Perbedaan Profil Besi Anak Dengan dan Tanpa Infeksi Mycobacterium Tuberculosis yang Mempunyai Riwayat Kontak Penderita Tuberkulosis Dewasa
5
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Tuberkulosis
Paru merupakan port d’entrée lebih dari 98% kasus infeksi TB. Kuman
M.tuberculosis dengan droplet nuclei akan terhirup dan mencapai alveolus
akibat ukurannya yang sangat kecil (< 5µm). Pada sebagian kasus, kuman
M.tuberculosis dapat dihancurkan seluruhnya oleh mekanisme imunologis
non spesifik sehingga tidak terjadi respons imunologis spesifik sedangkan
sebagian kecil kuman M.tuberculosis yang tidak dapat dihancurkan akan
terus berkembang biak di dalam makrofag dan akhirnya menyebabkan lisis
makrofag. Kuman M.tuberculosis selanjutnya membentuk lesi di
tempat
tersebut dan dinamakan fokus primer Ghon.12,13
Dari fokus primer Ghon, kuman M.tuberculosis menyebar melalui
saluran limfe menuju kelenjar limfe regional yaitu kelenjar limfe yang
mempunyai
saluran
limfe
ke
lokasi
fokus
primer.
Penyebaran
ini
menyebabkan terjadinya inflamasi di saluran limfe (limfangitis) dan di kelenjar
limfe (limfadenitis) yang terkena. Gabungan antara fokus primer, limfangitis
dan limfadenitis dinamakan kompleks primer.14
Masa inkubasi TB bervariasi antara 2 sampai 12 minggu, biasanya
berlangsung 4 sampai 8 minggu. Selama masa inkubasi tersebut, kuman
berkembang biak hingga mencapai jumlah 103 sampai 104, yaitu jumlah yang
Universitas Sumatera Utara
6
cukup untuk merangsang imunitas selular. Pada saat kompleks primer telah
terbentuk maka infeksi TB primer dinyatakan telah terjadi. Setelah terjadi
kompleks primer, imunitas selular tubuh terhadap TB terbentuk dan dapat
diketahui dengan adanya hipersensitivitas terhadap tuberkuloprotein yaitu uji
tuberkulin positif. Uji tuberkulin adalah uji yang dilakukan untuk mendeteksi
infeksi M.tuberculosis.3,12,15
Lima tahun pertama setelah infeksi (terutama 1 tahun pertama) pada
anak, biasanya sering terjadi komplikasi TB. Menurut Wallgreen, ada tiga
bentuk dasar TB paru pada anak, yaitu penyebaran limfohematogen, TB
endobronkial, dan TB paru kronik. Sebanyak 0.5% sampai 3% penyebaran
limfohematogen akan menjadi TB milier atau meningitis TB. Hal ini biasanya
terjadi 3 sampai 6 bulan setelah infeksi primer. Terjadinya TB paru kronik
biasanya sangat bervariasi dan bergantung pada usia terjadinya infeksi
primer. Tuberkulosis paru kronik biasanya terjadi akibat reaktivasi kuman di
dalam lesi yang tidak mengalami resolusi sempurna. Reaktivasi ini jarang
terjadi pada anak tetapi sering pada remaja serta dewasa muda. 12
Tuberkulosis ekstra paru dapat terjadi pada 25% sampai 30% anak
yang terinfeksi TB. Tuberkulosis tulang dan sendi terjadi pada 5% sampai
10% anak yang terinfeksi dan paling banyak terjadi dalam 1 tahun tetapi
dapat juga 2 sampai 3 tahun kemudian. Tuberkulosis ginjal biasanya terjadi 5
sampai 25 tahun setelah infeksi primer.13
Universitas Sumatera Utara
7
2.2. Metabolisme Besi
Besi merupakan unsur mikro yang paling banyak terdapat di dalam tubuh
manusia dan hewan. Peranan besi adalah sebagai alat angkut oksigen, alat
angkut elektron di dalam sel dan bagian dari reaksi enzim di dalam jaringan
tubuh. Fungsi besi dalam bentuk senyawa besi adalah sebagai pembentuk
hemoglobin (Hb), mioglobin dan mengaktifkan enzim yang diperlukan dalam
fungsi metabolisme. Besi mengangkut dan menyimpan oksigen, mengangkut
elektron mitokondria dan sintesis deoxyribo nucleic acid (DNA) .16,17 Senyawa
besi di dalam tubuh dikelompokkan menjadi dua yaitu senyawa besi yang
berhubungan dengan fungsi enzimatik atau metabolik seperti Hb, mioglobin,
non heme enzim, transferin serta senyawa besi yang berfungsi sebagai
transportasi dan penyimpanan. Besi merupakan kofaktor bagi protein besi
heme dan non heme.18-20
Senyawa besi dijumpai dalam bentuk padat serta fero atau Fe (II) dan
feri atau Fe (III) jika dalam bentuk larutan. Besi dalam bentuk fero dengan
protein membentuk Hb sebagai pembawa oksigen dalam darah. Senyawa ini
sangat penting bagi pernafasan sel untuk pertukaran oksigen dan
karbondioksida serta sisanya digunakan dalam reaksi enzimatik pada
jaringan tubuh.18,21
Besi juga ditemukan pada mioglobin, hemosiderin, feritin dan pada
banyak enzim yang terlibat dalam reaksi redoks dan metabolisme energi. 20
Mioglobin juga berfungsi untuk mengangkut oksigen. Oksigen pada mioglobin
Universitas Sumatera Utara
8
juga terikat pada fero. Oksigen yang telah diangkut hemoglobin dari paruparu ke jaringan tubuh akan diberikan ke mioglobin. Mioglobin akan
memberikan oksigen tersebut ke sel yaitu mitokondria. Oksigen pada
mitokondria digunakan untuk proses oksidasi sehingga dihasilkan energi. 18
Penyimpanan besi sementara dalam suatu bentuk larut protein plasma
atau bentuk tidak larut dalam hati. Dalam tubuh, besi disimpan dalam bentuk
feritin atau hemosiderin dalam hati, limpa dan sumsum tulang. Simpanan besi
ada di hati, sumsum tulang yaitu sebagai feritin dan hemosiderin. 18,22 Feritin
bersirkulasi dalam darah mencerminkan simpanan besi di dalam tubuh.
Pengukuran feritin di dalam serum merupakan indikator penting untuk menilai
status besi.10,11,23
Rangkaian metabolisme besi di dalam tubuh terdiri dari lima tahap
yaitu penyerapan, transportasi, penggunaan, penyimpanan dan ekskresi.
Penyerapan besi dalam tubuh terjadi di bagian atas duodenum dengan
bantuan alat angkut protein khusus yaitu besi heme dalam bentuk Hb dan
mioglobin serta besi non heme. Besi non heme harus berada dalam keadaan
terlarut agar dapat diabsorbsi. Besi non heme di dalam lambung mengalami
ionisasi oleh asam lambung serta direduksi menjadi fero dan dilarutkan dalam
pH 7 sehingga dapat diserap. Pada suasana pH hingga 7 di dalam
duodenum, sebagian besar besi dalam bentuk feri akan mengendap.18,20
Transferin mukosa sebagai transpor yang membawa besi ke
permukaan sel usus halus untuk diikat oleh transferin reseptor dan kembali
Universitas Sumatera Utara
9
ke rongga saluran cerna untuk mengangkut besi lain. Besi di dalam sel
mukosa dapat mengikat apoferitin dan membentuk feritin sebagai simpanan
besi sementara dalam sel.16 Besi dilepaskan dari feritin dalam bentuk fero
masuk ke plasma darah sedangkan apoferitin yang terbentuk kembali akan
bergabung lagi dengan feri hasil oksidasi di dalam sel mukosa. Besi fero
setelah masuk ke dalam plasma segera dioksidasi menjadi feri dan
bergabung dengan transferin yang mengikat besi.22
Kelebihan besi disimpan sebagai feritin dan hemosiderin di dalam hati,
sumsum tulang dan selebihnya di dalam limpa serta otot. Simpanan akan
dipakai untuk keperluan tubuh seperti membuat Hb. Homeostasis besi
dikontrol melalui pengaturan perubahan dalam penyerapan besi. 18,22
Terdapat tiga regulator dalam mekanisme homeostasis besi yaitu
regulator penyimpanan, eritroid, dan dietary sehingga akan mengontrol
penyerapan besi untuk melindungi terhadap kekurangan dan kelebihan
besi.18,22 Regulator penyimpanan yang menjaga homeostasis besi endogen
dimana penyerapan zat besi tubuh usus diatur oleh respon tingkat simpanan
zat besi tubuh dan jumlah besi yang dibutuhkan untuk eritropoesis. Ketika
jumlah besi di penyimpanan tubuh menurun maka regulator penyimpanan
akan meningkatkan uptake besi hingga cadangan besi tubuh penuh. Jika
penyimpanan besi meningkatkan mengurangi penyerapan besi usus
sehingga mencegah kelebihan besi.
20,22
Regulator eritroid akan mengirimkan
ke enterosit terhadap kebutuhan eritroid sehingga absorbsi besi akan
Universitas Sumatera Utara
10
ditingkatkan sesuai keperluan besi sumsum tulang untuk meningkatkan
eritropoesis sebagai respon utama anemia terhadap kekurangan besi yang
kronik.18,20. Regulator dietary berfungsi untuk merespon perubahan akut pada
asupan zat besi terutama untuk mencegah kelebihan besi tubuh. 20
2.3. Anemia
Anemia adalah keadaan yang menggambarkan penurunan Hb dan
hematokrit (Ht) sesuai usia pada suatu populasi.Kadar Hb berdasarkan WHO
tergolong rendah untuk umur 6 bulan sampai 6 tahun apabila di bawah 11
gr/dL dan untuk umur 6 tahun sampai 14 tahun bila memiliki nilai di bawah 12
gr/dL.6,24
Berdasarkan data dari Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) tahun 2013
balita dengan nilai cut- off anemia pada Hb < 11 gr/dL dijumpai proporsi
anemia 28.1%. Anak usia 6 sampai12 tahun dengan nilai cut-off anemia pada
Hb < 12 gr/dL didapatkan proporsi anemia 26.4%.25
Anemia sering didapatkan pada sebagian besar penderita TB yang
merupakan gambaran utama pada pasien dengan infeksi bakteri, khususnya
infeksi yang terjadi lebih dari 1 bulan. 8,9 Hal ini dialami pada infeksi dengan
spektrum yang luas terutama TB, infeksi pyogenik kronik, osteomyelitis,
pneumonia, endokarditis bakterial subakut, abses paru, empiema, selulitis,
infeksi saluran kemih kronik.9 Anemia merupakan komplikasi yang biasa
terjadi pada penderita TB. Penelitian di Korea melaporkan dari 880 penderita
TB didapatkan 281 (31.9%) yang menderita anemia.10 Penelitian di Jakarta
Universitas Sumatera Utara
11
didapatkan 66 anak penderita TB dari 81 anak yang dilakukan pemeriksaan
Hb mengalami anemia.11
Anemia pada TB dapat disebabkan karena terjadinya gangguan pada
proses eritropoesis oleh mediator inflamasi, pemendekan masa hidup
eritrosit,
gangguan
metabolisme
besi,
adanya
malabsorbsi,
dan
ketidakcukupan zat gizi dikarenakan rendahnya nafsu makan. Baik anemia
penyakit kronik maupun anemia defisiensi besi (ADB) dapat terjadi pada
penderita TB.8,10,11
Defisiensi besi adalah penyebab paling umum dari anemia kekurangan
gizi di negara berkembang. Hal ini menjadi penting untuk menyatakan adanya
defisiensi besi pada penderita TB karena kekurangan yang ringan
menyebabkan penurunan yang signifikan dan mengurangi kapasitas status
imunologi penderita dalam mengendalikan infeksi.23,26 Patogenesis anemia
penyakit kronik dihubungkan dengan gangguan metabolisme besi yang
disebabkan pengalihan besi pada cadangan untuk penyimpanan dalam sel
tubuh sehingga tidak dapat digunakan dalam produksi sel darah merah.11
Profil besi pada penderita TB anak dengan anemia digunakan untuk
menentukan etiologi anemia apakah karena penyakit kronik maupun
defisiensi besi. Selain itu ADB dapat ditemukan bersamaan dengan anemia
penyakit kronik pada penderita TB. Anemia defisiensi besi merupakan
penyebab anemia yang tertinggi di Indonesia dan menjadi diagnosis banding
dari anemia penyakit kronik.11,27
Universitas Sumatera Utara
12
2.4. Anemia defisiensi besi
Kejadian ADB pada penderita TB disebabkan kurangnya besi yang diserap
dimana adanya masukan besi dari makanan yang tidak adekuat dan
malabsorbsi besi.29 Studi di Surabaya menyebutkan status gizi pada anak
kontak dengan penderita TB dewasa adalah gizi kurang. Asupan besi dari
makanan pada sebagian besar anak tidak cukup.7 Penelitan di Afrika Selatan
didapatkan penderita TB dengan status nutrisi yang buruk.29
Tahapan dari defisiensi besi yaitu iron depletion, iron deficient
erythropoiesis, iron deficiency anemia. Iron deficient dijumpai adanya
penurunan cadangan besi tanpa perubahan pada Ht atau besi serum dan
dapat
ditemukan
penurunan
feritin
serum.
Keadaan
iron
deficient
erythropoiesis dijumpai adanya penurunan cadangan besi pada makrofag
retikuloendotelial. Besi serum akan menurun dan total iron binding capacity
(TIBC) meningkat tanpa perubahan pada Ht. Eritropoesis akan dibatasi
karena cadangan besi yang kurang dan transferin reseptor serum yang
meningkat. Iron deficiency anemia dengan keadaan besi pada sumsum
tulang tidak cukup sehingga terjadi anemia.30
Diagnosis pasti ditegakkan melalui pemeriksaan kadar besi atau feritin
serum yang rendah serta pewarnaan besi jaringan sumsum tulang. Kriteria
diagnosis ADB menurut WHO adalah kadar Hb yang kurang dari normal
berdasarkan usia, konsentrasi hemoglobin eritrosit rata-rata < 31% dengan
nilai normal 32% sampai 35%, kadar besi serum < 50µg/dL dengan nilai
Universitas Sumatera Utara
13
normal 80 sampai 180 µg/dL dan saturasi transferin < 15% dengan nilai
normal 20% sampai 25%.24
Penelitian di Semarang menemukan anak dengan TB paru mengalami
anemia dan feritin serum kurang (kemungkinan terjadi ADB) 13.6%.6 Laporan
di Tanzania menyebutkan 9% penderita TB dijumpai adanya defisiensi
besi.31,32
2.5. Anemia penyakit kronik.
Penelitian di Jakarta melaporkan 9% anak penderita TB mengalami anemia
penyakit kronik.11Studi di Semarang didapatkan 40.9% anak penderita TB
mengalami anemia penyakit kronik.6 Salah satu penyebab anemia penyakit
kronik adalah proses infeksi atau inflamasi. Respon imun yang muncul
karena reaksi infeksi dan inflamasi menyebabkan dilepasnya protein yang
disebut sitokin. Pada anemia penyakit kronik, pelepasan sitokin dan
pengalihan besi pada cadangan besi di RES menyebabkan perubahan
homeostasis besi yang mengganggu kemampuan tubuh dalam mengabsorbsi
dan
menggunakan
besi,
proliferasi
sel
progenitor
eritroid,
produksi
eritropoietin, serta mempengaruhi masa hidup eritrosit, dimana semua proses
ini menyebabkan anemia.5,33
Anemia pada infeksi kemungkinan respon pertahanan yang penting
pada infeksi kronik dimana aktivasi dari sistem imun yang tidak memberikan
besi pada serangan patogen melalui penekanan eritropoesis pada sumsum
tulang yang diperantarai oleh sitokin.9,19 Infeksi bakteri menyebabkan aktivasi
Universitas Sumatera Utara
14
limfosit T dan monosit yang menyebabkan produksi sitokin seperti interferon
gamma (INF-ߛ), tumor nekrosis faktor alpha (TNF-ߙ), interleukin 1 (IL-1),
interleukin 6 (IL-6) dan interleukin 10 (IL-10).5,34 Interleukin 6 merangsang
sintesis dari hepsidin, sebuah peptida antimikroba yang diproduksi di hati
yang bertindak sebagai hormon pengatur besi sistemik dengan mengatur
transportasi besi sehingga terjadi pengalihan besi ke cadangan, penurunan
penyerapan besi di duodenum
plasma,
yang menyebabkan penurunan besi pada
serta menghasilkan pengurangan besi eritropoesis dan terjadi
anemia.5,35,36
Sitokin
INF-ߛ
dan
TNF-ߙ
meningkatkan
regulasi
divalent
metaltransporter 1 (DMT1) yang merupakan protein untuk perpindahan besi
transmembran menuju makrofag sehingga terjadi pengambilalihan besi oleh
makrofag,
dan
menurunkan
ferroportin1
untuk
perpindahan
besi
transmembran keluar dari makrofag menuju sirkulasi sehingga penurunan
besi pada plasma. Sitokin TNF-ߙ akan merusak membran eritrosit sehingga
merusak, mengurangi masa hidup eritrosit dan menghambat produksi eritrosit
di sumsum tulang.17,36 Selain itu INF-ߛ dan TNF-ߙ menghambat produksi
eritropoetin di ginjal.35 Tumor nekrosis faktor alpha, IL-1, IL-6, IL-10 pada saat
yang sama menyebabkan ekspresi feritin, merangsang penyimpanan dan
retensi besi di makrofag sehingga mengakibatkan penurunan besi plasma.
Sitokin INF-ߛ, TNF-ߙ, IL-1 secara langsung merusak respon sel progenitor
Universitas Sumatera Utara
15
terhadap eritropoetin.35 Patogenesis anemia pada infeksi dijelaskan pada
gambar berikut.9
Infeksi
Produksi sitokin
IL-1
TNF-α
INF-γ
IL-6
Hepsidin
Fe
serum ↓
Cadangan
Fe ↑
Absorbsi
Fe↓
Produksi
eritropoetin↓
Respon
eritropoetin↓
Kerusakan
eritrosit
e
↓ Respon terhadap
anemia
Retriksi Fe untuk eritropoesis
Masa hidup
eritrosit ↓
Anemia
Gambar 1. Patogenesis anemia pada infeksi9
Universitas Sumatera Utara
16
2.6. Anemia pada infeksi Mycobacterium tuberculosis
Mycobacterium tuberculosis membutuhkan besi untuk pertumbuhan dan
replikasi.16,31 Besi tidak tersedia secara bebas pada pejamu tetapi terikat
dalam bentuk kompleks dengan protein afinitas tinggi pengikat besi pejamu.
Perolehan besi oleh bakteri dengan menghasilkan zat chelating yang dikenal
dengan siderofor yang dapat mengikat besi dalam bentuk feri yang berasal
dari pejamu. Siderofor M.tuberculosis berisi molekul mycobactin yang
menghasilkan dua bentuk yang berbeda dalam polaritas dan kelarutannya.
Bentuk yang lebih polar yaitu carboxymycobactin yang dilepaskan ke
medium, sedangkan bentuk yang kurang polar yaitu mycobactin tetap terikat
pada sel.16,17 Ikatan feri-siderofor diangkut kembali ke dalam bakteri. Proses
reduksi akan terbentuk fero yang berikatan dengan protein porfirin akan
disimpan dalam sitoplasma sebagai bakterioferitin. Bentuk fero sebagian lagi
akan berikatan dengan siderofor untuk melanjutkan proses perolehan besi
seperti yang dijelaskan pada gambar berikut ini.17,18
Universitas Sumatera Utara
17
Gambar 2. Transportasi besi dengan diperantarai siderofor18
Mycobacterium tuberculosis berada pada fagosom dalam tahap
maturasi sampai fagolisosom yang akan dihambat dan pengasaman yang
terbatas. Sumber besi makrofag berasal dari heme yang terikat besi dari
eritrosit dan ikatan hemoglobulin-haptoglobulin yang diambil melalui reseptor
hemoglobin CD163. Sumber lain berasal dari besi yang berikatan dengan
transferin dan laktoferin.16
Pada pelepasan ke dalam sitoplasma, besi bergabung dengan protein.
Besi dikeluarkan dari sel melalui ferroportin1 (SLC40A1). Hepsidin akan
meningkat dan mengikat ferroportin1 dengan adanya peradangan. Kompleks
tersebut akan diinternalisasikan sehingga keluarnya besi akan dihambat dan
Universitas Sumatera Utara
18
menghasilkan penyimpanan besi. Ikatan besi-transferin mengikat reseptor
transferin pada permukaan sel membentuk kompleks dengan pH rendah
memisahkan besi dari kompleks
yang memungkinkan besi bebas untuk
mendaur ulang ke permukaan sel dan selanjutnya besi yang akan
dimasukkan ke dalam sitoplasma melalui SLC11A2 (DMT1). 17,22
Dalam fagosom M.tuberculosis dapat menangkap besi yang berasal
dari sitoplasma atau dari kompleks reseptor transferin dengan berinteraksi
pada awal endosom. Penangkapan dimungkinkan oleh siderofor yang terdiri
dari rantai ganda mycobactin. Carboxymycobactin membawa besi ke
mycobatin yang bersifat lipofilik dan terikat pada dinding sel M.tuberculosis.18
Mycobacterium tuberculosis berada dalam makrofag fagosom dan
hidup pada pH 6.3 sampai 6.5 untuk menghindari pertahanan pejamu serta
mencegah fusi fagosom lisosom. Untuk mendapatkan besi diperoleh dari
endosomal holotransferin pejamu dan memanfaatkan jalur lipid pejamu agar
memperoleh besi tambahan dengan mycobactin.17
Pejamu akan menanggapi infeksi dengan mengubah status besi
internal dimana makrofag yang merupakan sel utama akan menyerap bakteri
serta monosit dan akan menelan bakteri yang menyerang sehingga makrofag
akan
mempertahankan
besi
dan
penyerapan
besi
menurun
yang
menghasilkan hipoferemi.18,36 Proses ini dijelaskan pada gambar berikut.17
Universitas Sumatera Utara
19
Gambar 3. Skema representasi dari makrofag yang terinfeksi
M. tuberculosis dan metabolisme besi.17
Status besi pejamu yang diubah oleh infeksi M.tuberculosis dengan
penurunan besi dalam serum dan konsentrasi feritin yang normal cenderung
meningkat. Keadaan ini menunjukkan cadangan besi yang dapat segera
digunakan sehingga penurunan ketersediaan besi merupakan mekanisme
pertahanan pejamu terhadap bakteri patogen.17,22
Anemia defisiensi besi membutuhkan terapi besi tetapi tidak pada
anemia penyakit kronik serta pada keduanya dijumpai penurunan besi
serum.Serum transferin meningkat pada ADB tetapi rendah oleh anemia
penyakit kronik. Saturasi transferin pada ADB akan menurun tetapi pada
Universitas Sumatera Utara
20
anemia penyakit kronik normal sampai sedikit menurun. Feritin didapatkan
menurun pada ADB dan normal sampai meningkat pada anemia penyakit
kronik.Kombinasi anemia penyakit kronik dan ADB didapatkan konsentrasi
transferin dan saturasi transferin menurun karena ada hubungannya dengan
infeksi serta feritin didapatkan normal sampai sedikit menurun.5,9
2.7. Kerangka konsep penelitian
Riwayat kontak dengan penderita TB dewasa
Uji tuberkulin cara Mantoux
Infeksi M. tuberculosis
Besi
serum
Feritin
TIBC
Saturasi
transferin
Tanpa Infeksi M. tuberculosis
Besi
serum
Feritin
TIBC
Saturasi
transferin
Gambar 4. Kerangka konsep penelitian
Universitas Sumatera Utara
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Tuberkulosis
Paru merupakan port d’entrée lebih dari 98% kasus infeksi TB. Kuman
M.tuberculosis dengan droplet nuclei akan terhirup dan mencapai alveolus
akibat ukurannya yang sangat kecil (< 5µm). Pada sebagian kasus, kuman
M.tuberculosis dapat dihancurkan seluruhnya oleh mekanisme imunologis
non spesifik sehingga tidak terjadi respons imunologis spesifik sedangkan
sebagian kecil kuman M.tuberculosis yang tidak dapat dihancurkan akan
terus berkembang biak di dalam makrofag dan akhirnya menyebabkan lisis
makrofag. Kuman M.tuberculosis selanjutnya membentuk lesi di
tempat
tersebut dan dinamakan fokus primer Ghon.12,13
Dari fokus primer Ghon, kuman M.tuberculosis menyebar melalui
saluran limfe menuju kelenjar limfe regional yaitu kelenjar limfe yang
mempunyai
saluran
limfe
ke
lokasi
fokus
primer.
Penyebaran
ini
menyebabkan terjadinya inflamasi di saluran limfe (limfangitis) dan di kelenjar
limfe (limfadenitis) yang terkena. Gabungan antara fokus primer, limfangitis
dan limfadenitis dinamakan kompleks primer.14
Masa inkubasi TB bervariasi antara 2 sampai 12 minggu, biasanya
berlangsung 4 sampai 8 minggu. Selama masa inkubasi tersebut, kuman
berkembang biak hingga mencapai jumlah 103 sampai 104, yaitu jumlah yang
Universitas Sumatera Utara
6
cukup untuk merangsang imunitas selular. Pada saat kompleks primer telah
terbentuk maka infeksi TB primer dinyatakan telah terjadi. Setelah terjadi
kompleks primer, imunitas selular tubuh terhadap TB terbentuk dan dapat
diketahui dengan adanya hipersensitivitas terhadap tuberkuloprotein yaitu uji
tuberkulin positif. Uji tuberkulin adalah uji yang dilakukan untuk mendeteksi
infeksi M.tuberculosis.3,12,15
Lima tahun pertama setelah infeksi (terutama 1 tahun pertama) pada
anak, biasanya sering terjadi komplikasi TB. Menurut Wallgreen, ada tiga
bentuk dasar TB paru pada anak, yaitu penyebaran limfohematogen, TB
endobronkial, dan TB paru kronik. Sebanyak 0.5% sampai 3% penyebaran
limfohematogen akan menjadi TB milier atau meningitis TB. Hal ini biasanya
terjadi 3 sampai 6 bulan setelah infeksi primer. Terjadinya TB paru kronik
biasanya sangat bervariasi dan bergantung pada usia terjadinya infeksi
primer. Tuberkulosis paru kronik biasanya terjadi akibat reaktivasi kuman di
dalam lesi yang tidak mengalami resolusi sempurna. Reaktivasi ini jarang
terjadi pada anak tetapi sering pada remaja serta dewasa muda. 12
Tuberkulosis ekstra paru dapat terjadi pada 25% sampai 30% anak
yang terinfeksi TB. Tuberkulosis tulang dan sendi terjadi pada 5% sampai
10% anak yang terinfeksi dan paling banyak terjadi dalam 1 tahun tetapi
dapat juga 2 sampai 3 tahun kemudian. Tuberkulosis ginjal biasanya terjadi 5
sampai 25 tahun setelah infeksi primer.13
Universitas Sumatera Utara
7
2.2. Metabolisme Besi
Besi merupakan unsur mikro yang paling banyak terdapat di dalam tubuh
manusia dan hewan. Peranan besi adalah sebagai alat angkut oksigen, alat
angkut elektron di dalam sel dan bagian dari reaksi enzim di dalam jaringan
tubuh. Fungsi besi dalam bentuk senyawa besi adalah sebagai pembentuk
hemoglobin (Hb), mioglobin dan mengaktifkan enzim yang diperlukan dalam
fungsi metabolisme. Besi mengangkut dan menyimpan oksigen, mengangkut
elektron mitokondria dan sintesis deoxyribo nucleic acid (DNA) .16,17 Senyawa
besi di dalam tubuh dikelompokkan menjadi dua yaitu senyawa besi yang
berhubungan dengan fungsi enzimatik atau metabolik seperti Hb, mioglobin,
non heme enzim, transferin serta senyawa besi yang berfungsi sebagai
transportasi dan penyimpanan. Besi merupakan kofaktor bagi protein besi
heme dan non heme.18-20
Senyawa besi dijumpai dalam bentuk padat serta fero atau Fe (II) dan
feri atau Fe (III) jika dalam bentuk larutan. Besi dalam bentuk fero dengan
protein membentuk Hb sebagai pembawa oksigen dalam darah. Senyawa ini
sangat penting bagi pernafasan sel untuk pertukaran oksigen dan
karbondioksida serta sisanya digunakan dalam reaksi enzimatik pada
jaringan tubuh.18,21
Besi juga ditemukan pada mioglobin, hemosiderin, feritin dan pada
banyak enzim yang terlibat dalam reaksi redoks dan metabolisme energi. 20
Mioglobin juga berfungsi untuk mengangkut oksigen. Oksigen pada mioglobin
Universitas Sumatera Utara
8
juga terikat pada fero. Oksigen yang telah diangkut hemoglobin dari paruparu ke jaringan tubuh akan diberikan ke mioglobin. Mioglobin akan
memberikan oksigen tersebut ke sel yaitu mitokondria. Oksigen pada
mitokondria digunakan untuk proses oksidasi sehingga dihasilkan energi. 18
Penyimpanan besi sementara dalam suatu bentuk larut protein plasma
atau bentuk tidak larut dalam hati. Dalam tubuh, besi disimpan dalam bentuk
feritin atau hemosiderin dalam hati, limpa dan sumsum tulang. Simpanan besi
ada di hati, sumsum tulang yaitu sebagai feritin dan hemosiderin. 18,22 Feritin
bersirkulasi dalam darah mencerminkan simpanan besi di dalam tubuh.
Pengukuran feritin di dalam serum merupakan indikator penting untuk menilai
status besi.10,11,23
Rangkaian metabolisme besi di dalam tubuh terdiri dari lima tahap
yaitu penyerapan, transportasi, penggunaan, penyimpanan dan ekskresi.
Penyerapan besi dalam tubuh terjadi di bagian atas duodenum dengan
bantuan alat angkut protein khusus yaitu besi heme dalam bentuk Hb dan
mioglobin serta besi non heme. Besi non heme harus berada dalam keadaan
terlarut agar dapat diabsorbsi. Besi non heme di dalam lambung mengalami
ionisasi oleh asam lambung serta direduksi menjadi fero dan dilarutkan dalam
pH 7 sehingga dapat diserap. Pada suasana pH hingga 7 di dalam
duodenum, sebagian besar besi dalam bentuk feri akan mengendap.18,20
Transferin mukosa sebagai transpor yang membawa besi ke
permukaan sel usus halus untuk diikat oleh transferin reseptor dan kembali
Universitas Sumatera Utara
9
ke rongga saluran cerna untuk mengangkut besi lain. Besi di dalam sel
mukosa dapat mengikat apoferitin dan membentuk feritin sebagai simpanan
besi sementara dalam sel.16 Besi dilepaskan dari feritin dalam bentuk fero
masuk ke plasma darah sedangkan apoferitin yang terbentuk kembali akan
bergabung lagi dengan feri hasil oksidasi di dalam sel mukosa. Besi fero
setelah masuk ke dalam plasma segera dioksidasi menjadi feri dan
bergabung dengan transferin yang mengikat besi.22
Kelebihan besi disimpan sebagai feritin dan hemosiderin di dalam hati,
sumsum tulang dan selebihnya di dalam limpa serta otot. Simpanan akan
dipakai untuk keperluan tubuh seperti membuat Hb. Homeostasis besi
dikontrol melalui pengaturan perubahan dalam penyerapan besi. 18,22
Terdapat tiga regulator dalam mekanisme homeostasis besi yaitu
regulator penyimpanan, eritroid, dan dietary sehingga akan mengontrol
penyerapan besi untuk melindungi terhadap kekurangan dan kelebihan
besi.18,22 Regulator penyimpanan yang menjaga homeostasis besi endogen
dimana penyerapan zat besi tubuh usus diatur oleh respon tingkat simpanan
zat besi tubuh dan jumlah besi yang dibutuhkan untuk eritropoesis. Ketika
jumlah besi di penyimpanan tubuh menurun maka regulator penyimpanan
akan meningkatkan uptake besi hingga cadangan besi tubuh penuh. Jika
penyimpanan besi meningkatkan mengurangi penyerapan besi usus
sehingga mencegah kelebihan besi.
20,22
Regulator eritroid akan mengirimkan
ke enterosit terhadap kebutuhan eritroid sehingga absorbsi besi akan
Universitas Sumatera Utara
10
ditingkatkan sesuai keperluan besi sumsum tulang untuk meningkatkan
eritropoesis sebagai respon utama anemia terhadap kekurangan besi yang
kronik.18,20. Regulator dietary berfungsi untuk merespon perubahan akut pada
asupan zat besi terutama untuk mencegah kelebihan besi tubuh. 20
2.3. Anemia
Anemia adalah keadaan yang menggambarkan penurunan Hb dan
hematokrit (Ht) sesuai usia pada suatu populasi.Kadar Hb berdasarkan WHO
tergolong rendah untuk umur 6 bulan sampai 6 tahun apabila di bawah 11
gr/dL dan untuk umur 6 tahun sampai 14 tahun bila memiliki nilai di bawah 12
gr/dL.6,24
Berdasarkan data dari Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) tahun 2013
balita dengan nilai cut- off anemia pada Hb < 11 gr/dL dijumpai proporsi
anemia 28.1%. Anak usia 6 sampai12 tahun dengan nilai cut-off anemia pada
Hb < 12 gr/dL didapatkan proporsi anemia 26.4%.25
Anemia sering didapatkan pada sebagian besar penderita TB yang
merupakan gambaran utama pada pasien dengan infeksi bakteri, khususnya
infeksi yang terjadi lebih dari 1 bulan. 8,9 Hal ini dialami pada infeksi dengan
spektrum yang luas terutama TB, infeksi pyogenik kronik, osteomyelitis,
pneumonia, endokarditis bakterial subakut, abses paru, empiema, selulitis,
infeksi saluran kemih kronik.9 Anemia merupakan komplikasi yang biasa
terjadi pada penderita TB. Penelitian di Korea melaporkan dari 880 penderita
TB didapatkan 281 (31.9%) yang menderita anemia.10 Penelitian di Jakarta
Universitas Sumatera Utara
11
didapatkan 66 anak penderita TB dari 81 anak yang dilakukan pemeriksaan
Hb mengalami anemia.11
Anemia pada TB dapat disebabkan karena terjadinya gangguan pada
proses eritropoesis oleh mediator inflamasi, pemendekan masa hidup
eritrosit,
gangguan
metabolisme
besi,
adanya
malabsorbsi,
dan
ketidakcukupan zat gizi dikarenakan rendahnya nafsu makan. Baik anemia
penyakit kronik maupun anemia defisiensi besi (ADB) dapat terjadi pada
penderita TB.8,10,11
Defisiensi besi adalah penyebab paling umum dari anemia kekurangan
gizi di negara berkembang. Hal ini menjadi penting untuk menyatakan adanya
defisiensi besi pada penderita TB karena kekurangan yang ringan
menyebabkan penurunan yang signifikan dan mengurangi kapasitas status
imunologi penderita dalam mengendalikan infeksi.23,26 Patogenesis anemia
penyakit kronik dihubungkan dengan gangguan metabolisme besi yang
disebabkan pengalihan besi pada cadangan untuk penyimpanan dalam sel
tubuh sehingga tidak dapat digunakan dalam produksi sel darah merah.11
Profil besi pada penderita TB anak dengan anemia digunakan untuk
menentukan etiologi anemia apakah karena penyakit kronik maupun
defisiensi besi. Selain itu ADB dapat ditemukan bersamaan dengan anemia
penyakit kronik pada penderita TB. Anemia defisiensi besi merupakan
penyebab anemia yang tertinggi di Indonesia dan menjadi diagnosis banding
dari anemia penyakit kronik.11,27
Universitas Sumatera Utara
12
2.4. Anemia defisiensi besi
Kejadian ADB pada penderita TB disebabkan kurangnya besi yang diserap
dimana adanya masukan besi dari makanan yang tidak adekuat dan
malabsorbsi besi.29 Studi di Surabaya menyebutkan status gizi pada anak
kontak dengan penderita TB dewasa adalah gizi kurang. Asupan besi dari
makanan pada sebagian besar anak tidak cukup.7 Penelitan di Afrika Selatan
didapatkan penderita TB dengan status nutrisi yang buruk.29
Tahapan dari defisiensi besi yaitu iron depletion, iron deficient
erythropoiesis, iron deficiency anemia. Iron deficient dijumpai adanya
penurunan cadangan besi tanpa perubahan pada Ht atau besi serum dan
dapat
ditemukan
penurunan
feritin
serum.
Keadaan
iron
deficient
erythropoiesis dijumpai adanya penurunan cadangan besi pada makrofag
retikuloendotelial. Besi serum akan menurun dan total iron binding capacity
(TIBC) meningkat tanpa perubahan pada Ht. Eritropoesis akan dibatasi
karena cadangan besi yang kurang dan transferin reseptor serum yang
meningkat. Iron deficiency anemia dengan keadaan besi pada sumsum
tulang tidak cukup sehingga terjadi anemia.30
Diagnosis pasti ditegakkan melalui pemeriksaan kadar besi atau feritin
serum yang rendah serta pewarnaan besi jaringan sumsum tulang. Kriteria
diagnosis ADB menurut WHO adalah kadar Hb yang kurang dari normal
berdasarkan usia, konsentrasi hemoglobin eritrosit rata-rata < 31% dengan
nilai normal 32% sampai 35%, kadar besi serum < 50µg/dL dengan nilai
Universitas Sumatera Utara
13
normal 80 sampai 180 µg/dL dan saturasi transferin < 15% dengan nilai
normal 20% sampai 25%.24
Penelitian di Semarang menemukan anak dengan TB paru mengalami
anemia dan feritin serum kurang (kemungkinan terjadi ADB) 13.6%.6 Laporan
di Tanzania menyebutkan 9% penderita TB dijumpai adanya defisiensi
besi.31,32
2.5. Anemia penyakit kronik.
Penelitian di Jakarta melaporkan 9% anak penderita TB mengalami anemia
penyakit kronik.11Studi di Semarang didapatkan 40.9% anak penderita TB
mengalami anemia penyakit kronik.6 Salah satu penyebab anemia penyakit
kronik adalah proses infeksi atau inflamasi. Respon imun yang muncul
karena reaksi infeksi dan inflamasi menyebabkan dilepasnya protein yang
disebut sitokin. Pada anemia penyakit kronik, pelepasan sitokin dan
pengalihan besi pada cadangan besi di RES menyebabkan perubahan
homeostasis besi yang mengganggu kemampuan tubuh dalam mengabsorbsi
dan
menggunakan
besi,
proliferasi
sel
progenitor
eritroid,
produksi
eritropoietin, serta mempengaruhi masa hidup eritrosit, dimana semua proses
ini menyebabkan anemia.5,33
Anemia pada infeksi kemungkinan respon pertahanan yang penting
pada infeksi kronik dimana aktivasi dari sistem imun yang tidak memberikan
besi pada serangan patogen melalui penekanan eritropoesis pada sumsum
tulang yang diperantarai oleh sitokin.9,19 Infeksi bakteri menyebabkan aktivasi
Universitas Sumatera Utara
14
limfosit T dan monosit yang menyebabkan produksi sitokin seperti interferon
gamma (INF-ߛ), tumor nekrosis faktor alpha (TNF-ߙ), interleukin 1 (IL-1),
interleukin 6 (IL-6) dan interleukin 10 (IL-10).5,34 Interleukin 6 merangsang
sintesis dari hepsidin, sebuah peptida antimikroba yang diproduksi di hati
yang bertindak sebagai hormon pengatur besi sistemik dengan mengatur
transportasi besi sehingga terjadi pengalihan besi ke cadangan, penurunan
penyerapan besi di duodenum
plasma,
yang menyebabkan penurunan besi pada
serta menghasilkan pengurangan besi eritropoesis dan terjadi
anemia.5,35,36
Sitokin
INF-ߛ
dan
TNF-ߙ
meningkatkan
regulasi
divalent
metaltransporter 1 (DMT1) yang merupakan protein untuk perpindahan besi
transmembran menuju makrofag sehingga terjadi pengambilalihan besi oleh
makrofag,
dan
menurunkan
ferroportin1
untuk
perpindahan
besi
transmembran keluar dari makrofag menuju sirkulasi sehingga penurunan
besi pada plasma. Sitokin TNF-ߙ akan merusak membran eritrosit sehingga
merusak, mengurangi masa hidup eritrosit dan menghambat produksi eritrosit
di sumsum tulang.17,36 Selain itu INF-ߛ dan TNF-ߙ menghambat produksi
eritropoetin di ginjal.35 Tumor nekrosis faktor alpha, IL-1, IL-6, IL-10 pada saat
yang sama menyebabkan ekspresi feritin, merangsang penyimpanan dan
retensi besi di makrofag sehingga mengakibatkan penurunan besi plasma.
Sitokin INF-ߛ, TNF-ߙ, IL-1 secara langsung merusak respon sel progenitor
Universitas Sumatera Utara
15
terhadap eritropoetin.35 Patogenesis anemia pada infeksi dijelaskan pada
gambar berikut.9
Infeksi
Produksi sitokin
IL-1
TNF-α
INF-γ
IL-6
Hepsidin
Fe
serum ↓
Cadangan
Fe ↑
Absorbsi
Fe↓
Produksi
eritropoetin↓
Respon
eritropoetin↓
Kerusakan
eritrosit
e
↓ Respon terhadap
anemia
Retriksi Fe untuk eritropoesis
Masa hidup
eritrosit ↓
Anemia
Gambar 1. Patogenesis anemia pada infeksi9
Universitas Sumatera Utara
16
2.6. Anemia pada infeksi Mycobacterium tuberculosis
Mycobacterium tuberculosis membutuhkan besi untuk pertumbuhan dan
replikasi.16,31 Besi tidak tersedia secara bebas pada pejamu tetapi terikat
dalam bentuk kompleks dengan protein afinitas tinggi pengikat besi pejamu.
Perolehan besi oleh bakteri dengan menghasilkan zat chelating yang dikenal
dengan siderofor yang dapat mengikat besi dalam bentuk feri yang berasal
dari pejamu. Siderofor M.tuberculosis berisi molekul mycobactin yang
menghasilkan dua bentuk yang berbeda dalam polaritas dan kelarutannya.
Bentuk yang lebih polar yaitu carboxymycobactin yang dilepaskan ke
medium, sedangkan bentuk yang kurang polar yaitu mycobactin tetap terikat
pada sel.16,17 Ikatan feri-siderofor diangkut kembali ke dalam bakteri. Proses
reduksi akan terbentuk fero yang berikatan dengan protein porfirin akan
disimpan dalam sitoplasma sebagai bakterioferitin. Bentuk fero sebagian lagi
akan berikatan dengan siderofor untuk melanjutkan proses perolehan besi
seperti yang dijelaskan pada gambar berikut ini.17,18
Universitas Sumatera Utara
17
Gambar 2. Transportasi besi dengan diperantarai siderofor18
Mycobacterium tuberculosis berada pada fagosom dalam tahap
maturasi sampai fagolisosom yang akan dihambat dan pengasaman yang
terbatas. Sumber besi makrofag berasal dari heme yang terikat besi dari
eritrosit dan ikatan hemoglobulin-haptoglobulin yang diambil melalui reseptor
hemoglobin CD163. Sumber lain berasal dari besi yang berikatan dengan
transferin dan laktoferin.16
Pada pelepasan ke dalam sitoplasma, besi bergabung dengan protein.
Besi dikeluarkan dari sel melalui ferroportin1 (SLC40A1). Hepsidin akan
meningkat dan mengikat ferroportin1 dengan adanya peradangan. Kompleks
tersebut akan diinternalisasikan sehingga keluarnya besi akan dihambat dan
Universitas Sumatera Utara
18
menghasilkan penyimpanan besi. Ikatan besi-transferin mengikat reseptor
transferin pada permukaan sel membentuk kompleks dengan pH rendah
memisahkan besi dari kompleks
yang memungkinkan besi bebas untuk
mendaur ulang ke permukaan sel dan selanjutnya besi yang akan
dimasukkan ke dalam sitoplasma melalui SLC11A2 (DMT1). 17,22
Dalam fagosom M.tuberculosis dapat menangkap besi yang berasal
dari sitoplasma atau dari kompleks reseptor transferin dengan berinteraksi
pada awal endosom. Penangkapan dimungkinkan oleh siderofor yang terdiri
dari rantai ganda mycobactin. Carboxymycobactin membawa besi ke
mycobatin yang bersifat lipofilik dan terikat pada dinding sel M.tuberculosis.18
Mycobacterium tuberculosis berada dalam makrofag fagosom dan
hidup pada pH 6.3 sampai 6.5 untuk menghindari pertahanan pejamu serta
mencegah fusi fagosom lisosom. Untuk mendapatkan besi diperoleh dari
endosomal holotransferin pejamu dan memanfaatkan jalur lipid pejamu agar
memperoleh besi tambahan dengan mycobactin.17
Pejamu akan menanggapi infeksi dengan mengubah status besi
internal dimana makrofag yang merupakan sel utama akan menyerap bakteri
serta monosit dan akan menelan bakteri yang menyerang sehingga makrofag
akan
mempertahankan
besi
dan
penyerapan
besi
menurun
yang
menghasilkan hipoferemi.18,36 Proses ini dijelaskan pada gambar berikut.17
Universitas Sumatera Utara
19
Gambar 3. Skema representasi dari makrofag yang terinfeksi
M. tuberculosis dan metabolisme besi.17
Status besi pejamu yang diubah oleh infeksi M.tuberculosis dengan
penurunan besi dalam serum dan konsentrasi feritin yang normal cenderung
meningkat. Keadaan ini menunjukkan cadangan besi yang dapat segera
digunakan sehingga penurunan ketersediaan besi merupakan mekanisme
pertahanan pejamu terhadap bakteri patogen.17,22
Anemia defisiensi besi membutuhkan terapi besi tetapi tidak pada
anemia penyakit kronik serta pada keduanya dijumpai penurunan besi
serum.Serum transferin meningkat pada ADB tetapi rendah oleh anemia
penyakit kronik. Saturasi transferin pada ADB akan menurun tetapi pada
Universitas Sumatera Utara
20
anemia penyakit kronik normal sampai sedikit menurun. Feritin didapatkan
menurun pada ADB dan normal sampai meningkat pada anemia penyakit
kronik.Kombinasi anemia penyakit kronik dan ADB didapatkan konsentrasi
transferin dan saturasi transferin menurun karena ada hubungannya dengan
infeksi serta feritin didapatkan normal sampai sedikit menurun.5,9
2.7. Kerangka konsep penelitian
Riwayat kontak dengan penderita TB dewasa
Uji tuberkulin cara Mantoux
Infeksi M. tuberculosis
Besi
serum
Feritin
TIBC
Saturasi
transferin
Tanpa Infeksi M. tuberculosis
Besi
serum
Feritin
TIBC
Saturasi
transferin
Gambar 4. Kerangka konsep penelitian
Universitas Sumatera Utara