Kadar D-dimer Plasma Sebagai Parameter Diagnostik Pada Stroke Iskemik Akut di RSUP.H.Adam Malik Medan.

KADAR D-DIMER PLASMA SEBAGAI PARAMETER

DIAGNOSTIK PADA STROKE ISKEMIK AKUT DI RSUP H.

ADAM MALIK MEDAN

T E S I S

YESSI MAYKE 107111015 / PK

PROGRAM MAGISTER KLINIK - SPESIALIS ILMU PATOLOGI KLINIK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA/ RSUP H.

ADAM MALIK MEDAN 2013

KADAR D-DIMER PLASMA SEBAGAI PARAMETER DIAGNOSTIK

PADA STROKE ISKEMIK AKUT DI RSUP H. ADAM MALIK MEDAN

T E S I S

Untukmemperolehgelar Magister KedokteranKlinik di Bidang Ilmu PatologiKlinik / M. Ked (Clin.Path) padaFakultas Kedokteran

Universitas Sumatera Utara

YESSI MAYKE 107111015 / PK

PROGRAM MAGISTER KLINIK - SPESIALIS ILMU PATOLOGI KLINIK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA/ RSUP H. ADAM

MALIK MEDAN 2013

Judul Penelitian : Kadar D-dimer Plasma Sebagai Parameter Diagnostik Pada Stroke Iskemik Akut di

RSUP.H.Adam Malik Medan.

Nama Mahasiswa : dr. Yessi Mayke Nomor Induk Mahasiswa : 10700015

Program Magister : Magister Kedokteran Klinik Konsentrasi : Patologi Klinik

Menyetujui Komisi Pembimbing :

Pembimbing I

Prof.dr.Adi Koesoema Aman, SpPk-KH

Pembimbing II Dr.Yuneldi Anwar, SpS(K)

Disahkan Oleh :

Ketua Departemen Patologi Klinik FK-USU/RSUP H.Adam malik Medan

Ketua Program Studi Departemen Patologi Klinik FK-USU/ RSUP H.Adam malik Medan

NIP. 194910111979011001 Prof.dr.Adi Koesoema Aman,SpPK-KH

NIP. 19487111979032001 Prof.DR.dr.Ratna Akbari Ganie, SpPK-KH

Telah diuji pada

Tanggal : 17 Oktober 2013

PANITIA PENGUJI TESIS

Ketua : Prof.dr.Adi Koesoema Aman,SpPK-KH (...)

Anggota : 1. Prof .DR.dr.Ratna Akbari Ganie,SpPK-KH (...)

2. dr.Yuneldi Anwar,SpS(K) (...)

3. Prof.dr.Burhanuddin Nasution,SpPK-KN (...)

4. Prof.dr.Herman Hariman,PhD,SpPK-KH (...)

5. dr.Ricke Loesnihari,Mked-ClinPath,SpPK-K (...)

KATA PENGANTAR

Puji dan syukur saya ucapkan kepada Tuhan Yang Maha Esa, oleh karena kasih karunia-Nya saya dapat mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara dan dapat menyelesaikan karya tulis (tesis) yang berjudul Kadar D-dimer Plasma Sebagai Parameter Diagnostik Pada Stroke Iskemik Akut di RSUP.H.Adam Malik Medan.

Selama saya mengikuti pendidikan dan proses penyelesaian penelitian untuk karya tulis ini, saya telah banyak mendapat bimbingan, petunjuk, bantuan dan pengarahan serta dorongan baik moril dan materil dari berbagai pihak sehingga saya dapat menyelesaikan pendidikan dan karya tulis ini. Untuk itu perkenankanlah saya menyampaikan rasa hormat dan terimakasih yang tiada terhingga kepada : 1. Yth,Prof. dr. Adi Koesoema Aman, SpPK-KH, FISHsebagai pembimbing dan

sebagai Ketua Departemen Patologi Klinik yang telah banyak memberikan bimbingan, petunjuk, pengarahan, bantuan dan dorongan selama dalam pendidikan dan proses penyusunan, sampai selesainya tesis ini serta memberikan kesempatan kepada saya sebagai peserta Program Pendidikan Dokter Spesialis Patologi Klinik juga beliau telah banyak membimbing, mengarahkan dan memotivasi saya sejak awal pendidikan sampai selesai..

2. Yth,Prof.DR.dr Ratna Akbari Ganie, SpPK-KH, FISH sebagai Ketua Program Studi di Departemen Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara. Dimana beliau telah banyak memberikan bimbingan, pengarahan dan masukan selama saya mulai pendidikan sampai menyelesaikan penulisan tesis ini.

3. Yth, dr. Yuneldi Anwar,SpS(K), pembimbing II dari Departmen Penyakit Saraf FK-USU/RSUP H Adam Malik Medan, yang sudah memberikan banyak bimbingan, petunjuk, pengarahan dan bantuan mulai dari penyusunan proposal, selama dilaksanakan penelitian sampai selesainya tesis ini.

4. Yth, Prof. dr. Herman Hariman, PhD, SpPK-KH, FISH, selakuSekretaris Departemen Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang memberikan bimbingan, pengarahan dan masukan selama saya mulai pendidikan sampai menyelesaikan penulisan tesis ini.

5. Yth, dr. Ricke Loesnihari SpPK-K,selakuSekretaris Program Studi di Departemen Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, yang telah banyak membimbing, mengarahkan dan memotivasi sejak awal pendidikan dan menyelesaikannya.

6. Yth, Prof. dr. Burhanuddin Nasution, SpPK-KN, yang banyak memberikan bimbingan dan pengarahan selama pendidikan dan menyelesaikan penulisan tesis ini

7. Yth,dr. Muzahar, DMM, SpPK-K, dr. Zulfikar Lubis, SpPK-K, dr. Tapisari Tambunan, SpPK-KH, dr. Ozar Sanuddin SpPK-K dan dr Nelly Elfrida SpPK, semuanya guru-guru saya yang telah banyak memberikan petunjuk, arahan selama saya mengikuti pendidikan Spesialis Patologi Klinik dan selama penyelesaian tesis ini.

8. Yth,Drs. AbdulJalil Amri Arma,MKes, yang telah memberikan bimbingan, arahan dan bimbingan di bidang statistik selama saya memulai penelitian sampai selesainya tesis saya, terimakasih banyak saya ucapkan.

9. Yth, seluruh teman sejawat PPDS Patologi Klinik FK-USU/RSUP H. Adam Malik Medan, para analis dan pegawai, serta semua pihak yang tidak dapat saya

sebutkan satu-persatu yang telah memberikan bantuan dan kerjasama yang baik selama saya mengikuti pendidikan.

10. Hormat dan terimakasih yang sebesar-besarnya kepada Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Rektor Universitas Sumatera Utara, Direktur rumah Sakit Umum Pusat H. Adam Malik yang telah memberikan kesempatan dan menerima saya untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Patologi Klinik.

11. Terimakasih serta cinta yang tak terhingga saya sampaikan kepada ayahanda

Diamad Marbun dan ibundaAsminah Situmorang yang telah membesarkan, mendidik serta memberikan dorongan moril dan materil serta cintanya kepada ananda selama ini. Selain itu terima kasih juga saya ucapkan untuk bapak mertua saya Drs. Lumian Tambunandan ibu mertua Tiamsa Situmorang, terima kasih atas dukungannya selama saya menjalani pendidikan

12. Akhirnya Terima kasih yang tiada terhingga saya sampaikan kepada suami tercinta Kapten Ckm dr.Mario BP Tambunanyang telah mendampingi saya dengan penuh pengertian, perhatian, memberikan motivasi dan pengorbanan selama saya mengikuti pendidikan sampai saya dapat menyelesaikan pendidikan ini. Juga untuk anak-anakku terkasih Regina Ezra Marcie Tambunan dan

Reagen HarrisonEfraim Tambunanyang selalu menjadi penyejuk hati dalam suka dan duka. Terimakasih untuk doa dan peluk cium kalian yang memberi semangat. Semoga kita sekeluarga senantiasa hidup dalam anugerah kasih Tuhan Yesus Kristus.

13. Ucapan terimakasih yang sebesar-besarnya kepada saudara kandung saya :

senantiasa memberikan dukungan buat saya. Demikian juga kepada seluruh keluarga besar yang dengan iklas membantu, mendukung dan memotivasi saya.

Kepada berbagai pihak lain yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu pada kesempatan ini saya ucapkan terima kasih yang setulus-tulusnya. Ijinkan saya menyampaikan permohonan maaf kepada semua pihak yang terkait atas segala kekurangan dan kesalahan selama saya mengikuti pendidikan Dokter Spesialis Patologi Klinik dan dalam penulisan tesis ini.

Akhir kata semoga tesis ini bermanfaat bagi kita semua, memberikan sumbangan yang berharga bagi perkembangan dunia ilmu kedokteran. Semoga Tuhan Yang Maha Kuasa memberkati kita semua.

Medan, Oktober 2013 Penulis,

DAFTAR ISI

Kata Pengantar ... i

DaftarIsi ... v

DaftarTabel ... viii

Daftar Gambar ... ix

Daftar Lampiran... x

Daftar Singkatan ... xi

Abstrak ... xii

Abstrack ... xiii

BAB I. PENDAHULUAN 1.1. LatarBelakang... 1

1.2. RumusanMasalah... 7

1.3. HipotesaPenelitian ... ... 7

1.4. TujuanPenelitian... 7

1.4.1. TujuanUmum... ... 7

1.4.2. TujuanKhusus... 7

1.5. ManfaatPenelitian... 8

BAB II. TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Stroke Iskemik... 9

2.1.1. Defenisi... 9

2.1.2. Epidemiologi... 10

2.1.3. Patofisiologi...11

2.1.5. Klasifikasi... 16

2.1.6.Diagnosis... 18

2.2. D-dimer... 22

2.2.1. Definisi... 22

2.2.2. Struktur dan Sintesis... 22

2.2.3. Peran Pemeriksaan D-dimer... 25

2.2.4. Metoda Pemeriksaan... 26

2.2.5. Bahan Pemeriksaan... 28

2.2.6. Interpretasi Hasil D-dimer... 28

2.2.7. Faktor Interferensi... 29

2.3. Hubungan D-dimer dengan Stroke Iskemik... 29

2.4. Kerangka Konsep... 31

BAB III. METODOLOGI PENELITIAN 3.1. Metoda Penelitian... 32

3.2. Tempat dan Waktu Penelitian... 32

3.3. Populasi dan Sampel Penelitian... 32

3.4. Sampel Penelitian...32

3.4.1. Cara Pengambilan Sampel Penelitian... 32

3.4.2. Besar Sampel... 33

3.5. Kriteria Penelitian...33

3.5.1. Kriteria Inklusi... 33

3.5.2. Kriteria Ekslusi... 33

3.6. Ethical Clearance... 33

3.7.1. Pengambilan Sampel... 34

3.7.2. Pemeriksaan Kadar D-dimer... 35

3.7.3. Prosedur Kalibrasi Pemeriksaan Kadar D-dimer... 37

3.7.4. Pemantapan Kualitas... 41

3.8. Batasan Operasional... 42

3.9. Analisis Data Statistik... 44

3.10. Kerangka Kerja...46

BAB IV. HASIL ...47

BAB V. PEMBAHASAN... 51

BAB VI. KESIMPULAN DAN SARAN ...56

BAB VII. RINGKASAN...57

DAFTAR TABEL

Tabel 2.1. Perbandingan Pemeriksaan Kadar D-dimer ……….. 26 Tabel 2.2 Faktor-Faktor Yang Mempengaruhi Kadar D-dimer………….. 29 Tabel 3.1 Hasil Kalibrasi D-dimer ……….. 41 Tabel 3.2 Hasil Kontrol Kualitas D-Dimer………... 42 Tabel 4.1 Krakteristik Umum Variabel Penelitian………. 48 Tabel 4.2 Distribusi Frekuensi Variabel Penelitian dan Rerata

Kadar D-dimer………..49 Tabel 4.3 Hasil Pemeriksaan Kadar D-dimer dan Gambaran CT-

Scan………49 Tabel 4.4 Hasil Uji Diagnostik D-dimer terhadap CT-Scan……….50

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1. FormasiSelBusa ... 13

Gambar 2.2. TrombusPadaPembuluhDarah ... 15

Gambar 2.3. Struktur Fibrinogen ... 23

Gambar 2.4. SkemaPembentukan D-dimer ... 25

Gambar 2.5. Prosedur Pemeriksaan Dimex Jr ... 28

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1 Lembar Penjelasan Kepada Calon Subjek Penelitian Lampiran 2 Data Pasien

Lampiran 3 Lembar Persetujuan Setelah Penjelasan Lampiran 4 Ethical Clearance

Lampiran 5 Data Penelitian Lampiran 6 Daftar Riwayat Hidup

DAFTAR SINGKATAN

Riskesdas : Riset Kesehatan Dasar Yastroki : Yayasan Stroke Indonesia

CT-Scan : Computed Tomography Scanning ELISA : Enzym Linked Immunosorbent Assay LDL : Low Density Lipoprotein

MRI : Magnetic Resonance Imaging PT : Protrombin Time

aPTT : Activated Parcial Tromboplastin Time

DD : D-dimer

Gp Ib : Glikoprotein Ib

PAI-1 : Plasminogen Activator Inhibitor -1 IL-6 : Interleukin-6

TNF-α : Tumor Necroting Factor α CRP : C-reactive protein

Apo B : Apoliprotein B

LDL-c : Low Density Lipoprotein-c HDL-c : High Density Lipoprotein-c

VCAM-1 : Vascular Cell Adhesion Molecule-1 WBA : Whole Blood Agglutination

ABSTRAK

KADAR D-DIMER PLASMA SEBAGAI PARAMETER DIAGNOSTIK PADA STROKE ISKEMIK AKUT DI RSUP.H.ADAM MALIK MEDAN

Yessi Mayke

1_{Departemen Patologi Klinik, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera} Utara/RSUP.H.Adam Malik Medan.

(1)

, Adi Koesoema Aman(1), Yuneldi Anwar(2)

2

Departemen Ilmu Penyakit Syaraf, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/RSUP.H.Adam Malik Medan.

Latar Belakang : Stroke secara nyata menjadi penyebab kematian dan kecacatan di seluruh dunia. Di Indonesia, stroke menduduki peringkat ketiga setelah penyakit jantung dan keganasan. Stroke iskemik adalah tanda klinis disfungsi atau kerusakan jaringan otak yang disebabkan kurangnya aliran darah ke otak sehingga mengganggu kebutuhan darah dan oksigen di jaringan otak. Diagnosis yang tepat dapat mengurangi morbiditas dan mortalitas. CT-scan merupakan baku emas, namun memiliki keterbatasan yaitu sulit mengenali tanda awal iskemik dalam 3-6 jam, mahal dan tidak dimiliki oleh semua rumah sakit. Akibat keterbatasan tersebut, maka diperlukan petanda lain yang non invansif, sensitif, spesifik, lebih mudah dan murah untuk mendeteksi adanya trombus yang merupakan penyebab stroke iskemik yaitu D-dimer.

Tujuan : mengetahui nilai diagnostik kadar D-dimer plasma terhadap CT-scan pada stroke iskemik akut.

Metoda : Penelitian dilakukan secara potong lintang. Sebanyak empat puluh pasien yang memenuhi kriteria inklusi diambil dari Departemen Ilmu Penyakit Saraf dan penelitian dilakukan di Departemen Patologi Klinik RSUP.H.Adam Malik / FK USU Medan. Dilakukan pemeriksaan dimer dan CT-scan sebagai baku emas. Kadar D-dimer plasma menggunakan metoda latex agglutination dengan cut-off point 500 ng/ml. Analisa statistik menggunakan tabel 2x2 untuk menentukan sensitivitas, spesifisitas, positive predictive value, negative predictive value, prevalens dan

likelihood ratio.

Hasil : Didapatkan sensitivitas 77,7%, spesifisitas 53,8%, positive predictivevalue

77,7%, negative predictive value 53,8%, prevalens 67,5%, likelihood ratio positive

1,74 dan likelihood ratio negative 0,43

Simpulan : Pemeriksaan kadar D-dimer plasma dapat digunakan sebagai exclusion diagnostic pada stroke iskemik akut.

ABSTRACT

DIMER PLASMA LEVELS AS A DIAGNOSTIC PARAMETERS IN ACUTE ISHEMIC STROKE IN RSUP.H.ADAM MALIK MEDAN

Mayke Y

1_{Department of Clinical Pathology, School of Medicine, University of Sumatera} Utara/H.Adam Malik Medan Hospital.

(1)

, Aman AK(1), Anwar Y(2)

2

Department Of Neurology, School of Medicine, University of Sumatera Utara/H.Adam Malik Medan Hospital.

Background : Stroke become a common cause of death and disability in the world. In Indonesia, stroke ranks third after heart disease and malignancy. Ischemic stroke is a clinical sign of brain dysfunction or tissue damage caused by lack of blood flow to the brain that disrupt the blood and oxygen requirements in brain tissue. Prompt diagnosis can reduce morbidity and mortality. CT-scan is the gold standard but it has some limitations that difficult to recognize early sign of ischemia in 3-6 hours, expensive and not shared by all hospitals. As a result of these limitations, it would require another sign that non invansive, sensitive, specific, easier and cheaper to detect the presence of thrombus which is the cause of ischemic stroke is D-dimer.

Objective : This studywas design to determine the diagnostic value of plasma levels of D-dimer of the CT-scan in acute ishemic stroke.

Method : A cross-sectional study was conducted. Forty patients who met the inclusion criteria were taken from The Neurology Department and research done at the Department of Clinical Pathology RSUP.H.Adam Malik / FK USU Medan. D-dimer examination and CT-scan as the gold standard. Plasma levels of D-D-dimer using the latex agglutination method with a cut-off point of 500 ng/ml. Statistical analysis using a 2x2 table to determine the sensitivity, specivicity, positive predictive value, negative predictive value, prevalence and likelihood ratio.

Result : Obtained sensitivity 77,7%, specivificity 53,8%, positive predictive value 77,7%, negative predictive value 53,8%, prevalens 67,5%, likelihood ratio positive 1,74 and likelihood ratio negative 0,43

Conclusion : The level plasma D-dimer can be used as an exclusion dignostic in acute ischemic stroke.

ABSTRAK

KADAR D-DIMER PLASMA SEBAGAI PARAMETER DIAGNOSTIK PADA STROKE ISKEMIK AKUT DI RSUP.H.ADAM MALIK MEDAN

Yessi Mayke

1_{Departemen Patologi Klinik, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera} Utara/RSUP.H.Adam Malik Medan.

(1)

, Adi Koesoema Aman(1), Yuneldi Anwar(2)

2

Departemen Ilmu Penyakit Syaraf, Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/RSUP.H.Adam Malik Medan.

Latar Belakang : Stroke secara nyata menjadi penyebab kematian dan kecacatan di seluruh dunia. Di Indonesia, stroke menduduki peringkat ketiga setelah penyakit jantung dan keganasan. Stroke iskemik adalah tanda klinis disfungsi atau kerusakan jaringan otak yang disebabkan kurangnya aliran darah ke otak sehingga mengganggu kebutuhan darah dan oksigen di jaringan otak. Diagnosis yang tepat dapat mengurangi morbiditas dan mortalitas. CT-scan merupakan baku emas, namun memiliki keterbatasan yaitu sulit mengenali tanda awal iskemik dalam 3-6 jam, mahal dan tidak dimiliki oleh semua rumah sakit. Akibat keterbatasan tersebut, maka diperlukan petanda lain yang non invansif, sensitif, spesifik, lebih mudah dan murah untuk mendeteksi adanya trombus yang merupakan penyebab stroke iskemik yaitu D-dimer.

Tujuan : mengetahui nilai diagnostik kadar D-dimer plasma terhadap CT-scan pada stroke iskemik akut.

Metoda : Penelitian dilakukan secara potong lintang. Sebanyak empat puluh pasien yang memenuhi kriteria inklusi diambil dari Departemen Ilmu Penyakit Saraf dan penelitian dilakukan di Departemen Patologi Klinik RSUP.H.Adam Malik / FK USU Medan. Dilakukan pemeriksaan dimer dan CT-scan sebagai baku emas. Kadar D-dimer plasma menggunakan metoda latex agglutination dengan cut-off point 500 ng/ml. Analisa statistik menggunakan tabel 2x2 untuk menentukan sensitivitas, spesifisitas, positive predictive value, negative predictive value, prevalens dan

likelihood ratio.

Hasil : Didapatkan sensitivitas 77,7%, spesifisitas 53,8%, positive predictivevalue

77,7%, negative predictive value 53,8%, prevalens 67,5%, likelihood ratio positive

1,74 dan likelihood ratio negative 0,43

Simpulan : Pemeriksaan kadar D-dimer plasma dapat digunakan sebagai exclusion diagnostic pada stroke iskemik akut.

ABSTRACT

DIMER PLASMA LEVELS AS A DIAGNOSTIC PARAMETERS IN ACUTE ISHEMIC STROKE IN RSUP.H.ADAM MALIK MEDAN

Mayke Y

1_{Department of Clinical Pathology, School of Medicine, University of Sumatera} Utara/H.Adam Malik Medan Hospital.

(1)

, Aman AK(1), Anwar Y(2)

2

Department Of Neurology, School of Medicine, University of Sumatera Utara/H.Adam Malik Medan Hospital.

Background : Stroke become a common cause of death and disability in the world. In Indonesia, stroke ranks third after heart disease and malignancy. Ischemic stroke is a clinical sign of brain dysfunction or tissue damage caused by lack of blood flow to the brain that disrupt the blood and oxygen requirements in brain tissue. Prompt diagnosis can reduce morbidity and mortality. CT-scan is the gold standard but it has some limitations that difficult to recognize early sign of ischemia in 3-6 hours, expensive and not shared by all hospitals. As a result of these limitations, it would require another sign that non invansive, sensitive, specific, easier and cheaper to detect the presence of thrombus which is the cause of ischemic stroke is D-dimer.

Objective : This studywas design to determine the diagnostic value of plasma levels of D-dimer of the CT-scan in acute ishemic stroke.

Method : A cross-sectional study was conducted. Forty patients who met the inclusion criteria were taken from The Neurology Department and research done at the Department of Clinical Pathology RSUP.H.Adam Malik / FK USU Medan. D-dimer examination and CT-scan as the gold standard. Plasma levels of D-D-dimer using the latex agglutination method with a cut-off point of 500 ng/ml. Statistical analysis using a 2x2 table to determine the sensitivity, specivicity, positive predictive value, negative predictive value, prevalence and likelihood ratio.

Result : Obtained sensitivity 77,7%, specivificity 53,8%, positive predictive value 77,7%, negative predictive value 53,8%, prevalens 67,5%, likelihood ratio positive 1,74 and likelihood ratio negative 0,43

Conclusion : The level plasma D-dimer can be used as an exclusion dignostic in acute ischemic stroke.

BAB 1 PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Stroke secara nyata menjadi penyebab kematian dan kecacatan di seluruh dunia. Di Amerika Serikat menjadi penyebab kematian peringkat ketiga dan penyebab utama kecacatan berat jangka panjang. Sekitar 750.000 kasus stroke terjadi pertahun dengan angka kematian lebih dari 150.000 kasus. Kecacatan yang ditimbulkan oleh stroke dapat berupa kecacatan jangka panjang dimana lebih dari 40% penderita tidak dapat diharapkan untuk mandiri dalam aktifitas kesehariannya dan 25% menjadi tidak dapat berjalan secara mandiri.1Menurut The GlobalBurden of Disease Study, bila tidak segera diambil upaya preventif yang efektif, pada tahun 2020 stroke akan menjadi penyebab kematian utama baik di negara maju maupun negara berkembang.2

Data di Indonesia, penyakit stroke menduduki posisi ketiga dari kelompok penyakit degeneratif setelah penyakit jantung dan keganasan. Menurut survei tahun 2004, stroke merupakan pembunuh nomor satu di Rumah Sakit Pemerintah di seluruh penjuru Indonesia.3Prevalensi stroke di Indonesia berdasarkan Riskesdas tahun 2008, adalah mencapai 8,3 per 1.000 populasi di Indonesia. Dengan populasi sekitar 211 juta jiwa berarti terdapat sekitar 1,7 juta penderita stroke di Indonesia. Menurut Yastroki, terdapat kecenderungan meningkatnya jumlah penyandang stroke di Indonesia dalam dasawarsa terakhir. Dari jumlah total penderita stroke di Indonesia sekitar 2,5 persen atau 250 ribu orang meninggal dunia dan sisanya cacat ringan maupun berat. Pada tahun 2020 mendatang diperkirakan 7,6 juta orang akan meninggal karena stroke.4,5

Berdasarkan data dari Departeman Neurologi FK USU/RSUP H.Adam Malik Medan pada tahun 2011, dari seluruh penderita yang dirawat di bangsal rawat inap bagian Neurologi sebanyak 661 orang dimana sebanyak 281 orang (43%) diantaranya adalah stroke iskemik.6

Stroke iskemik adalah tanda klinis disfungsi atau kerusakan jaringan otak yang disebabkan kurangnya aliran darah ke otak sehingga mengganggu kebutuhan darah dan oksigen di jaringan otak. Iskemik dapat disebabkan oleh tiga macam mekanisme yaitu trombosis, emboli dan pengurangan perfusi sistemik umum.7

Diagnosis stroke iskemik didasarkan pada riwayat penyakit, anamnesis, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan penunjang yang meliputi pemeriksaan radiologis dan laboratorium. Penentuan jenis stroke secara klinis biasanya dilakukan dengan menggunakan beberapa sistem skoring, diantaranya dengan Siriraj Stroke Score. Diagnosis awal kejadian stroke iskemik saat di UGD memungkinkan dimulainya terapi yang intensif sehingga angka kecacatan, defisit neurologis akibat infark jaringan otak dan angka kematian dapat dikurangi.8,9Diagnosis stroke iskemik untuk mengetahui adanya lesi infark di otak dapat ditentukan dengan gold standard (baku emas) menggunakan pemeriksaan CT-scan kepala, yang memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi.Akan tetapi di Indonesia alat CT-scan ini hanya terdapat di kota-kota besar terutama di beberapa ibukota provinsi karena harga alat dan biaya perawatannya yang mahal.10,11,12

Meski CT-scan menunjukkan gambaran stroke iskemik pada banyak pasien dengan stroke sedang hingga berat yang diperiksa 2 hari setelah kejadian, tanda awal iskemik dalam 3-6 jam sulit dikenali pada CT-scan, terlebih lagi banyak pasien dengan stroke ringan tidak pernah menunjukkan gambaran infark yang tampak pada pemeriksaan CT-scan. Selain itu pemeriksaan CT-scan juga mempunyai

keterbatasan lain yaitu tidak semua rumah sakit memiliki, mahal, ketergantungan pada operator dan ahli radiologi, memiliki efek radiasi dan tidak untuk pemeriksaan rutin skrining stroke iskemik. Adanya keterbatasan tersebut, maka diperlukan suatu petanda lain yang bersifat non invansif, sensitif, spesifik, memiliki stabilitas tinggi, lebih mudah dan murah untuk mendeteksi adanya trombus yang merupakan penyebab adanya stroke iskemik.13,14,15,16

Tahun 1952, Ferry menjelaskan proses polimerisasi pembentukan fibrin yang merupakan komposisi trombus. Maerde (1983) menemukan skema pemecahan fibrin dimana fibrinogen diubah menjadi fragmen X dengan memindahkan ikatan C-terminal pada 42 asam amino di rantai β, yang selanjutnya terpecah dan membentuk fragmen Y, fragmen D dan fragmen E. Ikatan dimer antara satu fragmen E dan dua fragmen D inilah yang selanjutnya dikenal dengan nama D-dimer.17,18

D-dimer adalah produk degradasi cross-linked yang merupakan hasil akhir dari pemecahan bekuan fibrin oleh plasmin dalam sistem fibrinolitik.Pemeriksaan D-dimer secara tidak langsung dapat dipakai untuk menilai adanya abnormalitas kejadian trombotik, secara langsung dapat menilai adanya proses fibrinolisis.19,20

Fibrinolisis adalah proses penghancuran deposit fibrin oleh sistem fibrinolitik sehingga aliran darah akan terbuka kembali. Sistem fibrinolitik adalah sistem enzim multikomponen yang menghasilkan pembentukan enzim aktif plasmin. Plasmin merupakan enzim fibrinolitik utama yang berfungsi memecah fibrinogen dan fibrin yang menghasilkan bermacam-macam produk degenerasi fibrinogen (FibrinDegradation Product / FDP). Jika plasmin melisiskan unsoluble fibrin, maka akan meningkatkan jumlah produk degradasi fibrin yang terlarut. Fibrin degradationproduct yang dihasilkan berupa fragmen X, Y, D dan E. Dua fragmen D dan satu fragmen E akan berikatan dengan kuat membentuk D-dimer. D-dimer

adalah salah satu fase reaktan akut pada fungsi hemostasis. Pada fase akut stroke iskemik terjadi perubahan jaringan otak, neurotransmiter, biomolekular (imunologik), sejumlah produk metabolit yang merusak, radikal bebas yang menyebabkan jaringan otak terganggu. Proses peradangan yang dominan pada stroke iskemik akut berlangsung pada hari ke-2 sampai hari ke-3 setelah serangan stroke.20

D-dimer diperkirakan dapat menurunkan jumlah pemeriksaan stroke iskemik dengan CT-scan atau pencitraan yang lain sehingga menurunkan biaya perawatan.Banyak penelitian dilakukan untuk melihat peningkatan kadar D-dimer yang dapat digunakan untuk diagnosis, prediktor perkembangan, stratifikasi risiko, prognosis dan pemantauan terapi penderita stroke iskemik dengan obat-obat antikoagulan dan trombolisis.18,21,22

Penelitian yang dilakukan oleh Ustundag dkk terhadap 91 pasien stroke iskemik akut, menyatakan bahwa terdapat hubungan yang kuat antara peningkatan kadar D-dimer dengan mortalitas dan perburukan neurologi / neurologicaldisability. Kadar D-dimer yang meningkat tiga kali dari nilai normal dapat meningkatkan mortalitas pasien stroke iskemik (1,39 ± 1,36 ng/ml vs 4,50 ± 2,80 ng/ml ; p=0,003). Dijumpai pula kadar D-dimer yang meningkat tiga kali dari nilai normal pada pasien stroke iskemik dengan perburukan neurologi yang berat (2,85 ± 1,69 ng/ml ; p=0,000).23

Barber dkk mengemukakan bahwa terdapat hubungan yang kuat pada pengukuran kadar D-dimer dalam menilai progresifitas stroke iskemik dengan menggunakantiga metoda yang berbeda yaitu metoda Elisa, metoda automated latex particel base immunoassay dan metoda automated enzyme linked fluorescent assay. Dengan menggunakan metoda automated latex particel base immunoassay

dibandingkan non progresif (597 ng/ml vs 348 ng/ml ; p<0,05). Begitujuga dengan metoda automated enzyme linked fluorescentassaydijumpai peningkatan kadar D-dimer pada stroke iskemik yang progresif dibandingkan non progresif (863 ng/ml vs 407 ng/ml ; p<0,05). Stroke iskemik yang berkembang secara progresif berhubungan dengan tingginya angka kesakitan dan angka kematian.21

Agenodkk, mengungkapkan bahwa pemeriksaan kadar D-dimer dapat digunakan untuk penilaian awal subtipe stroke iskemik apakah kardioemboli atau non kardioemboli. Dengan cut-off point200 ng/ml didapatkan sensitivitas 59,3%, spesifisitas 93,2% dalam menentukan stroke iskemik lakunar. Sedangkan dengan

cut-off point500 ng/ml didapatkan sensitivitas 61,32%, spesifisitas 96,2% dalam menentukan stroke iskemik kardioemboli.24

Hasil penelitian Park dkkmenunjukkan terdapat korelasi positif antara peningkatan D-dimer dengan volume infark pada CT-scan. Terdapat perbedaan kadar D-dimer antara fokal infark, multipel emboli infark, volume infark 1-19cc, 20-49cc, 50-199cc dan > 200cc (215,3 μg/l vs 385,7 μg/l vs 566,2 μg/l vs 668,8 μg/l vs 702 μg/l vs 844,0 μg/l).25

Pemeriksaan D-dimer saat ini dilakukan dengan metoda latex agglutinationdan prinsip immunoturbidimetri dimana memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang sangat baik untuk mendeteksi kadar D-dimer. Nilai cut offD-dimer dengan metoda ini adalah 500 ng/ml.26,27

Namun demikian belum banyak penelitian dilakukan di Indonesia, khususnya di Medan, sehingga peneliti ingin mengetahui kadar D-dimer plasma sebagai alat diagnostik untuk mendiagnosa stroke iskemik akut. Uji diagnostik yang dilakukan akan mendapatkan hasil berupa sensitivitas, spesifisitas, positive predictive value, negativepredictive value, prevalens dan likelihood ratio.

1.2. Rumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang yang telah diuraikan diatas maka dapat dirumuskan permasalahan sebagai berikut:

Berapakah nilai diagnostik pemeriksaan kadar D-dimer terhadap CT-scan pada stroke iskemik akut ?

1.3. Hipotesa Penelitian

Kadar D-dimer plasma ≥ 500 ng/ml adalah diagnosa untuk stroke i skemik akut.

1.4. Tujuan Penelitian 1.4.1. Tujuan Umum

Menentukan nilai diagnostik pemeriksaan kadar D-dimer pada diagnosis stroke iskemik akut.

1.4.2. Tujuan Khusus

• Mengukur sensitivitas pemeriksaan D-dimer terhadap CT-scan • Mengukur spesifisitas pemeriksaan D-dimer terhadap CT-scan

• Menentukan Positive Predictive Value(PPV)pemeriksaan D-dimer terhadap CT-scan

• Menentukan Negative Predictive Value(NPV) pemeriksaan D-dimer terhadap CT-scan

• Menentukan prevalens stroke iskemik

1.5. Manfaat Penelitian

Hasil penelitian ini diharapkan dapat memberikan informasi bagi:

• Klinisi tentang pemeriksaan non invansif yang lebih mudah dan murah sebagai parameter diagnosis stroke iskemik sehingga dapat dilakukan penanganan yang lebih cepat dan tepat untuk mengurangi morbiditas dan mortalitas.

BAB 2

TINJAUAN KEPUSTAKAAN

2.1. Stroke Iskemik 2.1.1. Definisi

Menurut kriteria WHO tahun 1995, stroke didefinisikan sebagaigangguan fungsional otak yang terjadi mendadak dengan tanda dan gejala klinis baik fokal maupul global yang berlangsung selama 24 jam atau lebih, atau dapat menimbulkan kematian tanpa adanya penyebab lain yang jelas selain vaskular. Menurut Caplan, stroke iskemik adalah tanda klinis disfungsi atau kerusakan jaringan otak yang disebabkan kurangnya aliran darah ke otak sehingga mengganggu kebutuhan darah dan oksigen di jaringan otak. Iskemik dapat disebabkan oleh tiga macam mekanisme yaitu trombosis, emboli dan pengurangan perfusi sistemik umum.Trombosis adalah obstruksi aliran darah yang terjadi pada proses oklusi pada satu pembuluh darah lokal atau lebih. Emboli adalah pembentukan material dari tempat lain dalam sistem vaskular dan tersangkut dalam pembuluh darah tertentu sehingga memblokade aliran darah. Pengurangan perfusi sistemik bisa mengakibatkan iskemik karena kegagalan pompa jantung atau proses perdarahan atau hipovolemik.7,10

2.1.2. Epidemiologi

Di Amerika Serikat menjadi penyebab kematian peringkat ketiga dan penyebab utama kecacatan berat jangka panjang. Sekitar 750.000 kasus stroke terjadi pertahun dengan angka kematian lebih dari 150.000 kasus. Kecacatan yang ditimbulkan oleh stroke dapat berupa kecacatan jangka panjang dimana lebih dari

40% penderita tidak dapat diharapkan untuk mandiri dalam aktifitas kesehariannya dan 25% menjadi tidak dapat berjalan secara mandiri.1

Data di Indonesia, penyakit stroke menduduki posisi ketiga dari kelompok penyakit degeneratif setelah penyakit jantung dan keganasan. Menurut survei tahun 2004, stroke merupakan pembunuh nomor satu di Rumah Sakit Pemerintah di seluruh penjuru Indonesia.3Prevalensi stroke di Indonesia berdasarkan Riskesdas tahun 2008 adalah delapan per seribu penduduk atau 0,8 persen.Menurut Yastroki, terdapat kecenderungan meningkatnya jumlah penyandang stroke di Indonesia dalam dasawarsa terakhir. Dari jumlah total penderita stroke di Indonesia sekitar 2,5 persen atau 250 ribu orang meninggal dunia dan sisanya cacat ringan maupun berat. Pada 2020 mendatang diperkirakan 7,6 juta orang akan meninggal karena stroke.4,5

Berdasarkan data dari Departeman Neurologi FK USU/RSUP H.Adam Malik Medan pada tahun 2011, dari seluruh penderita yang dirawat di bangsal rawat inap bagian Neurologi sebanyak 661 orang dimana sebanyak 281 orang (43%) diantaranya adalah stroke iskemik.6

2.1.3.Patofisiologi Stroke Iskemik

Banyak faktor yang menyebabkan terjadinya stroke iskemik, salah satunya adalah aterosklerosis, dengan mekanisme trombosis yang menyumbat arteri besar dan arteri kecil, dan juga melalui mekanisme emboli.

2.1.3.1 Aterosklerosis

Istilah aterosklerosis berasal dari bahasa Yunani, athere berarti lemak, oma

berarti masa dan skleros berarti keras.28Pada aterosklerosis terjadi pengerasan dinding arteri akibat penimbunan berbagai komponen termasuk lipid, kristal

kolesterol dan garam-garam kalsium yang mengakibatkan arteri menjadi kaku. Proses ini pada akhirnya akan menyebabkan penyempitan lumen arteri.29

Menurut definisi WHO, aterosklerosis merupakan kombinasi dari perubahan tunika arteri, yang meliputi penimbunan lemak dan karbohidrat, yang diikuti oleh terbentuknya jaringan fibrosis, kalsifikasi dan disertai perubahan pada tunika media arteri.30

Aterosklerosis bukanlah suatu penyakit yang berdiri sendiri, tetapi merupakan suatu proses patogenesis terjadinya infark, baik secara serebral maupun miokard. Aterosklerosis merupakan hasil interaksi yang kompleks dari berbagai faktor, meliputi disfungsi endotel, perekrutan monosit, inflamasi, proliferasi sel otot polos, akumulasi dan oksidasi lipid, nekrosis, kalsifikasi dan trombosis. Aterosklerosis itu sendiri bukanlah suatu penyakit yang berbahaya, tetapi apabila plak aterosklerosis rupturdan terjadi ketidakseimbangan antara faktor trombogenik dan mekanisme proteksi maka dapat menyebabkan terjadinya trombosis.31,32,33

Kerusakan endotel menyebabkan perubahan permeabilitas endotel, perubahan sel endotel atau perubahan hubungan antara sel endotel dengan jaringan ikat di bawahnya. Sel endotel dapat terlepas sehingga terjadi hubungan langsung antara komponen darah dengan dinding arteri. Kerusakan endotel akan menyebabkan pelepasan growth factor yang akan merangsang masuknya monosit ke lapisan intima pembuluh darah. Demikian pula halnya lipid akan masuk ke dalam pembuluh darah melalui transport aktif dan pasif. Monosit pada dinding pembuluh darah akan berubah menjadi makrofag oleh Macrophage Colony StimulatingFactor

(M-CSF), akan memfagosit kolesterol LDL, sehingga akan terbentuk sel busa“foam sel”, yang akan menjadi fatty streak (prekusor plak aterosklerosis) dan selanjutnya akan menjadi plak fibrosa. Aterosklerosis biasanya terjadi pada arteri-arteri dengan

aliran dan tekanan yang tinggi, seperti jantung, otak, ginjal dan aorta, khususnya pada percabangan arteri. Ini disebabkan karena area tersebut sering terdapat gangguan aliran darah sehingga mengurangi aktivitas molekul ateroprotektif endotel seperti nitrit oksida (NO) dan menyebabkan ekspresi vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1).34,35,36

Gambar 2.1 Formasi Sel Busa(Dikutip dari : Osterud)36

Pada disfungsi endotel dan aterosklerosis terjadi inflamasi disertai adanya tanda inflamasi antara lain IL-6, TNF-α, PAI-1 dan pada orang dengan obesitas dapat terjadi resistensi insulin dan hipertensi. Terjadi kenaikan IL-6, TNF-α, LDL-C serta penurunan HDL-C dan adiponektin. Inflamasi ini dapat menstimulasi hati untuk mengeluarkan fibrinogen dan CRP, Apo B, trigliserida menimbulkan ateroma yang

dengan aktivasi trombosit dapat terjadi keadaan “protrombotic state” hingga menimbulkan thrombus.34,35

2.1.3.2 Trombosis

Menurut Triad of Virchow’s, trombosis terjadi karena kumpulan kelainan 3 faktor, meliputi perubahan dinding pembuluh darah (disfungsi endotel), perubahan aliran darah dan perubahan daya beku darah. Hilangnya sifat non-trombogenik menyebabkan aktivasi trombosit dan sistem pembekuan darah yang menghasilkan trombus. Trombus arteri biasanya berupa white thrombus yang terutama terdiri dari trombosit. Faktor risiko trombosis arteri adalah berbagai kondisi yang menyebabkan kerusakan endotel atau adanya kelainan trombosit. Bila ada kerusakan endotel, jaringan subendotel akan terpapar dan menyebabkan sistem pembekuan darah diaktifkan. Trombosit melekat pada jaringan subendotel terutama serat kolagen dan membran basalis. Adhesi trombosit sangat tergantung pada protein plasma yang disebut faktor von Willebrand’s (vWF) yang disintesis oleh endotel dan megakariosit. Faktor ini berperan sebagai perantara trombosit dan jaringan subendotel.19,33

Dalam proses pembentukan trombus, fibrinogen akan berikatan dengan trombosit yang beragregasi dengan perantaraan Gp IIb/IIIa, yaitu suatu senyawa glikoprotein yang berfungsi untuk menghubungkan antara trombosit dan fibrinogen yang akan menjadi benang-benang fibrin (fibrinmesh) oleh pengaruh trombin sehingga terbentuklah trombus.19,33

Gambar 2.2. Trombus pada pembuluh darah (Dikutip dari : Ross)33

2.1.4. Faktor Risiko37,38

Dahulu digunakan istilah Cerebrovasculer Accident untuk menggambarkan stroke, tetapi sekarang istilah tersebut tidak dipergunakan lagi karena stroke bukan merupakan suatu “kecelakaan” melainkan suatu keadaan yang sudah dapat diprediksi sebelumnya. Stroke merupakan tahapan klinis penyakit serebrovaskular dengan berbagai faktor risiko. Sejumlah faktor risiko telah diidentifikasi dan dapat dikelompokkan atas :

• Faktor risiko yang tidak dapat diubah

Termasuk didalamnya adalah : usia, jenis kelamin, keturunan, ras/suku

• Faktor risiko yang dapat dimodifikasi

Diantaranya : hipertensi, penyakit jantung, diabetes mellitus, hiperkolesterolemia, penyakit arteri karotis, merokok, konsumsi alkohol yang banyak

• Faktor yang dalam taraf penyelidikan epidemiologi

Beberapa diantaranya adalah : inaktifitas fisik, obesitas, stress, hiperhomosisteinemia, antibodi fosfolipid dan Lp (a)

2.1.5. Klasifikasi Stroke Iskemik13,39,40

Berdasarkan penelitian terdahulu dijelaskan bahwa untuk mendiagnosis dan mendefinisikan subtipe stroke iskemik yang hanya berdasarkan gejala klinik sangatlah sulit dan tidak akurat. Adams dkk (1993), kelompok TOAST (Trial ofOrg 10172 in Acute Stroke Treatment), mengklasifikasikan subtipe stroke iskemik berdasarkan profil faktor risikonya, gambaran klinik, penemuan hasil CT-scan atau MRI, dupleks imaging arteri ekstrakranial, arteriografi dan pemeriksaan laboratorium. Klasifikasi TOAST ini mirip dengan klasifikasi yang dibuat oleh National Institute of Neurological Disorder and Stroke (NINDS), stroke Data Bank, suatu penelitian multisenter tentang etiologi stroke yang lebih awal dilakukan daripada TOAST (Adams HP, 1993). Klasifikasi tersebut diuraikan sebagai berikut :

2.1.5.1.Large artery atherosclerosis (embolus / thrombosis)

Terdapat dua jenis stroke trombosis, yaitu 70% mengenai pembuluh darah besar seperti arteri karotis interna, arteri vertebra dan sirkulus wilisi dan 30% mengenai pembuluh darah kecil di dalam jaringan otak atau stroke lakunar. Trombosis pada pembuluh darah besar, biasanya terbentuk pada plak aterosklerotik. Aterosklerosis cenderung terjadi pada tempat penebalan intima, yang dianggap merupakan adaptasi fisiologis terhadap stres mekanik. Penebalan intima yang difus umumnya jinak tetapi penebalan intima yang eksentrik yang sering dijumpai pada bifurkasio atau percabangan kemudian hari cenderung berkembang menjadi plak aterosklerotik.

Bukti klinis adanya disfungsi kortikal, subkortikal, batang otak ataupun serebelum dengan ditemukannya lebih dari 50% distribusi lesi atau oklusi pembuluh darah intrakranial atau ekstrakranial dengan CT-Scan atau MRI pada infark lebih dari 1,5 cm. Diagnosis ini tidak tepat jika pada pemeriksaan arterial tidak ditemukan kelainan ataupun adanya pendukung baik dari perjalanan penyakit dan pemeriksaan penunjang adanya diagnosis lain.

2.1.5.2. Cardioembolism (high risk / medium risk)

Emboli yang menyebabkan stroke dapat berasal dari jantung maupun arteri. Stroke kardioemboli dapat disebabkan oleh atrial fibrilasi, infark miokard baru, katup jantung prostetik, endokarditis, mural trombi dan kardiomiopati.

Bukti klinis adanya disfungsi kortikal, subkortikal, batang otak ataupun serebelum dengan ditemukannya pada CT atau MRI lesion lebih dari 1,5 cm dan ditemukannya salah satu resiko tinggi (contohnya atrial fibrillation atau katup jantung mekanik) atau resiko sedang kelainan jantung (contohnya lone atrialfibrillation atau

patent foramen ovale) pada pemeriksaan diagnostik (electrocardiogram, rhytm strip, monitoring jantung 24 jam, echocardiografi stransthoracic atau transesophageal).

2.1.5.3. Small-vessel occlusion (lakuner)

Bukti klinis sindrom lakuner (gangguan motorik murni, gangguan sensorik murni, ataksia hemiparesis dan dysarthria clumsy hand) dengan hasil CT atau MRI yang normal atau lesi kurang dari 1,5 cm pada area yang divaskularisasi arteri-arteri perforantes kecil. Stroke lakunar merupakan suatu tipe stroke iskemik yang berlangsung singkat dengan prognosis baik, meliputi 20% dari seluruh stroke iskemik.

Stroke yang disebabkan oleh vaskulopati non aterosklerosis, gangguan hiperkoagulasi, gangguan hematologi dan penyebab stroke yang jarang setelah pemeriksaan diagnostik. Kategori lain harus disingkirkan.

2.1.5.5. Stroke of undetermined etiology (kryptogenik)

Diagnosis ini jika ada dua atau lebih etiologi stroke, setelah pemeriksaan lengkap menghasilkan tidak ada sumber penyebab yang paling mungkin, atau pasien menjalani pemeriksaan yang belum lengkap.

2.1.6.Diagnosis Stroke Iskemik

Untuk mendiagnosis kasus stroke, idealnya ditentukan dengan 2 alur yang sejalan yaitu berdasarkan observasi klinis dari karakteristik sindroma dan perjalanan penyakit, serta karakteristik patofisiologi dan mekanisme penyakit yang dikonfirmasi dengan data-data patologis, laboratorium, elektrofisiologi, genetik atau radiologis.9

2.1.6.1. Siriraj Stroke Score

SSS = (2,5 x derajat kesadaran) + (2 x vomitus) + (2 x nyeri kepala) + (0,1 x tekanan diastolik) – ( 3 x petanda ateroma) – 12

Bila skor > 1 perdarahan supratentorial skor < 1 infark serebri

Dimana: Derajat kesadaran 0 = komposmentis 1 = somnolen 2 = sopor/koma Vomitus 0 = tidak ada

1 = ada Nyeri kepala 0 = tidak ada

1 = ada Ateroma 0 = tidak ada

1 = salah satu atau lebih, diabetes, angina, penyakit pembuluh darah

2.1.6.2 Pemeriksaan radiologis

CT-scan

CT-scan merupakan suatu alat penunjang diagnostik yang menggunakan pencitraan sinar X dan memiliki kemampuan mendeteksi struktur otak dengan sangat baik, dipakai pada kasus-kasus emergensidan menentukan tingkatan dalam stroke. Pada kasus stroke, CT-scan dapat menentukan dan memisahkan antara jaringan otak yang infark dan daerah penumbra.Pada stroke iskemik akan nampak gambaran hipodens pada CT-scan, sedangkan stroke hemoragik akan nampak gambaran hiperdens. Pada infark otak, pemeriksaan CT-scan mungkin tidak memperlihatkan gambaran jelas jika dikerjakan pada hari-hari pertama, biasanya tampak setelah 72 jam setelah serangan.41,42

Dengan adanya CT-scan, diagnosis stroke dapat lebih ditegakkan untuk mengkonfirmasi yang sebelumnya ditegakkan secara klinis. Penelitian Wang dkk(1998)terhadap 5042 pasien selama 2 tahun dengan pemeriksaan CT-scan memperoleh hasil sebesar 19,8% dilakukan untuk konfirmasi dan evaluasi terhadap kasus yang secara klinis diduga stroke. Dari pasien yang diduga secara klinis stroke 87% memang positif konfirmasi sebagai stroke. Dengan demikian CT-scan merupakan standar baku emas untuk penegakan diagnosis stroke.43

Pemeriksaan CT-scan telah rutin digunakan untuk konfirmasi diagnostik stroke (Rassmussen dkk,1992; Nakayama,1994). Akan tetapi, di Indonesia alat CT-scan saat ini hanya terdapat di kota-kota besar terutama di beberapa ibukota provinsi karena harga alat dan biaya perawatannya mahal.10,11

Perdarahan atau infark di batang otak sangat sulit diidentifikasi, oleh karena itu perlu dilakukan pemeriksaan MRI yang secara umum lebih sensitif dibandingkan CT-scan. Namun kelemahan pemeriksaan MRI ini adalah prosedur pemeriksaan yang lebih rumit dan lebih lama, hanya sedikit sekali rumah sakit yang mempunyai, harga pemeriksaan yang sangat mahal serta tidak dapat dipakai pada pasien yang memakai alat pacemaker jantung dan alat bantu pendengaran.41,42

2.1.6.3. Pemeriksaan laboratorium

Pemeriksaan laboratorium yang dilakukan pada stroke akut meliputi beberapa parameter yaitu pemeriksaan hematologi rutin, pemeriksaan kimia darah lengkap, pemeriksaan hemostasis.19

Hematologi rutin memberikan data tentang kadar hemoglobin, hematokrit, jumlah eritrosit, lekosit dan trombosit serta morfologi sel darah. Trombositemia meningkatkan kemungkinan terjadinya agregasi dan terbentuknya trombus. Pemeriksaan kadar glukosa darah untuk mendeteksi adanya hipoglikemia maupun hiperglikemia, karena pada kedua keadaan ini dapat dijumpai gejala neurologis. Pemeriksaan elektrolit bertujuan mendeteksi adanya gangguan elektrolit baik untuk natrium, kalium, kalsium, fosfat dan magnesium yang semuanya dapat menyebabkan depresi susunan saraf pusat. Analisa gas darah juga perlu dilakukan, karena hipoksia dan hiperkapnia juga dapat menyebabkan gangguan neurologis. Pemeriksaan enzim jantung dikerjakan karena tidak jarang pasien stroke juga mengalami infark miokard. Penyakit jantung iskemik dijumpai pada 20% pasien dengan TIA dan stroke. PemeriksaanPT dan aPTT untuk menilai aktivitas koagulasi serta monitoring terapi. Sedangkan D-dimer diperiksa untuk mengetahui aktivitas fibrinolisis.19

2.2.D-dimer 2.2.1.Definisi

D-dimer adalah produk degradasi cross-linked yang merupakan hasil akhir dari pemecahan bekuan fibrin oleh plasmin dalam sistem fibrinolitik. Sejak 1990, tes D-dimer digunakan untuk pemeriksaan trombosis. Konsentrasi D-dimer plama dapat mewakili indikasi fibrinolisis. Suatu hasil tes yang menunjukkan kadar D-dimer dibawah nilai rujukan dapat mengesampingkan kecurigaan adanya trombus, namun pada hasil yang menunjukkan keadaan D-dimer di atas nilai rujukan dapat menandai adanya trombus namun tidak dapat menunjukkan lokasi kelainan dan menyingkirkan etiologi-etiologi potensial lain.19,20

2.2.2.Struktur dan Sintesis D-dimer44,45,46,47

Dalam proses pembentukan bekuan normal, bekuan fibrin terbentuk pada tahap terakhir proses koagulasi. Fibrin dihasilkan oleh aktivitas trombin yang memecah fibrinogen menjadi fibrin monomer. Fibrinogen adalah glikoprotein dengan berat molekul 340 kDa. Terdiri dari 3 pasang rantai polipeptida yang tidak identik dan saling beranyaman yaitu 2 rantai Aα, 2Bβ, dan 2γ. Ketiga pasang rantai ini dihubungkan oleh 29 ikatan disulfida pada bagian N terminal. Pasangan rantai Aα dan Bβ memiliki fibrinopeptida berukuran kecil pada bagian terminal yang disebut sebagai fibrinopeptida A dan B.

Gambar 2.3. Struktur Fibrinogen (Dikutip dari : Practical Guide)44

Proses perubahan fibrinogen menjadi fibrin terdiri dari 3 tahap yaitu tahap enzimatik, polimerisasi dan stabilisasi. Pada tahap enzimatik, melalui peranan trombin yang merubah fibrinogen menjadi fibrin yang larut, selanjutnya dipecah menjadi 2 fibrinopeptida A dan 2 fibrinopeptida B. Tahap polimerisasi, yang pertama terjadi pelepasan fibrinopeptida A yang menyebabkan agregasi side to side kemudian dilepaskan fibrinopeptida B yang akan mengadakan kontak dengan unit-unit monomer lebih kuat sehingga menghasilkan bekuan yang tidak stabil. Tahap selanjutnya adalah stabilisasi dimana ada penambahan trombin, faktor XIIIa dan ion kalsium sehingga terbentuk unsoluble fibrin yang stabil.

Trombin menyebabkan aktivasi faktor XIII menjadi XIIIa yang berperan sebagai transamidinase. Faktor XIIIa menyebabkan ikatan silang (cross-linked) fibrin monomer yang saling berdekatan dengan membentuk ikatan kovalen yang stabil (fibrin mesh). Rantai α dan γ berperan dalam pembentukan unsoluble fibrin yang stabil.

Plasminogen yang secara normal terdapat dalam plasma akan diserap oleh fibrin. Saat di dalam fibrin, plasminogen diubah oleh tissue-plasminogen activator (t-PA) menjadi plasmin.

Plasmin merupakan enzim fibrinolitik utama yang berfungsi memecah fibrinogen dan fibrin yang menghasilkan bermacam-macam produk degenerasi fibrinogen (FibrinDegradation Product/FDP). Jika plasmin melisiskan unsoluble fibrin, maka akan meningkatkan jumlah produk degradasi fibrin yang terlarut. Fibrin degradationproduct yang dihasilkan berupa fragmen X, Y, D dan E. Dua fragmen D dan satu fragmen E akan berikatan dengan kuat membentuk D-dimer. D-dimer adalah salah satu fase reaktan akut pada fungsi hemostasis.

Gambar 2.4.Skema Pembentukan D-dimer (Dikutip dari : Adam SS)47

2.2.3.Peran Pemeriksaan D-dimer19,46

Pemeriksaan D-dimer secara tidak langsung dapat dipakai untuk menilai adanya abnormalitas kejadian trombotik, secara langsung dapat menilai adanya proses fibrinolisis, dan pemeriksaan tidak bersifat invansif. Hasil pemeriksaan kadar D-dimer memiliki nilai sensitivitas dan negative predictive valueyang tinggi untuk dua keadaan tersebut.

Indikasi pemeriksaan D-dimer yaitu disseminated intravascular coagulation

(DIC), deep vein thrombosis (DVT), pulmonary embolism (PE), venous dan arterialthrombosis (VT dan AT), terapi antikoagulan dan trombolitik serta sebagai parameter tambahan pada penyakit jantung koroner.

2.2.4.Metoda Pemeriksaan D-dimer

Prinsip pemeriksaan D-dimer adalah dengan menggunakan antibodi monoklonal yang mengenali epitop pada fragmen D-dimer. Ada beberapa metoda pemeriksaan yaitu Enzym Linked Immunosorbent Assay (ELISA), Immunometric Flow Through,Whole Blood Agglutination (WBA) dan Latex Agglutination (LA).19

Tabel 2.1 Perbandingan Pemeriksaan Kadar D-dimer (Dikutip dari : Adam S)47

Metoda ELISA dianjurkan untuk dipakai sebagai baku emas pemeriksaan. Sensitivitas dan negative predictive value untuk D-dimer berkisar 90%. Antibodi dengan afinitas tinggi terhadap D-dimer dilapiskan pada suatu dinding atau microliter well dan mengikat protein dalam plasma. Antibodi kedua ditambahkan dan jumlah substansi berlabel yang terikat secara langsung sepadan dengan D-dimer yang diukur.21,48

Metoda immunometric fow through, dimana plasma penderita yang mengandung D-dimer diteteskan pada suatu membran yang dilapisi antibodi monoklonal dan kemudian ditambahkan conjugat yang mengandung partikel berwarna. Penentuan kadar D-dimer dilakukan dengan mengukur intensitas warna yang dihasilkan.47,49

Pada metoda whole blood agglutination menggunakan bi-spesifik antibodi yang mengenali epitop pada fragmen D-dimer dan sel darah merah. Sehingga dengan adanya peningkatan kadar D-dimer maka akan terjadi aglutinasi.49

Pada metoda latex agglutination menggunakan antibodi yang dilapiskan pada partikel latex. Metoda latex agglutination ini menggunakan prinsip immunoturbidimetri, dimana dengan sinar intensive dapat menembus ke dalam larutan yang keruh seperti suspensi latex yang digunakan dalam pengukuran D-dimer. Partikel latex dilapisi dengan antibodi monoklonal spesifik terhadap D-D-dimer. Jika dalam sampel terdapat antigen spesifik D-dimer, akan terbentuk suatu reaksi antigen-antibodi, dan diukur pada panjang gelombang 660 nm. Konsentrasi D-dimer dalam sampel sebanding dengan tingkat reaksi antigen-antibodi.48,50

Gambar 2.5.ProsedurPemeriksaanDimexJr (Dikutip dari : PetunjukPenggunaanDimexJr)50

2.2.5.Bahan Pemeriksaan D-dimer

Sampel darah vena yang dimasukan ke dalam vacutainer plastik (BD Vacutainer) berkapasitas volume 2,7ml yang mengandung natrium sitrat 3,2% dengan kadar 0,109 M (9:1), dikirim tanpa perlakuan khusus. Sampel disentrifugasi 3500 rpm selama 15 menit untuk mendapatkan supernatan untuk dilakukan pemeriksaan kadar D-dimer, atausupernatandapatdisimpanpadasuhu -2000Cstabilsampai 1 bulan.49

2.2.6.Interpretasi hasil D-dimer

Hasil pemeriksaan kadar D-dimer secara kuantitatif dinyatakan dalam satuan ng/ml. Nilai cut off D-dimer dengan metoda latex agglutination500ng/ml.27 Kadar D-dimer yang lebih dari nilai normal rujukan menunjukkan adanya produk degradasi fibrin dalam kadar yang tinggi, mempunyai arti adanya pembentukan dan pemecahan trombus dalam tubuh. Kadar D-dimer yang normal dapat digunakan untuk menyingkirkan diagnosis banding gangguan pembekuan darah sebagai penyebab dari gejala klinik yang ada.26

2.2.7. Faktor Interferensi51

Tabel 2.2 Faktor-faktor yang mempengaruhi Kadar D-dimer (Dikutip dari : Lippi G)51

2.3.Hubungan D-dimer dengan Stroke Iskemik Akut21,26

Beberapa penelitian menunjukkan bahwa kadar D-dimer meningkat pada fase akut stroke iskemik. Stroke iskemik disebabkan oleh adanya sumbatan trombus atau embolus pada vaskular otak. Trombus tersusun oleh fibrin bersama dengan trombosit, Gp Ib, Gp IIb/IIIa, faktor von willebrand dan faktor jaringan (kolagen). Adanya trombus yang menyumbat aliran darah membuat tubuh akan melakukan homeostasis untuk menghancurkan trombus tersebut. D-dimer merupakan hasil akhir pemecahan fibrin oleh plasmin. Jadi pemeriksaan D-dimer akan sangat bermanfaat baik secara langsung maupun tidak langsung untuk mengetahui adanya

pembentukan maupun pemecahan trombus. Hanya saja pemeriksaan D-dimer ini tidak dapat menunjukkan lokasi terjadinya trombus.

Pada penelitian Smith, ditemukan bahwa fibrinogen, D-dimer, aktivitas PAI-1 dan faktor VIIa memiliki potensi peningkatan dalam memprediksi penyakit koroner atau stroke iskemik pada pria paruh baya. Barber dalam penelitiannya menyatakan bahwa kadar D-dimer yang diukur dengan 3 alat assay laboratorium komersial dapat digunakan sebagai prediktor independent stroke iskemik. Dari hasil-hasil penelitian tadi, sebagian besar menyiratkan D-dimer dapat menjadi suatu petanda trombosis pada manusia.

2.4. KerangkaKonsep

Stroke Iskemik

Tanda klinis disfungsi atau kerusakan jaringan otak yang disebabkan kurangnya aliran darah ke otak.

Gold Standard Stoke Iskemik : “CT-Scan”

Park dkk (Korea 2011) : Korelasi positif antara peningkatan kadar D-dimer dengan volume infark pada CT-scan

Petanda lain yang non invansif, sensitif, spesifik, stabilitas tinggi, mudah dan murah untuk mendeteksi adanya trombus :

“D-dimer” Keterbatasan CT-scan :

- Harga dan biaya

perawatannya mahal

- Sulit mengenali tanda awal

iskemik < 72 jam

- Ketergantungan pada

operator & ahli radiologi

- Efek radiasi

- Tidak untuk pemeriksaan

rutin skrining stroke iskemik

Ustundag dkk :

Hubungan yang kuat antara peningkatan D-dimer dengan mortalitas & perburukan neurologi

BAB 3

METODE PENELITIAN

3.1. Metoda Penelitian

Metoda penelitian dilakukan secara potong lintang.

3.2.Tempat dan Waktu Penelitian

Penelitian dilakukan di Departemen Patologi Klinik dan bekerja sama dengan Departemen NeurologiFakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara / RSUP Haji Adam Malik Medan.

Penelitian dilakukan pada bulan Agustus 2013 sampai dengan Oktober 2013. Penelitian dihentikan bila jumlah sampel minimal tercapai atau waktu pengambilan sampel telah mencapai tiga bulan.

3.3.Populasi dan SampelPenelitian

Populasi terjangkau penelitian ini adalah pasiendengan gejala klinik stroke iskemik akutyang datang di instalasi gawat daruratRSUP Haji Adam Malik Medan mulai bulan Agustus-Oktober 2013.

3.4. Sampel Penelitian

3.4.1. Cara Pengambilan Sampel Penelitian

Pengambilan sampel dilakukan secara konsekutif terhadap semua populasi terjangkau yang memenuhi kriteria penelitian.

3.4.2. Besar Sampel52,53

Untuk uji diagnostik digunakan rumus besar sampel untuk uji hipotesa dengan populasi tunggal :

n ≥

��_(1−∝ 2)���

(1−��)+�_(1−�)���(1−��)�

2

(��−��)2

�(1−∝

2) = Deviatbaku Alpha untuk α = 0,05

 1,96

�(1−�) = Deviatbaku Beta untuk β = 0,10 1,282 Po = Proporsi Stroke IskemikAkut = 0,436

Po – Pa = Beda proporsi yang bermakna di tetapkansebesar = 0,25 Pa = Perkiraanproporsistrokeiskemikakut yang diteliti = 0,68 n = Besar sampel

= 40

3.5. Kriteria Penelitian 3.5.1. Kriteria Inklusi

1. Penderita yang secara klinis terbukti menderita stroke iskemik akut selama < 1 minggu.

2. Bersedia ikut dalam penelitian.

3.5.2. Kriteria Eksklusi

1. Mendapatkan terapi antikoagulant / trombolisis 2. Sepsis

3.6. Ethical Clearance dan Informed Consent

Ethical Clearance diperoleh dari Komite Penelitian Bidang Kesehatan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara dengan Nomor: 270/KOMET/FK USU

Informed Concent diminta secara tertulis dari subjek penelitian atau diwakili oleh keluarganya yang ikut bersedia dalam penelitian setelah mendapat penjelasan mengenai maksud dan tujuan penelitian.

3.7. Cara Kerja

3.7.1. Pengambilan Sampel

1. Data penderita dikumpulkan dari catatan medik dan anamnesis. Pengumpulan data dimulai dari pengumpulan data penderita dengan gejala klinik stroke iskemik akut berdasarkan kriteria siriraj strokescore, yang masuk ke instalasi gawat darurat

2. Dilakukan anamnesis, pemeriksaan fisik dan pengambilan sampel darah sebelum dilakukan CT scan

3. Dilakukan tindakan flebotomi dari vena mediana cubiti sebanyak 3cc dan dimasukkan ke dalam vacutainer(BD Vacutainer) berisi natrium sitrat 3,2%, kadar 0,109 M (9:1). Tempat pungsi vena terlebih dahulu dilakukan tindakan aseptik dengan alkohol 70% dan dibiarkan kering sebelum dilakukan pungsi 4. Sampel darah yang didapat disentrifugasi 3500 rpm selama 15 menit untuk

mendapatkan supernatan, kemudian diperiksa kadar D-dimer dengan alat Dimex Jr, menggunakan metoda latex agglutination, tehnik immunoturbidimetri, dengan satuan ng/ml

5. Bila hasil CT scan didapatkan lesi atau gambaran infark pada jaringan otak, maka dianggap menderita stroke iskemik, sedangkan bila hasil CT scan tidak didapatkan lesi infark maka dianggap bukan stroke iskemik

6. Dilakukan pengolahan data dan uji diagnostik dari hasil yang didapatkan

3.7.2.Pemeriksaan Kadar D-dimer 3.7.2.1. Pra Analitik

Pasien : Tidak ada persiapan khusus Sampel :

• Gunakan sampel plasma sitrat 3,2%

• Tabung penampung plasma sitrat harus terbuat dari plastik dan bertutup rapat (centrifuge tube).

• Segera lakukan pemeriksaan, bila ditunda hanya dalam batas waktu ± 2 jam setelah pengambilan pada suhu kamar

3.7.2.2. Analitik

Cara Kerja

Darah sitrat dengan perbandingan 9 : 1 segera di sentrifugasi selama 15 menit, dengan kecepatan 3500 rpm. Pemeriksaan dilakukan berdasarkan metoda

latex agglutination dengan alat Dimex Jr. Metoda : latex agglutination

Prinsip : immunoturbidimetri Bahan : plasma sitrat

Reagensia

• Latex suspension 0,3% • Reaction buffer

Cara kerja :

1. Masukkan 25 μl plasma ke dalam kuvet 2. Tambahkan 100 μl Reaction Buffer

3. Inkubasi selama > 1 menit

4. Pindahkan kuvet ke “optic”, dan aktifkan “optic”

5. Masukkan 50 μl Latex yang sudah diinkubasi, kemudian aduk homogen. Alat akan start otomatis dan hasil akan terbaca secara otomatis

Gambar 3. 1 Cara Pemeriksaan D-dimer (Dikutip dari : Petunjuk Dimex Jr)50

3.7.2.3. Pasca Analitik

Interpretasi

Hasil pemeriksaan kadar D-dimer secara kuantitatif dinyatakan dalam satuan ng/ml, dengan nilai cut off500 ng/ml.27 Kadar D-dimer yang lebih dari nilai normal rujukan menunjukkan adanya produk degradasi fibrin dalam kadar yang tinggi, mempunyai arti adanya pembentukan dan pemecahan trombus dalam tubuh. Kadar

D-dimer yang normal dapat digunakan untuk menyingkirkan diagnosis banding gangguan pembekuan darah sebagai penyebab dari gejala klinik yang ada.

3.7.3.Prosedur Kalibrasi Pemeriksaan Kadar D-dimer

1. Nyalakan alat Dimex Jr, tunggu alat stabil dan lampu hijau menyala kemudian pilih parameter pemeriksaan DD ( D-dimer )

2. Cek dan set ke default kurva kalibrasi DD pada alat Dimex Jr Default adalah sebagai berikut

Standard mOD

1600 ng/ml 219 mOD

200 ng/ml 28 mOD

3. Inkubasi Latex selama 30 menit pada suhu 37°C pada inkubator reagen Dimex Jr

4. Larutkan TECal DD, TEControl DD low dan TEControl DD high dengan menggunakan aquabidest @ 1 ml

5. Diamkan hingga larut sempurna selama 5 menit, kemudian homogenkan di atas mixer roller selama 10 menit hingga homogen, kemudian diamkan selama 5 menit pada temperatur ruangan

6. Lakukan pengenceran terhadap TECal DD dengan menggunakan IBS buffer sebagai berikut

Konsentrasi Te Cal IBS Buffer

Cal 1 1500 ng/ml 200 µl 200 µl

7. Pipet 25 μl standar ke dalam kuvet dan tambahkan 100 μl Reaction Buffer, kemudian diinkubasi selama 2 menit pada suhu 37°C. Sesudah 2 menit, pindahkan kuvet ke “optic” dan tekan tanda “optic”

Pada display

8. Tambahkan 50 μl Latex yang sudah diinkubasi ke dalam kuvet tersebut kemudian mix 3-5 kali secara perlahan, teratur dan mantap tanpa menimbulkan busa.

9. Lakukan minimal duplo

10. Catat nilai mOD ( optical density ) yang di dapat dari pemeriksaan D-dimer.Ambil nilai rata-rata mOD dari masing-masing pengenceran tersebut 11. Cara memasukan hasil standar kalibrasi pada kertas grafik :

a. Siapkan kertas grafik linear dan masukan nilai rata-rata mOD pada sumbu Y dan konsentrasi pengenceran pada sumbu X. Masukkan nilai rata-rata mOD sesuai konsentrasi masing-masing pengenceran

b. Kemudian tariklah garis untuk menghubungkan satu titik dengan titik yang lain. Jika garis yang terbentuk linear maka nilai rata-rata duplo yang di dapat boleh dimasukan ke dalam memori alat. Jika garis yang dihasilkan tidak linear, maka pengujian harus di ulang hingga mendapatkan garis yang linear.

Grafik 3.1 Grafik Kalibrasi D-dimer

12. Cara memasukkan data standar kalibrasi yang baru pada alat a. Dari parameter DD tekan “MENU”

b. Masukkan nilai konsentrasi ( ng/ml ) standar 1599

c. Ambil nilai rata-rata mOD yang di dapat dari pengenceran standar 1599 kemudian masukkan nilai rata-rata mOD yang didapat ke memori DD alat Dimex Jr (219)

d. Masukkan nilai konsentrasi ( ng/ml ) standar 1

e. Masukkan ke dalam memori alat Dimex Jr nilai mOD untuk konsentrasi 1 ng/ml = 1 mOD

13. Kerjakan kontrol low dan high untuk membuktikan kurva kalibrasi yang baru. Nilai kontrol harus masuk dalam kontrol range yang tertera pada kit insert Dimex Jr.

0 50 100 150 200 250

0 500 1000 1500 2000

ab

so

rb

an

ce

(m

O

D)

Concentration (ng/ml)

Series1 Linear (Series1)

3.7.4.Pemantapan Mutu

Pemantapan mutu dilakukan untuk menjamin dan mendapatkan hasil pemeriksaan yang baik. Sebelum dilakukan pemeriksaan terlebih dahulu dilakukan kalibrasi alat.

3.7.4.1. Kalibrasi Pemeriksaan Laboratorium

Kalibrasi pemeriksaan D-dimer dilakukan dengan menggunakan TECALDD dengan Lot.No 98201720. Kalibrasi dilakukan setiap pemakaian reagen baru.

Tabel 3.1 Hasil Kalibrasi D-dimer

Kalibrator Konsentrasi(ng/ml) Absorbansi(mOD)

CAL 1 1599 218

CAL 2 1599 220

3.7.4.2. Kontrol Kualitas Pemeriksaan D-dimer

Kontrol kualitas pemeriksaan D-dimer menggunakan TEControl DDHigh

dengan Lot.No 97001721, TEControl DD Low dengan Lot.No 97011722. Nilai konsentrasi kontrol harus masuk dalam range yang ditetapkan untuk menjamin akurasi pemeriksaan D-dimer.

Tabel 3.2 Hasil KontrolKualitas D-dimer

No Tanggal

Pemeriksaan Kelompok Pemeriksaan Kontrol High (ng/ml) Nilai Target (ng/ml) Kontrol Low (ng/ml) Nilai Target (ng/ml)

1. 02-08-2013 N= 8 778 726-1210 260 235-436

2. 15-08-2013 N= 6 810 726-1210 310 235-436

3. 04-09-2013 N= 10 800 726-1210 360 235-436

4. 5. 19-09-2013 04-10-2013 N=8 N= 8 810 796 726-1210 726-1210 425 400 235-436 235-436

3.8.Batasan Operasional

• Strok Iskemik adalah tanda klinis disfungsi atau kerusakan jaringan otak yang disebabkan kurangnya aliran darah ke otak sehingga mengganggu kebutuhan darah dan oksigen di jaringan otak.7 Diagnosa ditegakkan berdasarkan gejala dan tanda klinis serta dikonfirmasi dengan pemeriksaan CT-scan kepala sebagai gold standard.43

• CT-scan merupakan suatu alat penunjang diagnostik yang menggunakan pencitraan sinar X dan memiliki kemampuan mendeteksi struktur otak dengan sangat baik, dipakai pada kasus-kasus emergensi dan menentukan tingkatan dalam stroke. Pada stroke iskemik akan nampak gambaran hipodens pada CT-scan.41,42

• Fase akut stroke adalah jangka waktu antara awal mulai serangan stroke yang berlangsung sampai satu minggu.54

• D-dimer adalah konsentrasi D-dimer dalam plasma sitrat, yang diukur dengan menggunakan Dimex Jr, dengan metoda latex agglutination, prinsip immunoturbidimetri dan menggunakan reagen Reaction Buffer, Saline Solution dan Latex suspension 0,3%.50Cut-off point D-dimer adalah 500 ng/ml.26,27

• Sensitivitas adalah kemampuan parameter pemeriksaan untuk mendeteksi suatu penyakit. Sensitivitas merupakan proporsi subyek yang sakit dengan hasil uji diagnostik positif (positif benar) dibandingkan seluruh subyek yang sakit (positif benar+negatif semu). Pada tabel 2x2, sensitivitas = a : (a+c).53 • Spesifisitas adalah kemampuan parameter pemeriksaan untuk menentukan

bahwa subyek tidak sakit. Spesifisitas merupakan proporsi subyek sehat yang memberikan hasil uji diagnostik negatif (negatif benar) dibandingkan dengan

seluruh subyek yang tidak sakit (negatif benar+positif semu). Pada tabel 2x2, spesifisitas = d : (b+d).53

• Positive Predictive Value (PPV) adalah probabilitas seseorang benar-benar menderita penyakit bila hasil uji diagnostiknya positif. PPV merupakan perbandingan antara subyek dengan hasil uji positif benar dengan positif benar+positif semu. Pada tabel 2x2, PPV = a : (a+b).53

• Negative Predictive Value (NPV) adalah probabilitas seseorang tidak menderita penyakit bila hasil ujinya negatif. Pada tabel 2x2, NPV = d :(c+d).53 • Prevalens adalah proporsi kasus dalam suatu populasi pada suatu saat.53 • Likelihood Ratio adalah besarnya kemungkinan subyek yang sakit untuk

mendapatkan hasil uji diagnostik tertentu dibagi kemungkinan subyek tidak sakit akan mendapat hasil yang sama.53

• Likelihood Ratio Positif adalah perbandingan antara proporsi subyek yang sakit yang memberi hasil uji positif dengan proporsi subyek yang sehat yang memberi hasil uji positif. Pada tabel 2x2, likelihood ratio positif = a/(a+c) : b/(b+d) = sensitivitas : (1-spesifisitas).53

• Likelihood Ratio Negatif adalah perbandingan antara proporsi subyek yang sakit dengan hasil uji negatif dengan subyek sehat yang memberi hasil uji negatif. Pada tabel 2x2, likelihood rationegatif = c/(a+c) : d/(b+d) = (1-sensitivitas) : spesifisitas.53

3.9. Analisis Data Statistik53

Data pemeriksaan kadar D-dimer dan CT-scan yang telah terkumpul ditabulasi dan dimasukan ke dalam tabel 2 x 2 dimana jika mencapai angka di atas batas yang ditentukan dimasukan ketegori positif dan di bawah batas yang ditentukan masuk kategori negatif. Hasil positif benar dimasukkan dalam sel a, hasil

positif semu dalam sel b, hasil negatif semu dalam sel c dan hasil negatif benar dalam sel d. Kemudian dilakukan perhitungan untuk mencari sensitivitas, spesifisitas, PPV, NPV, prevalens danlikelihood ratio

PemeriksaanCT scan

(+) (-)

Kadar D-Dimer ≥ 500ng/ml < 500 ng/ml

(+) a b

(-) c d

Kadar D-dimer plasma27

(+) : jika kadar D-dimer plasma ≥ 500 ng/ml (-) : jika kadar D-dimer plasma < 500 ng/ml Pemeriksaan CT-scan

(+) : jika didapatkan lesi infark hipodens

(-) : jika tidak didapatkan lesi infark hipodens atau terdapat gambaran selain lesi infark hipodens

Rumus perhitungan :

• Sensitivitas = a : ( a + c ) • Spesifisitas = d : ( b+ d ) • Positive predictive value = a : ( a + b ) • Negative predictive value = d : ( c + d )

• Prevalens = ( a + c ) : ( a + b + c + d )

• Likehood ratio positive = sensitivitas : (1 – spesifisitas) = a/(a+c) : b/(b+d)

• Likehood ratio negatif = (1 – sensitivita) : spesifisitas = c/(a+c) : d/(b+d)

3.10.Kerangka Kerja

Penderita Stroke IskemikAkut

Anamesa (Siriraj Stroke score) PemeriksaanFisik

Inklusi Eksklusi

PengambilanSampel

Brain CT-Scan Kadar D-Dimer

Hasil (+) Hasil (-) Hasil (+) Hasil (-)

Analisa Data danPenyusunanLapo

BAB 4 HASIL

Penelitian ini dilakukan untuk menentukan nilai diagnostik kadar D-dimer terhadap CT-scan pada stroke iskemik akut, yaitu dengan cara mengukur sensitivity,

spesifisity, Positive Predictive Value(PPV), Negative Predictive Value(NPV), prevalens dan likelihood ratioCT-scan terhadap D-dimer. Penelitian dilakukan secara

cross sectional study di instalasi rawat inap Neurologi RSUP.H.Adam Malik Medan, selama periode Agustus sampai Oktober 2013.

Berdasarkan kriteria inklusi dan eksklusi yang telah ditetapkan, maka didapatkan 40 pasien sebagai subjek penelitian, dengan jumlah laki-laki dan perempuan masing-masing sebanyak 20 orang (50%). Terhadap subjek penelitian dilakukan anamnesa, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan laboratorium.

Hasil penelitian yang didapat adalah sebagai berikut :

Tabel 4.1. Karakteristik Umum Variabel Penelitian

No Variabel Stroke

(n)

Iskemik Akut (%) 1. Jenis Kelamin

Laki-laki Perempuan 20 20 50,0 50,0 2. 3.

Kelompok Usia (Tahun) < 40

40 – 49 50 – 59 60 – 69 > 70 Faktor Risiko

Hipertensi Diabetes Mellitus Dislipidemia Hipertensi + DM

7 7 7 13 6 25 7 4 4 17,5 17,5 17,5 32,5 15 62,5 17,5 10,0 10,0 4. CT-scan

Positif Negatif 27 13 67,5 32,5

Tabel 4.1 menunjukkan bahwa proporsi jenis kelamin antara laki-laki dan perempuan yang menderita stroke iskemik akut sama, yaitu masing-masing sebanyak 20 orang (50%). Kelompok usia terbanyak yaitu usia 60-69 tahun (32,5%), dengan rata-rata usia subjek penelitian adalah 56,80 ± 15,04.

Faktor risiko stroke pada penelitian ini antara lain hipertensi, DM dan dislipidemia. Hipertensi merupakan faktor risiko terbanyak (62,5%). Berdasarkan gambaran CT-scan, didapatkan subjek dengan hasil CT-scan positif sebanyak 27 orang (67,5%).

Tabel 4.2. Distribusi Frekuensi Variabel Penelitian dan Rerata Kadar D-dimer

No Variabel Stroke

(n)

Iskemik Akut (%)

Rerata ± SD (ng/ml)

P-value

1. Jenis Kelamin Laki-laki Perempuan 20 20 50 50

825,70 ± 786,95

1099,65 ± 1187,71 0,395 2.

3.

Kelompok Usia (Tahun) < 40

40 – 49 50 – 59 60 – 69 > 70 CT-scan Positif Negatif 7 7 7 13 6 27 13 17,5 17,5 17,5 32,5 15 67,5 32,5

426 ± 264,98 1288,86 ± 1681,82 1133,43 ± 1015,58 802,92 ± 593,05 1355,16 ± 1208,11

1113,19 ± 1095,54 650,08 ± 720,70

0,395

0,175

Tabel 4.2 menunjukkan tidak ada perbedaan bermakna secara statistik antara variabel jenis kelamin, usia, CT-scan dengan rerata D-dimer (nilai p>0,05).

Tabel 4.3. Hasil Pemeriksaan Kadar D-dimer dan Gambaran CT-scan

Kadar D-dimer (ng/ml)

Gambaran CT-Scan

Jumlah

Positif Negatif

≥ 500 (positif) < 500 (negatif)

Jumlah 21 (52,5%) 6 (15%) 27 (67,5%) 6 (15%) 7 (17,5%) 13 (32,5%) 27 (67,5) 13 (32,5%) 40 (100%)

Tabel 4.3 menunjukkan kadar D-dimer ≥ 500 ng/ml dengan CT-scan (+) sebanyak 52,5%, kadar D-dimer ≥ 500 ng/ml dengan CT-scan (-) sebanyak 15%, kadar D-dimer < 500 ng/ml dengan CT-scan (+) sebanyak 15% dan kadar D-dimer < 500 ng/ml dengan CT-scan (-) sebanyak 17,5%.

Tabel 4.4. Hasil Uji Diagnostik D-dimer terhadap CT-scan

Uji Diagnostik Hasil

Sensitivitas Spesifisitas

Positive predictive value Negative predictive value

Prevalens Likelihood ratio positive Likelihood ratio negative

77,7% 53,8% 77,7% 53,8% 67,5% 1,74 0,43

Hasil uji diagnostik yang didapatkan dari data penelitian ini sesuai dengan data dan penelitian yang terdahulu dimana nilai sensitivitasnya lebih besar dibandingkan nilai spesifisitasnya.

BAB 5 PEMBAHASAN

Penelitian yang dilakukan di RSUP.H.Adam Malik Medan selama kurun waktu Agustus sampai Oktober 2013, didapatkan 40 subjek penelitian yang memenuhi kriteria inklusi, yaitu penderita stroke iskemik akut, dengan distribusi jenis kelamin antara laki-laki dengan perempuan sama masing-masing 20 orang (50%), tabel 4.1. Hal yang sama pernah dilaporkan oleh Bergey (2001) di Norwey. Hal yang berbeda didapati pada penelitian Hirano (2011) di Jepang. Hal ini mungkin dapat terjadi karena perbedaan kultur, gaya hidup, sosial dan ekonomi.55,56

Pada penelitian ini juga didapati kadar rerata D-dimer pada perempuan lebih tinggi dibandingkan dengan laki-laki [(1099,65 ± 1187,71) vs (825,70 ± 786,95) ng/ml] tetapi secara statistik tidak berbeda bermakna (nilai p=0,395), tabel 4.2. Jenis kelamin tidak mempengaruhi kadar D-dimer pada kejadian tromboemboli.19

Usia subjek pada penelitian ini 27 sampai 86 tahun, dengan nilai rerata 56,80 ± 15,04. Sebaran usia terbanyak adalah pada kelompok usia 60-69 tahun (32,5%), tabel 4.1. Hasil ini sama denganpenelitian yang dilakukan oleh Shintani (1992) di Jepang57, Van Kooten (1996) di Belanda58 dan Runtewene(1996) di Jakarta.54American HeartAssociationmengatakan bahwa insiden stroke iskemik mulai rentang usia 55-64 tahun sebanyak 11% mengalami peningkatan seiring dengan pertambahan usia.59Siregar F (2002) di Medan dengan desain case control

melaporkan bahwa usia berpengaruh terhadap terjadinya stroke iskemik, dimana pada kelompok usia ≥ 45 tahun risiko terkena stroke dengan OR 9,451 kali dibandingkan usia < 45 tahun.60Hal ini disebabkan karena pada usia lanjut merupakan suatu rentang kehidupan yang ditandai dengan perubahan atau

penurunan fungsi tubuh, dimana subjek usia tua mengalami penurunan elastisitas pembuluh darah.61

Pada penelitian ini juga didapatkan peningkatan kadar D-dimer pada usia yang lebih tua (tabel 4.2).Tataru (1999) di Jerman menyatakan bahwa terjadi peningkatan kadar D-dimer sebanyak 75% pada usia > 60 tahun dibandingkan usia < 40.62 Beberapa teori menyatakan bahwa kejadian trombosis meningkat dengan meningkatnya usia. Bahkan usia dianggap sebagai faktor risiko trombosis, namun mekanisme peningkatan kejadian trombosis pada usia lanjut belum diketahui secara pasti. Diperkirakan faktor protrombotik meningkat pada usia lanjut tanpa diimbangi faktor antitrombotik.63

Pada penelitian ini didapatkan faktor risiko terbanyak yang berperan pada stroke iskemik adalah hipertensi (62,5%), tabel 4.1. Hasil ini sesuai dengan hasil penelitian yang dilakukan oleh Tanaseseu (2008) di Romania dan Shan-Shan (2010) di China.64,65Hipertensi merupakan faktor risiko utama yang dapat meningkatkan risiko terjadinya stroke 2-4 kali lipat. Hipertensi sangat berpengaruh pada peredaran darah otak karena menyebabkan terjadinya penebalan dan remodeling pembuluh darah hingga memperkecil diameternya. Peningkatan tekanan darah akan lebih mempercepat terjadinya plak, kerusakan pembuluh darah endotel dan memudahkan ruptur plak kemudian terbentuk trombus.66,67

Pada penelitian ini didapatkan kadar rerata D-dimer pada kelompok CT-scan positif lebih tinggi dibandingkan kelompok CT-scan negatif, namun secara statistik perbedaan ini tidak bermakna (nilai p=0,175). Pada beberapa subjek penelitian dengan hasil CT-scan negatif, didapatkan juga hasil D-dimer yang tinggi. Hal ini mungkin disebabkan karena lesi infark pada CT-scan baru terlihat setelah 72 jam setelah serangan. Pada penelitian ini didapatkan juga hasil kadar D-dimer yang tidak

meningkat dengan CT-scan negatif. Hal ini sesuai dengan teori yang dikemukakan oleh Fisher dan Francis, dimana pada stroke iskemik subtipe lakunar, trombus terlalu kecil untuk memproduksi peningkatan D-dimer untuk dideteksi sehingga kadar D-dimer dalam batas normal, dan kemungkinan lain adanya proses non trombosis, degenerasi pembuluh darah yang berhubungan dengan hipertensi arteri atau diabetes.24

Hasil rerata kadar D-dimer baik menurut jenis kelamin, usia, faktor risiko maupun gambaran CT-scan-nya, didapatkan nilai standard deviasi yang cukup besar. Hal ini disebabkan karena kadar D-dimer dipengaruhi oleh banyak faktor antara lain trauma, pasca bedah, infeksi, kehamilan, keganasan, penyakit hati, obat antikoagulan, usia dan riwayat stroke sebelumnya.26,51 Sebagian faktor tersebut telah disingkirkan saat menetapkan kriteria inklusi. Namun faktor usia belum disingkirkan sehingga dapat mempengaruhi hasil pemeriksaan kadar D-dimer pada penelitian ini.

Hasil uji diagnostik yang didapatkan daripenelitian ini dengan menggunakan

cut-off point 500 ng/ml dan metoda latex agglutination yaitu sensitivitas sebesar 77,7%, spesifisitas 53,8%, positive predictive value 77,7%, negativepredictive value

53,8%, prevalens 67,5%, likelihood ratio positive 1,74 dan likelihood ratio negative

0,43.

Takano dkk mendapatkan nilai sensitivitas 80% dan spesifisitas 77%,dengan

cut-off point 300 ng/ml, membedakan stroke kardioemboli dengan aterotrombosis dan lakunar.Ageno dkk mendapatkan sensitifitas sebesar 59,3%, spesivisitas 93,2%,

positive predictive value72,7% dan negative predictive value 88,2%, dengan cut-off point 200 ng/ml pada penentuan stoke lakunar.Sedangkan Isenegger dalam penelitiannya menyatakan sentivitas 100% dan spesifisitas 52% pada penentuan

stroke kardioemboli yang dilakukan pengukuran kadar D-dimer setelah 6 jam onset.24,68

Ada beberapa perbedaan antara penelitian ini dengan penelitian-penelitian sebelumnya. Penelitian ini menggunakan populasi ras Asia khususnya Indonesia, sedangkan penelitian sebelumnya populasi sampel yang digunakan adalah ras Kaukasia. Belum ada teori yang menyatakan bahwa faktor ras berpengaruh terhadap hasil pemeriksaan kadar D-dimer plasma. Perbedaan selanjutnya adalah pada beberapa penelitian sebelumnya menggunakan metoda yang berbeda yaitu metoda Enzym Linked Immunosorbent Assay (ELISA) dan automated latex agglutination dan juga dengan cut-off point yang berbeda.

BAB 6

KESIMPULAN DAN SARAN

6.1. KESIMPULAN

Berdasarkan hasil penelitian ini, dapat disimpulkan bahwa pemeriksaan kadar D-dimer plasma dapat digunakan sebagai exclusiondiagnostic pada stroke iskemik akut mengingat nilai sensitivitas lebih besar dibanding nilai spesifisitasnya.

6.2. SARAN

Pemeriksaan D-dimer dapat digunakan untuk membantu klinisi sebagai pemeriksaan awal pada stroke iskemik akut sebelum dilakukan pemeriksaan CT-scan.

LAMPIRAN 5 Data Penelitian

No Nama Umur

(Tahun) Sex

D-dimer (ng/ml)

CT-scan RPT

Waktu Kejadian (Hari Sebelum Masuk Rumah Sakit/SMRS)

1. IL 45 L 167 Negatif Hipertensi 5

2. Z 62 L 587 Positif DM 6

3. Y 63 P 903 Positif Hipertensi 3 4. BL 59 L 100 Negatif Hipertensi 4 5. M 46 P 5000 Positif Hipertensi 3 6. SS 61 L 917 Positif Hipertensi 1 7. N 32 P 111 Positif Hipertensi 6 8. AI 57 P 1000 Negatif Hipertensi +

DM 5

9. R 46 P 792 Negatif Hipertensi 2 10. TR 56 L 1200 Positif Hipertensi 2 11. EN 70 L 1100 Positif Dislipidemia 5

12. IH 42 L 300 Positif DM 6

13. C 27 L 520 Positif Dislipidemia 6 14. RS 87 P 2100 Negatif Hipertensi 1 15. R 31 P 115 Negatif Hipertensi 4 16. CN 55 L 2100 Positif Hipertensi 2

17. M 70 L 718 Positif DM 1

18. SN 57 L 578 Negatif Hipertensi +

DM 2

19. H 38 P 600 Positif Hipertensi 4 20. SH 63 P 100 Negatif Hipertensi 5 21. T 38 P 700 Negatif Dislipidemia 3 22. NS 68 L 316 Positif Hipertensi 6 23. SS 67 P 258 Negatif Dislipidemia 5 24. OR 63 L 280 Negatif Hipertensi 3 25. MS 45 L 741 Positif Hipertensi 3 26. WW 38 P 236 Positif Hipertensi 5 27. MW 76 L 105 Negatif Hipertensi +

DM 4

28. R 73 L 2955 Positif Hipertensi +

DM 1

29. M 71 P 105 Positif DM 2

30. M 69 L 2347 Positif Hipertensi 3 31. DM 34 L 700 Positif Hipertensi 6 32. PS 59 L 133 Positif Hipertensi 4 33. BS 69 P 822 Positif Hipertensi 2 34. RL 53 P 2823 Positif Hipertensi 2 35. N 64 P 1400 Positif Hipertensi 4

37. DM 73 P 710 Positif Hipertensi 5

38. JS 86 P 2156 Negatif DM 3

39. M 50 P 1372 Positif Hipertensi 1

LAMPIRAN 6

DAFTAR RIWAYAT HIDUP

IDENTITAS

Nama : dr. Yessi Mayke

Pangkat/NRP : Kapten Ckm (K) / 11060010251179 Tempat/Tgl.Lahir : Jakarta / 11 Nopember 1979 Suku/Bangsa : Batak /Indonesia

Agama : Kristen Protestan

Alamat : Jl. Karya Mesjid Lingkungan VIII, No.12 Sei Agul Medan

Keluarga

Suami : Kapten Ckm dr. Mario B.P.Tambunan Anak : 1. Regina Ezra Marcie Tambunan

2. Reagen Harisson Efraim Tambunan

PENDIDIKAN

1. SD. Strada Wiyatasana, Jakarta : Tahun 1992 2. SMP 107, Jakarta : Tahun 1995 3. SMA 38, Jakarta : Tahun 1998 4. Fakultas Kedokteran UPN ‘Veteran’ Jakarta : Tahun 2005

5. Mengikuti Pendidikan Dokter Spesialis Patologi Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/ RSUP. H. Adam Malik Medan, mulai 03 Januari 2011 s/d sekarang

RIWAYAT PEKERJAAN

1. PAMA Ditkes, Jakarta, Tahun 2006 2. PAMA Kesdam III/SLW, Tahun 2006

3. Paurmed RS.Sariningsih, Kesdam III/SLW, Tahun 2007-2008 4. Paurmed RS. Kencana, Kesdam III/SLW, Tahun 2008-2009 5. Kaurkeskureh Kesdam I/BB, Tahun 2008-2010

PERKUMPULAN PROFESI

1. Anggota IDI

2. Anggota PDS Patklin

PARTISIPASI DALAM KEGIATAN ILMIAH

1. The Malacca Strait Haematology-Oncology Symphosia, Medan 2011 2. Bridging The Clinical Pathology Sciences After 35 Years Of Being The

Education Center In Indonesia, Medan 2011

3. New Trends in Vaccination And Infection Control, Medan 2011

4. The 8th National Congress The 12th Annual Scientific Meeting Indonesian Association of Clinical Pathologists and Medical Equipment Exhibition, Yogyakarta 2013

5. Peserta Presentasi Makalah Bebas dalam KONAS VIII-PIT XII 2013 PDS PATKLIN, Yogyakarta 2013

PELATIHAN/WORKSHOP

1. Tatalaksana Demam Berdarah Dengue, Medan 2011

JOURNAL READING

1. The etiology of efusi pleura in children

2. Time to positivity of microorganism with Bactec 9050

3. Management of obesity and outcome of hepatitis C treatment

4. Management of bleeding in acquired hemophilia A: result from the EACH 2 5. Mean platelet volume in patients with slow coronary flow and its relationship

with clinical presentation

6. Beta-2 microglobulin as a predictor of peripheral arterial disease in diabetes: the effect of estimated glomerular filtration

7. Antibiotic screening of urine culture as a useful of quality audit

TULISAN

1. Elektroforesis Kapiler

2. Respon Imun Terhadap Infeksi Virus RNA 3. Extended Spectrum Beta Lactamase (ESBL) 4. Interaksi Respon Imun dengan Faktor Koagulasi 5. Paroksismal Nokturnal Hemoglobinuria

6. Diare Persisten yang disebabkan oleh Bakteri Proteus mirabillis pada HIV/AIDS

7. Pankreatitis Akut

8. Pemantapan Mutu di Bidang Kimia Klinik 9. Hepatitis Autoimun