PENDAHULUAN Efek Ekstrak Daun Torbangun (Coleus Amboinicus Lour) Terhadap Stres Oksidatif Tikus Diabetes, 2

2. TINJAUAN PUSTAKA

Diabetes Melitus Diabetes melitus DM adalah suatu kelainan metabolisme yang ditandai dengan banyak kencing, banyak minum dan banyak makan yang disebabkan oleh karena tingginya kadar glukosa dalam darah hiperglikemia. Pada saat kadar glukosa melebihi kapasitas sel-sel tubulus melakukan reabsorbsi, glukosa akan mengalir di urin sehingga terjadi glukosuri. Hal ini disebabkan oleh efek diuresis osmotik dari glukosa dalam tubulus ginjal. Sedangkan gejala polidipsi disebabkan oleh keadaan dehidrasi akibat dari gejala poliuria. Penurunan pemakaian glukosa dan protein oleh tubuh menyebabkan berkurangnya berat badan dan timbul gejala polipagia. Selanjutnya muncul gejala astenia kurang energi yang disebabkan oleh hilangnya protein tubuh, dan badan terasa lemah, anoreksia, kesemutan, mata kabur, mialgria Jung et al. 2013. Keadaan hiperglikemia dengan kadar glukosa diatas 160-180 mgdL karena terjadi gangguan sekresi insulin dan kerja insulin. Sehingga menyebabkan ketidaknormalan metabolisme karbohidrat, lemak dan protein, hormon glukagon, kortisol dan hormon pertumbuhan Gayathri et al. 2011. Kriteria kadar glukosa darah penderita diabetes menurut PERKENI 2006 adalah bahwa kadar glukosa darah sewaktu ≥ β00 mgdL 11,1 mmolL dan kadar glukosa darah puasa ≥ 126 mgdL 7,0 mmolL serta kadar glukosa plasma 2 jam pada Test Toleransi Glukosa Oral TTGO ≥ β00 mgdL 11,1 mmoldL. Klasifikasi DM menurut World Health Organization WHO tahun 2008 dan Departement of Health and Human Service USA 2007 terbagi dalam 3 bagian yaitu diabetes tipe 1, diabetes tipe 2, dan diabetes gestational. Sedangkan klasifikasi DM menurut American Diabetes Association 2008 terbagi 4 bagian diantaranya DM tipe 1, DM tipe 2, DM gestasional dan pre diabetes. Kategori DM tipe 1 atau diabetes juvenile terjadi pada anak-anak remaja 40 tahun dan orang dewasa yang non obesitas karena tidak terdapat insulin dalam sirkulasi darah dan glukagon plasma meningkat, serta sel ‐sel ß-pankreas gagal merespons semua stimulus insulinogenik. Kerusakan sel- sel -pankreas dimediasi oleh mekanisme autoimun dan berkaitan dengan gen major histocompatibility complex MHC. Antigen yang mengganggu kerentanan proses autoimun adalah virus dan toksin, sehingga perlu insulin eksogen untuk memperbaiki katabolisme, menurunkan hiperglukagonemia dan peningkatan kadar glukosa darah IDF 2014. Faktor penyebab DM tipe 2 pada orang dewasa 40 tahun karena insulin tidak mencukupi, obesitas dan defisiensi respons sel ß pankreas terhadap glukosa. DM gestasional terjadi pada usia kehamilan trimester II atau III setelah usia kehamilan 3 atau 6 bulan, karena hambatan kerja insulin oleh hormon plasenta sehingga terjadi resistensi insulin WHO 2008. Keadaan pra ‐diabetes ditandai dengan naiknya kadar glukosa darah melebihi normal tetapi belum cukup tinggi untuk dikatakan DM. Pasien dinyatakan sebagai penyandang DM jika pernah didiagnosis menderita kencing manis oleh dokter atau belum pernah didiagnosis menderita kencing manis oleh dokter tetapi dalam 1 bulan terakhir mengalami gejala-gejala Riskesdas 2013. Kadar glukosa darah yang tinggi menyebabkan rusaknya pembuluh darah, syaraf dan struktur internal lainnya. Komplikasi yang terjadi dari diabetes melitus dapat dibedakan menjadi komplikasi akut, komplikasi jangka pendek, dan komplikasi jangka panjang. Adapun komplikasi akut adalah ketoasidosis diabetika, koma, hiperglikemia, dan hipoglikemia; sedangkan komplikasi jangka pendek meliputi disfungsi syaraf dan lensa mata, aterosklerosis, perubahan pada dinding pembuluh darah; dan komplikasi jangka panjang adalah retinopati, nefropati, neuropati dan neuropati multipel atau disfungsi otak Kavishankar et al . 2011, Kadar glukosa darah yang tidak terkontrol akan melibatkan penyakit degeneratif, misalnya pada sistem vaskuler dan syaraf. Gangguan kardiovaskuler pada penyandang diabetes merupakan penyebab kematian, dan kerusakan vaskuler di ginjal akan menyebabkan gagal ginjal sedangkan perubahan jaringan akibat auto oksidasi retina mata menyebabkan kebutaan Renu AK and Mamta K. 2007. Keadaan hiperglikemia juga mengganggu jalur metabolisme lemak, sehingga menyebabkan kadar lemak dalam darah meningkat dan terjadi aterosklerosis penimbunan plak lemak pada dinding pembuluh darah. Sirkulasi darah yang tidak lancar pada pembuluh darah besar makro bisa mengganggu otak, jantung dan di kaki makroangiopati. Sedangkan gangguan di pembuluh darah kecil mikro bisa melukai mata, ginjal, syaraf dan kulit serta memperlambat penyembuhan luka Eteng et al. 2009. Stres Oksidatif Kadar glukosa dalam darah tinggi hiperglikemia akan menyebabkan produksi radikal bebas meningkat. Tingginya produksi radikal bebas melebihi antioksidan enzimatis akan menyebakan stres oksidatif. Timbulnya stres oksidatif dalam penyandang diabetes, bisa secara endogen maupun eksogen. Beberapa faktor pemicu stres oksidatif endogen adalah genetik, usia, oksidasi fosforilasi. Sedangkan pemicu stres oksidatif secara eksogen adalah aktivitas fisik berlebihan, kondisi patologis, asupan makanan yang tidak seimbang, polusi dan sinar ultraviolet. Radikal bebas endogen adalah molekul yang merupakan hasil metabolisme dalam tubuh, mempunyai agresivitas menyerupai oksidan untuk menarik elektron di sekitarnya. Setiap radikal bebas adalah oksidan, akan tetapi setiap oksidan bukan radikal bebas. Oksidan adalah senyawa penerima elektron atau suatu senyawa yang dapat menarik elektron, sedangkan radikal bebas merupakan molekul yang mempunyai satu atau lebih elektron yang tidak berpasangan. Molekul ini sangat reaktif dan akan menyerang molekul stabil di dekatnya secara berantai sehingga menjadi radikal bebas Kothari et al. 2010. Radikal bebas terdiri dari reactive oxygen species ROS yang terdiri dari ion superoksida O 2 - , hidrogen peroksida H 2 O 2 , radikal bebas hidroksil OH - , dan radikal peroksida OOH - . Sedangkan reactive nitrogen species RNS adalah nitic oxide NO, nitrous oxide N2O, peroxynitrite NO3 - , nitroxyl anion HNO dan peroxynitrous acid HNO3 - Marciniak et al. 2009 Sumber utama ROS dalam sel adalah anion superoksida dan hidrogen yang terbentuk sebagai produk samping metabolisme seluler seperti oksidasi fosforilasi dalam mitokondria. Satu molekul oksigen direduksi menjadi dua molekul air, dengan transfer 4 elektron melalui 4 tahap. Hal ini karena dua elektron yang tidak berpasangan pada molekul oksigen terletak pada orbit yang berbeda dan menunjukkan angka putaran quantum yang sama. Pada reaksi pembentukan ikatan kovalen, dua elektron harus terletak pada orbit yang sama dan menunjukkan putaran yang berlawanan. Oleh karena itu oksigen hanya mampu menerima elektron tahap demi tahap dan hanya satu elektron tiap tahapnya. Pemindahan elektron yang tidak sempurna mengakibatkan terbentuknya ROS Waris dan Ahsan, 2006. Elektron pertama mereduksi oksigen untuk membentuk anion superoksida, dan reduksi berikutnya membentuk hidrogen peroksida serta radikal hidroksil. Elektron terakhir selanjutnya mereduksi radikal hidroksil menjadi air O2 e O 2 - e H 2 O 2 e OH e H 2 O Marciniak et al., 2009. Agresivitas radikal bebas dapat diredam oleh antioksidan enzimatis dalam tubuh yaitu super oksida dismutase SOD, katalase CAT dan gluthation peroksidase GPx. Perubahan superoksida menjadi hidrogen peroksida dilakukan olel enzim SOD, sedangkan hidrogen peroksida menjadi air oleh enzim GPx atau CAT. Apabila kadar antioksidan enzimatis dalam tubuh berkurang maka hidrogen peroksida dapat mengalami reaksi Fenton‟s dengan kehadiran ion besi Feβ + untuk menghasilkan radikal hidroksil yang bersifat lebih merusak : H 2 O 2 + Fe2 + Fe3 + + OH - + OH - Figueiredo et al. 2008. Radikal bebas akan memicu reaksi peroksidasi lipid pada membran sel, kerusakan pada DNA dan apoptosis. Kerusakan pada jaringan dapat dideteksi dari produk yang dihasilkan yaitu senyawa dialdehida dengan rumus molekul C 3 H 4 O 2 atau malondialdehida MDA Marciniak et al. 2009. Pengukuran kadar radikal bebas atau MDA dalam serum dapat dilakukan dengan Test thiobarbituric acidreactivesubtance yang berdasar pemeriksaan reaksi spektrofotometrik Asok 2010. Aktifitas antioksidan dalam menangkap radikal bebas melalui beberapa tahap yaitu : meningkatkan antioksidan enzimatis, menghambat enzim prooksidan dan menjaga serangan radikal bebas. Mekanisme peningkatan antioksidan enzim diantaranya meningkatkan enzim SOD, Katalase, GPx, GR, GST , -GSC, NADPH, heat shock protein 70 HSP70. Sedangkan mekanisme dalam menurunkan aktifitas enzim prooksidan yaitu: menghambat lipooxigenase, cyclooxigenase, thyrosinase, xantioksidase, acetyltransferase, sulfotransferase, menurunkan aktifitas iNOS, myeloperoxidase MPO. Serangan radikal bebas dapat dikurangi dengan cara meredam radikal hidroksil, radikal superoksida, menurunkan MDA dan lipoperoksidase Bahadoran et al. 2011. Antioksidan Antioksidan adalah molekul yang dapat menetralkan radikal bebas dengan cara menerima dan mendonorkan satu elektron, untuk menghilangkan kondisi “elektron tidak berpasangan”. Molekul radikal bebas menjadi stabil dan molekul antioksidan tersebut akan menjadi radikal yang kurang reaktif dibanding molekul radikal bebas semula Rathore et al. 2011. Kategori antioksidan terdiri dari tiga macam antara lain : 1. antioksidan enzimatik diantaranya superoksida dismutase SOD, glutathione peroksidase GPx dan katalase Cat; 2 antioksidan alami, berasal dari tanaman atau hewan yaitu antioksidan zat gizi vitamin C, vitamin E, beta karoten, vitamin B2, Zn, Cu, Se, protein dan antioksidan non gizi fenol, polifenol, tannin; 3 antioksidan sintetis dibuat dari bahan kimia Butylated hroxyanisole BHA yang ditambahkan ke dalam makanan untuk mencegah kerusakan lemak Harris et al. 2011. Gambar 2 menunjukkan peran polifenol dalam tanaman yang berpotensi menjaga kadar glukosa dalam darah dan menurunkan resistensi insulin pada penyandang diabetes, dengan cara menghambat absorbsi glukosa, regulasi metabolisme dan meningkatkan sekresi insulin Bahadoran et al. 2013. Inhibitor α – glukosidase α-amilase. Inhibitor SGLT1 SGLT2 Glukoneogenesis Glikogenesis Glikolisis Insulin GLUT4, sinyal cAMP Inhibitor apopt osis sel pankreas, regulasi sekresi insulin Absorpsi karbohidrat di usus Regulasi metabolisme karbohidrat Glukosa di otot dan jaringan adiposa Insulin dan Fungsi sel pankreas Gambar 2. Peran polifenols pada diabetes Bahadoran et al. 2013 Batubara 2012 menyebutkan kandungan mineral yang terdapat dalam daun torbangun diantaranya kalsium, kalium, magnesium, zat besi, selain itu juga α-tocopherol, -karoten, minyak atsiri, fenol, thymol, karvakrol, forskolin, isopropyl okresol, sinerol, flavonoids, glikosida. Daun torbangun mengandung antioksidan, vitamin C L-Ascorbit Acid dan mengandung minyak esensial, yang tersusun atas carvacrol, isoprophyl-o-cresol, phenol dan sineol Manjamalai et al. 2012, dan berperan pada produksi ASI pada ibu menyusui Santosa et al. 2002; Damanik 2009. Kandungan polifenol dalam tanaman yang bermanfaat diantaranya flavonol, flavanol, flavanon, isoflavon, anthocyanidin, flavonon. Salah satu komponen dalam flavonol yaitu quersetin berpotensi dalam manajemen diabetes Chourasiya et al. 2012. Mekanisme flavonoids sebagai senyawa antidiabetes melalui mekanisme penurunan aktivitas enzim aldose reduktase, perbaikan Peran polifenols pada diabet Polifenols dalam tanaman Kadar glukosa Resistensi insulin kelenjar pankreas, peningkatan absorbsi kalsium dan produksi insulin Sandhar et al. 2011. Komponen dalam kelompok flavonol yaitu quersetin dan qaempferol telah dilaporkan dapat menjaga fungsi sel pankreas dari kerusakan akibat induksi STZ, dan diharapkan tidak berdampak lebih lanjut seperti pada penyakit kelainan metabolik Jeremy et al. 2003. Gambar 3 menjelaskan komponen flavonol mempunyai aktivitas menghambat resistensi insulin, dan menurunkan resiko penyakit kelainan metabolik Chang et al. 2013. Reseptor Insulin GLUT Gambar 3. Peran komponen flavonol pada diabetes Chang et al. 2013 Insulin Insulin berasal dari bahasa Latin insula, disebut pulau dan diproduksi di pulau-pulau Langerhans di ceruk endokri pankreas. Insulin adalah suatu hormon polipeptida yang mengatur metabolisme karbohidrat, lemak dan protein Bosco et al . 2011. Sintesis insulin di pulau Langerhans diawali dalam bentuk preproinsulin yang mengandung amino-terminal signal sequence sebagai prekursor hormon untuk melewati membran retikulum endoplasma RE selama proses translasi. Di dalam RE, bagian sinyal sekuensi secara proteolitik dipotong dari proinsulin, terbentuknya tiga ikatan disulfida pada preproinsulin. Untai C peptida pada proinsulin diputus oleh protease spesifik menjadi insulin dan disimpan dalam beta granula dalam sitoplasma. Sintesis insulin dijelaskan pada Gambar 4. Otot Adiposa Hati Jaringan Insulin dependent glukosa glukosa lipolisis Insulin Resistensi insulin Penyakit metabolik: Fatty liver, diabetes, ginjal, hati, syaraf Pankreas Sel pankreas Kelainan sel Qaemferol Quersetin Pectolinarin Hiperglikemia hiperlipidemia Sensitifitas insulin Genistein