Pembuatan Sediaan Floating Amoksisilin Menggunakan Cangkang Kapsul Alginat dan Uji Aktivitas Antibakterinya
BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Penyakit ulkus peptikum (tukak) merupakan kerusakan atau hilangnya
jaringan mukosa, submukosa, sampai lapisan otot daerah saluran pencernaan
makanan yang bermandikan cairan lambung asam-pepsin, dengan batas tajam dan
bersifat jinak (Tarigan, 2009). Kebanyakan tukak lambung terjadi disebabkan oleh
asam dan pepsin dari infeksi bakteri (Helicobacter pilory), obat anti inflamasi non
steroid (AINS) atau faktor lain yang menggangu pertahanan mukosa normal
(Sukandar et.al., 2008).
Secara global bakteri H.pylori menginfeksi 50% populasi manusia (Fock
dan Tiing,2009). Prevalensi infeksi H.pylori di negara berkembang lebih tinggi di
banding dengan negara maju. Prevalensi pada populasi di negara maju sekitar 3040% sedangkan di negara berkembang mencapai 80-90% (Rani dan Fauzi, 2009).
Prevalensi infeksi H.pilory di Indonesia dari Januari 2014 hingga Februari 2015
sebesar 22.1% (Syam et.al., 2015).
Obat-obatan yang digunakan dalam pengobatan tukak ditujukan untuk
menghambat sekresi asam dan meningkatkan resistensi mukosa terhadap asam.
Saat ini, penekanan pengobatan ditujukan pada peran luas infeksi H.pylorisebagai
penyebab tukak lambung. EradikasiH.pylori dapat dilakukan dengan pemberian
antibiotik yang sesuai (Ganong, 2008). Terapi menggunakan kombinasi antibiotik,
dikombinasi dengan pompa proton inhibitor(PPI) dan antagonis reseptor histamin2(H2RA). Penggunaan PPI dan H2RA untuk mengurangi sekresi asam lambung
yang berlebihan pada tukak peptik (Akil, 2009).
1
Universitas Sumatera Utara
Manajemen terapi dengan tiga obat masih menjadi pengobatan utama
untuk infeksi H.pylori. Terapi tiga obat yaitu menggunakan pompa proton
inhibitor, klaritromisin, dan amoksisilin atau metronidazol selama 14 hari
(Sukandar et.al., 2008). Pengobatan H.pylori di wilayah dengan tingkat resistensi
klaritromisin sekitar 15-20% direkomendasikan terapi kombinasi dari pompa
proton inhibitor (PPI), klaritromisin dan amoksisilin atau metronidazol
(Malfertheiner et al., 2012).
Amoksisilin adalah antibakteri beta-laktam, berspektrum luasyang memiliki
efektifitas terhadap berbagai jenis infeksi baik yang disebabkan oleh bakteri
Gram-positif maupun Gram-negatif terutama terhadap bakteri Helicobacter pylori
dengan cara menghambat proses sintesis dinding sel (Kaur, et al., 2011).
Studi klinis menggunakan amoksisilin menunjukkan bahwa amoksisilin
paling sedikit resisten dibandingkan dengan klaritromisin atau metronidazol terhadap
Helicobacter pylori(Murakami, et al., 2006), namun pemberian amoksisilin kepada
pasien penderita tukak lambung dalam bentuk konvensional secara oral dengan
dosis yang tinggi tidaklah efektif. Hal ini dikarenakan waktu tinggal obat di dalam
lambung yang terbatas menyebabkan waktu kontak obat dengan organisme
menjadi singkat, sedangkan organisme berada di dalam lapisan lendir lambung.
Oleh karena itu, waktu kontak obat antibakteri dengan organisme harus cukup
panjang agar obat dapat berdifusi kedalam lapisan lendir sehingga keberhasilan
pemberantasan H.pylori dari mukosa lambung dapat dicapai (Shah, et al., 1999).
Bentuk sediaan yang sesuai pada terapi eradikasi bakteri H.pylori
merupakan prinsip dasar yang penting dari sistem penghantaran obat untuk
mengatasi kendala dan menberikan strategi penghataran yang tepat (Hu, et al.,
2010). Sistem penghantaran obat tertahan di lambung merupakan strategi yang
2
Universitas Sumatera Utara
dapat digunakanuntuk meningkatkan efektivitas terapi amoksisilin terhadap
bakteri H.pylori, dimanasistem pengiriman obat dapat bertahan lama di dalam
lambung dan melepaskan obat selama mungkin di tempat ekologi bakteri
(Bardonnet, 2006). Penghantaran obat dengan sistem tertahan di lambung
(gastroretentive drug delivery systems/GDDS) adalah sebuah pendekatan untuk
memperpanjang waktu tinggal obat di lambung, sehingga menargetkan pelepasan
spesifik ke lambung dan melepaskan obatnya secara terus menerus dan terkontrol
dalam waktu yang lebih lama, sehingga akan bermanfaat untuk meningkatkan efikasi
dari obat. Perpanjangan waktu tinggal dalam lambung dari sediaan obat dapat
mengontrol lamanya pelepasan obat. Disamping itu juga akan bermanfaat bagi kerja
lokal obat di bagian atas saluran pencernaan (Nayak, et al., 2010).
Beberapa pendekatan formulasi sediaan dengan sistem gastroretentif
telah dikembangkan untuk mendapatkan sediaan amoksisilin yang memiliki
pelepasan terkontrol dan dapat bertahan lama di dalam lambung (Beg, et al., 2012;
Emara, et al., 2013). Salah satunya yaitu: sistem penghantaran obat mengapung
atau sistem hidrodinamis (floating drug delivery system). Sistem penghantaran
obat mengapung merupakan sistem yang dikendalikan oleh berat jenis sediaan
yang kecil sehingga dapat mengapung di atas cairan lambung dan obat dilepaskan
perlahan pada tingkatan yang diinginkan dari sistem ini. Setelah pelepasan obat,
sistem residual ini dikosongkan dari lambungmenyebabkan peningkatan waktu
retensi lambung yang lebih baik sehingga terjadi peningkatan konsentrasi obat
(Gopalakrishnan dan Chenthilnathan, 2011).
Sediaan flaoting dapat dibuat dalam berbagai macam bentuk seperti
bentuk sediaan tablet ataupun kapsul. Sediaan floating dalam bentuk kapsul telah
diformulasi dan dievaluasi oleh Anggono (2015), dimana kapsul terbuat dari
3
Universitas Sumatera Utara
natrium alginat 80-120 cP kemudian dilakukan uji pelepasan dispersi padat aspirin
melalui cangkang kapsul alginat tersebut di dalam medium lambung buatan pH
1,2 selama 12 jam. Penelitian tersebut bertujuan untuk mendapatkan sistem
penghantaran obat gastroretentif yang bertarget secara spesifik pada lambung dan
pelepasan obat secara terus menerus dan terkontrol jadi memberikan keuntungan
untuk meningkatkan efikasi dari obat. Hasil pengujian menunjukkan cangkang
kapsul alginat tetap utuh dalam medium lambung buatan (pH 1,2) selama 12 jam
dan memberikan pelepasan yang memenuhi persyaratan pelepasan terus-menerus.
Natrium alginat merupakan polisakarida yang berasal dari rumput laut (alga
coklat) dan tidak bersifat toksis (Draget, et al., 2005). Berdasarkan penjelasan
diatas, peneliti tertarik megembangkan suatu sediaan floating amoksisislin dalam
bentuk kapsul menggunakan cangkang kapsul alginat untuk meningkatkan
efektifitas amoksisilin terhadap bakteri H.pylori penyebab tukak lambung.
1.2 Perumusan Masalah
Berdasarkan uraian pada latar belakang, maka permasalahan dalam
penelitian ini dapat dirumuskan sebagai berikut:
a. Apakah cangkang kapsul alginat dapat digunakan untuk sediaan floating dari
amoksisilin yang dapat bertahan di lambung?
b. Apakah sediaan floating dari amoksisilin dapat memberikan pelepasan
amoksisilin yang sustained release dalam medium pH 1,2?
c. Apakah sediaan floating dari amoksisilin menggunakan cangkang kapsul
alginat dapat memberikan efek antibakteri?
1.3 Hipotesis Penelitian
4
Universitas Sumatera Utara
Berdasarkan rumusan masalah penelitian di atas, maka hipotesis penelitian
adalah sebagai berikut:
a. Cangkang kapsul alginat dapat digunakan untuk sediaan floating dari
amoksisilin yang dapat bertahan di lambung.
b. Sediaan floating amoksisilin menggunakan cangkang kapsul alginat dapat
memberikan pelepasan sustained realese.
c. Sediaan floating amoksisilinmenggunakan cangkang kapsul alginat dapat
memberikan efek antibakterinya
1.4 Tujuan Penelitian
Tujuan Penelitian ini adalah:
a. Meneliti pembuatan cangkang kapsul alginat sebagai sediaan floating dari
amoksisilin yang dapat bertahan di lambung.
b. Meneliti pelepasan amoksisilin dari sediaan floating yang terbuat dari
cangkang kapsul alginat.
c. Meneliti efek antibakteri dari sediaan floating amoksisilin menggunakan
cangkang kapsul alginat
1.5 Manfaat Penelitian
Penelitian ini diharapkan memberikan informasi dalam pemakaian
cangkang kapsul alginat sebagai sediaan floating yang dapat bertahan di lambung,
sehingga dapat menjadi salah satu bentuk penyampaian obat yang dapat
mengontol lamanya pelepasan obat sehingga lebih efektif.
1.6
Kerangka Pikir Penelitian
Secara skematis kerangka pikir penelitian ditunjukkan pada Gambar 1.1.
5
Universitas Sumatera Utara
Latar belakangPenyelesainVariabel bebasVariabel terikatParameter
Spesifikasi
cangkang
kapsul
Sediaan
konvensional
memiliki waktu
tinggal yang
singkat di
dalam lambung
menjadi
kendala untuk
pengobatan
tukak lambung
yang
disebabkan
oleh
bakteriH.Pylori
Pembuatan
sediaan
floating
yang dapat
bertahan
lama di
lambung
- panjang
- diameter
- tebal
- berat
-warna
- volume
- kerapuhan
Floating time
Bentuk
Amoksisilin
Floating
time
Floating lag
time
Laju
pelepasan
% kumulatif
Kinetika
pelepasan
Orde reaksi
Aktivitas
antibakteri
Konsentrasi hambat
minimum
Daerah hambat
Gambar 1.1 Kerangka pikir penelitian
6
Universitas Sumatera Utara
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Penyakit ulkus peptikum (tukak) merupakan kerusakan atau hilangnya
jaringan mukosa, submukosa, sampai lapisan otot daerah saluran pencernaan
makanan yang bermandikan cairan lambung asam-pepsin, dengan batas tajam dan
bersifat jinak (Tarigan, 2009). Kebanyakan tukak lambung terjadi disebabkan oleh
asam dan pepsin dari infeksi bakteri (Helicobacter pilory), obat anti inflamasi non
steroid (AINS) atau faktor lain yang menggangu pertahanan mukosa normal
(Sukandar et.al., 2008).
Secara global bakteri H.pylori menginfeksi 50% populasi manusia (Fock
dan Tiing,2009). Prevalensi infeksi H.pylori di negara berkembang lebih tinggi di
banding dengan negara maju. Prevalensi pada populasi di negara maju sekitar 3040% sedangkan di negara berkembang mencapai 80-90% (Rani dan Fauzi, 2009).
Prevalensi infeksi H.pilory di Indonesia dari Januari 2014 hingga Februari 2015
sebesar 22.1% (Syam et.al., 2015).
Obat-obatan yang digunakan dalam pengobatan tukak ditujukan untuk
menghambat sekresi asam dan meningkatkan resistensi mukosa terhadap asam.
Saat ini, penekanan pengobatan ditujukan pada peran luas infeksi H.pylorisebagai
penyebab tukak lambung. EradikasiH.pylori dapat dilakukan dengan pemberian
antibiotik yang sesuai (Ganong, 2008). Terapi menggunakan kombinasi antibiotik,
dikombinasi dengan pompa proton inhibitor(PPI) dan antagonis reseptor histamin2(H2RA). Penggunaan PPI dan H2RA untuk mengurangi sekresi asam lambung
yang berlebihan pada tukak peptik (Akil, 2009).
1
Universitas Sumatera Utara
Manajemen terapi dengan tiga obat masih menjadi pengobatan utama
untuk infeksi H.pylori. Terapi tiga obat yaitu menggunakan pompa proton
inhibitor, klaritromisin, dan amoksisilin atau metronidazol selama 14 hari
(Sukandar et.al., 2008). Pengobatan H.pylori di wilayah dengan tingkat resistensi
klaritromisin sekitar 15-20% direkomendasikan terapi kombinasi dari pompa
proton inhibitor (PPI), klaritromisin dan amoksisilin atau metronidazol
(Malfertheiner et al., 2012).
Amoksisilin adalah antibakteri beta-laktam, berspektrum luasyang memiliki
efektifitas terhadap berbagai jenis infeksi baik yang disebabkan oleh bakteri
Gram-positif maupun Gram-negatif terutama terhadap bakteri Helicobacter pylori
dengan cara menghambat proses sintesis dinding sel (Kaur, et al., 2011).
Studi klinis menggunakan amoksisilin menunjukkan bahwa amoksisilin
paling sedikit resisten dibandingkan dengan klaritromisin atau metronidazol terhadap
Helicobacter pylori(Murakami, et al., 2006), namun pemberian amoksisilin kepada
pasien penderita tukak lambung dalam bentuk konvensional secara oral dengan
dosis yang tinggi tidaklah efektif. Hal ini dikarenakan waktu tinggal obat di dalam
lambung yang terbatas menyebabkan waktu kontak obat dengan organisme
menjadi singkat, sedangkan organisme berada di dalam lapisan lendir lambung.
Oleh karena itu, waktu kontak obat antibakteri dengan organisme harus cukup
panjang agar obat dapat berdifusi kedalam lapisan lendir sehingga keberhasilan
pemberantasan H.pylori dari mukosa lambung dapat dicapai (Shah, et al., 1999).
Bentuk sediaan yang sesuai pada terapi eradikasi bakteri H.pylori
merupakan prinsip dasar yang penting dari sistem penghantaran obat untuk
mengatasi kendala dan menberikan strategi penghataran yang tepat (Hu, et al.,
2010). Sistem penghantaran obat tertahan di lambung merupakan strategi yang
2
Universitas Sumatera Utara
dapat digunakanuntuk meningkatkan efektivitas terapi amoksisilin terhadap
bakteri H.pylori, dimanasistem pengiriman obat dapat bertahan lama di dalam
lambung dan melepaskan obat selama mungkin di tempat ekologi bakteri
(Bardonnet, 2006). Penghantaran obat dengan sistem tertahan di lambung
(gastroretentive drug delivery systems/GDDS) adalah sebuah pendekatan untuk
memperpanjang waktu tinggal obat di lambung, sehingga menargetkan pelepasan
spesifik ke lambung dan melepaskan obatnya secara terus menerus dan terkontrol
dalam waktu yang lebih lama, sehingga akan bermanfaat untuk meningkatkan efikasi
dari obat. Perpanjangan waktu tinggal dalam lambung dari sediaan obat dapat
mengontrol lamanya pelepasan obat. Disamping itu juga akan bermanfaat bagi kerja
lokal obat di bagian atas saluran pencernaan (Nayak, et al., 2010).
Beberapa pendekatan formulasi sediaan dengan sistem gastroretentif
telah dikembangkan untuk mendapatkan sediaan amoksisilin yang memiliki
pelepasan terkontrol dan dapat bertahan lama di dalam lambung (Beg, et al., 2012;
Emara, et al., 2013). Salah satunya yaitu: sistem penghantaran obat mengapung
atau sistem hidrodinamis (floating drug delivery system). Sistem penghantaran
obat mengapung merupakan sistem yang dikendalikan oleh berat jenis sediaan
yang kecil sehingga dapat mengapung di atas cairan lambung dan obat dilepaskan
perlahan pada tingkatan yang diinginkan dari sistem ini. Setelah pelepasan obat,
sistem residual ini dikosongkan dari lambungmenyebabkan peningkatan waktu
retensi lambung yang lebih baik sehingga terjadi peningkatan konsentrasi obat
(Gopalakrishnan dan Chenthilnathan, 2011).
Sediaan flaoting dapat dibuat dalam berbagai macam bentuk seperti
bentuk sediaan tablet ataupun kapsul. Sediaan floating dalam bentuk kapsul telah
diformulasi dan dievaluasi oleh Anggono (2015), dimana kapsul terbuat dari
3
Universitas Sumatera Utara
natrium alginat 80-120 cP kemudian dilakukan uji pelepasan dispersi padat aspirin
melalui cangkang kapsul alginat tersebut di dalam medium lambung buatan pH
1,2 selama 12 jam. Penelitian tersebut bertujuan untuk mendapatkan sistem
penghantaran obat gastroretentif yang bertarget secara spesifik pada lambung dan
pelepasan obat secara terus menerus dan terkontrol jadi memberikan keuntungan
untuk meningkatkan efikasi dari obat. Hasil pengujian menunjukkan cangkang
kapsul alginat tetap utuh dalam medium lambung buatan (pH 1,2) selama 12 jam
dan memberikan pelepasan yang memenuhi persyaratan pelepasan terus-menerus.
Natrium alginat merupakan polisakarida yang berasal dari rumput laut (alga
coklat) dan tidak bersifat toksis (Draget, et al., 2005). Berdasarkan penjelasan
diatas, peneliti tertarik megembangkan suatu sediaan floating amoksisislin dalam
bentuk kapsul menggunakan cangkang kapsul alginat untuk meningkatkan
efektifitas amoksisilin terhadap bakteri H.pylori penyebab tukak lambung.
1.2 Perumusan Masalah
Berdasarkan uraian pada latar belakang, maka permasalahan dalam
penelitian ini dapat dirumuskan sebagai berikut:
a. Apakah cangkang kapsul alginat dapat digunakan untuk sediaan floating dari
amoksisilin yang dapat bertahan di lambung?
b. Apakah sediaan floating dari amoksisilin dapat memberikan pelepasan
amoksisilin yang sustained release dalam medium pH 1,2?
c. Apakah sediaan floating dari amoksisilin menggunakan cangkang kapsul
alginat dapat memberikan efek antibakteri?
1.3 Hipotesis Penelitian
4
Universitas Sumatera Utara
Berdasarkan rumusan masalah penelitian di atas, maka hipotesis penelitian
adalah sebagai berikut:
a. Cangkang kapsul alginat dapat digunakan untuk sediaan floating dari
amoksisilin yang dapat bertahan di lambung.
b. Sediaan floating amoksisilin menggunakan cangkang kapsul alginat dapat
memberikan pelepasan sustained realese.
c. Sediaan floating amoksisilinmenggunakan cangkang kapsul alginat dapat
memberikan efek antibakterinya
1.4 Tujuan Penelitian
Tujuan Penelitian ini adalah:
a. Meneliti pembuatan cangkang kapsul alginat sebagai sediaan floating dari
amoksisilin yang dapat bertahan di lambung.
b. Meneliti pelepasan amoksisilin dari sediaan floating yang terbuat dari
cangkang kapsul alginat.
c. Meneliti efek antibakteri dari sediaan floating amoksisilin menggunakan
cangkang kapsul alginat
1.5 Manfaat Penelitian
Penelitian ini diharapkan memberikan informasi dalam pemakaian
cangkang kapsul alginat sebagai sediaan floating yang dapat bertahan di lambung,
sehingga dapat menjadi salah satu bentuk penyampaian obat yang dapat
mengontol lamanya pelepasan obat sehingga lebih efektif.
1.6
Kerangka Pikir Penelitian
Secara skematis kerangka pikir penelitian ditunjukkan pada Gambar 1.1.
5
Universitas Sumatera Utara
Latar belakangPenyelesainVariabel bebasVariabel terikatParameter
Spesifikasi
cangkang
kapsul
Sediaan
konvensional
memiliki waktu
tinggal yang
singkat di
dalam lambung
menjadi
kendala untuk
pengobatan
tukak lambung
yang
disebabkan
oleh
bakteriH.Pylori
Pembuatan
sediaan
floating
yang dapat
bertahan
lama di
lambung
- panjang
- diameter
- tebal
- berat
-warna
- volume
- kerapuhan
Floating time
Bentuk
Amoksisilin
Floating
time
Floating lag
time
Laju
pelepasan
% kumulatif
Kinetika
pelepasan
Orde reaksi
Aktivitas
antibakteri
Konsentrasi hambat
minimum
Daerah hambat
Gambar 1.1 Kerangka pikir penelitian
6
Universitas Sumatera Utara