Imunopatogenesa TB Paru

2.8. Imunopatogenesa TB Paru

Pada tahun 1882 Robert Koch mengidentifikasi Mycobacterium tuberculosis sebagai bakteri penyebab tuberkulosis dan pertama sekali dipahami bahwa keberhasilan pengobatan TB tergantung kepada kekuatan respon imun penderita. Sekarang dimengerti peranan dari leukosit dan sitokin-sitokin yang disekresikan yang mendasari keseimbangan antara strategi yang digunakan terhadap M.tuberculosis terhadap pertahanan penjamu dan upaya dari penjamu untuk membunuh kuman tersebut (Dheda,2010)

Infeksi M.tuberculosis dimulai dengan fagositosis basil oleh fagositosik sel-sel antigen penyaji di paru termasuk alveolar makrofag dan sel dendrit. Bagian mikroba yang spesifik yang dikenal oleh sistem imun tubuh sebagai pathogen associated molecular pattern (PAMP) oleh

spesifik pathogen recognition receptors (PRRs) terutama untuk memulai dan mengkoordinasikan respon imun spesifik penjamu. M.tuberculosis diinternalisasikan melalui reseptor yang berbeda dan penjalanan penyakit yang berbeda. Komponen M.tuberculosis dikenal oleh reseptor penjamu termasuk Toll-like receptors (TLRs), nucleotide-binding oligomerization domain (NOD-) like receptors (NLRs) dan C-type lectin. Reseptor C-type lectin termasuk mannose receptor (CD207), dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule grabbing spesifik pathogen recognition receptors (PRRs) terutama untuk memulai dan mengkoordinasikan respon imun spesifik penjamu. M.tuberculosis diinternalisasikan melalui reseptor yang berbeda dan penjalanan penyakit yang berbeda. Komponen M.tuberculosis dikenal oleh reseptor penjamu termasuk Toll-like receptors (TLRs), nucleotide-binding oligomerization domain (NOD-) like receptors (NLRs) dan C-type lectin. Reseptor C-type lectin termasuk mannose receptor (CD207), dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule grabbing

Interaksi M.tuberculosis dengan TLRs memulai kaskade signal intraselular yang meningkat pada respon inflamasi (menguntungkan pejamu), namun demikian bakteri juga mengubah strategi yang dapat memicu signal yang mengurangi dan memodulasi respon imun nonspesifik (yang menguntungkan patogen). Berbagai ikatan membrane PRRs (CD207, DC- SIGN, dan Dectin-1) berkonstribusi untuk menyampaikan signal inflamasi sitosol PRRs (seperti Nod-like receptor) memodulasi penjamu mengenal patogen. Reseptor TLR yang terlibat terutama TLR2 dan TLR4, dengan komponen M.tuberculosis adalah peristiwa tahap awal terhadap reaksi patogen dengan sel-sel penjamu dan signal TLR terutama pada imun nonspesifik selama terjadinya infeksi M.tuberculosis. Polimorfisme TLR mengatur respon imun non spesifik terhadap lipopeptida mikobakterium dan secara klinis rentan terhadap patogen. Pada umumnya,signal ditimbulkan oleh interaksi TLRs dengan ligands pada M.tuberculosis

menginduksi aktivasi proinflamasi dan respon non spesifik antimikroba. Interaksi dari ligan M.tuberkulosis dengan TLRs pada akhirnya mengaktivasi dari nuclear transcription factor (NF)-

kB dan memproduksi sitokin proinflamasi seperti tumor necrosis factor (TNF- α), interleukin (IL)-1, IL-12, kemokin dan nitrat oksida baik melalui myeloid differentiation primary respon protein 88 (MyD88) dependen maupun MyD88 jalur independen. Restriksi TLR-yang menginduksi signal proinflamasi penting untuk mencegah risiko produksi inflamasi yang berlebihan yang akan merusak jaringan penjamu. Lipoprotein 19kDa M.tuberculosis adalah agonis TLRs memodulasi imun non spesifik dan fungsi antigen presenting cell (APC). Penelitian kB dan memproduksi sitokin proinflamasi seperti tumor necrosis factor (TNF- α), interleukin (IL)-1, IL-12, kemokin dan nitrat oksida baik melalui myeloid differentiation primary respon protein 88 (MyD88) dependen maupun MyD88 jalur independen. Restriksi TLR-yang menginduksi signal proinflamasi penting untuk mencegah risiko produksi inflamasi yang berlebihan yang akan merusak jaringan penjamu. Lipoprotein 19kDa M.tuberculosis adalah agonis TLRs memodulasi imun non spesifik dan fungsi antigen presenting cell (APC). Penelitian

Gambar 9. Fagositosis dan rekognisi M.Tb (sumber: Clark,2009)

Sitokin Sitokin merupakan messenger kimia atau perantara dalam komunikasi interselular yang sangat poten, disusun oleh suatu peptida atau glikoprotein yang terutama disekresi oleh sel makrofag, sel limfosit T helper dan sel endotel ke ekstraseluler serta mempunyai efek pada sel yang sama (aktiviti otokrin) atau pada sel yang lain (aktiviti parakrin). Sitokin bekerja dengan mengikat reseptor membran spesifik, yang kemudian membawa sinyal ke sel melalui second messenger

(tirosin kinase), untuk mengubah aktivitasnya (ekspresi gen).Sitokin tidak spesifik untuk penyakit tertentu, maka kenaikan kadar suatu sitokin bisa terjadi pada berbagai keadaan patologi.

Sitokin pro inflamatorik terhadap infeksi M.tuberculosis Pengenalan M.tuberculosis oleh sel fagositik menyebabkan aktivasi sel dan produksi

sitokin, yang mana hal ini lebih lanjut memicu aktivasi dan produksi sitokin melalui proses regulasi silang yang rumit. Jaringan sitokin ini memainkan peranan penting dalam respon inflamasi dan outcome infeksi M.Tb. (Kuby,1994) TNFα. Rangsang monosit, makrofag dan sel dendritik oleh M.Tb atau produk M.Tb memicu produksi TNFα, suatu prototype sitokin pro inflamatorik. TNFα berperan dalam pembentukan granuloma, memicu aktivasi makrofag, dan imunoregul atory. Pada tikus TNFα juga penting untuk mengisolasi infeksi laten di dalam granuloma. Pada pasien TB produksi TNFα terjadi di lokasi penyakit. Menyebarnya TNFα secara sistemik dapat menimbulkan efek inflamatorik yang tidak diinginkan seperti demam dan berkeringat. Gangguan klinis awal pada pengobatan berkaitan dengan peningkatan TNFα dalam plasma dan pemulihan klinis yang cepat berhubungan dengan penurunan TNFα dengan cepat di dalam plasma. Untuk membatasi efek buruk TNFα produksi TNFα dikurangi dan reseptor TNFα yang menghambat aktivitas TNFα ditingkatkan. Pada tikus yang tidak dapat memproduksi TNFα atau reseptor TNFα lebih rentan terhadap M.Tb. Pada manusia belum ditemukan mutasi gen TNFα dan belum ditetapkan bahwa antara variasi gen TNFα berakibat pada kerentanan terhadap TB. Interleukin- 1β. Seperti TNFα, IL-1β dihasilkan oleh monosit, makrofag, dan sel dendritik. Pada pasien TB, IL- 1β diekspresikan berlebihan di lokasi penyakit. Studi pada tikus menyatakan suatu peranan penting IL- 1β pada TB: defisiensi IL-1β melipatgandakan kerentanan tikus dan

defisiensi reseptor IL-1 (yang menyebabkan tidak respon terhadap IL-1) menampilkan peningkatan pertumbuhan M.Tb dan pembentukan granuloma yang buruk setelah infeksi M.Tb Interleukin-6. IL-6 dapat bersifat pro dan anti inflamatorik.IL-6 dihasilkan selama infeksi awal M.Tb di lokasi infeksi.IL- 6 berbahaya bagi infeksi M.Tb karena menghambat produksi TNFα dan IL- 1β. Studi lainnya menyatakan suatu peranan protektif IL-6: Defisiensi IL-6 pada tikus menunjukkan peningkatan kerentanan terhadap infeksi M.Tb yang mana berhubungan dengan defisiensi produksi IFN- ɣ sewaktu infeksi awal, sebelum imunitas adaptif sel T terbentuk. Interleukin-12. IL-12 dihasilkan oleh sel fagositik, dan fagositosis M.Tb penting untuk produksinya. IL-12 memicu produksi IFN- ɣ. IL-12 terdeteksi di infitrat paru, cairan pleura, granuloma dan kelenjar getah bening. Kelihatannya, IL-12 merupakan suatu sitokin pengendali yang menghubungkan respon alami dan adaptif penjamu terhadap M.Tb dan efek protektifnya terutama dengan cara memicu produksi IFN- ɣ. IL-18 dan IL-15 keduanya memiliki fungsi yang sama dengan IL-12 meningkatkan produksi IFN- ɣ. Penelitian terbaru menyatakan defisiensi IL- 12R banyak teridentifikasi pada pasien TB abdomen. Interferon Gamma. Peranan protektif IFN- ɣ berhubungan dengan imunitas spesifik sel T. Produksi IFN- ɣ yang spesifik terhadap antigen M.Tb dapat menjadi marker adanya infeksi M.Tb. Sel yang bertanggung jawab terhadap produksi IFN- ɣ yaitu: 1. Sebelum imunitas adaptif sel T berkembang penuh sel NK menjadi penghasil utama IFN- ɣ sebagai respon terhadap IL-12 dan IL-18 atau pajanan langsung terhadap oligodeoksinukleotida M.Tb. 2. Makrofag paru juga dijumpai menghasilkan IFN- ɣ namun hal ini masih memerlukan konfirmasi.3.Sel T yang mengekspresikan reseptor ɣδ dan sel T-CD1 juga dapat memproduksi IFN-ɣ selama infeksi awal. IFN- γ yang dihasilkan selain berperan dalam pembentukan Th1 juga akan memberikan umpan balik positif terhadap produksi IL-12 oleh sel makrofag sedangkan IL-4 dan IL-10 yang

dihasilkan oleh sel Th2 memberikan umpan balik negatif sehingga dapat menghambat produksi IL-12. Selain itu peningkatan produksi IL-12 oleh sel makrofag dapat juga terjadi karena hambatan IFN- γ terhadap produksi IL-10 endogen oleh makrofag. Sel Th1 dan sel NK menghasilkan IFN- γ yang akan mengaktifkan makrofag alveolar memproduksi berbagai macam substansi,diantaranya adalah oksigen reaktif dan nitrogen oksida. Kedua gas ini akan menghambat pertumbuhan dan membunuh kuman. Makrofag juga menghasilkan IL-12 yang merupakan umpan balik positif dan makin memperkuat jalur tersebut. Meskipun IL-4 dan IL-10 bisa menghambat fungsi makrofag dan sel NK namun IFN- γ yang banyak terdapat dalam paru pasien TB mampu menekan fungsi sel Th2.(Kuby,1994) Sitokin anti inflamatorik Respon pro-inflamatorik yang dirangsang M.Tb dilawan oleh mekanisme anti inflamatorik. Reseptor sitokin TNFα mencegah perlekatan sitokin ke reseptor seluler, sehingga menghambat sinyal lebih lanjut. IL- 1β dihambat oleh antagonis spesifik, IL1-Ra. Selain itu tiga sitokin anti inflamatorik, IL-4, IL-10 dan transforming growth factor beta (TGF- β) dapat menghambat produksi atau efek sitokin pro inflamatorik pada TB. Interleukin-10. IL-10 dihasilkan makrofag setelah fagositosis M.Tb. Limfosit T juga memproduksi IL-10. Pada pasien TB ekspresi mRNA IL-10 terjadi di dalam sel mononuklear yang bersirkulasi, di dalam cairan pleura, dan cairan alveolar. IL-10 melawan respon sitokin pro inflamatorik dengan cara menurunkan produksi IFN- ɣ, TNF-α dan IL-12. Transforming Growth Factor Beta (TGF- β). Produk-produk M.Tb memicu produksi TGF-β oleh monosit dan sel dendritik. Sama seperti IL-10, TGF- β diproduksi lebih banyak sewaktu infeksi TB dan diekspresikan di lokasi penyakit. TGF- β menekan imunitas seluler: di dalam sel T, TGF- β menghambat proliferasi dan produksi IFN-ɣ; di dalam makrofag TGF-β melawan dihasilkan oleh sel Th2 memberikan umpan balik negatif sehingga dapat menghambat produksi IL-12. Selain itu peningkatan produksi IL-12 oleh sel makrofag dapat juga terjadi karena hambatan IFN- γ terhadap produksi IL-10 endogen oleh makrofag. Sel Th1 dan sel NK menghasilkan IFN- γ yang akan mengaktifkan makrofag alveolar memproduksi berbagai macam substansi,diantaranya adalah oksigen reaktif dan nitrogen oksida. Kedua gas ini akan menghambat pertumbuhan dan membunuh kuman. Makrofag juga menghasilkan IL-12 yang merupakan umpan balik positif dan makin memperkuat jalur tersebut. Meskipun IL-4 dan IL-10 bisa menghambat fungsi makrofag dan sel NK namun IFN- γ yang banyak terdapat dalam paru pasien TB mampu menekan fungsi sel Th2.(Kuby,1994) Sitokin anti inflamatorik Respon pro-inflamatorik yang dirangsang M.Tb dilawan oleh mekanisme anti inflamatorik. Reseptor sitokin TNFα mencegah perlekatan sitokin ke reseptor seluler, sehingga menghambat sinyal lebih lanjut. IL- 1β dihambat oleh antagonis spesifik, IL1-Ra. Selain itu tiga sitokin anti inflamatorik, IL-4, IL-10 dan transforming growth factor beta (TGF- β) dapat menghambat produksi atau efek sitokin pro inflamatorik pada TB. Interleukin-10. IL-10 dihasilkan makrofag setelah fagositosis M.Tb. Limfosit T juga memproduksi IL-10. Pada pasien TB ekspresi mRNA IL-10 terjadi di dalam sel mononuklear yang bersirkulasi, di dalam cairan pleura, dan cairan alveolar. IL-10 melawan respon sitokin pro inflamatorik dengan cara menurunkan produksi IFN- ɣ, TNF-α dan IL-12. Transforming Growth Factor Beta (TGF- β). Produk-produk M.Tb memicu produksi TGF-β oleh monosit dan sel dendritik. Sama seperti IL-10, TGF- β diproduksi lebih banyak sewaktu infeksi TB dan diekspresikan di lokasi penyakit. TGF- β menekan imunitas seluler: di dalam sel T, TGF- β menghambat proliferasi dan produksi IFN-ɣ; di dalam makrofag TGF-β melawan

10 bersinergis: TGF- β merangsang produksi IL-10, dan kedua sitokin tersebut bersama-sama menekan produksi IFN- ɣ. Interleukin-4. Efek IL-4 pada tuberkulosis berakibat buruk karena menekan produksi IFN- ɣ dan aktivasi makrofag. Pada tikus yang terinfeksi M.Tb perparahan penyakit dan reaktivasi infeksi laten berhubungan dengan peningkatan produksi IL-4. Ekspresi berlebihan IL-4 mempercepat kerusakan jaringan sementara menghambat produksi IL-4 tidak meningkatkan imunitas seluler.

Gambar 10. Sitokin pro inflamatorik pada infeksi M.Tb (sumber: Clark,2009) Respon pro inflamatorik yang tidak dibatasi dapat menyebabkan kerusakan jaringan yang berlebihan, sementara dominasi efek anti inflamatorik dapat menguntungkan bagi pertumbuhan M.tuberculosis .