (p=0001) sebanyak 20,2% menjadi

186,08 ± 16,33 mg/dL.

Perubahan kadar Total kolesterol tiap kelompok perlakuan ini disajikan dalam tabel 9.

Tabel 9. Perubahan rerata kadar Total kolesterol setelah mendapat perlakuan

Variable Simvastatin

10 mg

Simvastatin 20 mg

Atorvastatin 20 mg Total kolesterol (mg/dL)

Awal masuk RS Hari ke-14 Hari ke-28 228,08 (16,32) 216,17 (15,70) 206,17 (17,14) 228,92 (16,54) 214,83 (16,69) 203,50 (16,33) 233,25 (17,31) 205,33 (16,91) 186,08 (16,33)

P-value 0,010* 0,003* 0,0001*

*p < 0,05 ( uji Anova )

IV.I.4.2. Perubahan Rerata Kadar Trigliserida

Pada kelompok perlakuan yang mendapatkan Simvastatin 10 mg terdapat perubahan berupa penurunan rerata kadar Trigliserida pada hari ke-14 dibandingkan sebelum mendapat perlakuan sebanyak 11,5% menjadi 159,58 ± 21,07 mg/dL dan terjadi penurunan rerata kadar Trigliserida yang

bermakna (p=0,0001) setelah hari ke-28 sebanyak 22,3% menjadi 140,25 ±

21,13 mg/dL.

Kemudian pada kelompok yang diberikan Simvastatin 20 mg terjadi penurunan rerata kadar Trigliserida setelah hari ke-14 sebesar 12,7% menjadi 154 ± 18,63 mg/dL, dan penurunan rerata kadar Trigliserida yang

bermakna (p=0,0001) setelah hari ke-28 sebesar 24,6% menjadi 133 ± 17,01.

Sedangkan pada kelompok yang diberikan Atorvastatin 20 mg, terjadi penurunan rerata kadar Trigliserida setelah hari ke-14 sebesar 17,4%

menjadi 142 ± 41,95 mg/dL dan setelah hari ke-28 terjadi penurunan yang

bermakna (p=0,008) sebesar 33,8% menjadi 113,75 ± 41,43 mg/dL.

Perubahan rerata kadar Trigliserida untuk masing-masing kelompok perlakuan disajikan pada tabel 10.

Tabel 10. Perubahan rerata kadar Trigliserida setelah mendapat perlakuan

variabel Simvastatin

10 mg Simvastatin 20 mg Atorvastatin 20 mg Trigliserida (mg/dL)

Awal masuk RS Hari ke-14 Hari ke-28 180,42 (19,93) 159,58 (21,07) 140,25 (21,13) 176,50 (18,23) 154,00 (18,63) 133,00 (17,01) 171,92 (44,32) 142,00 (41,95) 113,75 (41,43)

P-value 0,0001* 0,0001* 0,008*

*p < 0,05 ( uji Anova )

IV.1.4.3. Perubahan Rerata Kadar HDL kolesterol

Pada kelompok Simvastatin 10 mg terdapat perubahan rerata kadar HDL kolesterol berupa penurunan sebanyak 4% setelah hari ke-14 bila dibandingkan rerata sewaktu masuk RS menjadi 46,83 ± 5,80 mg/dL dan

setelah hari ke-28 terjadi penurunan yang tidak bermakna (p=0,427)

sebanyak 6,1% menjadi 45,83 ± 5,69 mg/dL.

Sedangkan pada kelompok yang diberikan Simvastatin 20 mg terjadi penurunan rerata kadar HDL kolesterol pada hari ke-14 sebanyak 3,1%

 

Lembaran Koreksi dan Pertanyaan Tesis

Pengaruh Dosis Statin Terhadap Kadar Lipid Plasma dan Outcome Fungsional Pada Pasien Stroke Iskemik

Tanggal : 22 Juni 2010 Oleh : Franz Julius H.

 

1. Prof. Dr. dr. Hasan Sjahrir, Sp. S (K) Pertanyaan :

1. Sebaiknya penjelasan adanya perbedaan antara simvastatin dan atorvastatin ditulis dalam pembahasan.

2. Sebaiknya tidak hanya kadar LDL saja yang dijadikan kriteria inklusi dan kemudian dijelaskan batasannya di batasan operasional.

Jawaban :

1. Telah ditambahkan penjelasan mengenai perbedaan antara atorvastatin dengan simvastatin pada pembahasan.

2. Sudah diubah kriteria inklusi menjadi pasien stroke dengan dislipidemia pada halaman 37, dan telah dijelaskan batasannya di batasan operasional.

  2. Dr. Darlan Djali Chan, Sp. S

Pertanyaan :

1. Supaya diperbaiki kata-kata di dalam method dan conclusion pada Abtract.

2. Bagaimana pengaruh statin terhadap NO (nitric oxide)? 3. Statin berasal dari jamur apa?

4. Kenapa wanita hamil dan menyusui tidak boleh diberikan statin?

Jawaban :

1. Telah diperbaiki di halaman xi, isi abstract pada methods : “… the first used Simvastatin 10mg, the second used 20mg, and the third used

Atorvastatin calcium 20mg,..” dan pada conclusion : “…atorvastatin

calcium 20mg for acute ischemic stroke could….”

2. Statin memiliki efek pleiotropic dimana Statin bisa memperbaiki faal endotel dengan mempengaruhi sintesis oksida nitrit, sehingga produksinya bertambah. Penambahan sintesis oksida nitrit ini dapat menurunkan LDL kolesterol teroksidasi yang kemudian bisa merangsang pembentukan sintesis oksida nitrit lebih lanjut.

3. Statin berasal dari jamur Aspergillus terreus.

4. Penggunaan statin dihindari pada wanita hamil, karena bersifat teratogen dan mencapai air susu ibu,sehingga dapat terjadi congenital

 

anomalies (cacat tubuh) dan gangguan tumbuh kembang bayi

sementara biosintesis kolesterol penting bagi perkembangan fetus, penurunan syntesis kolesterol kemungkinan mempengaruhi perkembangan janin.

(Dr. Darlan Djali Chan, Sp. S)

3. Dr. Kiking Ritarwan, MKT, Sp.S Pertanyaan :

1. Sebaiknya dijelaskan siapa itu 3 kelompok pada penelitian ini yang tertulis di rancangan penelitian.

2. Penulisan kedua saran sebaiknya digabungkan saja.

Jawaban :

1. Telah ditambahkan penjelasan mengenai 3 kelompok yang tertulis pada rancangan penelitian

2. Saran pertama dan kedua telah digabungkan penulisannya.

  4. Dr. Puji Pinta O. Sinurat, Sp.S

Pertanyaan :

1. Penulisan lambang sebaiknya harus berurutan sesuai abjad.

2. Karena judul penelitian ini pengaruh terhadap lipid plasma, sebaiknya kriteria inklusinya tidak hanya kadar LDL saja, dan diberi penjelasan di batasan operasional

Jawaban :

1. Telah diperbaiki penulisan lambang pada daftar lambang

2. Telah diperbaiki kriteria inklusi menjadi penderita dyslipidemia dan penjelasan telah ditambahkan pada batasan operasional.

( Dr. Puji Pinta O. Sinurat, Sp.S )

5. Dr. Alfansuri Kadri, Sp.S Pertanyaan :

1. Pada kesimpulan yang ke-2 dan ke-3 sebaiknya digabungkan saja. 2. Beberapa kata perubahan di hasil dan pembahasan sebaiknya diganti

  Jawaban :

1. Telah diperbaiki pada kesimpulan

2. Telah diperbaiki pada hasil dan pembahasan

( Dr. Alfansuri Kadri, Sp.S )

6. Dr. Aida Fitri, Sp.S Pertanyaan :

1. Sebaiknya dicantumkan juga pada tinjauan pustaka mengenai hubungan statin dengan outcome seperti yang terdapat di kerangka konsep.

2. Sebaiknya dijelaskan pada pembahasan mengapa Atorvastatin bisa lebih baik dibandingkan yang lain

3. Sebaiknya dicantumkan juga di kesimpulan hasil dari tujuan khusus poin yang ke-5

Jawaban :

1. Telah ditambahkan penjelasan hubungan statin dengan outcome pada tinjauan pustaka halaman 33-34.

 

2. Telah ditambahkan penjelasan alasan Atorvastatin lebih baik dari simvastatin pada pembahasan

3. Telah ditambahkan pada kesimpulan poin ke-5.

( Dr. Aida Fitri, Sp.S )