Perbandingan Efek Kombinasi Aspirin Dan Simvastatin Terhadap Kadar High Sensitivity C-Reactive Protein (Hs-CRP) Dan Outcome Fungsional Pasien Stroke Iskemik Dengan Dan Tanpa Dislipidemia

TESIS AKHIR

PERBANDINGAN EFEK KOMBINASI ASPIRIN DAN

SIMVASTATIN TERHADAP KADAR HIGH SENSITIVITY

C-REACTIVE PROTEIN (Hs-CRP) DAN OUTCOME

FUNGSIONAL PASIEN STROKE ISKEMIK DENGAN

DAN TANPA DISLIPIDEMIA

OLEH:

ARI GUSNITA

Nomor Register CHS : 19656

PROGRAM STUDI NEUROLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

RSUP. H. ADAM MALIK, MEDAN

2014

PERBANDINGAN EFEK KOMBINASI ASPIRIN DAN

SIMVASTATIN TERHADAP KADAR

HIGH SENSITIVITY

C-REACTIVE PROTEIN

(Hs-CRP) DAN

OUTCOME

FUNGSIONAL PASIEN STROKE ISKEMIK DENGAN DAN

TANPA DISLIPIDEMIA

TESIS

Untuk Memperoleh Gelar Dokter Spesialis Saraf Pada Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Saraf Pada Fakultas

Kedokteran Universitas Sumatera Utara

Oleh

ARI GUSNITA

Nomor Register CHS : 19656

PROGRAM STUDI NEUROLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

RSUP. H. ADAM MALIK, MEDAN

2014

PERNYATAAN

PERBANDINGAN EFEK KOMBINASI ASPIRIN DAN

SIMVASTATIN TERHADAP KADAR

HIGH SENSITIVITY

C-REACTIVE PROTEIN

(Hs-CRP) DAN

OUTCOME

FUNGSIONAL PASIEN STROKE ISKEMIK DENGAN DAN

TANPA DISLIPIDEMIA

TESIS

Dengan ini saya menyatakan bahwa dalam tesis ini tidak terdapat karya yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar kesarjanaan di suatu perguruan tinggi dan sepanjang pengetahuan saya juga tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah dituliskan atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang secara tertulis diacu dalam naskah ini dan disebutkan dalam daftar pustaka.

Medan, 23 Desember 2014

Telah diuji pada tanggal: 23 Desember 2014

PANITIA TESIS

1. Prof. DR. dr. Hasan Sjahrir, Sp.S (K) (Penguji)

2. Prof. dr. Darulkutni Nasution, Sp.S (K) 3. dr. Darlan Djali Chan, Sp.S

4. dr. Rusli Dhanu, Sp.S (K) 5. dr. Yuneldi Anwar, Sp.S (K)

6. DR.dr. Kiking Ritarwan, MKT, Sp.S(K) 7. dr. Aldy S. Rambe, Sp.S (K)

8. dr. Khairul P. Surbakti, Sp.S 9. dr. Iskandar Nasution, Sp.S, FINS 10. dr. Puji Pinta O. Sinurat, Sp.S 11. dr. Cut Aria Arina, Sp.S 12. dr. Kiki M. Iqbal, Sp.S 13. dr. Alfansuri Kadri, Sp.S 14. dr. Aida Fitrie, Sp.S

15. dr. Irina Kemala Nasution, M.Ked(Neu), Sp.S 16. dr. Haflin S. Hutagalung, Sp.S

17. dr. Fasihah Irfani Fitri, M. Ked(Neu), Sp.S 18. dr. RA. Dwi Pujiastuti, M. Ked(Neu), Sp.S 19. dr. Chairil Amin Batubara, M.Ked(Neu), Sp.S

UCAPAN TERIMA KASIH

Segala puji dan syukur penulis panjatkan kepada Allah SWT karena atas rahmat dan karunia-Nya sehingga penulis dapat mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Saraf Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara dan menyusun serta menyelesaikan penelitian ini sebagai salah satu syarat dalam penyelesaian pendidikan keahlian Program Pendidikan Dokter Spesialis Saraf di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/ Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik Medan.

Dengan segala keterbatasan, penulis menyadari penelitian serta penulisan tesis ini masih jauh dari kesempurnaan. Oleh sebab itu dengan segala kerendahan hati penulis mengharapkan masukan dari semua pihak untuk perbaikan di masa yang akan datang.

Pada kesempatan ini perkenanlah saya menyampaikan rasa terima kasih dan penghargaan yang sebesar-besarnya kepada :

1. Rektor Universitas Sumatera Utara, Prof. DR. Dr. H. Syahril Pasaribu, DTM&H, Msc (CTM), Sp.A(K), Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Prof. Dr. Gontar Alamsyah Siregar, Sp.PD(KGEH), dan Ketua TKP PPDS-I Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Dr. Zainuddin Amir Sp.P(K) yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti Program Pendidikan

Dokter Spesialis Saraf di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

2. Dr. Rusli Dhanu, Sp.S (K), selaku Ketua Departemen Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara / RSUP. H. Adam Malik Medan dan guru penulis yang tidak pernah bosan dan penuh kesabaran dalam membimbing, mengoreksi serta selalu memberikan masukan-masukan, nasehat dan arahan dengan tulus dan ikhlas selama penulis mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Saraf di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

3. Dr. Yuneldi Anwar, Sp.S (K), Ketua Program Studi PPDS-I Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang banyak memberikan masukan-masukan berharga kepada penulis selama mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Saraf di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

4. Dr. Irina Kemala Nst, M.Ked(Neu), Sp.S, Dr. Alfansuri Kadri Sp.S, Dr. Aldy S. Rambe, Sp.S (K) selaku pembimbing penulis yang dengan sabar dan sepenuh hati dalam membimbing, mengoreksi dan mengarahkan penulis mulai dari perencanaan, pembuatan dan penyelesaian tesis ini.

5. Guru-guru penulis: Prof. DR. Dr. Hasan Sjahrir, Sp.S (K); Prof. Dr. Darulkutni Nasution, Sp.S (K); dr. Darlan Djali Chan, Sp.S; DR. dr. Kiking Ritarwan, MKT,Sp.S(K); dr. Khairul P Surbakti, Sp.S; dr. Irsan NHN, SpS; dr. Iskandar Nasution, Sp.S, FINS; dr. Puji Pinta O.S Sp.S;

dr. Cut Aria Arina, Sp.S; (Alm.) dr. S. Irwansyah, Sp.S; dr. Kiki M.Iqbal, Sp.S; dr. Dina Listyaningrum, Sp.S, MSi.Med; dr. Aida Fitrie, Sp.S; dr. Antun Subono, Sp.S, M.Sc; dr. Haflin Soraya Hutagalung, Sp.S, dr. Fasihah Irfani Fitri, M.Ked(Neu), Sp.S; dr. RA. Dwi Pujiastuti, M.Ked(Neu), Sp.S, dr. Chairil Amin Batubara, M.Ked(Neu), Sp.S dan guru-guru lainnya yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu, yang telah banyak memberikan masukan, bimbingan dan nasehat-nasehat dengan tulus dan ikhlas selama mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Saraf.

6. Direktur Rumah Sakit Umum Pusat H. Adam Malik Medan yang telah memberikan kesempatan, fasilitas dan suasana kerja yang baik sehingga penulis dapat mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Saraf.

7. Drs. Abdul Jalil Amri Arma, M.Kes, selaku pembimbing statistik yang telah banyak meluangkan waktu untuk membimbing dan berdiskusi dengan penulis dalam pembuatan tesis ini.

8. Rekan-rekan sejawat peserta PPDS-I Departemen Neurologi FK-USU/ RSUP. H. Adam Malik Medan, yang banyak memberikan masukan berharga kepada penulis melalui berbagai diskusi dalam beberapa pertemuan formal maupun informal, serta yang selalu memberikan dorongan semangat kepada penulis dalam menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis Saraf.

9. Ucapan terima kasih kepada Bapak Amran Sitorus, Sukirman Ariwibowo dan Syafrizal serta para perawat dan pegawai di berbagai tempat dimana penulis pernah bertugas selama menjalani Program Pendidikan Dokter Spesialis Saraf ini, serta berbagai pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu, yang telah banyak membantu penulis dalam menjalani Program Pendidikan Dokter Spesialis Saraf. 10. Semua pasien stroke iskemik akut yang telah bersedia ikut serta untuk

berpartisipasi secara sukarela dalam penelitian ini.

11. Terima kasih yang tidak terhingga kepada kedua orang tua saya tercinta Drs. Sartoni AB dan ibunda Amrina yang telah bersusah payah dengan cinta kasih dan pengorbanannya dalam membesarkan, mendidik, membimbing dan memotivasi serta selalu mendoakan penulis agar sukses dalam pendidikannya.

12. Suami tercinta, dr. Eko Waskito Wibowo, M.Ked (An), Sp.An yang telah bersusah payah dan selalu setia mendampingi, mendukung dan selalu mendoakan penulis agar diberi kekuatan, kesabaran dan ketabahan dalam menjalani pendidikan.

13. Kedua anakku tersayang dan terkasih, Aqila Lutfiyah W dan M.Rafif Aditya W yang selalu menjadi inspirasi dan motivasi dan dorongan dalam menyelesaikan tesis ini dan selalu mendukung keberhasilan dan kesuksesan ibundanya dalam menjalani pendidikan

14. Kedua adik kandung yaitu Ira Maisita, S.Kom dan Yulia Lestari, AmKeb yang telah mendukung dan mendoakan penulis hingga dapat menyelesaikan pendidikan sampai selesai

15. Kepada mertua, kakak ipar, abang ipar dan adik ipar penulis yang selalu mendoakan kesuksesan penulis dalam menjalani pendidikan 16. Kepada semua rekan dan sahabat yang tidak dapat disebutkan satu

persatu yang telah mendukung dan mendoakan kesuksesan penulis dalam pendidikan dan karir di masa depan

Semoga Allah SWT akan membalas semua jasa-jasa dan perbuatan baik mereka yang telah membantu penulis dengan tanpa pamrih dalam mewujudkan cita-cita penulis.

Akhirnya penulis mengharapkan semoga penelitian dan tulisan ini dapat bermanfaat bagi kita semua.

Amin.

Hormat Penulis

RIWAYAT HIDUP PENELITI

Nama Lengkap : Ari Gusnita Jenis Kelamin : Perempuan

Tempat/ Tanggal Lahir : Bukit tinggi, 15 Agustus 1981

Agama : Islam

Pekerjaan : PPDS Dept. Neurologi FK USU Nama Ayah : Drs.Sartoni AB

Nama Ibu : Amrina

Riwayat Pendidikan

1. Sekolah Dasar di SDN 060814 Medan, tamat tahun 1993

2. Sekolah Menengah Pertama di SLTP Negeri 3 Medan, tamat tahun 1996

3. Sekolah Menengah Atas di SMU Negeri 1 Medan, tamat tahun 1999 4. Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, tamat tahun 2005 5. Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik Neurologi di Fakultas

Kedokteran Universitas Sumatera Utara, tamat tahun 2011. Riwayat Pekerjaan

1. Tahun 2005-2007 : Dokter Klinik Layanan Kesehatan PKPA dan Pengungsi Tsunami Aceh di Kab. Aceh Besar Prov. NAD

2. Tahun 2007-2009 : Dokter PTT di Puskesmas Kota Jantho Kec. Kota Jantho Kab. Aceh Besar Prov. NAD

ABSTRAK

Latar Belakang : Aspirin menyebabkan inhibisi ireversibel agregasi platelet. Aspirin dosis tinggi atau rendah dapat menurunkan kadar CRP. Simvastatin digunakan secara luas untuk mengontrol hiperlipidemia dengan mekanisme penghambatan sintesis kolesterol dengan memblok enzim HMG-CoA reductase. Statin menunjukkan penurunan kadar CRP yang merupakan mekanisme anti inflamasi dan efek klinisnya pada morbiditas dan mortalitas. Kombinasi terapi aspirin dan statin berhubungan dengan terbukti secara sinergis bekerja menurunkan kadar CRP dan pada outcome penyakit vaskuler. Hasil terapi kombinasi aspirin-simvastatin dapat mengurangi perluasan inflamasi dibanding dengan terapi simvastatin sendiri atau aspirin sendiri . Statin juga memperbaiki respon klinis pada terapi aspirin

Tujuan : Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui efek kombinasi aspirin dan simvastatin terhadap kadar high sensitivity c-reactive protein (HsCRP) dan

outcome fungsional pada pasien stroke iskemik akut dengan dan tanpa dislipidemia

Metode : Penelitian ini merupakan metode eksperimental dengan pretest postest control group design. Terdiri dari 2 kelompok yaitu pasien stroke iskemik akut dengan dislipidemia dan non dislipidemia dimana masing-masing berjumlah 20 orang pasien. Pasien diberikan obat aspirin 300mg dan simvastatin 10 mg selama 7 hari perawatan stroke iskemik fase akut kemudian dilakukan pemeriksaan kadar HsCRP dan outcome fungsional (NIHSS dan mRS) pada hari pertama dan ketujuh rawatan.

Hasil : Dari 40 sampel yang memenuhi kriteria inklusi dan tidak ada kriteria eksklusi akan dikelompokkan jadi 2 kelompok yaitu kelompok dislipidemia dan non dislipidemia. Laki-laki memiliki jumlah yang sama dengan perempuan pada kedua kelompok tersebut. Kelompok usia terbanyak yang mengikuti penelitian ini adalah > 60 tahun. Faktor resiko stroke iskemik yang terbanyak yaitu hipertensi (51,4%) . Pada penelitian ini dijumpai pengaruh/efek kombinasi aspirin dan simvastatin terhadap outcome fungsional stroke iskemik akut yang bermakna secara statistik (p= 0,0001) dan kombinasi aspirin dan simvastatin terhadap kadar HsCRP tidak dijumpai pengaruh/efek yang bermakna secara statistik (p=0,257).

Kesimpulan : Penelitian ini menunjukkan bahwa kombinasi aspirin dan simvastatin memiliki pengaruh/ efek terhadap kadar HsCRP dan outcome

fungsional stroke iskemik akut pada kelompok dislipidemia dan non dislipidemia. Kata Kunci : stroke iskemik, aspirin, simvastatin, HsCRP,NIHSS,mRS

ABSTRACT

Background : Aspirin causes irreversible inhibition of platelet aggregation . High or low dose aspirin can lower CRP levels. Simvastatin is used widely to control hyperlipidemia with the mechanism of inhibition of cholesterol synthesis by blocking the HMG - CoA reductase enzyme. Statins showed a decrease in CRP levels is an anti -inflammatory mechanisms and have clinical effects on morbidity and mortality . The combination of aspirin and statin therapy is associated with a proven to work synergistically to reduce levels of CRP and vascular disease outcomes . The results aspirin-simvastatin combination therapy can reduce inflammation expansion compared with simvastatin alone or aspirin therapy alone . Statins also improve the clinical response to aspirin therapy.

Objective : This study was aimed to determine the effect of the combination of aspirin and simvastatin on levels of high sensitivity c-reactive protein ( hsCRP ) and functional outcome in acute ischemic stroke patients with and without dyslipidemia.

Methods : This study is an experimental method with pretest posttest control group design that consists of two groups: acute ischemic stroke patients with dyslipidemia and non dyslipidemia which each a total of 20 patients. The patient was given 300 mg of aspirin and 10 mg of simvastatin for 7 days in the acute phase of ischemic stroke treatment then examined the levels of hsCRP and functional outcome ( NIHSS and mRS ) on the first and seventh day of treatment .

Results : Of the 40 samples that suitable with the inclusion criteria and no exclusion criteria are grouped into 2 groups: dyslipidemia and non dyslipidemia . Men have the same number of women in both groups . The largest age group who began the study was > 60 years. Ischemic stroke risk factors that most are hypertension (51.4%). In this study found the effects of the combination of aspirin and simvastatin on the functional outcome of acute ischemic stroke were statistically significant ( p = 0.0001 ) and the combination of aspirin and simvastatin on levels of hsCRP not found influence / effect was statistically significant ( p = 0.257 ) .

Conclusions : This study shows that the combination of aspirin and simvastatin had an influence / effect on levels of hsCRP and functional outcome of acute ischemic stroke in the group of dyslipidemia and non dyslipidemia .

DAFTAR ISI

Halaman

Lembar Pernyataan i

Lembar Pengesahan iii

Susunan Panitia Tesis iv

Ucapan Terima Kasih v

Riwayat Hidup Peneliti x

Abstrak x

Abstract xi

Daftar isi xiii

Daftar Singkatan xv

Daftar Lambang xvi

Daftar Tabel xvii

Daftar Grafik xviii

Daftar Lampiran xix

BAB I. PENDAHULUAN 1

I.1. Latar Belakang 1

I.2. Perumusan Masalah 10

I.3. Tujuan Penulisan 11

I.3.1. Tujuan Umum 11

I.3.2. Tujuan Khusus 11

I.4. Hipotesis 12

I.5. Manfaat Penelitian 13

I.5.1. Manfaat Penelitian untuk Peneliti 13

I.5.2. Manfaat Penelitian untuk Ilmu Pengetahuan 13

I.5.3. Manfaat Penelitian untuk Masyarakat 14

BAB II. TINJAUAN PUSTAKA 14

II.1. Stroke Iskemik 14

II.1.1. Defenisi 14

II.1.2. Epidemiologi 14

II.1.3. Faktor Resiko 16

.II 1.4. Klasifikasi 17

.II.1.5 Patofisiologi 19

II.2. Aspirin 20

II.2.1. Kimia & Farmakokinetika 20

II.2.2. Farmakodinamik 22

II.3.1 Kimia& Farmakokinetika 26 II.3.2. Cara Kerja Statin 26

II.3.3. Dosis Cara Pemberian 28 II.4. C- Reactive Protein 32 II.5. Efek Aspirin dan Simvastatin terhadap CRP dan SI 35

II.6. Lipid Plasma 41

II.7. Outcome Stroke Iskemik 46 BAB III. METODE PENELITIAN 49 III.1. TEMPAT DAN WAKTU 49 III.2. SUBJEK PENELITIAN 49 III.2.1. Populasi Sasaran 49 III.2.2. Populasi Terjangkau 49 III.2.3. Besar Sampel 49 III.2.4. Kriteria Inklusi 50 III.2.5. Kriteria Eksklusi 51 III.3. BATASAN OPERASIONAL 51 III.4. INSTRUMEN PENELITIAN 54 III.5. RANCANGAN PENELITIAN 54 III.6. PELAKSANAAN PENELITIAN 54

III.6.1. Pengambilan Sampel 55 III.6.2. Kerangka Operasional 56 III.7. Variabel yang diamati 57 III.8 Analisa Statisitik 57 BAB IV. HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN 58 IV.1. HASIL PENELITIAN 58 IV.1.1. Karakteristik Subjek Penelitian 58 IV.1.2. Perbedaan Efek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin

Terhadap Kadar HsCRP Pada Pasien Stroke

Iskemik Akut Dengan dan Tanpa Dislipidemia 63 IV.1.3. Perbedaan Efek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin

Terhadap NIHSS dan mRS Pada Pasien Stroke

Iskemik Akut Dengan dan Tanpa Dislipidemia 65 IV.1.4. Efek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin Terhadap

Kadar HsCRP Pada Pasien Stroke Iskemik Akut

Dengan Dislipidemia 69

IV.1.5 Efek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin Terhadap NIHSS dan mRS Pada Pasien Stroke Iskemik Akut

Dengan Dislipidemia 71 IV.1.6 Efektivitas Kombinasi Aspirin dan Simvastatin

Terhadap Kadar HsCRP Pasien Stroke Iskemik Akut

IV.1.7 Efektivitas Kombinasi Aspirin dan Simvastatin

Terhadap NIHSS dan mRS Pasien Stroke Iskemik Akut Dengan non dislipidemia 76

IV.2. PEMBAHASAN 80 IV.2.1. Karakteristik Demografi Subjek Penelitian 81 IV.2.2. PerbedaanEfek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin

Terhadap HsCRP Pada Pasien Stroke

Iskemik Akut Dengan dan tanpa Dislipidemia 85 IV.2.3. Perbedaan Efek Kombinasi Aspirin dan

Simvastatin Terhadap NIHSS dan mRS Pada Pasien

Stroke Iskemik Akut Dengan dan tanpa Dislipidemia 89 IV.2.4 Efek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin

Terhadap Kadar HsCRP Pada Pasien Stroke Iskemik Akut dengan Dislipidemia 94 IV.2.5 Efek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin

Terhadap NIHSS dan mRS Pada Pasien Stroke

Iskemik Akut Dengan Dislipidemia 97 IV.2.6 Efek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin

Terhadap Kadar HsCRP Pada Pasien Stroke Iskemik Akut Dengan Tanpa Dislipidemia 98 IV.2.7 Efek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin

Terhadap NIHSS dan mRS Pada Pasien Stroke Iskemik Akut DenganTanpa Dislipidemia 101

BAB V KESIMPULAN DAN SARAN 102

V.1. KESIMPULAN 102

V.2. SARAN 104

DAFTAR PUSTAKA 105

DAFTAR SINGKATAN

ACS : Acute Coronary Syndrome

AFCAPS : the Air Force/Texas coronary Atherosklerosis Prevention Study ASNA : ASEAN Neurological Association

AS : Amerika Serikat RS : Rumah Sakit BI : Barthel Index CRP : C-Reactive Protein

CARE : The Cholesterol and Recurrent Events CAST : The Chinese Acute Stroke Trial

Cl : Confidence Interval COX-2 : Cyclooxygenase-2 DM : Diabetes Mellitus

FDA : Food Drug Administration LDL : Low Density Lipoprotein LACI : Lacunar Infark

HDL : High Density Lipoprotein

HsCRP : High Sensitivity C-Reactive Protein HR : Hazard Ratio

IST : International Stroke Trial

IDL : Intermediate Density Lipoprotein IL : Interleukin

M-FIM : Motor Component of Functional ndependence Measure mRS : Modified Rankin Scale

MI : Miokard Infark

MISTICS :The Markers of Inflammation after Simvastatin in Ischemic Cortical Stroke NIHSS : National Institutes of Health Stroke Scale

NO : Nitric Oxide OR : Odds Ratio

PACI : Partial Anterior Circulation Infark POCI : Posterior Circulation Infark PAI-1 : Plasminogen Activator Inhibitor-1

PEACE : the Prevention of Events with Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition TIA : Transient Ischemic Attack

TACI : Total Anterior Circulation Infark TXA2 : Tromboxane A2

TG : Trigliserida:

ROS : Reactive Oxygen Species RR : Relative Risk

RRR : Relative Risk Reduction Rs : Rumah sakit

VCAM-1 : Vasculer Cell Adhesi Molecule-1 VLDL : Very Low Density Lipoprotein

DAFTAR ISTILAH / LAMBANG

α : alfa

β : beta

n : Besar sampel p : Tingkat kemaknaan

Zα : Nilai baku normal berdasarkan nilai α (0,05) yang telah ditentukan  1,96

Zβ : Nilai baku berdasarkan nilai β (0,20) yang ditentukan oleh peneliti  0,842

DAFTAR TABEL

Tabel 1 Karakteristik Subjek Penelitian 61 Tabel 2. Perbedaan Efek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin

Terhadap Kadar HsCRP Pada Pasien Stroke Iskemik Akut Dengan dan tanpa Dislipidemia .

64

Tabel 3. Perbedaan Efek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin Terhadap NIHSS Pada Pasien Stroke Iskemik Akut Dengan dan tanpa Dislipidemia

66

Tabel 4. Perbedaan Efek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin Terhadap mRS Pada Pasien Stroke Iskemik Akut Dengan dan tanpa Dislipidemia

67 Tabel 5. Tabel 6 Tabel 7 Tabel 8 Tabel 9 Tabel 10

Efek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin TerhadapKadar HsCRP Pada PasienStrokeIskemik dengan Dislipidemia Efek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin TerhadapNIHSS

Pada Pasien Stroke Iskemik dengan Dislipidemia Efek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin Terhadap mRS

Pada Pasien Stroke Iskemik dengan Dislipidemia Efek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin Terhadap

HsCRP Pasien Stroke Iskemik dengan tanpa Dislipidemia Efek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin TerhadapNIHSS Pada Pasien StrokeIskemik dengan tanpa Dislipidemia Efek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin TerhadapmRS Pasien StrokeIskemik dengan tanpa Dislipidemia

69 71 73 75 77 78

DAFTAR GRAFIK

Grafik 1. Perbedaan Efek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin Terhadap Kadar HsCRP Pada Pasien Stroke Iskemi Akut Dengan danTanpa Dislipidemia .

64

Grafik 2. Perbedaan Efek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin Terhadap NIHSS Pada Pasien Stroke Iskemik Akut Dengan dan Tanpa Dislipidemia

66

Grafik 3. Perbedaan Efek Kombinasi Aspirin dan SimvastatinTerhadap mRS Pada Pasien Stroke Iskemik Akut Dengan dan TanpaDislipidemia 68 Grafik 4. Grafik 5 Grafik 6 Grafik 7 Grafik 8 Grafik 9

Efek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin TerhadapHsCRP pada Pasien Stroke Iskemik Akut Dengan Dislipidemia Efek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin TerhadapNIHSS Pada Pasien Stroke Iskemik Akut Dengan Dislipidemia Efek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin Terhadap

mRS Pada Pasien Stroke Iskemik Aku Dengan Dislipidemia Efek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin Terhadap HsCRP Pada Pasien Stroke Iskemik Akut DenganTanpa Dislipidemia Efek Kombinasi Aspirin dan Simvastatin TerhadapNIHSS Pada PasienStrokeIskemik Akut Dengan Tanpa Dislipidemia

EfekKombinasi Aspirin dan Simvastatin Terhadap mRS Pada Pasien Stroke Iskemik Akut Dengan Tanpa Dislipidemia

70 72 73 75 77 79

DAFTAR LAMPIRAN

LAMPIRAN 1 LEMBAR PENJELASAN KEPADA SUBJEK PENELITIAN LAMPIRAN 2 PERSETUJUAN SETELAH PENJELASAN (PSP)

LAMPIRAN 3 SURAT PERSETUJUAN IKUT PENELITIAN LAMPIRAN 4 LEMBAR PENGUMPULAN DATA

LAMPIRAN 5 Kuesioner NIHSS LAMPIRAN 6 Kuesioner mRS

LAMPIRAN 7 Persetujuan Komisi Etik Tentang Pelaksanaan Penelitian Bidang K,esehatan

ABSTRAK

Latar Belakang : Aspirin menyebabkan inhibisi ireversibel agregasi platelet. Aspirin dosis tinggi atau rendah dapat menurunkan kadar CRP. Simvastatin digunakan secara luas untuk mengontrol hiperlipidemia dengan mekanisme penghambatan sintesis kolesterol dengan memblok enzim HMG-CoA reductase. Statin menunjukkan penurunan kadar CRP yang merupakan mekanisme anti inflamasi dan efek klinisnya pada morbiditas dan mortalitas. Kombinasi terapi aspirin dan statin berhubungan dengan terbukti secara sinergis bekerja menurunkan kadar CRP dan pada outcome penyakit vaskuler. Hasil terapi kombinasi aspirin-simvastatin dapat mengurangi perluasan inflamasi dibanding dengan terapi simvastatin sendiri atau aspirin sendiri . Statin juga memperbaiki respon klinis pada terapi aspirin

Tujuan : Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui efek kombinasi aspirin dan simvastatin terhadap kadar high sensitivity c-reactive protein (HsCRP) dan

outcome fungsional pada pasien stroke iskemik akut dengan dan tanpa dislipidemia

Metode : Penelitian ini merupakan metode eksperimental dengan pretest postest control group design. Terdiri dari 2 kelompok yaitu pasien stroke iskemik akut dengan dislipidemia dan non dislipidemia dimana masing-masing berjumlah 20 orang pasien. Pasien diberikan obat aspirin 300mg dan simvastatin 10 mg selama 7 hari perawatan stroke iskemik fase akut kemudian dilakukan pemeriksaan kadar HsCRP dan outcome fungsional (NIHSS dan mRS) pada hari pertama dan ketujuh rawatan.

Hasil : Dari 40 sampel yang memenuhi kriteria inklusi dan tidak ada kriteria eksklusi akan dikelompokkan jadi 2 kelompok yaitu kelompok dislipidemia dan non dislipidemia. Laki-laki memiliki jumlah yang sama dengan perempuan pada kedua kelompok tersebut. Kelompok usia terbanyak yang mengikuti penelitian ini adalah > 60 tahun. Faktor resiko stroke iskemik yang terbanyak yaitu hipertensi (51,4%) . Pada penelitian ini dijumpai pengaruh/efek kombinasi aspirin dan simvastatin terhadap outcome fungsional stroke iskemik akut yang bermakna secara statistik (p= 0,0001) dan kombinasi aspirin dan simvastatin terhadap kadar HsCRP tidak dijumpai pengaruh/efek yang bermakna secara statistik (p=0,257).

Kesimpulan : Penelitian ini menunjukkan bahwa kombinasi aspirin dan simvastatin memiliki pengaruh/ efek terhadap kadar HsCRP dan outcome

fungsional stroke iskemik akut pada kelompok dislipidemia dan non dislipidemia. Kata Kunci : stroke iskemik, aspirin, simvastatin, HsCRP,NIHSS,mRS

ABSTRACT

Background : Aspirin causes irreversible inhibition of platelet aggregation . High or low dose aspirin can lower CRP levels. Simvastatin is used widely to control hyperlipidemia with the mechanism of inhibition of cholesterol synthesis by blocking the HMG - CoA reductase enzyme. Statins showed a decrease in CRP levels is an anti -inflammatory mechanisms and have clinical effects on morbidity and mortality . The combination of aspirin and statin therapy is associated with a proven to work synergistically to reduce levels of CRP and vascular disease outcomes . The results aspirin-simvastatin combination therapy can reduce inflammation expansion compared with simvastatin alone or aspirin therapy alone . Statins also improve the clinical response to aspirin therapy.

Objective : This study was aimed to determine the effect of the combination of aspirin and simvastatin on levels of high sensitivity c-reactive protein ( hsCRP ) and functional outcome in acute ischemic stroke patients with and without dyslipidemia.

Methods : This study is an experimental method with pretest posttest control group design that consists of two groups: acute ischemic stroke patients with dyslipidemia and non dyslipidemia which each a total of 20 patients. The patient was given 300 mg of aspirin and 10 mg of simvastatin for 7 days in the acute phase of ischemic stroke treatment then examined the levels of hsCRP and functional outcome ( NIHSS and mRS ) on the first and seventh day of treatment .

Results : Of the 40 samples that suitable with the inclusion criteria and no exclusion criteria are grouped into 2 groups: dyslipidemia and non dyslipidemia . Men have the same number of women in both groups . The largest age group who began the study was > 60 years. Ischemic stroke risk factors that most are hypertension (51.4%). In this study found the effects of the combination of aspirin and simvastatin on the functional outcome of acute ischemic stroke were statistically significant ( p = 0.0001 ) and the combination of aspirin and simvastatin on levels of hsCRP not found influence / effect was statistically significant ( p = 0.257 ) .

Conclusions : This study shows that the combination of aspirin and simvastatin had an influence / effect on levels of hsCRP and functional outcome of acute ischemic stroke in the group of dyslipidemia and non dyslipidemia .

BAB I PENDAHULUAN

1. Latar Belakang

Stroke adalah salah satu sindrom neurologi yang merupakan ancaman terbesar menimbulkan kecacatan dalam kehidupan manusia. Di Amerika Serikat (AS), stroke menempati urutan ketiga penyebab kematian setelah penyakit jantung dan kanker. Di Indonesia, data nasional stroke menunjukkan angka kematian tertinggi 15,4% sebagai penyebab. (Misbach dkk, 2011)

Data dunia yang banyak di publikasi adalah data dari studi Framingham, yang merupakan pengamatan setiap 2 tahun, selama 36 tahun (mulai tahun 1950) pada 5070 pria dan wanita yang tidak berpenyakit kardiovaskular, berusia 30-62 tahun. (Misbach dkk, 2011) Stroke adalah penyebab kedua kecacatan berat di seluruh dunia pada usia di atas 60 tahun dan biaya perawatan stroke adalah sangat besar, pada tahun 2004 diperkirakan 53,6 miliar dolar amerika. (Nasution, 2007)

Di Indonesia, penelitian berskala cukup besar pernah dilakukan oleh ASNA (ASEAN Neurological Association) di 28 Rumah Sakit (RS) seluruh Indonesia. Studi epidemiologi stroke ini bertujuan untuk melihat profil klinis stroke dimana dari 2065 pasien stroke akut, dijumpai rata-rata usia adalah 58,8 tahun (rentang 18-95 tahun) dengan kasus pada pria lebih banyak

dari pada wanita. Rata-rata waktu masuk ke RS adalah lebih dari 48,5 jam (rentang 1-968 jam) dari onset. Rekuren stroke dijumpai hampir pada 20% pasien dan frekuensi stroke iskemik adalah yang paling sering terjadi. (Misbach dkk, 2007)

Kwon dkk melakukan penilaian disabilitas pada pasien paska stroke dengan menilai Barthel Index (BI), motor component of Functional Independence Measure (M-FIM) dan Modified Rankin Scale (MRS). Mereka mendapatkan hubungan yang sangat erat antara BI, M-FIM dan MRS dalam menilai disabilitas pasien stroke secara global (Kwon dkk, 2004).

Variabilitas outcome pasien stroke yang sangat besar memicu berbagai penelitian yang berupaya mengidentifikasi faktor-faktor prediktor

outcome. Sejumlah prediktor untuk outcome fungsional yang telah diteliti pada berbagai studi sebelumnya mencakup usia, skor NIHSS (National Institute Of Health Stroke Scale) awal, tipe stroke, riwayat stroke, diabetes, disabilitas sebelumnya, penyakit jantung, demensia, status sosioekonomik, penanda keparahan stroke, demam, undernutrition,

hiperglikemia, tempat rawatan (stroke unit vs ruangan biasa), dan variabel imejing. (Johnston dkk, 2000; Appelros dkk, 2003; Ng dkk, 2007; Johnston dkk, 2002; Uchino dkk, 2001; Paul dkk, 2005; Greer dkk, 2008; Davis dkk, 2004; Yong dkk, 2008; Glader dkk, 2001; Rudd dkk, 2005).

Agen antiplatelet yang telah disetujui FDA (Food and Drug Administration) untuk pencegahan stroke sekunder salah satunya adalah aspirin. Menurut The Chinese Acute Stroke Trial (CAST) dan International Stroke Trial (IST) secara acak pada 40.090 pasien yang mendapat terapi aspirin (160-300mg) dibandingkan plasebo dalam 48 jam pertama onset simtom stroke, pada hasil meta analisisnya didapati penurunan terjadinya stroke iskemik rekuren (320 (1,6%) aspirin vs 457 (2,3%) plasebo). (Yip S dkk, 2011)

Studi dari Wilterdink dkk, melakukan perbandingan keparahan stroke antara pasien yang mendapatkan aspirin dan tidak mendapat aspirin. Pada studi ini menggunakan National Institutes of Health and Stroke Scale (NIHSS) dan Suplemental Motor Examination (SME) untuk menilai keparahan stroke. Dan dari hasil penelitian ditemukan perbedaan signifikan daripada skor NIHSS dan SME antara pasien yang menggunakan aspirin dengan pasien yang tidak menggunakan aspirin (Wilterdink dkk, 2001)

Dari meta analisis sejumlah 287 penelitian yang melibatkan 135.000 pasien dengan peningkatan resiko aterotrombosis, The Antithrombotic Trialists ‘Colaboration menemukan bahwa agen antipletelet mengurangi resiko kejadian vaskuler sekitar 25%. Dari 5 kelompok pasien yang dikelompokkan sebagai resiko tinggi, insiden kejadian vaskuler lebih rendah pada kelompok pasien yang mendapat terapi antiplatelet dibanding kelompok kontrol. Kelompok pasien yang terbukti mendapat

manfaat yaitu pada pasien MI ( infark miokard akut (10,4% vs 14,2 %), riwayat MI (13,5% vs 17%), stroke iskemik akut (8,2% vs 9,1%) dan riwayat stroke iskemik dan transient ischemic attack (TIA) (17,8% vs 21,4%). (Faxon DP dkk, 2006)

Menurut A Physician Health Study, pemberian aspirin dosis 325 mg setiap hari dapat menurunkan 44% resiko infark miokard, kemudian pada penelitian acak tersamar ganda , dimana pemberian aspirin 300mg perhari selama 3 minggu dapat menurunkan kadar C-Reactive Protein (CRP)

sebanyak 29 %. Pada pemberian aspirin dosis 75mg selama 1 bulan dapat menurunkan kadar CRP pasien dengan infark miokard. Sedangkan menurut Monakier dkk, studi double blind secara acak terkontrol, menunjukkan bahwa pemberian aspirin 100 mg per hari selama 3 bulan, tidak memiliki efek pada kadar CRP, juga pada pasien dengan payah jantung tidak menurunkan kadar CRP. Kemudian pemberian aspirin 100 mg sehari kombinasi dengan clopidogrel 300 mg setiap hari pada hari pertama dilanjutkan dosis 75 mg selama 7 hari, dapat menurunkan kadar

CRP pada pasien dengan stroke iskemik akut. (Prasad K, 2006)

Statin telah menunjukkan manfaat terhadap pencegahan primer dan sekunder stroke iskemik dan hemoragik dengan meningkatkan reaktivitas vasomotor serebral dan mengurangi vasospasme. Suatu penelitian meta analisis secara acak terhadap 165.792 pasien menemukan bahwa pengguna statin berkurang resiko terhadap stroke sebanyak 21% (P=0,009) sementara pasien dengan riwayat stroke

mengalami penurunan resiko stroke berulang sebanyak 16% (P=0,03). (Mihos C , 2011)

Menurut penelitian The Stroke Prevention by Aggresive Reduction in Cholesterol Level ( SPARCL, 2006) didapati bahwa pemberian statin yang lebih poten (atorvastatin) dapat diberikan untuk mencegah stroke rekuren pada pasien dengan riwayat stroke atau TIA, sebagai sampel yaitu 4.731 pasien yang menderita stroke atau TIA memiliki kadar low density lipoprotein (LDL) berkisar 2,6-4,9 mmol/L (Turner AM dkk, 2006).

Menurut Ridker dkk, melaporkan bahwa pasien dengan kadar CRP

rendah setelah pemberian statin telah memberi outcome klinis yang lebih baik dibandingkan dengan kadar CRP lebih tinggi. CRP berhubungan dengan percepatan progresi penyakit kardiovaskuler, aterosklerosis, pembentukan clot dan destabilisasi plak. Sehingga dapat disimpulkan bahwa CRP selain sebagai marker inflamasi juga sebagai salah satu faktor resiko pada penyakit kardiovaskuler. (Prasad K, 2006).

Dari suatu studi nested case-control, pada 332 pengguna statin (kelompok kasus) dan 331 tidak memakai statin (kelompok kontrol), analisis multivariat regresi memprediksi efek statin terhadap imun sistem. Dimana kadar median CRP pengguna statin (1,28 mg/L, interquartil range: 0,59-2,79) lebih rendah dibanding yang tidak memakai statin ( 1,62mg/L) Sehingga didapati kesimpulan bahwa penggunaan statin berhubungan dengan penurunan kadar CRP (OR 0,67; 95% Cl: 0,45-0,99). (De Jong HJI, dkk 2013)

Kolesterol yang tinggi merupakan faktor resiko yang kuat untuk stroke iskemik sehingga pemberian obat penurun kolesterol pada pasien dengan resiko tinggi sangat bermanfaat karena dapat menurunkan iskemik dan kejadian kardiovaskuler. Terapi dengan statin adalah efektif untuk pencegahan primer dan sekunder terjadinya stroke dan mungkin juga memiliki efek protektif (Navi B dkk, 2009)

Menurut penelitian The Cholesterol and Recurrent Events (CARE), simvastatin dan pravastatin telah dipercaya sebagai terapi pencegahan stroke pada pasien dengan penyakit koroner sebelumnya. Sejumlah penelitian klinis secara acak terkontrol melaporkan bahwa simvastatin merupakan terapi yang paling efektif pada pasien yang menderita penyakit jantung koroner dengan dislipidemia. ( Ankur R, 2011)

Menurut studi Heart Protection Study Collaborative Group bahwa terapi statin secara cepat menurunkan insiden kejadian penyakit koroner dan juga stroke iskemik sekalipun pada orang dengan tidak memiliki kadar kolesterol yang tinggi.

Menurut studi eksperimental yang dilaporkan Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA) dijelaskan bahwa efek statin pada penderita hipertensi dengan kadar kolesterol tingkat rata-rata dimana statin dilaporkan dapat mengurangi ukuran infark dan memperbaiki efek neuroprotektif sehingga memperbaiki outcome

fungsional stroke. Hal ini dikarenakan adanya efek anti inflamasi, modifikasi fungsi endotel, angiogenesis, neurogenesis dan sinaptogenesis

juga upregulasi endotel nitric oxide yang memperbaiki aliran darah ke otak. (Sug Yoon S dkk, 2004)

Dari studi The Heart Protection Study (HPS) membandingkan simvastatin (40mg/ hari) dengan plasebo pada 20.536 pasien dengan penyakit jantung koroner, penyakit vaskuler oklusi lainnya ( 16% dari studi populasi dengan riwayat TIA/ Stroke ), DM, hipertensi arterial dan faktor resiko lainnya selama jangka waktu terapi 5 tahun, ditemukan penurunan stroke rekuren sebanyak 25% (95%Cl, 0,15-0,34) tidak dijumpai perbedaan signifikan pada pasien dengan riwayat TIA/ Stroke (10,4 vs 10,5%). (Kikuchi K dkk, 2012)

Ni Khan dkk, 2009 melakukan penelitian untuk mengetahui prevalensi faktor resiko yang dapat dimodifikasi yang terbanyak pada pasien stroke iskemik, mendapati hipertensi (65%), merokok (32%), diabetes melitus (36,3%), dislipidemia (32,7%), coronary artery disease

(9%), obesitas (18%).

Hiperkolesterolemia merupakan faktor resiko mayor untuk terjadinya aterosklerosis. Meskipun hiperkolesterolemia dihubungkan dengan penyakit arteri karotid dan penyakit jantung koroner, tetapi patogenesa untuk stroke masih belum jelas. Beberapa studi kohort menunjukkan sedikit atau bahkan tidak ada korelasi yang positif antara insidensi stroke dan peningkatan kadar serum kolesterol. Beberapa tetapi tidak semua studi intervensi menjelaskan bahwa pemberian statin memberikan efek yang menguntungkan menurunkan kadar kolesterol

dalam menurunkan resiko stroke. Kemudian efek dari hiperkolesterolemia pada cerebral vasoreactivity dan mekanisme patogenesa stroke masih belum jelas. Beberapa studi pada manusia dan binatang mendapatkan hiperkolesterolemia/ aterosklerosis mengindikasikan bahwa fungsi endotel terganggu selama hiperkolesterolemia (Kitayama J dkk, 2007)

Telah diketahui bahwa penurunan kadar kolesterol LDL dengan statin pada penyakit arteri koroner berhubungan dengan efek yang bermanfaat pada endotel pembuluh darah koroner dengan penurunan

marker inflamasi seperti CRP, meskipun menurut A to Z study yang mana kadar CRP pada pasien dengan sindroma koroner akut pada 1 bulan terapi statin tidaklah signifikan menurun. (JunLi dkk, 2013)

Menurut studi Musical J dkk, ditemukan pada 33 pria dengan total kolesterol > 6,5 mmol/l dan 25 orang pria dengan penyakit jantung koroner dengan nilai kadar kolesterol (antara 5,2 - 6,5 mmol/l) yang diterapi dengan aspirin dosis rendah (75 mg/hari), kemudian kadar CRP diukur sebelum dan sesudah 3 bulan pemberian terapi simvastatin (20-40mg/hari). Pada kelompok yang lain, marker inflamasi diukur saat sebelum dan sesudah 2 bulan terapi aspirin (300 mg/hari), maka terdapat penurunan kadar CRP pada kedua kelompok tersebut. Sehingga dapat disimpulkan bahwa terapi simvastatin dapat menurunkan kadar serum

CRP pada penderita hiperkolesterolemia. (Musical J dkk, 2001)

Menurut studi Feng D dkk, 2000, tidak dijumpai penurunan yang signifikan kadar CRP pada pria yang sehat dengan pemberian aspirin

jangka pendek. Sehingga didapati kesimpulan bahwa aspirin tidak mempengaruhi kadar marker inflamasi dan membutuhkan terapi yang jangka panjang pada subjek dengan penyakit jantung koroner dan dengan menggunakan marker inflamasi lain selain CRP untuk menentukan efek jangka panjang dari pemakaian aspirin.

Pada suatu studi ditemukan pada pasien yang diterapi dengan statin sebanyak 277 orang, maka terdapat penurunan kadar serum CRP

secara signifikan. Simvastatin juga menunjukkan penurunan kadar CRP

pada 58 pria dengan penyakit jantung. Kemudian pada hasil studi lainnya dijumpai penurunan kadar CRP dalam 14 hari setelah dimulai terapi simvastatin. (Schachter M, 2003)

Menurut studi Julie K dkk, 2002 menunjukkan bahwa simvastatin menurunkan kadar CRP dengan cepat sehingga berguna dalam menurunkan kejadian penyakit kardiovaskuler pada jangka pendek. Dikarenakan kadar CRP ini dapat diturunkan sedikitnya 2 minggu, maka pemberian statin pada penyakit jantung koroner memiliki peranan sekuat terapi seperti aspirin. Pada hari ke-14, kadar CRP menurun secara signifikan pada pasien yang menggunakan simvastatin dibandingkan dengan plasebo (p=0,011).

Menurut Fisher M dkk 2009, kombinasi aspirin dan statin berhubungan secara sinergis menurunkan kadar konsentrasi CRP. Hubungan ini paling kuat jika memakai aspirin lebih dari 5 tahun. Nilai tengah kadar CRP pada pemakai kombinasi ini adalah 0,21 mg/L lebih

rendah dibanding jika menggunakan aspirin dan statin sendiri (P=0,01). /Dari studi meta analisis lainnya didapati dari penelitian pravastatin, bahwa kombinasinya dengan aspirin secara sinergis menurunkan kejadian kardiovaskuler berulang. Hasil studi ini menunjukkan efek kombinasi obat ini pada pasien dengan kejadian penyakit jantung koroner 31% penurunan resiko dengan pravastatin plus aspirin dibanding aspirin sendiri dan 26% untuk pravastatin plus aspirin dibanding pravastatin sendiri. Kemudian dari penelitian ini didapat, nilai mean CRP dari subjek yang mendapat aspirin dan statin adalah 0,662 mg/L, secara signifikan menurunkan konsentrasi CRP (p<0,0007) dibandingkan kelompok subjek yang tanpa mendapat terapi ini.

I.2. Perumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang penelitian – penelitian terdahulu seperti yang telah diuraikan di atas dirumuskanlah masalah sebagai berikut : Bagaimanakah perbandingan efek kombinasi aspirin dan simvastatin terhadap kadar c-reactive protein dan outcome fungsional pasien stroke iskemik dengan dan tanpa dislipidemia

I.3. Tujuan Penelitian

I.3.1. Tujuan Umum

Untuk mengetahui perbandingan efek kombinasi aspirin dan simvastatin terhadap kadar high sensitivity c-reactive protein dan outcome

fungsional pasien stroke iskemik dengan dan tanpa dislipidemia I.3.2. Tujuan Khusus

1.3.2.1 Untuk mengetahui perbandingan efek kombinasi aspirin dan simvastatin terhadap kadar high sensitivity c-reactive protein dan

outcome fungsional pasien stroke iskemik dengan dan tanpa dislipidemia yang dirawat di ruang rawat inap terpadu A4 (Rindu A4) Departemen Neurologi RSUP. H. Adam Malik Medan dan jejaringnya

I.3.2.2. Untuk mengetahui efek kombinasi aspirin dan simvastatin terhadap kadar high sensitivity c-reactive protein pasien stroke iskemik dengan dislipidemia yang dirawat di ruang rawat inap terpadu A4 (Rindu A4) Departemen Neurologi RSUP. H. Adam Malik Medan dan jejaringnya

I.3.2.3. Untuk mengetahui efek kombinasi aspirin dan simvastatin terhadap outcome fungsional pasien stroke iskemik dengan dislipidemia yang dirawat di di ruang rawat inap terpadu A4 (Rindu A4) Departemen Neurologi RSUP. H. Adam Malik Medan dan jejaringnya

I.3.2.4. Untuk mengetahui efek kombinasi aspirin dan simvastatin terhadap kadar high sensitivity c-reactive protein pasien stroke iskemik tanpa dislipidemia yang dirawat di ruang rawat inap terpadu A4 (Rindu A4) Departemen Neurologi RSUP. H. Adam Malik Medan dan jejaringnya

I.3.2.5 Untuk mengetahui efek kombinasi aspirin dan simvastatin terhadap outcome fungsional pasien stroke iskemik tanpa dislipidemia yang dirawat di di ruang rawat inap terpadu A4 (Rindu A4) Departemen Neurologi RSUP. H. Adam Malik Medan dan jejaringnya

I.3.2.6. Untuk mengetahui gambaran karakterisitk demografi pasien stroke iskemik dengan dan tanpa dislipidemia yang dirawat di ruang rawat inap terpadu A4 (Rindu A4) Departemen Neurologi RSUP H.Adam Malik Medan dan jejaringnya

I.4. Hipotesis

Ada perbedaan efek kombinasi aspirin dan simvastatin terhadap kadar high sensitivity c-reactive protein dan outcome fungsional pasien stroke iskemik dengan dislipidemia dan tanpa dislipidemia.

I.5. Manfaat.

I.5.1. Ilmu Pengetahuan

Penelitian ini diharapkan dapat memberikan manfaat keilmuan neurologi tentang efek pemberian kombinasi obat aspirin dan simvastatin pada penderita stroke iskemik akut sehingga dapat dilakukan penatalaksanaan terapi stroke iskemik akut yang lebih tepat dan diperoleh outcome fungsional stroke yang lebih baik pada pasien dengan dislipidemia dan tanpa dislipidemia.

I.5.2. Masyarakat

Diharapkan masyarakat lebih perhatian dalam menjaga pola hidup dan meminum obat aspirin dan statin secara teratur, untuk mencegah terjadinya stroke yang baru ataupun yang ulangan

I.5.3. Penelitian

Semoga penelitian ini dapat dijadikan dasar dalam pemberian terapi stroke iskemik akut yang tepat sehingga dapat mengurangi morbiditas dan mortalitas serta meningkatkan kualitas hidup penderita stroke iskemik serta dapat menjadi pedoman untuk penelitian selanjutnya.

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

1. STROKE ISKEMIK 1. 1 Defenisi

Stroke adalah tanda-tanda klinis yang berkembang cepat akibat gangguan fungsi otak fokal (atau global), dengan gejala-gejala yang berlangsung selama 24 jam atau lebih atau menyebabkan kematian, tanpa ada penyebab lain yang jelas selain vaskuler (Kelompok Studi Serebrovaskuler dan Neurogeriatri PERDOSSI, 1999; Nasution, 2007). Defenisi ini mencakup stroke akibat infark otak (stroke iskemik), perdarahan intraserebral (PIS) non traumatik, perdarahan intraventrikuler dan beberapa kasus perdarahan subarachnoid (PSA) (Gofir, 2009)

Stroke iskemik adalah tanda klinis disfungsi atau kerusakan jaringan otak yang disebabkan kurangnya aliran darah ke otak sehingga mengganggu kebutuhan darah dan oksigen di jaringan otak. (Sjahrir, 2003).

1.2 EPIDEMIOLOGI

Di Amerika Serikat, stroke menempati urutan ketiga penyebab kematian setelah penyakit jantung dan kanker. Di Indonesia data nasional stroke menunjukkan angka kematian

sekitar hampir 66.000 kematian setiap tahunnya juga 300.000 kejadian non fatal paling banyak pada orang yang berumur >60 tahun. Penderita stroke akan beresiko 30-43% menderita stroke dalam 5 tahun (Wolfe,2000, Misbach dkk , 2011)

Dari hasil Survei Kesehatan Rumah Tangga di Indonesia dilaporkan bahwa proporsi stroke di rumah sakit antara tahun 1984 sampai dengan tahun 1986 meningkat, yaitu 0,72 per 100 penderita pada tahun 1984 dan naik menjadi 0,89 per 100 penderita pada tahun 1985 dan 0,96 per 100 penderita pada tahun 1986. Sedangkan di Jogyakarta pada penelitian Lamsudin dkk (1998) dilaporkan bahwa proporsi morbiditas stroke di rumah sakit di Jogyakarta tahun 1991 menunjukkan kecendrungan meningkat hampir 2 kali lipat (1,79 per 100 penderita) dibandingkan dengan laporan penelitian sebelumnya pada tahun 1989 (0,96 per 100 penderita) (Sjahrir, 2003).

Machfoed sendiri melakukan penelitian di beberapa rumah sakit di Surabaya dan diperoleh hasil bahwa dari 1.397 pasien stroke terdapat 808 pria, 589 wanita, dan 1001 orang (71,73%) dengan stroke iskemik, serta umur rata–rata 76,43 tahun. (Machfoed, 2003)

Dari studi rumah sakit yang dilakukan di Medan pada tahun 2001, ternyata pada 12 rumah sakit di Medan dirawat 1.263 kasus stroke terdiri dari 821 stroke iskemik dan 442 stroke hemoragik,

dimana meninggal 201 orang (15,91%) terdiri dari 98 (11,93%) stroke iskemik dan 103 ( 23,30%) stroke hemoragik (Nasution, 2007). Pada tahun 2000, dari seluruh penderita yang dirawat di bangsal rawat inap Bagian Ilmu Penyakit Saraf FK USU/RSUP H. Adam Malik Medan, 65.49% adalah penderita stroke, dimana 46.09 % diantaranya adalah penderita stroke iskemik. (Rambe AS , 2003).

1.3 Faktor Resiko

Penelitian prospektif stroke telah mengidentifikasi berbagai faktor-faktor yang dipertimbangkan sebagai resiko yang kuat terhadap timbulnya stroke. Faktor resiko timbulnya stroke: (Sjahrir, 2003; Nasution, 2007; Howard, dkk, 2009).

1. Faktor resiko yang tidak dapat dimodifikasi : 1. Usia

2. Jenis kelamin

3. Berat badan lahir rendah 4. Ras/ etnis

5. Genetik

2. Faktor resiko yang dapat dimodifikasi : 1. Perilaku

1. Merokok

2. Diet tidak sehat : lemak, garam berlebihan, asam urat, kolesterol, kurang buah

4. Obat-obatan:narkoba (kokain), antiplatelet, amfetamin, pil KB 5. Kurang gerak badan

2. Fisiologis

1. Penyakit hipertensi 2. Penyakit jantung 3. Diabetes mellitus

4. Infeksi/lues, arthritis, traumatic, AIDS, lupus 5 Gangguan ginjal

6 Kegemukan (obesitas)

7 Polisitemia, viskositas darah meninggi & penyakit perdarahan

8 Kelainan anatomi pembuluh darah II.1.4. Klasifikasi

I. Berdasarkan patologi anatomi dan penyebabnya: 1. Stroke Iskemik

a. Transient Ischemic Attack (TIA)

b. Trombosis serebri c. Emboli serebri 2. Stroke Hemoragik

a. Perdarahan intraserebral b. Perdarahan subarachnoid

II. Berdasarkan stadium/ pertimbangan waktu

1. Transient Ischemic Attack (TIA) 2. Stroke in evolution

3. Complete stroke

III. Berdasarkan jenis tipe; pembuluh darah 1. Sistem karotis

2. Sistem vertebrobasiler

IV. Berdasarkan tipe infark (Sjahrir, 2003) 1. Partial Anterior Circulation Infark (PACI) 2. Total Anterior Circulation Infark( TACI) 3. Lacunar Infark (LACI)

4. Posterior Circulation Infark ( POCI)

V. Klasifikasi Stroke Iskemik berdasarkan kriteria kelompok peneliti TOAST ( Adams,dkk,1993; Sjahrir, 2003).

1. Aterosklerosis Arteri Besar (Embolus/ Trombosis) 2. Kardioembolisme (Resiko Tinggi/ Resiko Sedang 3. Oklusi pembuluh darah kecil (Lakunar)

4. Stroke Akibat dari Penyebab Lain yang Menentukan 5. Stroke Akibat dari Penyebab Lain yang tidak dapat Ditentukan

a. Dua atau lebih penyebab teridentifikasi b. Tidak ada evaluasi

II. 1.5. Patofisiologi

Pada level makroskopik, stroke iskemik paling sering disebabkan oleh emboli dari ekstrakranial atau trombosis di intrakranial, tetapi dapat juga disebabkan oleh berkurangnya aliran darah otak. Pada level seluler, setiap proses yang mengganggu aliran darah ke otak dapat mencetuskan suatu kaskade iskemik, yang akan mengakibatkan kematian sel-sel otak dan infark otak.

Secara umum daerah regional otak yang iskemik terdiri dari bagian inti (core) dengan tingkat iskemia terberat dan berlokasi di sentral. Daerah ini akan menjadi nekrotik dalam waktu singkat jika tidak ada reperfusi. Di luar daerah core iskemik terdapat daerah penumbra iskemik. Sel-sel otak dan jaringan pendukungnya belum mati akan tetapi sangat berkurang fungsi-fungsinya dan menyebabkan juga defisit neurologis. Tingkat iskemiknya makin ke perifer makin ringan. Daerah penumbra iskemik, diluarnya dapat dikelilingi oleh suatu daerah hiperemik akibat adanya aliran daerah kolateral (luxury perfusion area). Daerah penumbra iskemik inilah yang menjadi sasaran terapi stroke iskemik akut supaya dapat direperfusi dan sel-sel otak berfungsi kembali. Reversibilitas tergantung pada faktor waktu dan jika tidak terjadi reperfusi, daerah penumbra dapat berangsur-angsur mengalami kematian (Misbach, 2007).

2 ASPIRIN

2.1 KIMIA & FARMAKOKINETIK

Gambar 1 . Struktur Kimia Golongan Salisilat

Dikutip dari: Wilmana PF. 2007. Analgesik- Antipiretik Analgesik Anti-Inflamasi Nonsteroid dan Obat Pirai. Dalam: Ganiswara SG, Setiabudy R, Suyatna FD, Purwantyastuti, Nefrialdi (eds). Farmakologi dan Terapi. Edisi 5. Bagian Farmakologi FK UI. Jakarta.H.248-261

Terdapat bermacam terapi dalam menangani penyakit aterosklerosis dimana terapi antiplatelet masih tetap dipertahankan. Aspirin (asam asetilsalisilat) yang diperkenalkan pada tahun 1899 bekerja menginaktifkan secara ireversibel enzim cyclo-oxygenase secara selektif mengasetiasi grup hidroksil dari enzim COX yang menyebabkan inhibisi konversi arachidonat menjadi prostaglandin G2/H2 dan mencegah

pembentukan tromboxane A2 dan prostasiklin sehingga menyebabkan inhibisi ireversibel agregasi platelet. Dosis rendah aspirin pada 75-150mg/ hari secara oral dapat mengurangi sintesis tromboxane A2 yang menyebabkan efek antitrombotik tanpa menganggu sintesis prostasiklin secara signifikan sehingga menyebabkan inhibisi agregasi platelet. Aspirin dosis kecil (20-40mg) hanya dapat menekan pembentukan TXA2 tetapi dosis yang terbukti efektif (325mg-1g/hari) tidak selektif. ( Singh VP dkk 2013, Yip S dkk 2011, Rosmiati H dkk 2007).

Pada pemberian oral, sebagian salisilat diabsorpsi dengan cepat dalam bentuk utuh dalam lambung sebagian besar di usus halus bagian atas. Kadar puncak dalam plasma dicapai dalam waktu kira-kira 2 jam. Setelah diabsorpsi, salisilat segera menyebar ke seluruh jaringan tubuh dan mudah menembus sawar darah otak dan sawar uri. Salisilat terikat albumin kira-kira 80-90%. Aspirin diserap dalam bentuk utuh, dihidrolisa menjadi asam salisilat terutama di hati sehingga hanya kira-kira 30 menit terdapat dalam plasma. Salisilat diekskresikan dalam bentuk metabolitnya terutama di ginjal sebagian kecil melalui keringat dan empedu (Wilmana PF,2007).

2.2 FARMAKODINAMIK

A. MEKANISME KERJA

Efektivitas aspirin terutama disebabkan oleh kemampuannya menghambat biosintesis prostaglandin. Kerjanya menghambat enzim siklooksigenase secara ireversibel (prostaglandin sintetase) yang mengkatalisis perubahan asam arakidonat menjadi senyawa endoperoksida; pada dosis yang tepat, obat ini akan menurunkan pembentukan prostaglandin maupun tromboxan A2, tetapi tidak leukotrien

B. EFEK ANTI INFLAMASI

Selain mengurangi sintesis mediator eikosanoid, aspirin juga mempengaruhi mediator kimia sistem kallikrein. Akibatnya aspirin menghambat perlekatan granulosit pada pembuluh darah yang rusak, menstabilkan membran lisosom dan menghambat migrasi leukosit polimorfonuklear dan makrofag ke tempat peradangan. Efek anti inflamasi yang baik kadar plasma perlu dipertahankan antara 250-300mcg/ml

C. EFEK TERHADAP TROMBOSIT

Aspirin digunakan untuk mencegah trombus koroner dan trombus vena dalam berdasarkan efek penghambatan agregasi trombosit. Pada penderita TIA penggunaan aspirin jangka panjang juga bermanfaat untuk mengurangi kekambuhan TIA/stroke. Beberapa penelitian memperlihatkan bahwa dosis rendah aspirin sama efektif dengan dosis tinggi aspirin. Efek

samping aspirin misalnya rasa tidak enak di perut, mual dan perdarahan saluran cerna biasanya dapat dihindari bila dosis per hari tidak lebih 325mg. Hasil dari beberapa penelitian pada penderita dengan resiko atau untuk penyembuhan infark miokard telah membuktikan bahwa aspirin menurunkan insiden trombosis arteri koroner. Sebagai antitrombosit dosis yang paling banyak dianjurkan adalah 325mg/hari. Pada suatu penelitian besar, aspirin 325mg setiap 2kali sehari mengurangi insiden infark miokard dari 40% dokter laki-laki.( Rosmiati H ,2007)

Gambar 2. Mekanisme Kerja Aspirin (ASA).

Dikutip dari: Lullmann H, Mohr K, Ziegler A, Bieger D. 2000. Color Atlas of Pharmacology. 2nd Edition. Thieme Stuttgart. New York

Gambar 3. Farmakologi Aspirin

Dikutip dari: Grove EL. Antiplatelet effect of aspirin in patients with coronary artery disease. Dan Med J. 2012; 59(9):B4506

3.SIMVASTATIN

Statin atau penghambat kompetitif CoA reduktase dimana HMG-CoA reduktase suatu enzim yang mengkontrol biosintesis kolesterol. Senyawa tersebut merupakan analog struktural dari HMG-CoA (3-hydroxy-3methylglutaryl-coenzyme A).

Mc Carey et al melaporkan bahwa statin memiliki keuntungan terapeutik pada penyakit yang berhubungan dengan peningkatan kadar serum kolesterol seperti pada penyakit rematik dan stroke iskemik. Ada beberapa

penghambat HMG-CoA reductase yang begitu dikenal, yaitu lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, simvastatin dan rosuvastatin.

Gambar 4. Efek antiplatelet aspirin terhadap proteksi kardiovaskuler Dikutip dari: Grove EL. Antiplatelet effect of aspirin in patients with coronary artery disease. Dan Med J. 2012; 59(9): B4506t

Obat-obat ini sangat efektif dalam menurunkan kadar LDL kolesterol plasma. Efek-efek lainnya adalah termasuk penurunan stres oksidatif dan inflamasi vaskuler dengan peningkatan stabilitas dari lesi aterosklerotik , memperbaiki fungsi endotel, proliferasi otot polos dan immunomodulasi. (Suyatna dan Handoko 1995; Katzung 2003, Hasan HM dkk 2011)

3.1 Kimia dan Farmakokinetika

Lovastatin dan simvastatin merupakan lactone yang tidak aktif yang dihirolisis dalam saluran cerna menjadi turunan hidroksil-β yang aktif, sedangkan pravastatin mempunyai satu cincin lacton terbuka. Simvastatin mengurangi kejadian resiko penyakit kardiovaskuler dan kematian dengan tidak melihat konsentrasi kolesterol awal. Simvastatin adalah anggota klas statin yang merupakan derivat sintetis produk fermentasi aspergillus terreus dimana awalnya dipasarkan oleh Merck dan Company dengan nama dagang Zocor, yang mana sekarang dipasarkan dengan nama dagang Zocor, Simlup, Simcard, Simvacor, Zimstat, Simvahexal, Lipex, Simvaxon, Simovil. Pada tahun 1979, peneliti Merck mendesain MK-733 , yang akhirnya dinamakan dengan simvastatin. Simvastatin merupakan obat penurun lemak yang dapat menurunkan kadar LDL (Low Density Lipoprotein), Trigliserida (TG) dan apolipoprotein B (apo B) dan juga HDL

(High Density Lipoprotein). (Katzung, 2003, Ankur R, 2011)

3.2 Cara Kerja Statin

HMG-CoA reduktase memperantarai langkah awal biosintesis sterol. Bentuk aktif penghambat reduktase merupakan analog struktural HMG-CoA yang dibentuk oleh reduktase HMG-HMG-CoA dalam sintesis mevalonate. Analog tersebut menyebabkan hambatan parsial pada enzim sehingga dapat merusak sintesis isoprenoid semacam ubiquinone dan dolichol dan

prenylasi protein, namun belum diketahui apakah terbukti mempunyai aktifitas biologi yang bermakna (Katzung, 2003)

Gambar 5. Rumus Bangun HMG-CoA Reduktase Inhibitor

Dikutip dari: Suyatna FD, Handoko T. 2007. Hipolipidemik. Dalam: Ganiswara SG, Setiabudy R, Suyatna FD, Purwantyastuti , Nafrialdi (eds). Farmakologi dan Terapi, Edisi 5. Bagian Farmakologi FK UI. Jakarta.H. 364-376

Tabel 1. Panduan Terapi Kolesterol menurut NCEP 2001

Dikutip dari: Katzung BG. 2003. Drugs Used to Treat Disease of The Blood, Inflammation&Gout. In: Basic& Clinical Pharmacology. McGraw-Hill.9thed. p. 789-790

3.3 DOSIS & CARA PEMBERIAN

Pemberian obat pada malam hari dengan dosis sekali sehari dan pada saat makan ( kecuali pravastatin) dikarenakan absorpsi yang lebih baik . Simvastatin lebih poten dengan dosis yang diberikan 5-80 mg sehari. Menurut UK Stroke Guidelines (RCP,2004), terapi penurun kadar lemak bertujuan untuk mengurangi kadar lipid serum total kolesterol sampai < 4mmol/L atau LDL Kolesterol sampai < 2mmol/L atau untuk menurunkan kolesterol total sebanyak 25% atau LDL kolesterol sebanyak 30% sehingga menghasilkan kadar kolesterol yang rendah. (Turner AM, 2006)

Tabel 2. Komposisi Lipoprotein Plasma pada Manusia

Dikutip dari. Botham KM. 2003. Lipid Trasport & Storage. In: Murray RK, Granner DK, Mayes PA, Rodwell VW. (eds). Harper’s Illustrated Biochemistry. Lange Medical Book.26 th ed. New York

Hiperlipidemia menunjukkan adanya kadar kolesterol total lebih dari 240 mg%. Hiperlipidemia bukan merupakan faktor risiko stroke secara langsung. Hal ini berbeda dengan penyakit koroner yang jelas berhubungan dengan hiperlipidemia. Namun demikian, dari berbagai penelitian terungkap bahwa dengan menurunkan kadar kolesterol total maka risiko untuk terjadinya stroke juga menurun.

Gambar 6. Jalur Sintesa Kolesterol

Dikutip dari: Pella D, Rybar R, Mechirova V. Pleiotropic Effects of Statins. Acta Cardiol Sin. 2005; 21: 190-8

Sehubungan dengan penyakit serebrovaskular secara spesifik, meningginya kadar kolesterol total dan low density lipoprotein (LDL) berkaitan erat dengan terjadinya aterosklerosis karotis. sementara itu peningkatan kadar high density lipoprotein (HDL) menimbulkan dampak sebaliknya.

Gambar 7. Metabolisme Lipoprotein

Dikutip dari: Lullmann H, Mohr K, Ziegler A, Bieger D. 2000. Color Atlas of Pharmacology. 2ndEdition. Thieme Stuttgart. New York

Untuk menurunkan risiko terjadinya stroke maupun infark miokardial, disarankan untuk menurunkan kadar kolesterol kurang dari 200 mg%, LDL kurang dari 130 mg%, dan meningkatkan kadar HDL menjadi lebih dari 35 mg%. Hal ini dapat dicapai melalui diet (total kalori dari lemak total) kurang dari 30%, kalori dari lemak jenuh kurang dari 10%), berolahraga secara teratur, dan bila perlu ditambah obat tertentu misalnya statin. (Bethesda Stroke Center)

Gambar 8. Metabolisme Kolesterol dan Obat Penurun Kadar Kolesterol. Dikutip dari: Lullmann H, Mohr K, Ziegler A, Bieger D. 2000. Color Atlas of Pharmacology. 2ndEdition. Thieme Stuttgart. New York

4. C-REACTIVE PROTEIN

Sejak 5‐10 tahun terakhir infeksi akut dan kronik serta inflamasi makin memperoleh perhatian yang serius dari para peneliti sehubungan dengan kemampuannya untuk mengubah faktor risiko independen menjadi lebih potensial untuk menimbulkan stroke

Gambar 9 . Struktur molekul CRP (C-Reactive Protein)

Dikutip dari: Hirschfield GM, Pepys MB. 2003. C-Reactive Protein and Cardiovascular Disease: New Insights From An Old Molecule. Q J Med. 2003; 96: 793-807

Banyak bukti menyokong konsep awal bahwa migrasi sel‐sel radang (makrofag, limfosit T) ke dinding arteri sangat erat kaitannya dengan perubahan vaskular yang menuju ke arah terjadinya aterosklerosis.

Beberapa faktor risiko penyakit vaskular berkaitan dengan perubahan praradang, termasuk aktivasi leukosit, dan mendorong terjadinya trombogenesis pembuluh darah serebral. Akumulasi sel‐sel radang, terutama monosit / makrofag, di dalam dinding arteri merupakan awal aterogenesis. Apabila proses infeksi berlanjut maka aktivasi leukosit akan menyebabkan pecahnya plak dan pembentukan trombus, hal ini

meningkatkan risiko terjadinya stroke. Petanda infeksi (leukosit, fibrinogen, C‐reactive protein) merupakan prediktor independen untuk stroke iskemik. Sementara itu, infeksi akut dalam minggu pertama merupakan faktor pencetus untuk terjadinya stroke iskemik.

CRP (C-Reactive Protein) merupakan acute phase reactant yang disintesa di hati sebagai respon pada sitokin interleukin-6, ditemukan oleh Tillet dan Francis pada tahun 1930, merupakan anggota pentraxin protein. Meskipun awalnya dipercaya hanya sebagai marker vaskuler inflamasi, CRP juga memainkan peranan pada atherogenesis. CRP di dalam darah menandakan suatu tanda inflamasi sistemik. CRP ini disintesa dan disekresi dalam hepatosit. Kadar normal CRP pada populasi sehat tanpa bukti adanya inflamasi akut sekitar < 2mg/ L. Konsentrasi CRP meningkat secara cepat melebihi 100 mikrogram/L dari nilai median normal 0,58 mikrogram/mL 24-48 jam setelah operasi elektif. Terdapat peningkatan yang cepat dari CRP dari kadar yang normal yaitu 1 mg/mL sebanyak 3000 kali sebagai respon pada injuri jaringan akut, inflamasi atau infeksi. Kadar CRP dalam plasma (serum) meningkat pada beberapa kondisi. Kadar CRP juga merupakan prediktor resiko infark miokard atau kejadian vaskuler. Kadar CRP juga memprediksi resiko stroke dan aterosklerosis perifer.

CRP merupakan tanda awal aterosklerosis dengan berbagai mekanisme:

a) Pengeluaran Reactive Oxygen Species (ROS), CRP mengaktifkan komplemen, platelet dan induksi ekspresi sitokin pada monosit. Aktivasi komplemen, faktor aktivasi platelet dan sitokin menstimulasi leukosit untuk menghasilkan ROS. CRP juga meningkatkan pertumbuhan ROS oleh monosit dan neutrofil secara langsung. ROS juga menunjukkan inisiasi dan mempertahankan aterosklerosis.

b) Meningkatkan ekspresi adhesi molekul, CRP meningkatkan ekspresi vaskuler sel adhesi molekul-1 (VCAM-!), ICAM-1 dan E-selectin di sel endotel dari vena umbilikal dan arteri koroner. CRP meningkatkan sekresi MCP-1 oleh sel endotel vena umbilikal.

c) Pembentukan sel foam. Serum CRP memperantarai pengambilan LDL ke dalam makrofag menjadi bentuk sel foam. d) Destabilisasi plak. CRP telah menunjukkan destabilisasi plak aterosklerosis. e) Pembentukan PAI-1 ( Plasminogen Activator Inhibitor-1) . (Prasad K, 2006, Clearfield MB, 2005)

5. EFEK ASPIRIN DAN SIMVASTATIN TERHADAP KADAR C-REACTIVE PROTEIN DAN OUTCOME STROKE ISKEMIK

Platelet memegang peranan pada patogenesis aterosklerosis koroner dan komplikasinya. Aspirin bekerja sebagai agen anti platelet dan efek proteksinya pada pasien dengan peningkatan kadar CRP. Aspirin dosis tinggi atau rendah dapat menurunkan kadar CRP. Terdapat hubungan erat antara aktivasi platelet dengan kadar plasma CRP.

Modulasi efektif kadar CRP ditentukan selanjutnya oleh inhibisi aktivasi platelet. Pada pasien stroke iskemik akut, clopidogrel dan aspirin pada dosis 75 sampai 100mg perhari selama 7 hari dapat menurunkan kadar CRP. (Prasad K, 2006)

Dosis rendah aspirin (81-100mg/hari) dapat menurunkan kadar

CRP. Terapi kombinasi dengan obat anti inflamasi lainnya seperti inhibitor

COX-2 (Cyclooxygenase-2) dapat mendukung dalam menurunkan kadar

CRP. (Montecucco F dkk, 2009).

Inflamasi memegang peranan utama dalam progresi dan destabilisasi aterosklerosis. Peningkatan kadar C-reactive protein (CRP) berhubungan dengan resiko kejadian penyakit kardiovaskuler dimana merefleksikan kejadian inflamasi pada aterosklerosis.( Rab OA,dkk 2007).

Inflamasi, trombosis, disfungsi endotel dan stres oksidatif merupakan target terapeutik pemberian statin dan peningkatan kadar marker inflamasi seperti CRP berhubungan dengan severity atrerosklerosis dan mempengaruhi prognosis.( Ostadal P dkk 2005)

Statin (3-hidroxy-3-methylglutaryl coenzym A reductase inhibitor) adalah telah dihipotesakan memiliki efek antiinflamasi langsung sejak dikatakan bahwa proses inflamasi memiliki peranan utama dalam menentukan kecendrungan terbentuk plak aterosklerosis. Dari data eksperimental menunjukkan bahwa statin dapat mengurangi isi makrofag yang berada dalam plak aterosklerosis, menekan ekspresi metalloproteinase yang melibatkan disolusi cap fibrosa dan menghambat

ekspresi adhesi molekul untuk perlekatan monosit dan adhesi pada dinding endotel. Konsep statin ini yang memiliki efek anti inflamasi sama halnya obat penurun lipid juga menolong menjelaskan terapi statin yang efektif untuk mengurangi resiko stroke. Pada studi prospektif epidemiologi menunjukkan kadar CRP merupakan prediktor independen terhadap terjadinya stroke dan kejadian infark miokard sehingga kombinasi antara CRP dan pemeriksaan kadar lipid menentukan dalam terapi statin sebagai pencegahan primer pada resiko vaskular global. (Albert MA, dkk.2001). Efek statin pada kadar CRP telah diteliti.Telah diketahui bahwa kadar CRP berkorelasi dengan non-HDL tapi tidak dengan kadar HDL atau trigliserida. Statin telah diketahui menurunkan serum lipid terutama LDL-Kolesterol, meskipun statin memiliki efek biologis yang luas dalam hal menurunkan kadar lipid juga kadar CRP, inilah yang dinamakan efek pleiotrofik. Statin menurunkan kadar CRP sekitar 13-50%. Simvastatin pada dosis 40 mg sehari efektif dalam menurunkan kadar CRP selama 2 minggu juga atorvastatin dengan dosis 10 sampai 20 mg sehari selama 4 minggu.(Prasad K, 2006)

FDA telah menyetujui penggunaan aspirin 325mg per hari sebagai profilaksis primer untuk miokard infark tetapi perlu diperhatikan penggunaan aspirin ini kecuali diberikan sebagai tambahan pada orang dengan faktor resiko merokok dan menurunkan kadar lemak dan tekanan darah. Dari studi meta analisis yang telah dipublikasikan bahwa aspirin

memiliki nilai intervensi sebagai pencegahan sekunder pada kejadian vaskuler dengan adanya riwayat penyakit vaskuler.(Katzung, 2003)

Selain itu statin telah menunjukkan dapat melindungi dari disfungsi endotel pembuluh darah arteri, menurunkan kadar serum fibrinogen. Statin juga bertindak sebagai antioksidan dengan menstabilkan plak aterosklerosis, oksidasi LDL dan mengurangi agregasi platelet dan produksi tromboksan. Statin menunjukkan penurunan kadar CRP, merupakan mekanisme anti inflamasi dan efek klinisnya pada morbiditas dan mortalitas. Simvastatin merupakan serbuk kristal putih non hygroskopis dan tidak larut dalam air dengan aksi menghambat HMG-CoA reductase, suatu enzim yang bekerja pada jalur metabolik yang bertanggung jawab pada produksi kolesterol. Obat ini merupakan bentuk inaktif lactone yang dihidrolisis. Simvastatin merupakan anggota klas statin, derivat sintetis dari produk fermentasi Aspergillus terreus. Pada penelitian dilaporkan bahwa simvastatin merupakan terapi efektif pada pasien dengan dislipidemia. Selain itu dapat menurunkan kadar LDL, trigliserida, dan apolipoprotein B (apo B) dan dapat meningkatkan kadar HDL. Kemudian, simvastatin dilaporkan dapat menghambat progresi aterosklerosis dan menghambat /makrofag pada lesi plak aterosklerosis. Efek pleiotropik statin dapat mempengaruhi jalur patogenik yang berbeda dimana berpartisipasi pada perkembangan plak dan dalam patogenesis ACS. Efek pleiotrofic antiaterogenik pada statin yang paling utama adalah perbaikan disfungsi endotel, antioksidatif, antiinflamasi, antiproliferasi,

antitrombotik dan neoangiogenesis. Statin selain bekerja dalam menghambat HMG-CoA reductase, juga menghambat sintesa protein geranylated yang bertanggungjawab pada proliferasi dan migrasi sel otot polos . Sintesa protein farnesylated dihambat menyebabkan aktivitas faktor nuclear kappa B menurun dimana faktor ini memegang peranan utama dalam inisiasi inflamasi proses aterosklerosis. Statin dapat berkontribusi pada stabilisasi plak, pengurangan pembentukan trombus dan aselerasi fibrinolisis. Selain itu, simvastatin juga dianggap memiliki efek kardioprotektif dari antioksidannya. Simvastatin dapat mengurangi stres oksidatif dan produksi kardioproteksi dengan mengurangi kadar malondialdehyde dan meningkatkan kadar superoxide dysmutase dan

nitric oxide (NO). Kemudian simvastatin dapat mengurangi volume infark dengan memperbaiki kerusakan iskemik. Simvastatin juga mengurangi aktifitas enzim NADPH-CoQ reductase, suatu enzim yang meningkatkan terbentuknya radikal bebas yang terbukti berperan sebagai antioksidan. Kemudian, terapi simvastatin secara signifikan memperbaiki fungsi endotel dan mengurangi stres oksidatif yang menghasilkan efek kardioproteksi. Simvastatin digunakan secara luas untuk mengontrol hiperlipidemia dengan mekanisme yang melibatkan penghambatan sintesis kolesterol pada liver dengan memblok enzim HMG-CoA reductase.( Ankur R et al, 2011, Pella D et al 2005)

Suatu hipotesis tentang efek positif statin dalam memperbaiki respon platelet pada aspirin berhubungan dengan efek anti inflamasinya.

Beberapa studi menunjukkan terapi statin berhubungan dengan penurunan kadar C-reactive protein. Statin juga menurunkan aktivitas sel inflamasi. Suatu studi klinis dan eksperimental telah menunjukkan bahwa statin mengurangi disfungsi endotel dengan meningkatkan produksi nitric oxide (NO), menurunkan sintesa endothelin -1 dan inhibisi oksidasi kolesterol LDL. Obat ini juga menunjukkan peningkatan stabilitas plak aterosklerosis dengan mengurangi akumulasi kolesterol makrofag dan produksi metalloproteases. Sehingga upregulasi reaksi inflamasi pembuluh darah bertanggung jawab pada resistansi aspirin dan ini menegaskan hipotesa bahwa statin juga memperbaiki respon klinis pada terapi aspirin. Di lain hal, jika platelet pasien dengan diabetes yang normalnya dihambat oleh aspirin tetapi aksi trombogenik lainnya tidak dihambat aspirin keseluruhan, maka statin dapat melengkapi aksi inhibisi tersebut sehingga statin dapat melakukan efek antitrombotik dengan mempengaruhi perlekatan platelet dan agregasi, ekspresi faktor jaringan dan plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), konsentrasi fibrinogen dan viskositas darah.( Berardis GD, dkk 2007). Selanjutnya dari studi Hasan HM ,dkk mendapatkan hasil terapi kombinasi aspirin-simvastatin dapat mengurangi perluasan inflamasi dibanding dengan terapi simvastatin sendiri atau aspirin sendiri dimana kombinasi ini menunjukkan kombinasi yang sinergis terhadap respon imun pada proses inflamasi. Kemudian kombinasi terapi ini akan menghambat aspek yang berbeda dari jalur

transduksi signal sehingga mendapatkan efikasi yang lebih baik dan efek samping yang lebih minimal. (Hasan HM dkk, 2011).

Dari suatu studi cross-sectional Fisher dkk, didapati bahwa kombinasi terapi aspirin dan statin berhubungan dengan terbukti secara sinergis bekerja menurunkan kadar CRP dan kombinasi terapi ini pada outcome ka rdiovaskluer telah lebih awal diteliti meskipun tidak bersifat prospektif.Hal ini disebabkan adanya mediator penting yaitu oxidized low density lipoprotein (ox-LDL) yang dipercaya memainkan peranan dalam aterosklerosis dan berhubungan dengan reaksi inflamasi. Ox-LDL

meningkatkan regulasi ekspresi pada reseptornya, lectin- like oxidized- low density lipoprotein receptor-1 ( LOX-1) dan melalui reseptornya ini, ox-LDL memperantarai efek anti inflamasinya termasuk up-regulasi dari proinflamatori jalur ligan CD40/CD40. Pada studi in vitro telah ditemukan bahwa terapi aspirin sendiri menghambat ekspresi ox-LDL dari LOX-1 dan

p38 mitogen-activated protein (p38 MAP) kinase sementara terapi dengan statin sendiri menghambat LOX-1 dan NFkBk. (Fisher M dkk, 2008)

6. LIPID PLASMA

Lipid plasma yang utama terdiri dari kolesterol, trigliserida, fosfolipoid dan asam lemak bebas tidak larut dalam cairan plasma (free fatty acid). Pada umumnya lemak tidak larut dalam air, yang berarti juga tidak larut dalam darah. Agar lipid plasma dapat diangkut dalam sirkulasi darah, maka susunan molekul lipid tersebut perlu dimodifikasi, yaitu dalam

bentuk kompleks lipid-protein atau lipoprotein yang bersifat larut dalam air. Lipoprotein bertugas mengangkut lemak dari tempat pembentukannya menuju tempat penggunaannya (Suyatna dan Handoko,1995; Ontoseno,2001).

Tabel 3. Pencegahan Sekunder Stroke dan TIA

Dikutip dari: Turner AM, Jowett NI. The Role of Statin Therapy in Preventing Recurrent Stroke. Nursing Times; 102:38, 25-26

Ada beberapa jenis lipoprotein, antara lain (Suyatna dan Handoko,1995;Botham dkk,2003;Katzung,2003) :

a. Kilomikron

Lipoprotein dengan berat molekul terbesar ini lebih dari 80% komponennya terdiri dari trigliserid yang berasal dari makanan dan

makanan ke jaringan lemak dan otot rangka, juga membawa kolesterol makanan ke hati.

b. VLDL (Very Low Density Lipoprotein)

Lipoprotein ini terdiri dari 60% trigliserid dan 10-15% kolesterol. Lipoprotein ini dibentuk dari asam lemak bebas di hati. Karena asam lemak bebas dan gliserol dapat disintesis dari karbohidrat, maka makanan kaya karbohidrat akan meningkatkan jumlah VLDL. Kadar trigliserid juga mungkin berubah oleh pengaruh berat badan, minum alcohol, stress dan latihan fisik. Efek aterogenik VLDL belum begitu jelas, tetapi hipertrigliseridemia mungkin merupakan tanda bahwa kadar HDL kolesterol rendah dan sering dihubungkan dengan kegemukan, intoleransi glukosa dan hiperurisemia.

c. IDL (Intermediate Density Lipoprotein)

Lipoprotein ini kurang mengandung trigliserid (30%), lebih banyak kolesterol (20%) dan relative lebih banyak mengandung apoprotein B dan E. Intermediate Density Lipoprotein adalah zat perantara yang terjadi sewaktu VLDL dikatabolisme menjadi LDL, tidak terdapat dalam kadar yang besar kecuali bila terjadi hambatan konversi lebih lanjut.

d. LDL (Low Density Lipoprotein)

Lipoprotein ini merupakan pengangkut kolesterol terbesar pada manusia (70% total). Partikel LDL mengandung trigliserid sebanyak

10% dan kolesterol 50%. Low Density Lipoprotein merupakan metabolit VLDL, fungsinya membawa kolesterol ke jaringan perifer (untuk sintesis membran plasma dan hormon steroid). Kadar LDL plasma tergantung dari banyak faktor termasuk kolesterol dalam makanan, asupan lemak jenuh, kecepatan produksi dan eliminasi LDL dan VLDL.

e. HDL (High Density Lipoprotein)

Komponen HDL ialah 13% kolesterol, kurang dari 5% trigliserid dan 50% protein. Kadar HDL kira-kira sama pada laki-laki dan perempuan sampai pubertas, kemudian menurun pada laki-laki sampai 20% lebih rendah daripada kadar pada perempuan. Pada individu dengan nilai lipid yang normal, kadar HDL relatif menetap sesudah dewasa. High Density Lipoprotein penting untuk kebersihan trigliserid dan kolesterol, dan untuk transport serta metabolism ester kolesterol dalam plasma.

High Density Lipoprotein biasanya membawa 20-25% kolesterol darah.

High Density Lipoprotein berfungsi mengangkut kolesterol dari jaringan perifer ke hati, sehingga penimbunan kolesterol di perifer berkurang.

Tabel 4. Manajemen Dislipidemia

Dikutip dari: Nestel PJ, O’Brien R, Nelson M. Management of Dyslipidemia. Evidence and Practical Recommendations. Australian Family Physician. 2008; 37(7): 521-527

5. Fungsi Motorik Lengan Kanan 0 = tidak ada simpangan (OS disuruh angkat dua lengannya

selama 10 detik)

1 = lengan menyimpang ke bawah selama 10 detik

2 = lengan terjatuh ke kasur atau badan atau tidak dapat diluruskan secara penuh

3 = tidak dapat melawan gravitasi 4 = tidak ada gerakan

X = tidak dapat diperiksa (amputasi / sendi menyatu)

6. Fungsi motorik lengan kiri (idem nomor 5) 7. Fungsi Motorik Tungkai Kanan

0 = tidak ada simpangan (OS disuruh angkat dua kakinya bergantian selama 10 detik)

1 = kaki menyimpang ke bawah selama 10 detik

2 = kaki terjatuh ke kasur atau badan atau tidak dapat diluruskan secara penuh

3 = tidak dapat melawan gravitasi 4 = tidak ada gerakan

X = tidak dapat diperiksa (amputasi / sendi menyatu)

8. Fungsi Motorik Tungkai Kiri (idem nomor 7)

9. Ataxia Anggota Badan

0 = tidak ada ataxia

1 = ataxia pada satu ekstremitas

2 = ataxia pada dua atau lebih ekstremitas 3 = tidak dapat diperiksa

10. Sensorik (gunakan jarum untuk memeriksa lengan,

tungkai, badan, dan wajah, bandingkan sisi demi sisi) 0 = normal

1 = defisit parsial yaitu merasa tapi berkurang

2 = defisit berat yaitu tidak merasa atau terdapat gangguan bilateral 11. Bahasa terbaik (minta pasien menjelaskan gambar atau nama) 0 = tidak ada afasia

1 = afasia ringan sedang 2 = afasia berat

3 = tidak dapat bicara (bisu) / global afasia / koma 12. Disartria (minta pasien mengucapkan beberapa kata) 0 = artikulasi normal

1 = disartria ringan sedang

2 = disartria berat (tidak dimengerti atau tidak mampu bicara)

13. Neglect / tidak ada atensi 0 = tidak ada

1 = parsial 2 = total

Total …….

Lampiran-6 MODIFIED RANKIN SCALE

DESKRIPSI NILAI

Tidak ada gejala 0

Tidak ada disabilitas yang signifikan meskipun ada gejala ; 1 mampu melakukan semua aktivitas yang biasa sehari-hari

Disabilitas ringan ; 2

tidak mampu melakukan berbagai jenis aktivitas baru akan tetapi masih mampu mempertahanan urusan hal-hal sehari-hari tanpa bantuan

Disabilitas sedang ; 3

Memerlukan sedikit pertolongan akan tetapi bisa berjalan tanpa bantuan

Disabilitas sedang-berat ; 4

Tidak mampu berjalan tanpa bantuan dan tidak mampu Melayani kebutuhan diri sendiri tanpa dibantu

Disabilitas berat ; 5

Bedridden, tidak mampu duduk sendiri

Inkontinensia, membutuhkan perawatan, bantuan, dan Perhatian perawat

Meninggal 6

Nilai Modified Rankin Scale hari ke-0 = ………..

hari ke-14 = ………..

Score : 1-2 = baik ; 3-6 = buruk

Lampiran 8 .

Karakteristik Data Sampel

No. Nama MR klp JK Usia Suku Pekerjaan Status HT Rokok DM HsCRP HsCRP NIHSS NIHSS MRS MRS _HsCRP Δ

(thn) 1 2 1 2 1 2

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19

1 AM 612992 1 2 3 2 2 2 1 2 1 3 3 2 2 2 2 1

2 J 618443 1 1 4 3 4 1 1 2 1 3 3 2 2 1 1 1

3 RL 618964 1 2 4 1 3 1 1 2 1 3 3 3 3 3 2 1

4 R 618147 1 1 4 1 4 1 1 2 2 3 3 1 1 2 1 2

5 TM 519402 1 1 4 1 4 1 1 1 1 3 3 1 1 2 1 1

6 D 618897 1 2 3 1 3 1 2 2 1 2 3 2 2 2 2 1

7 PT 609041 1 1 4 1 1 1 1 2 1 3 3 3 3 2 3 1

8 II 613569 1 1 1 4 1 1 1 2 2 3 2 1 1 2 1 2

9 AS 606259 1 1 1 1 7 1 1 1 1 3 3 3 3 3 2 1

10 L 587466 1 1 4 1 5 1 1 2 2 3 3 2 2 1 1 2

11 P 604495 1 1 4 3 4 1 1 1 1 3 3 1 1 2 1 1

12 P 381212 1 1 2 1 5 1 1 2 2 3 3 2 2 2 2 1

13 PB 662756 1 1 2 1 1 1 1 2 2 3 3 2 1 2 2 1

14 T 624628 1 2 3 2 3 2 1 2 2 3 1 1 1 2 1 1

15 MS 619422 1 1 1 1 9 1 1 1 1 3 3 3 3 3 2 1

16 AI 625303 1 1 1 5 1 3 1 2 2 3 3 1 1 2 1 1

17 RG 617110 1 1 4 1 1 1 1 2 2 3 3 2 2 2 2 2

18 DB 601253 1 1 4 1 1 1 1 1 1 3 3 2 1 3 2 1

20 C 625364 1 2 1 1 1 3 1 2 2 2 1 2 1 2 1 2

1 AM 618537 2 1 3 1 1 1 1 2 2 3 3 2 2 2 2 1

2 BM 603465 2 1 3 1 4 1 1 2 2 3 3 2 2 2 2 2

3 BB 617867 2 1 4 1 4 1 2 1 1 3 3 2 2 2 2 1

4 Y 617764 2 1 3 2 8 1 1 1 1 3 3 1 1 2 1 2

5 PS 587139 2 1 3 1 4 1 1 2 2 3 3 2 2 2 2 1

6 B 607616 2 2 4 1 4 1 1 2 2 3 3 1 1 1 1 2

7 SS 608782 2 1 2 1 4 1 1 2 2 2 2 1 1 2 1 1

8 E 493624 2 2 4 1 3 2 1 2 2 3 3 2 2 1 1 2

9 EM 583460 2 1 2 1 1 1 1 2 2 3 3 1 1 2 1 1

10 DR 613558 2 1 4 5 5 1 1 2 2 3 3 2 1 2 2 1

11 SS 613572 2 2 4 1 3 1 1 1 1 3 3 3 3 2 2 2

12 NG 607526 2 1 4 1 3 2 1 2 2 3 3 1 1 1 1 1

13 JH 607327 2 1 3 2 1 1 2 1 1 3 3 1 1 2 1 1

14 EP 608160 2 1 4 1 5 1 1 1 1 3 3 3 3 3 2 1

15 RS 604300 2 2 1 1 6 1 1 2 2 3 3 2 2 2 2 1

16 TS 603873 2 1 3 1 2 1 1 1 1 3 3 3 3 3 3 1

17 RB 604539 2 1 3 1 7 1 1 1 2 3 3 3 3 2 2 2

18 BS 606179 2 1 4 1 5 1 1 2 2 3 3 2 1 2 2 2

19 M 621662 2 2 4 1 3 1 1 2 1 3 3 1 1 2 1 2