Hubungan kadar Adiponektin Plasma Dengan Stroke Iskemik Akut.

''l

.'-;
.j

HUBUNGAN KADAR AI'IPONEKTIN PTITSil#T

Oleh:
ASRIZAL ASRIL
0622900L

BAGIAN TLMU PENYAKIT SAMF
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS/
RS DR.M DJAMIL PADANG

Oleh :
ASRIZAL ASRIL
a622900L
.

::

.:,:
FAKULTAS KEDOKTERANUNIVERSI?AS. A'LAS/

TESIS

Ceiar Spesialis Saraf pada,Prograrn Pendidikan Dckter Spesialis I
Fakultas Kedokteran,Univ.ersitre fudalas

' ,

,,

,

Oleh

:

,AS*tZAi gsglr

06229A0L

:

BAGIAN ILMU PENYAKIT SARAF
FAKULTAS KEDOKTEMN UNIVERSITAS AN DALAS
,RS, D_ R.M DIAMIL PADANG
..

HAIITMAN PERSETUIUAN

Judul tesis

; HUBUNGAN KADAR ADIPONEKTIN PTASMA DENGAN

:

,

ll\

'STROKE ISKEMIK

AKUT
nt\v
r

,:

:

.

,

Nama...........iA5R'IzAtAsRIt:....
NIM ' ' ,

:0-6Z29AOL

.

,,,', : i llrnu Penyakit Saraf

:

,

.

.

-,

,,'t

.

Prograrn

Studi

.

Tesis ini telah diuii dan dipertahankan didepansidangpanitia,ujian akhir Program
Pendidikan nolaeiSpesialis lknu?enyakitSaraf Fakulas,Kedokteran Untuersitas
Andalas dan dinyatakan lulus pada tanggaf 23 Februari 2011.

Menyetuiui

Komiii Pembimbing

Ketua
Ketua Program Studi

Ketua Bagian llmu Penyakit Saraf

PPDS,Ilmu Penyakit Saraf

P11gn6n{1f;,S Dr.M Diamil

FK Unand/RS Dr.M.Diamil

Padang

.

Padang

Df. DarwinAmir.SpS[KJ
NIP: 1948 L L2At97 807 L00L

KATA PENGAI\ITAR
Puji syukur penulis panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Es4 atas segala
limpalran rahmat dan karunial.{ya, sehingga penulis dapat menyelesaikan karya akhir
dengan

judul

*

HUBUNGAI'{ KADAR ADIPONEKTIN PLASMA npNCnN

STROKE ISKEMIK AKUT

"

yang merupakan salah satu persyaratan dalam

menyelesaikan Program Pendidikan Do*fer Spesialis I di Bagian Ilmu Penyakit Saraf

FK Unand/RS Dr.M.Djamil Padang.
Pada kesempatan

ini penulis

mengucapkan rasa hormat, terima kasih dan

penghargaan yang setulus-tulusnya kepada guru-guru saya atas segala bantuan dan

bimbingannya selama menempuh pendidikan spesialisasi dibidang Ilmu Penyakit
Saraf.

Ucapan terima kasih saya sampaikan kepada yang terhormat Bapak
Dr.Darwin Amir, SpS(K) selaku Ketua Bagian Ilmu Penyakit Saraf FK Unand/RS

Dr.M.Djamil Padang yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk dapat
mengikuti pendidikan spesialisasi dan senantiasa memberikan nasehat, bimbingan
dan dukungan moral selama ini.

Kepada yang terhormat Ibu Dr.Hj.Meiti Frida, SpS(K) selaku Ketua Prograrn

Studi Ilmu Penyakit Saraf yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk
mengikuti pendidikan spesialisasi ini dan senantiasa memberikan nasehat, bimbingan
dan dukungan moral selama ini.

Kepada yang terhormat Prof.dr.H.Basjiruddin Ahmad, SpS(K) selaku
pembimbing yang telah memberikan bimbingan dengan penuh kesabaran dan
senantiasa memberikan nasehat, bimbingan dan dukungan moral sehingga penulis
dapat menyelesaikan karya akhir

ini.

Kepada yang terhormat Bapak dan Ibu guru say4 Dr.Julius Djamil SpS, Dr

Yuliarni Syafrita SpS, Dr. Syarif Indra SpS, Dr. Hadxit Busudin SpS MHA,
Dr.Hj.Siti Hanafiah SpS, Dr.Amilus Ismail SpS, Dr. Yulson Rasyrd SpS, dan staf

pengajar lainnya yang telah memberikan bimbingan, motivasi dan ilmunya selama
penulis mengikuti program pendidikan spesialisasi ini.

Kepada yang terhormat Bapak Dekan Fakultas Kedokteran Unand dan Ibu

Direktur RS Dr M Djarnit Padang yang telah memberikan kesempatan kepad.h saya
dalam menempuh pendidikan spesialisasi di Bagian Ilmu Penyakit Saraf.

Kepada yang terhormat Prof.Dr.dr.Ellyza Nasrul, SpPK(K) selaku Kepala
Laboratorium Patologi Klinik RS Dr. M.Djamil Padang yang telah memberikan izin

rmtuk menggunakan Laboratorium Patologi Klinik untuk pemeriksaan sarpel dan
sekatigus Penanggung Jawab Laboratorium pada penelitian ini.

Kepada yang terhormat Bapak dan Ibu Ketua Bagian Ihnu Penyakit Dalam,

Ilmu Penyakit Anak, Ilmu Penyakit Bedah Saraf dan Ortopedi, Kardiologi, Radiologi,

Psikiati, Intensive Care Unit, dan Rehabilitasi Medik yang telah memberikan
kesempatan kepada penulis untuk menjadi stase dibagian tersebut.

Ucapan terima kasih dan penghargaan juga penulis sampaikan kepada semlxr

rekan-rekan residen, seluruh paramedis dibangsal dan poliklinik

di Bagian Ilmu

Penyakit Saraf, Instalasi Diagnostik Terpadu dan Laboratorium Patologi Klinik yang
telah banyak membantu saya dalam menyelesaikan pendidikan dan karya akhir ini.

Tidak lupa kepada partisipan dan pasien yang menjadi subjek penelitian"
penulis mengucapkan terima kasih atas ketulusan dan kerjasamanya selama
mengikuti penelitian.
Ucapan terima kasih dan penghargaan yang tulus penulis ucapkan kepada

kepada kedua orang tua H.Asril Thalib dan llj.Asna yang telah membesarkan saya
dengan penuh kasih

syilg,

memberikan dorongan, semangat dan nasehat serta doa

yang tulus agar penulis tetap sabar dan tegar dalam mengikuti pendidikan ini sampai
selesai.

Ucapan terima kasih kepada kedua Bapak/Ibu mertua say4 Drs.H.Anwar

Nain, Ap(Alm) dan Hj.Busniarti yang selalu memberikan dorongan, semangat dan
nasehat serta doa yang tulus agar tetap sabar dan tegar dalam mengikuti pendidikan

sampai selesai.

Ucapan yang tulus teristimewa juga saya sampaikan kepada isteri tercinta

Dr.Sari Nikmawati, SpP telah menjaga dan mendidik anak-anak tercinta Fitiani

Afifah dan Nurul Azizah

de,ngan

peruh cinta kasih dan kasih sayang yang juga

senantiasa memberikan semangat dan dorongan dalam penyelesaian karya akltir ini.

Saya menyadari sepenubnya tulisan
karena itu

kritik dan saran penulis harapkan

ini masih banyak kekuranganny4 oleh

*t ii perbaikan.

Akhirnya saya tidak lupa mohon maaf sebesar-besamya kepada semua pihak,
bila dalam proses pendidikan maupun pergaulan sehari-hari ada tutur kata dan sikap
yang kurang berkenan dihati. Semoga Tuhan memberkati kita semua.Amin.

Padang, Februari

20ll

Penulis

ul

RINGKASAN
IIUBTJNGAIT KADAR ADIPONEKTIN PLASMA

DENGAN STROKE ISKEI\IIK AKUT

ASRIZAL ASRIL
Penelitian mengenai stroke terus berkembang pesat termasuk dalam menemukan
penanda

/

marker untuk penyakit

ini.

Salah satu diantaranya adalah marker

adiponektin (ADPN). Beberapa penelitian melaporkan bahwa adiponektin berperan
pada gangguan serebrovaskuler. Kadar adiponektin yang rendah dalam plasma dapat

digmakan sebagai marker untuk kejadian stoke iskemik.

Adiponektin disintesis di jaringan sel lemak putih dan diproduksi selama
diferensiasi sel lemak. Adiponektin berperan dalam metabolisme lemak dan glukosa,

sensitivitas insulin, anti-inflamasi, anti-aterogenik dan anti-trombotik. Metode

pemeriksaan

ADPN adalah

radioimmunoassny

(RJA) dan Enzym Linked

Immunosorbent Assoy (ELISA). Kedua metode tersebut memberikan hasil yang
hempir sama.

Penelitian Chen et

al Q005)

mendapatkan kadar ADPN

plasma

secara

bermakna lebih rendah pada penderita stroke iskemik dibandingkan tanpa stroke

iskemik. Penelitian Nishimura et

al (2008)

mendapatkan kejadian stroke iskemik

dengan obesitas berhubungan dengan hipoadipone*tinemia. Penelitian Matsumoto e/

4, (2008) mendapatkan kadar ADPN tidak indenpenden berhubungan dengan stroke
infark.
Penurunan kadar ADPN dalam plasma menyebabkan peningkatan kadar LDL
dan tigtiserida hiperinsulinemia, peningkatan proses atherosklerosis, meningkatkan

produksi TNF-a dan oxLDL serta menurunkan produksi NO. Keadaan
mencetuskan disfungsi endotel

yang

ini

akan

merupakan tahapan awal ateroskferosis.

Perkembangan plak aterosklerotik selama beberapa dekade melibatkan beberapa
.

tv

proses seperti infiltrasi sel-sel inflamasi, penebalan intima" akumulasi mariks
ekstaseluler dan pembentukan fibrous caps. PIak fibrotik ini bisa dalam keadaan
tenang sampai beberapa tahun. Instabilitas plak dengan dengan manisfestasi ulserasi

fibrous cap atau perdarahan intaplak" merupakan keadaan yang akan menyebabkan
timbulnya gejalaklinis pada sfoke
Aterosklerosis menyebabkan sfioke iskemik melatui 2 mekanisme. Pertama
adalah trombosis yaitu dengan jalan tersumbatnya arteri-arteri besar khususnya arteri

karotis interna, arteri serebri media atau arteri basilaris. Mekanisme kedua adalatl
melalui emboll Stroke terjadi bila arteri serebri serebral mendadak tersumbat oleh
tnombus dari jantung, arkus aorta atau afieri-arteri besar lainnya. Beberapa stroke

terjadi karena terbentuknya tombus. Trombosis dalam pembuluh darah kecil
umrmrnya disebabkan oleh lypohyalinotik atau keluar dari sirkulus

willisi, arteri

vertebralis, arteri basilaris atau arteri serebral.
Berdasmkan latar belakang diatas dibuat rumusan masalah sebagai berikut

l.

:

Apakah terdapat hubungan antara kadar ADPN plasma dengan hipertensi pada
shoke iskemik akut ?

2.

Apakah terdapat hubungan antara kadar ADPN plasma dengan diabetes melitus
pada stoke iskemik akut ?

3.

Apakah terdapat hubungan antara kadar ADPN plasma dengan dislipidemia pada

sfioke iskemik akut ?
Tujuan umum penelitian ini adalah untuk mengetahui hubungan antara kadar

ADPN plasma dengan stroke iskemik akut,

l.

dengan tujuan k*rusus adalah

:

Mengetahui hubungan antara kadar ADPN plasma dengan hipertensi pada
stroke iskemik akut.

2.

Mengetatrui hubungan antara kadar ADPN plasma dengan diabetes mellitus pada
stroke iskemik akut.

3.

Mengetahui hubungan antara kadax ADPN plasma dengan dislipidemia pada

stoke iskemik akut.

Hipotesis penelitian ini adalah

1.

:

Terdapat hubungan antara kadar ADPN plasma dengan hipertensi pada stoke

iskemik akut.

2.

Terdapat hubungan antara kadar ADPN plasma dengan diabetes melitus pada
stroke iskemik akut.

3.

Terdapat hubungan antara kadar ADPN plasma dengan dislipidemia pada
stroke iskemik akut.

Desain penelitian ini adalah cross sectional study, dengan tempat penelitian

adolah Bagian Ilmu Penyakit Saraf dan Laboratorium Patologi

Klinik

RS

Ih.M.Djamil Padang. Penelitian dilakukan dari bulan Juni 2009 sampai Mei 2010.
Jrrmlah sampel adalah 144 orang dibagi dalam kelompok kasus adalah penderita
stroke iskemik dan kelompok kontrol adalah penderita tanpa stroke dengan jumlah
masiag-g1asng72 orang. Pemeriksaan kadar ADPN dengan metode ELISA.
Hasil penelitian mendapatkan nilai rerata kadar ADPN plasma pada penderita
strroke iskemik secara bermakna

3 kati lebih rendah dibandingkan

tanpa stoke

isk€mik (3,4411,35 pglml versus 10,16 + 3,84 pddl ; p < 0,001). Penelitian ini
mendapatkan hubungan bermakna antara kadar ADPN plasma dengan hipertensi pada

stroke iskemik dengan odds ratio 6 {(95 %

Cl:

1-33) ; p

:

0,046)}. Tetapi tidak

rendapatkan hubrurgan bermakna dengan diabetes melitus dan dislipidemia (p0,404
dm

p

0,473).

Kesimpulan penelitian adalah terdapat hubungan bermakna antara kadar
ADPN plasma dengan stoke iskemik akut. Terdapat hubungan bermakna

antara

kadar adiponektin plasma dengan hipertensi pada stoke iskemik akut, tetapi tidak
terdapat hubungan bermalana dengan diabetes melitus dan dislipidemia.

v1

SUMMARY

TIIE ASSOCIATION

OT'

PLASMA ADIPONECTIN LE\IEL

WITH ACUTE ISCIIEIVIIC STROKE
ASRIZAL ASRIL
The study on stroke is still developing, including in the discovery of the marker for

this disease. One of them is adiponectin (ADPN). Studies have teported that
adiponectin plays

a role in the

cerebrovascular abnormalities.

Low

plasma

adiponectin level can be used as a marker for ischemic stoke.

Adiponectin is synthesized in the white fat cells and is produced during the

of the fat cells. Adiponectin plays a role in the fat and glucose
metabolism, insulin sensitivity, anti-inflammation, anti-atherogenic and antidiffere'ntiation

trombotic. The methods used to check ADPN are by radioimmunoassay (RlA) and
Enzyme Linked lmmunosorbent Assay (ELISA). Both methods give results that are

dmost similar.
The study conducted by Chen et al (2005) showed that the level of plasma

ADPN was significantly low in ischemic sfioke patients compared to patients
without ischemic stoke. A study by Nishimura et al (2008) showed that ttre
incidence of ischemic sffoke in obese patients is associated with
hlpoadiponectinemia. A study by Matsumoto et al (2008) showed that ADPN level
is not independently related to infarct sfoke.

The decrease of plasma ADPN level causes an increase
triglyceride

level,

inemia" increase in the process

increase the production of TNF

a and oxLDL,

of

in LDL and

atherosclerosis,

and decreases the production of NO.

These conditions cause endothelial dysfunction which

is the early stage of

derosclerosis. The development of atherosclerotic plaques in a few

decades

involves processes such as inflarnmatory cells infiltation, intima thickening,

vii

accumulation of extacellular matrix and development of fibrous caps. These fibrotic

ptaques can remain quiescent

for

several

years.

Plaque instability

with

the

manifestation of fibrous cap ulceration or intraplaque bleeding, are conilitions that
cause symptoms of sfroke to appear.

Atherosclerosis causes ischemis stroke

by 2 mechanisms. The first

mechanism is by thrombosis, by which the large arteries are blocked, especially the

internal carotid artery, media cerebri artery

or bacillary artery. The second

mechanism is by emboli. Sfioke occlrrs when cerebral artery is suddenly blocked by

thombus from the heart, aortic arc or othe large arteries. Few incidence of stroke are
caus€d by thrombus formation. Thrombosis in the small arteries is commonly caused

by lipohyalinotic or out of Willis Circle, vertebral artery, bacillary artery or cerebral

fiery.
Based on the background above made the formulation

of the problem

as

follows:

l.

Is there a relation between plasma ADPN level with hypertension in acute
ischemic stroke ?

2.

Is there a relation between plasma ADPN level with diabetes mellitus in acute
ischemic stoke?

3. Is there a relation between

plasma ADPN level with dyslipidemia in acute

ischemic stoke ?
General purpose of this study is to determine the relation between plasma
adiponectin level with acute ischemic stoke, with the specific aim are as follows

1.

:

To determine the relation between plasma ADPN level with hypertension in
acute ischemic stoke.

2.

To determine the relation between plasma ADPN level with diabetes mellitus

in acute ischemic sboke.

3.

To determine the relation between plasma ADPN level with dyslipidemia in
acute ischemic stoke.

vlll

The hypothesis of this study is

1.

:

There is a relation between plasma ADPN level with hypertension in acute
ischemic stroke.

2.

There is a relation between plasma ADPN level with diabetes mellitus in
acute ischemic sffoke.

3.

There is a relation between plasma ADPN level with dyslipidemia in acute
ischemic stroke.

The design of this study is cross sectional study, with the location of study is

d the Deparbnent of Neurology of Dr. M.Djamil Hospital. This study was conducted
from June 2009 rurtil May 2010. The total of sample is 144 patients which were
divided into the case and contol grouP, wtth72 patients respectively.
The result of this study shows that the mean value of plasma ADPN level is

significantly lower in ischemic sfioke patients compared to patients without ischemic
stroke (3,44t 1,35 pglml versus 10,16 + 3,84 peldl ; p < 0,001). Out of 72 ischemic

stroke patients, there were 64 patients (88.99lo) with hypoadiponectinemiq 45
patients (62.5%) with hypertension, 18 patients (25W with diabetes mellitus and 35

patients (48.6W with dyslipidemia. This study showed that there is a significant
relation between plasma ADPN level and hypertension with ischemic stroke with the
odds

ratio of 6 (95 % Cl: 1-33) ; p : 0,046). However there is no significant

relation between diabetes mellitus and dyslipidemia with ischemic stroke (IF0,404
dan p= 0,473).

The conclusion of this study is that there is a significant relation between
plasma ADPN level and acute ischemic

sfoke. This study also showed that there is a

significant relation between plasma ADPN level and hypertension in acute ischemic
stroke, but there is no significant relation between diabetes mellitus and dyslipidemia

with acute ischemic sfoke.

lx

ABSTRAK
IIUBI]NGA,N KADAR ADIPOI\IEKTIN PLASMA
DENGAI\I STROKE ISKEMIK AI(UT

ASRIZAL ASRIL
Stroke sampai saat ini masih merupakan masalah besar. Penelitian mengenai stroke
terus berkembang termasuk dalam menemtrkan marker untuk penyakit

ini.

Salah satu

diantaranya adalah marker adiponektin (ADPN). Beberapa penelitian melaporkan
batrwa ADPN berperan pada gangguan serebrovaskuler. Tujuan penelitian adalah
mengetahui hubungan antara kadar ADPN plasma dengan stroke iskemik akut serta
hubungannya dengan hipertensi, diabetes melitus dan dislipidemia.

Penelitian

ini

merupakan cross sectional study. Tempat penelitian Bagian

Ihnu Penyakit Saraf dan Laboratorium Patologi Klinik RS Dr. M Djamil Padang.
Jumlah subjek penelitian 144 orang yang terbagi dalam kelompok kasus adalah
penderita stoke iskemik dan kontot adalah penderita tanpa stroke dengan junlah
masing-masng72 orang. Pemeriksaan kadar ADPN menggunakan metode ELISA.

Hasil penelitian mendapatkan nilai rerata kadar ADPN plasma penderita

3 kali lebih rendah dibandingkan tanpa stroke
iskemik (3,44! 1,35 pglml versus 10,16 + 3,84 pelil ; p < 0,001). Terdapat

stroke iskemik secara bermakna

hubungan bermaloa antara kadar ADPN plasma dengan hipertensi pada stroke

iskemik [odds ratio 6 (95 % CI :l-33); p = 0,046], tetapi tidak didapatkan hubungan
mtarakadar ADPN plasma dengan diabetes melittrs dan dislipidemia.

Kesimpulan penelitian adalah terdapat hubungan bermakna antara kadar

ADPN plasma yang rendah dengan stroke iskemik akut. Terdapat
bermakna antara kadar ADPN plasma dengan hipertensi. Tetapi tidak didapatkan
hubungan bermakna dengan diabetes melitus dan dislipidemia.

Kata kunci: Stroke Iskemik, Adipone*tin, Hipertensi, Diabetes Melitus,
Dislipidemia

ABSTRACT

TIIE ASSOCIATION OF PLASMA ADIPONECTIN LEVEL
WITH ACUTE ISCIIEMIC STROKE
ASRIZAL ASRIL
Snoke up to now is still a major problem. Studies on stoke is still developing,

ircluding the discovery of the marker for

tlis

disease. One

of them is adiponectin

(ADPN). Several studies reported that adiponectin plays a role in cerebrovascular
disorder. The purpose of this study is to find the association between plasma ADPN

krel with acute ischemic stoke

and its relation with hypertension, diabetes mellitus

mddyslipidemia.
This study is a cross sectional study. The total subjects ue 144 patients, which

is divided into case and contol group, with7z patients respectively. This study was
omfrrcted from June 2009 until Mei 2010, at the Departrnent of Neurology of Dr.

lf,-Djrmil Hospital.
The result of this study shows that mean rate of plasma ADPN level in
ischemic stroke patient is significantly lower compared to patients without ischemic

sdrc (3,44! 1,35 pglml versus 10,16 + 3,84 pddl ; p < 0,001). There is a
rfunificant association between plasma ADPN and hypertension in ischemic stoke

pdient [odds ratio 6 (95 % CI :1-33); p = 0,046], but there is no relation between

dgma ADPN level with

diabetes mellitus and dyslipidemia.

The conclusion of this study is that there is a significant association between

har plasma ADPN level with acute ischemic stoke. There is a significant relation
bcween plasma ADPN level with hypertension. However, there is no significant

rddion with

diabetes mellitus and dyslipidemia.

I(cy words : Ischemic Stroke, Adiponectin, Hypertension, Diabetes Mellitus,
Dyslipidemia
x1

DAT'TAR ISI

Halaman

KATA PENGA}{TAR

1

RINGKASA}{

iv

SUMMARY

vii

AHITRAK

x

ABSTRACT

xl

NAFIAR ISI

xtt

TilIFTAIT TABEL

xvl

NAFTAR GAMBAR

xvll

ITAFTAR GRAFIK

xvlll

DAFTAR SINGKATA}I{

xD(

ITAFTAR LAMPIRA}I

xxi

BAB T

PENDAHULUAN

l.l. Latar Belakang
1.2. RumusanMasalah
1.3. Tujuan Penelitian
1.4. ManfaatPenelitian
BAB

II. TINJAUANI KEPUSTAKAAN

2.1.

Adiponektin

6
6

xlr

2.1.1. Sekresi

6

2.1.2. Struktur

7

2.1.3. Mekanisme Kerja

10

2.1.3.1. Metabolisme Lemak dan Glukosa
2.1 .3 .2. Sensitivitas

Insulin

2.l.3.3.Anti tnflamasi

2.3.

2.4.

l3
t4

2.1.3.5. Anti Trombotik

t5

2"1.4. Pemeriksaan

2.2.

12

Anti Aterogenik

2.1 .3.4.

2.1 .5 .

10

Efek Farmakologi

t5

t6

Aterosklerosis

t7

2.2.1. Definisi

t7

2.2.2. Patofisiologi dan Patogenesis Aterosklerosis

l7

2.2.3 . Mekanisme Aterosklerosis

2.3.1. Definisi

l9
2l
2l

2.3.2. Patofi siologi Stroke

2t

Hubungan Adiponektin, Aterosklerosiso dan Stoke Iskemik

26

Stroke Iskemik

BAB M. KERA}IGKA KONSEP DA}I HIPOTESIS PENELITIAN

29

3.1. KerangkaKonsep

29

3.2. Penjelasan Kerangka Konsep

30

3.2. Hipotesis Penelitian

31

BAB TV. METODOLOGI PENELITIAN

32

4.1 Desain Penelitian

32

4.2 Tempat dan Waktu Penelitian

32

4.3. Populasi,Sampel, Cara pengarnbilan dan Besar Penelitian

32

4.3.1. Populasi dan Sampel

32

xiii

4.3.2. Cara Pengambilan Sampel

32

4.3.3. Jumlah dan Besar Sampel

JJ

4.3.4. Kriteria Inklusi Sampel

34

Kontol

34

4.3.5. Kriteria Inklusi

4.3.6. Kriteria Eksklusi Sampel

4.4.Variabel Penelitian
4.

S.Definisi Operasional

34
34

4.6.Instrumen dan Bahan Penelitian

35

4.T.Persyaratan Etik Penelitian

36

4.

8.Prosedur Penelitian

4.9.Analisa Statistik
4. I

BAB

34

0.Kerangka Operasional Penelitian

V. HASIL
5. I

.Karakteristik Dasar Subjek Penelitian

37
38

39

40
40

S.2.Distribusi Kadax Adiponektin dan Faktor Risiko Pada Penderita
Stroke Iskemik

44

S.3.Distribusi Faktor Risiko Hipertensi, Diabetes Melitus dan
Dislipidemia Pada Penderita Stoke Iskemik

45

S.4.Hubungan antara Kadar Adiponelfin Plasma dengan Stroke

IskeNnikAkut

46

5.5.Hubungan antara Kadar Adiponektin Plasma dengan Hipertensi
Pada Stroke Iskemik

47

5.6.Hubungan antara Kadar Adiponektin Plasma dengan Diabetes

Melitus Pada Stroke Iskemik

48

5.7.Hubungan antara Kadar Adiponektin Plasma dengan Dislipidemia
Pada Stroke Iskemik

49

xlv

BAB VI. PEMBAHASA}I

50

BAB VII. PENUTI.JP

58

T.l.Kesimpulan

58

7.2.Saran

58

ARPUSTAIQ{

59

ARRIWAYAT HIDIJP

65

66

xv

DAtr-TAR TABEL
Halaman

I$d

5.1. Karakteristik Dasar Subjek

T$dGl.

Penelitian

Beberapa Penelitian tentang Terdapatnya Hubungan Kadar
Adiponektin Plasma dengan Stroke

1H62. Bebffipa

Iskemik

51

Penelitian tentang Tidak Terdapatrya Hubungan

mtua Kadar Adiponektin

-H

4l

Plasma dengan Stroke

Iskemik

52

6-3. Beberapa Penelitian tentang Hubungan antara Kadar Adiponektin

Plamadengao Hipertensi, Diabetes Melitus dan

fSGf 64.

Dislipidemia

54

Beberapa Penelitian tentang Faktor Risiko Hipertensi, Diabetes

Melinrs dan Dislipidemiapada Shoke

Iskemik

55

xvl

DAFTAR GAMBAR

Halaman

ffi2.1
ffi22
ffi2.3
ffir2.4

.8

Struktur Adiponektin
Bentuk Multimer Adiponektin
Reseptor Adiponektin,

9

AdipoRl dan AdipoR2

9

Mekanisme Kerja Adiponektin Pada Metabolisme Lemak dan

Karbohidrat

ffi2.5
ffi2.6
ffi2.7
ffi2.E
Gfr2.9

r0

Hubungan Obesitas, Adiponectin Resistance dan Insulin Resistance 12
Mekanisme Kerja Adiponektin Sebagai Anti
Perkembangan Plak

lnflamasi

Aterosklerosis

Peran Adiponektin Pada Proses

Aterosklerosis

Hubungan Proses Aterosklerosis dengan Kejadian Stroke

13

20
27

Iskemik 28

xvii

DAFTAR GRAFIK

Halaman

ffi

5.1. Disribusi Kadar Adiponektin Plasma dan Faktor Risiko pada
Penderita Stroke

ffi

5.4-

46

Disfibusi Kadax Adiponektin Plasma dengan Hipertensi pada

Akut

47

5.5. Disribusi Kadar Adiponektin Plasma dengan Diabetes Melitus
pada Sfroke Iskemik

ffi

45

Kontrol

Stroke Iskemik

ffi

Iskemik

53. Disribusi Kadar Adiponektin Plasma pada Kelompok Kasus
dan

(ffi

44

52. Disuibusi Faktor Risiko Hipertensi, Diabetes Melitus Pada
Penderita Stroke

ffi

Iskemik

5.6.

Akut

48

Distibusi Kadar Adiponektin Plasma dengan Dislipidemia
pada Penderita Stroke

Iskemik

Akut

49

xviii

DAF"TAR SINGKA,TAN

mP30

Adipocyte Complement Related Protein of 30 kilodalton

mc

Acetyl Coenzym A Carboxylase

il[m{

Adiponektin
Adenosin Monophosphate Activated Proteinkinase

tm{A

ASEAN Neurological Association

m

Bone Morphogenic Protein

dd

Collagenous Adiponektin

tm.

Case Fatality Rate

(tr

Carnitine Palmytol Tranferase

{IF

C-Reactive Protein

msa

Deoksiribo Nukleat Acid

lw-RA

Enzrym-Linked Immunosorbent Assay

qr

Full-length Adiponectin

mf,

Free Fatty

sril
{m28

Globular Adiponectin

Acid

Gelatin Binding Protein 28 kilodalton

f,r

Gula Darah Puasa

flTD'PP

Gula Darah 2 JarnPost Prandial

.E)L

High Density Lipoprotein

f,DfrC

High Densrty Lipoprotein Cholesterol

hfw

High Molecular Weight

xlx

ICAM.I

Intracellular Adhesion Molecule- I

IGF

Insulin Like Growth Factor

n

Interleukin

IMT

Indeks MassaTubtth

IDL

lntennediate Density Lipoprotein

LDL

Low Density Lipoprotein

IItIW

Low Molecular Weight

IPL

Lipoprotein Lipase

MMW

Medium Molecular Weight

Or[DL

Oxidized Low Density Lipoprotein

PAI.I

Plasninogen Activator Inhibitor-l

PDGF

Platelet Derived Growth Factor

PPAR

Peroxisome Proliferator Activator Reseptor

NEFA

Non Esterified Fatty Acid

RIA

Radioimmunoassay

ROS

Reactive Oxygen Species

RNA

Ribo Nucleat Acid

sdLDL

Small Den$e Low Density Lipoprotein

TNF

TumorNecrosis Factor

TGF

Transforming Growth Factor

TG

Trigliserida

TRL

Trigliserida Rich Lipoprotein

vcAM-1

Vascular Cell Adhesion Molecule- I

VLDL

Very Low Densrty Lipoprotein

xx

DAFTAR LAMPIRAN
Halaman

l^qirao l.

Algoritma Stroke Gaja]r Mada

t^qiran 2. Susunan Tim Penelitian
IFnFiran 3. Prosedur Pemeriksaan Adiponektin

lqirail

4.

Prosedur Pemeriksaan Tekanan Daratr

66

'67
68
7A

firyiran 5. Lembaran Informasi Penelitian

7t

fryirm

6.

76

Lqiran

7. Protokol Penelitian

IFt[.irao 8.

Persetujtran Tindakan Medis

Keterangan Lolos Kaji Etik

77
80

f"qfuan 9. Data Dasar Penelitian

8l

t qfuan l0.Hasil

86

Pemeriksaan Kadar Adiponektin Plasma

xxt

BAB I
PENDAHULUAN

LL

Letar Belakang
Shoke sampai saat ini masih merupakan masalah besar, sekaligus tantangan

Aifug

kesehatan, baik

&resia

h

negaxa maju maupun negara berkembang, termasuk di

Data epidemiologi dari seluruh dunia saat ini menunjukkan bahwa stoke

pdnduki
pSeUal

di

kedua penyebab kematian dan di Amerika Serikat merupakan

kematian ketiga setelah penyakit jantung dan keganasan (Sacco et a1,2006;

et a1,2007; Sander et a1.,2008; Ropper

and Samuels,2009).

Insiden stroke 0,2 Vo di dunia dengan prevalensi berkisar 0,5o/o. Di Amerika

td4

insiden stroke 700.000 setiap tahun dengan akibat lebih dari 160.000

him

per tahun. Insiden stroke paling banyak dijumpai pada usia diatas 50 tahun

h ma

eksponensial akan meningkat dengan bertarnbahnya usia (Carroll and

mnny,

2A06; Sacco et al., 20A6; Adams, 2007; Susilo, 2008). Survei ASEAN

Malogical
Hrrcsia

#dn

Associatio,n (ASNA) tahun 1996-1997

di 28 Rumatr Sakit Seluruh

didapatkan penderita stoke terbanyak antara usia 45-64 tatrun sebesar 54,2

diatas usia 65 tahun 33,5

o/o

(Misbach, 2001).

Menurut data Departemen Kesehatan

RI tahun 2008,

stroke merupakan

FGlycbab kematian yang pertama (15,4 %) dibandingkan penyakit lainnya. Sroke

FEdnahan merupakan kasus kematian terbanyak dengan Case Fatality.Rare (CFR)

dcslr

d

37,28 % dan stroke iskemik sebesar 10,07 %. Insiden stroke lebih banyak

rsia lebih 45 tahun sebesar 77,6 yo (Jannis,

20CI9).

Data Bagian Ilmu Penyakit Saraf FK Unand /RS Dr M Djamil Padang pada
tahun 2AA0, shoke menempati urutan pertama untuk kasus rawat inap sebesar 63,2Vo.

Darl 267 penderit4 ternyata stroke iskemik sebanyak 51,4
terbanyak adalah hipertensi Q3,2

%) disamping

o/o

dan faktor risiko yang

diabetes melitus, dislipidemia,

penyakit jantung, dan obesitas. Sementara tahun 2008, stoke iskemik merupakan
kasus terbanyak untuk rawat inap sebanyak 273 orarrg pertahrlr

dan terbanyak pada

usia lebih daxi 45 tahun sebanyak 235 orang (Ahmad, 2002; Rekam Medik,2003).

Penelitian mengenai stroke terus berkembang pesat termasuk dalam
menemtrkan penanda

I marker

untuk penyakit

ini. Salah satu diantaranya

adalah

marker adiponektin. Adiponektin adalah salah satu adipositokin yang disekresikan
oleh sel adiposit. Beberapa penelitian melaporkan bahwa adiponeltin berperan dalam

metabolisme lemak dan karbohidrat, sensitivitas insulin dan

anti

trombotik.

Adiponektin juga berperan sebagai anti inflarnasi dan anti aterogenik dalam
mencegatr terbentuknya aterosklerosis (Matsuzama et a1.,2004; Chen et a1.,2005;

Tarquini et a1.,2007; Wannamethee et a1.,2007)

.

Beberapa studi epidemiologi melaporkan bahwa adiponektin berperan pada
gangguan serebrovaskuler (Lawrence, 2005). Kadar adiponektin yang rendah dalam
plascra (hipoadiponektinemia) dapat digunakan sebagai marker untuk kejadian stroke

iskemik dan krhubungan dengan peningkatan risiko kematian sesudah stroke
iskemik pertarna. Kadax adiponektin plasma merupakan prediktor yang independen
dibandingkan faktor lainnya @fstathiou et a1.,2005; Nishimura et a1.,2008).

Efstathiou et

al (2405) pada penelitiannya di Yunani

terhadap 160 kasus

stroke iskemik mendapatkan korelasi negatif antara kadar adiponektin plasma

U*"%

jumlah firktor risiko stroke. Penderita dengan lebih dari 2 faktor risiko, meninggal
dalam satu tahun pertama setelah stoke iskemik sebesar 29,4 Yo (Efstathiou er
aL.,2005).

Penelitian Chen et at (2005) berupa penelitian kasus kontrol di Taiwan pada
534 penderita yang terdiri 306 penderia tanpa stroke iskemik dan Z2B penderita
dengan stroke

iskemik. Penelitian ini mendapatkan kadar adiponeftfin plasma secara

bermakna lebih rendatr pada penderita sroke iskemik dibandingkan tanpa sfoke
iskemik (Chen et a1.,2005).

Penelitian yang dilakukan Nishimura

et al

(2003) pada Strotrc and

Neovascular Regulatian Laboratory Massachusetts USA berupa penelitian molekuler

mendapatkan kejadian stroke iskemik dengan obesitas berhubungan dengan
hipoadiponektinemia Penelitian ini menyimpulkan bahwa adiponektin dapat menjadi
target molekuler untuk pencegahan stroke iskemik (Nishimura et a1.,200s).

Penelitian Matsumoto et

at

Q008) berupa penelitian kasus

konfol di Jepang

pada 5243 penderita yang difollow up selama lebih kurang 10 tatrun dimana

didapatkan 179 penderita dengan penyakit serebrovaskular. Penelitian ini
menyimpulkan bahwa level adiponeltin tidak indenpenden berhubungan dengan
s&oke infark. Penggunaan adiponektin sebagai prediktor penyakit serebrovaskuler
masih lemah (Matsumoto et a1.,2008).

Adiponektin ditemukan mengalami penurulan pada kondisi obesitas, diabetes
melitus trpe 2, dislipidemia dan penyakit kardiovaskuler (Klis et a1.,2009). Beberapa

penelitian

juga

melaporkan hipoadiponektinemia berhubungan

peningkatan indeks masa tubuh

erat

dengan

(IMT), penurunan sensitivitas insulin

q
5

peningkatan marker inflamasi Tumor Necrosis Factor (TI'.[F)

dn Interleukin 6 (IL-6).

Hipoadiponektinemia juga dihubungkan dengan peningkatan kadax trigliserida (TG)
daa small dense

Low Dmsty Lipoprotein (sdLDL) serta penurunan kolesterol f/igft

Density Lipoprotein(HDlc) (Smittr and Yang, 2005; Santaniemi et a1.,2006; Xu er

al.,

2AA7 ;

1.2.

Marso et sl., 2008).

Rumusan Masalah
Berdasarkan uraian dalam

rumuffn masalah sebagai berikut

latar belakang masalatr diatas, dapat dibuat

:

1.2.1. Apakah terdapat hubungan antara kadff adiponektin plasma dengan hipertensi
pada stroke iskemik akut ?

1.2.2. Apakah terdapat hubungan antara kadar adiponektin plasma dengan diabetes
melitus pada stoke iskemik akut ?

1.2.3. Apakah terdapat hubungan antara kadar adiponektin plasma dengan
dislipidemiapada stoke iskemik akut ?

1.3.

Tuiuan Penelitian

1.3.1. TujuanUmum
Mengetahui hubungan antara kadax adiponektin plasma dengan stroke
iskemik akut.

1.3.2. Tujuan Khusus

1.3.2.1.

Mengetahui

antara kadar adiponektin plasma dengan

hipertensi pada shoke iskemik akut.

1.3.2.2. Mengetahui hubungan antara kadar adiponektin plasma
diabetes mellitus pada smoke

.dengan

iskemik akut.
4

1.3.2.3. Mengetahui hubungan antara kadar adiponektin plasma

dengan

dislipidemi a pada stroke iskemik akut.

1.4. ManfaatPenelitian
1.4.1. Manfaat bagi akademik : memberikan sumbangan data ilmiah untuk ,k ioiog
sfroke iskemik.

1.4.2. Manfaat bagi instansi pemerintah
meningkalkan pelayanan

: merupakan sarana pendukung

bagl penderita sfroke iskemik

untuk

dan menilai

outcome setelah perawatan.

1.4.3. Manfaat bagi klinis : hasil penelitian dapat dijadikan data dasar untuk
penelitian selanj utrya.

BAB II

TINJAUAI[ KEPUSTAKAAI\I
2.1. Adiponektin

Adiponektin (ADPN) adalatr salah satu adipositokin yang pertama kali
ditemukan pada tahun 1995 oleh Scherer. Adiponektin dikenal juga sebagai
Adipocyte Complement Related Protein 30 kilodalton (ACRP 30), AdipoQ, Adipose
Most Abundant Gene Transript

/ (APMI) danGelatin Binding Protein 28 kilodalton

(GBP 28) (Kadowaki and Yamauchi, 2005; Smith and Yang, 2005; Xu e/ a1.,2A07;
Matsumoto et a1.,2008).
2.1.1. Sekresi

Adiponektin disintesis di jaringan sel lemak (adiposit) putih dan diproduksi
selama diferensiasi sel

lemak. Hasil penelitian menunjukkan bahwa jaringan adiposa

bukan hanya sebagai tempat penyimpanan lemak, tetapi juga merupakan organ
endokrin yang berperan penting dalam interaksi dengan signal endokri4 metabolik

dr't inflanrasi untuk mengatur homeostatis energi tubuh (Matsuzama et a1.,2004; Xu
et a1.,2007).

Adiposit mengsekresi berbagai macam protein ke dalam sirkulasi. Protein ini
socara kolektif disebut adipositokin yang sekarang lebih sering disebut sebagai
adipokine. Adipokin ini terdiri dari adiponektin, Free Fatty Acid (FFA), leptin, TNF-

o, Plasminogen Activator Inhibitor-l (PAI-l), adipsin, resistin, Bone Morphogenic
Protein (BMP), Insulin Like Growth Faetor (IGF), interleukin (IL), Tronsforming

Growth Factor (TGF F) aan asam lemak (Matsuzama et al., 2A04; Lawrenceo 2005;
Kadowaki and Yamauchr, 20A5; Matsuzawa, 2007).

ADPN merupakan golongan adipokine banr dan mempunyai peranan penting
dalam berbagai efek biologis jaringan adiposa. Komponen c Deolrsiribo NuHeai Actd

(cDNA)

ADPN pertama kali

diisolasi dalam jumlah besar dengan random

soquencing dari library cDNA jaringan adiposa manusia Komponen

ini merupakan

prct€in yang mirip dengan kolagen, yang secara khusus disintesis di jaringan adiposit

prsih, dan diproduksi saat diferensiasi serta bersirkulasi dalam konsentrasi cukup

+"gg dalam

s€rum (Kadowaki and Yamauchi,2005).

Beberapa studi menunjukan bahwa peningkatan adiposit berperan dalam
peningkatan sekresi adipositokin proinflamasi TNF-a, bersama dengan penururum
sd.r€si adiponektin yang bersifat protektif (Ninghayu, 2008).

Lll,. Struktur
ADPN adalah protein yang terbentuk dut 247 asam amino yang terdiri dari 4
bngian yaitu terminal asaur amino, regio variabel, domain collagenous (cAd) dan

dmain globular terminal karboksi/g/obular C+ermirwl domain of adiponectin (g{d).
ADPN termasuk superfamili kolagen yang larut dan memilfi struknn yang homolog

dFgan kolagen MII dan faktor X, faktor komplemen Clq dan famili TNF (Shah er

d,2N5; Kadowaki

et a1.,2006; Xu et a1.,2A07).

Gambaran kristalografi X-ray dari
dengan TNF-o. Hal

gAd menampakkan stnrkhr yang homolog

ini mengindikasikan adanya kaitan perkembangan evolusi antara

TNF-ct dengan ADPN. Kedua komponen tersebut memiliki frurgsi yang berlawanan
yaitu TNF-q sebagai proinflamasi dan ADPN sebagai anti

*q

inflamasi.

*ro*

rffioficdtn

ffiL*t*nsoriorn'i'

.

*on,
Blshfirtamtn

t*tl?

gf$s|rrc*n

Gambar 2.1, Struktur Adiponektin (Dikutip dari Adiponecin

and Adiponectin

Receptors. Kadowaki and Yamauchi. Endocrine Reviews, 2005).

Bentuk dasar ADPN adalah trimer yang dibentuk ikatan tiga rnonomet pada
domain globular. Bentuk monomer tidak ditemukan disirkulasi tetapi tertalran di
adiposit. Empat sanrpai enarn trimer membentuk stnrktur yang lebih tinggi disebut

oligomer dengan konsenfiasi dalam plasma adalah 5-30 pglml (Kadowaki and
Yamauchi, 2005; Xu et a1.,2007).

Bentuk multimer ADPN terdiri dart High Molecular Weight (HNIW, 12-36
mers), Medium Molecular Weight (MMW, hexamer) dan Low Moleeular Weight

(LMW, timer) dengan aktivitas yang berbeda-beda. Kadar HMW lebih tinggi pada
perempuan dibanding pria. Berbagai penelitian menyatakan bahwa bentuk multimer

HMW adalah bentuk aktif ADPN dan ACRP 30 headles adalah bentuk inaktif
(Kadowaki and Yamauchi,2005; Xuet a1.,2A07\.

lrimer

w
6
';

spry
**

)&a

--.$S
*;g

-f

J.D

Gembar 22. Bentuk Multimer Adiponektin (Dikutip dad Dikutip dtri Adiponektin and
Adiponectin Reseptor in lnsulin Resistance, Diabetes and The Metabolic Slmdrome.
Kadowaki T, Toshimasa Y, Kubota N et al. J Clint.Invest,2006).

Yamauchi memisahkan

2

reseptor ADPN

yaitu AdipoRl

dan AdipoR2.

Adipo R1 lebih banyak diproduksi diotot skeletal dan adipoR2 dihati. AdipoRl
memediasi aktivasi Peraxisome Proliferators Activator Receptor-a (PPAR-a),
Adenosin Monophosphate Activated Proteinkinase (AMPK), penganrbilan glukos4

dan

I

oksidasi sehingga meningkatkan glukoneogenesis. AdipoR2 terlibat dalam

aktivasi nuclear reseptor PPAR untuk memediasi p oksidasi dan penangkapan ROS
(Kadowaki and Yamauchi, 2005).

AtroFr(06.ft|uh@l

rd0ofil

tn00Ol

l{{i{{ft{ltftf
tll,l tlt ltil l lj
tltl*l

i{l{f t{f lt{{ilt

'il
llrmllts

ffi,

I
r0{

I

rllp$ltdk

rPdu

.Orrgd

.{Spnn

Gembar 23. Reseptor Adiponet*in, AdipoRl dan AdipoM (Dihilip dari Adiponektin
md Adiponectin Reseptor in Insulin Resistance, Diabetes and The Metabolic Syndrome.
Kadowaki T, Toshimasa Yo Kubota N et al. J Clint.Invest,2006).
9

2.l.3.Mekanisme Kerja
2.1.3.1. Metabolisme Lemak dan Glukosa

ADPN dapat memodulasi glukosa dan metabolisme lemak pada jaringan yang
sensitif terhadap insulin, baik pada manusia maupun binatang. Telatr dibuktikan,
ADPN mengalami penururum dalam sirkulasi pada model tikus obesitas dan obesitas
pada manusia yang diinduksi secara diet (Kadowaki and Yamauchi, 2005).

Beberapa studi melaporkan adanya korelasi negatif antara ADPN dengan TG

dan sdLDL serta korelasi positif dengan HDLC (Shah et a1.,2005). C}rrn et al
menunjukkan ADPN mengatur metabolisme lipoprotein yang kaya akan trigliserida

ADPN meningkatkan oksidasi asam lemak dalam sirkulasi dan otot skeletal melalui
aktivasi AMPK , p&a hipoadiponektinemia terjadi akumulasi tigliserida (Meiliana

dm Wrjaya 2006).
lwArl

ffiffi
C-*>-

Secr€tion

lilrH,ffiffi]

GYs1.-]]h:n
( j_(_
--

Futt-tensth l- Gtoburs, I
adircnecrin laiponeain I

c--r-:

kF {m
G5t

oFH

.x

l$ddmde!

t!

"L---' --t
AEI

t7-biico.c
.*El

tffiTl
, i -zan""
Itsdoc'ilont
- \- l^**t]l

\\ *..r
Accl
\

ii€crMlccoNlts|rt

krcrr6ccdlncglln*nrltfvtty

I

..

dgersadtccontril

lnc]rer3erlltttlslnril3lfvlly

Gambar 2.4. Mekanisme Kerja Adiponektin Pada Metabolisme Lemak dan
Karbohidrat ( Dikutip dari Adiponectin and Adiponectin Receptors. Kadowaki and
Yamauchi, Endocrine Reviews, 2005).

10

Adiponektin mengaktivasi AMPK dan PPAR-u di hati dan otot skeletal.
skeletal, gAd dan

Di otot

fAd mengaktivasi AMPK kemudian menstimulasi fosforilasi

Acetyl Coenryme-A Cwborylase (ACC), oksidasi asam lemak dan ambilan glukosa.
ADPN mengaktivasi PPAR-c, stimulasi oksidasi asam lemak dan menurunkan TG di
jaringan otot. Di hati fAd yang mengaktivasi AMPK, yang selar{utnya mereduksi
molekul yang terlibat dalam glukoneogenesis dan meningkatkan fosforilasi ACC dan

oksidasi asam,lemak. ADPN mengaktivasi PPAR-o, menstimulasi oksidasi asam
lemak dan menurunkan TG (Kadowaki and Yamauchi, 2005; Meiliana dan Wrjaya"

2006). Efek

ADPN pada metabolisme

Triglyceride Rich Lipoprotein (TRL)

melibatkan perubahan intrinsik pada metabolisme lemak di otot skeletal dan pengaruh

terbadap aktivitas lipoprotein lipase baik

di otot skeletal mauprm adiposit. ADPN

dryat menurunkan akumulasi TG di otot skeletal dengan meningkatkan oksidasi asam
le,mak melalui aktivasi acetyl-coA oxidase, Carnitine Patmytoyt Transferase-l (CPT-

l)

dan AMPK serta menstimulasi Lipoprotein Lipase (LPL) (Meiliana

dan Wrjaya

2006).
Pada tingkat hepatik, ADPN menunrnkan suplai Non Esterified Fatty Acid

(NEFA) ke hati untuk glukoneogenesis sehingga menurunkan sintesis figliserida.
Konsentrasi ADPN yang rendah dapat menunda pembuangan TRL oleh hati dan

jaingan perifer melalui peningkatan kompetisi antara kilomikron dan VLDL wrtuk
lipolisis LPL, dan antara reiluun kilomilron dan VLDL untuk klirens yang dimediasi
oleh reseptor LDL (Ningbayu, 2008).

Eynatten et

al

dalam penelitiannya melaporkan hubungan antara penurwum

aktivitas LPL dengan hipoadiponektinemia tidak tergantung pada inflamasi sistemik
1l

maupun resistensi insulin. Oleh karena

itu, LPL mewakili

hubungan antara

hipoadiponektinemia dan dislipidemia (Ninghayu, 2008).
Beberapa penelitian mendapatkan hubungan antara gangguan metabolisme

TRL dan perkembangan terjadinya PKV. Penelitian Chan et al,

mendapatkan

hubungan antara kadar adiponektin yang rendah dan PKV sebagian dimediasi oleh
akumulasi TRL di dalaur plasma (Chen et a1.,2005).
2.1.3,2. Sensitivitas Insulin

Beberapa studi mendukung hipotesis

ADPN

berfungsi sebagai insulin

sensitiziser melalui penurunan keluaran glukosa hepatik dan berkontibusi pada
pengaturan homeostasis glukosa seluruh tubuh. Hipoadiponektinemia berhubungan
dengan resistensi insulin dan telah dibuktikan pada penderita diabetes gestasional dan

diabetes

tipe2 terlepas dari obese atau tidak (Kadowaki

and Yamauchi,

2005; Xu et

a1.,2007). Penemuan ini menunjukkan hipoadiponektinemia berkontibusi langsung
terhadap pengaturan homeostasis glukosa dan penwunan sensitivitas insulin pada
penderita diabetes (Meiliana dan Wrjaya,2006).

a ltI

oes€Eted Adipon€dh L6rr8le

I

llygerinuti'lemia

o."***L.**-Erpressor
"AdiFonoclin msittrnr.e"

t
Desesd

Adioonedin Eftuds

I

lnrolin resisbnce

Gambar 25. Hubungan Obesitas, Adiponectin Resisance dan Insutin Resistance
(Dikutip dari : Adiponectin and Adiponectin Receptors : Kadowaki and Yamauchi,
200s).
12

2.

1.33.Anti-Inllamasi
Secara in vitro, ADPN menghambat signal transkripsi

memediasi efek TNF-u dan sitokin proinflamasi

Axide (NO)

di sel endotel

NF-rp di endotel, yang

lain, menstimulasi produksi Nitric

vaskular dan menghambat ekspresi molekul adhesi,

at ekspresi reseptor scavenger kelas A di makrofag dan menghambat
proliferasi serta migrasi sel-sel otot polos aorta pada manusia (Shimada et al.o 20A4;
Meiliana dan Wtjaya 2006). Peran ADPN rlan TNF-c menghambat produksi satu

sarra lain pada jmingan adiposa. Ekspresi C Reactive Protein (CRP) diregulasi
negatif oleh ADPN pada jaringan lemak. Ekspresi ADPN ditekan oleh

IL-

5 pada

jaringan lemak. ADPN menghambat perlekatan moaosit dan ekspresi molekul adhesi
yang diinduksi oleh TNF-o, ftansfomasi makrofag menjadi

sel busa ekspresi

TNF-o di malrofag dan proliferasi sel otot polos (Matsuzawa" 2007: Ouchi and
Walsh" 2008; Stott er a1.,2049).
idsdsrF lr$era

"*'{'\-o

--l'*ti'
*{--{tu.

hrn.rorytc

\

I

t ---\

irl+*ruliiour AJ4prrr:t1,ri eSe
-

l#/
r/

Fr*n

r*l

+

!cAr,,,

\\*tlLr$-''trca,

\

.lhltl prl,{*+*tro
V;**{rJt"iF

lr**"}*

Gembar 2.6. Mekanisme Kerja Adiponektin Sebagai Anti Inflamasi (Dikutip dari
Adiponektin Penanda Untuk Penyakit Kardiovaskuler,SindromaMetabolik,
Diabetes Melitus Tipe 2, dan NASH. Meiliana dan Wliaya. Forum Diagnosticum,

2006)'

13

ADPN dapat memperbaiki dampak negatif daxi TNF-a terhadap fungsi
endotel. Tanpa perlu menghambat ikatan dari TNF-a dan fAd dapat.menghambat

molekul adhesi yang diinduksi oleh TNF-c, VCAM-I, E-selectino dan ICAM-I.

ADPN menekan perubalran inflamasi dengan menghambat fosforilasi inhibitory
Nucleor Factor Kappa B (NF-kB) dan aktifasi NF-kB tanpa mempengaruhi aktifasi

c-Jun N-terminal kinase, p38 dan

Akt yang diaktifasi oleh TNF-cr,. APDN

menghambat pembentukan koloni leukosit, menurunkan aktifitas fagositosis, dan
sekresi TNF-a (Goldstein and Scalia 2004; Lawrence, 2005).

Goldstein et

al melaprkan gAd menghambat proliferasi sel yang diindutsi

oleh oxidized Low Density Lipoprotein (oxLDL), menghambat
zuperoxide yang

pengeluaran

diinduksi dan aktifasi fi2/p44 MAPK oleh oxLDL. Dampak

oxLDL tersirkulasi pada dinding vaskuler mengakibatkan terbentuknya sel busa"
inaktifasi endothelial Nitric oxide (eNo), induksi respons inflamasi

dan

pembentukan reactive ucygen species (ROS). Semua komponen tersebut diketahui
berperan aktif pada proses atherogenesis (Goldstein and Scalia 2004).
2.1

3.4. Anti-Aterogenik
Efek anti aterogenik ADPN adalah meningkatkan efek vasodilatasi endotel,

penekanan tahapan aterosklerosis, menekan ekspresi molekul adhesi, menghambat

produksi TNF-c, mengurangi efek pertumbuhan sel otot polos, menghambat efek

oxLDL, menekan proliferasi dan produksi superoxida dan aktifitas MAPK,
meningkatkan produksi

NO,

mefturgsang proses angiogenesis, menghambat

proliferasi dan migrasi sel endotel, dan mengurangi penebalan

t*it"

intima dan
l4

proliferasi sel otot polos (Goldstein and Scalia, 20M; Matsuzama et a1.,2004;
Shimada et a1.,2404; Shah er a1.,2005;Meilianadan Wijaya 2006;Xuet a1.,20A7).
2,

1.3,5.Anti-trombotik

Studi terbaru menyatakan ADPN bekerja sebagai faktor antifiombotik
endogen. Meskipun efek antitrombotik ADPN secara in vivo dimediasi sebagian
oleh kerjanya pada sel vascular. Penelitian Kato er

al

secara

jelas mengindikasikan

ADPN mempengarutri fungsi tombosit pada kondisi tidak ada sel vascular (Meiliana

dan Wijaya" 2006).
2.1.4. Pemeriksaan

Metode yang ada sekarang adalah metode radioimmunaassay
mengukur bentuk

utuk

multimerik

(RIA) untuk

dan Eraym Linked Immunosorbent Assay (ELISA)

mengenali bentuk monomer yang mengalami denaturasi. Kadar ADPN yang

terdeteksi pada kedua metode tersebut memberikan hasil yang hampir sama
(Chandran et al., 2003).

RIA kompetitif dan ELISA sandwich adalah salah satu jenis pemeriksaan
untuk mengukur ADPN manusia. RLA (Linco Research, Inc) memiliki batas deteksi
yang lebih rendah yaitu

I pg/t dan rentang linier 0,78 -

200 1tglL. ELISA (R&D

Systems) memiliki batas deteksi yang lebih rendah yaitu 0,079
re,ntang

-

0,891 pg/L dan

linier 3,9 -250 pg/L (Launence, 2005; Meiliana dan Wijaya, 2006).

Nilai normal ADPN pada manusia adalah

74

pglml dan hipoadiponektinemia

bila kadarnya dalam plasma < 4 pdml (Efstathiou et al., 2005; Nishimura et al.,
2008).

15

Daichii Pure Chemicols membuat suatu desain ELISA banr untuk studi Hinis

@a manusia menggunakan
berbagai bentuk

Mab dan protease. Mab yang dibuat direaksikan dengan

ADPN manusia. Mab yang dibuat ini tidak bereaksi dengan produk

yang drpecah oleh protease yang memiliki

gAd

sebagian kecil daerah terminal C (Meiliana dan

parsial, yang akan membocorkan

Wijaya

2006).

Penelitian ini menemukan 2 macanr protease (protease A dan

(Amano) memecah bentuk timerik dan protease
maupun trimerik. Pada sistern ini,

K

K). Protease A

memecah bentuk heksamerik

ADPN total dan kadar HMW dihitung

lmgsung, sementara kadar multimer lain dihitung

secara

secara tidak langsung (Meiliana

dan Wijaya" 2006).

Pischon e/ a/ menemukan kadar ADPN manusia stabil hingga 36 jam di
dalarn spesimen whole blood yang disimpan dalam Vacutainers EDTA atau heparin

ntium jika ditempatkan pada kemasan

es dan disimpan dalam wadah Styrofoam

(Meiliana dan Wrjaya" 2006; Pischon et a1.o2003).

2.15. Efek Farmakologi
Efek farmakologis ADPN sudah dipelajari pada binatang, tingkat jaringan dan
sel" dengan menggunakan berbagai variasi dari

produk rekombinan ADPN. Domain

gAd menunjukkan potensi yang lebih besar dalam memperbaiki hiperglikemia dan
hiperinsulinemia serta penurunan asam lemak bebas plasma yang tinggi.
Pada manusiq kadar

ADPN

secara bermakna lebih rendatr pada keadaan

resistensi insulin. Kadar ADPN dapat ditingkatkan dengan pemberian insulin-

sensitizing compound seperti thiazolidinediow (TZD). Kadar ADPN plasma
penderita diabetes dengan PJK, lebih rendatr dari pada pasien diabetes tanpa PJK.

t6

22.

Aterosklerosis

22.1. Definisi
Aterosklerosis (WHO) adalatr berbagai perubahan pada tunika intima
arteri

yang melibatkan penumptrkan lokal substansi lemak, kompleks kaxbohidrai
darall
dan unsw-unsumya, jaringan ikat dan garam kalsium (crowther, 2005;
Libby,2005)

Proses aterosklerosis berjalan terus menerus, biasanya mengenai pembulutr
darah sedang atau besar. Perubalran di tunika media berupa

fatty streatrs yang hampir

selalu dijumpai pada usia 20 tahun" berubah menjadi
Jibrous plaques sejak dekade
kedua kehidupan

(Libby, 2005; Fitzsimmans, 2007).

22.2. Patofisiologi dan Patogenesis Aterosklerosis
Keadaan normal proses aterosklerosis dicegatr oleh adanya keseimbangan

mtara tromboksan dan prostasiklin. Keadaan endotel yang ututr adalah prasyarat
terciptanya keseimbangan antara tromboksan dan prostasiklin. pembentukan

prosasiklin akan terganggu dengan adanya kerusakan endotel pembuluh
akan bergeser kearah tomboksan (Kaniawati

ad Virella

darah,

dan Lin4 Zp4;Lopes

2005)

Dinding arteri mempunyai smrktur yang dinanrik dalam menyesuaikan dan
memberi respon terhadap rangsangan mekanik dan biokimia yang dapat
menrbatr
snruktur dan komposisi endotel, otot polos, serabut kolagen, elastin dan proteoglikan.

Sel endotel berPeranan dalam membentuk permukaan yang berdaya tahan
terhadap trombus (tromboresisten) yang melancarkan aliran daralr secara
terus
menerus' sifat ini disebabkan oleh glikoprotein, proteoglikan dan piostasiklin yang

t7

dihasilkan oleh sel endotel sendiri. Endotelium membentuk suatu barier yang selektif
terhadap lipid plasm4 bersifat antitrombogenik dan vasotonik (Kaniawati dan Lina"
2004).

rittol*i

Lapisan endotel membatasi antara dinding pembuluh darah dengan

darah. Lapisan ini mengatur keseimbangan antara kontraksi dan relaksasi otot polos

vaskular, adhesi dan agregasi trombosit, adhesi leukosit serta koagulasi darah

Endotel menglrasilkan nitric oxide (NO), prostasiklin yang bersifat
vasodilator (sebelumnya dikenal endothelial derived relacing factar
Sedangkan vasokonstriktor dihasilkan endotel adalah endotelin

/

.

sebagai

EDR[.

l, tromboksan A2 dan

prostaglandin H2. Fungsi endotel diatur secara dinamik dan sifat vasodilator,

mtiinflamasi dan antitrombotik endotel (Kaniawati

dan LinU

2004; Carter and

Jones,2006).

Kerusakan endotel (disfungsi endotel) menyebabkan peningkatan
permeabilitas, peningkatan adhesi dan

infiltasi monosit,

peningkatan sekreasi

molekul vasoaktif dan inflamasi, peningkatan adhesi dan agregasi tombosit
(Kaniawati dan Lina, 2004; Libby,2005).

Disfungs