Hubungan Antara Profil Lipid Dengan Rasio Proinsulin Insulin Pada Individu Dengan Toleransi Glukosa Normal
5
BAB II
TINJAUAN KEPUSTAKAAN
2.1 Diabetes Melitus (DM)
Diabetes Melitus tipe 2 merupakan suatu kelompok penyakit metabolik
dengan karakteristik hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin,
kerja insulin atau keduanya. WHO merumuskan bahwa DM merupakan suatu
kumpulan masalah anatomi dan kimiawi dari sejumlah faktor dimana didapati
defisiensi insulin absolut atau relatif dan gangguan fungsi insulin. 5
Menurut laporan WHO, Indonesia menempati urutan ke empat terbesar dari
jumlah penderita diabetes melitus dengan prevalensi 8,6% dari total penduduk
sedangkan posisi urutan diatasnya yaitu India, China dan Amerika Serikat dan
WHO memprediksi kenaikan jumlah penyandang DM di Indonesia dari 8,4 juta
pada tahun 2000 menjadi sekitar 21,3 juta pada tahun 2030. Senada dengan WHO,
International Diabetes Foundation (IDF) pada tahun 2009 memprediksi kenaikan
jumlah penyandang DMT2 dari 7 juta pada tahun 2009 menjadi 12 juta pada
tahun 2030. Dari laporan tersebut menunjukkan peningkatan jumlah penyandang
DM sebanyak 2-3 kali lipat pada tahun 2030.4,10
DMT2 ditandai dengan RI perifer dan sekresi insulin yang tidak memadai
oleh sel β pankreas. DMT2
adalah gangguan heterogen disebabkan oleh
kombinasi faktor genetik terkait dengan gangguan sekresi insulin , RI dan faktor
lingkungan seperti obesitas , konsumsi makanan yang berlebih , kurang olahraga ,
dan stres serta penuaan. Hal ini biasanya penyakit multifaktorial yang melibatkan
gen dan faktor lingkungan 3
Perkembangan DMT2 dikarakteristikkan dengan adanya RI, yang pada
tahap awal menyebabkan peningkatan sekresi insulin. Namun setelah beberapa
tahun, kondisi ini akan diikuti dengan penurunan massa sel pankreas yang
kemudian tidak dapat lagi mengkompensasi kondisi RI yang akan mengakibatkan
timbulnya berbagai manifestasi DMT2. Selain hiperglikemia, adanya peningkatan
dari asam lemak bebas yang bersirkulasi, peningkatan trigliserida dan small dense
LDL serta penurunan kadar HDL-C yang disertai dengan penurunan komponen
Universitas Sumatera Utara
6
apolipoproteinA-I (apoA-I) adalah gambaran kondisi yang dijumpai pada DMT2.
Kondisi dislipdemia pada diabetes ini berkontribusi pada peningkatan risiko
kardiovaskular. Namun lebih jauh lagi , beberapa studi epidemiologi terbaru telah
menunjukkan bahwa HDL-C yang rendah, hipertrigliserida, dan small dense LDL
adalah kondisi yang mendahului timbulnya manifestasi DMT2 dan merupakan
faktor risiko independen kejadian DMT2. Keadaan – keadaan ini pada awalnya
dijelaskan sebagai akibat yang terjadi oleh karena RI dibandingkan sebagai
penyebab pre diabetik dislipidemia yang kemudian berperan dalam patogenesis
DMT2. Namun, berbagai data terbaru dari studi – studi pada hewan percobaan
dan spesimen sel pankreas serta islet cell manusia menunjukkan lipoprotein
ternyata berperan dalam patogenesis terjadinya RI serta terjadinya gangguan pada
sel β pankreas dan/atau sekresi insulin.11
2.2 Dislipidemia
Dislipidemia didefinisikan sebagai kelainan metabolisme lipid yang
ditandai berupa peningkatan LDL-C,TG , kolesterol total dan penurunan HDL-C .
Agar lipid dapat larut dalam darah, molekul lipid harus terikat pada molekul
protein (yang dikenal dengan nama apoprotein, yang sering disingkat dengan
nama Apo). Senyawa lipid dengan apoprotein dikenal sebagai lipoprotein.
Tergantung dari kandungan lipid dan jenis apoprotein yang terkandung maka
dikenal lima jenis lipoprotein yaitu kilomikron, very low density lipoprotein
(VLDL), intermediate density lipoprotein (IDL), low density ipoprotein (LDL)
dan high density lipoprotein (HDL).5
Berbagai klasifikasi dapat ditemukan dalam kepustakaan, tetapi yang
mudah digunakan adalah pembagian dislipidemia dalam bentuk dislipidemia
primer dan dislipidemia sekunder. Dislipidemia primer adalah dislipidemia akibat
kelainan genetik. Pada dislipidemia primer, pasien dislipidemia yang moderat
biasanya disebabkan oleh hiperkolesterolemia poligenik dan dislipidemia
kombinasi familial. Dislipidemia berat umumnya karena hiperkolesterolemia
familial, dislipidemia remnan dan hipertrigliseridemia primer. Pankreatitis akut
merupakan manifestasi umum hipertrigliseridemia yang berat. Dislipidemia
sekunder adalah dislipidemia yang terjadi akibat suatu penyakit lain misalnya
Universitas Sumatera Utara
7
hipotiroidisme, sindroma nefrotik, diabetes melitus dan sindroma metabolik.
Penatalaksanaan penyakit primer akan memperbaiki dislipidemia yang ada.
Dalam hal ini pengobatan penyakit primer yang diutamakan. Akan tetapi, pada
pasien DMT2 pemakaian obat hipolipidemik sangat dianjurkan, sebab risiko
koroner pasien tersebut sangat tinggi. Pasien DMT2 dianggap mempunyai risiko
yang sama untuk mengalami sindroma koroner akut dengan pasien penyakit
jantung koroner. 12
Untuk pemeriksaan kadar kolesterol total, LDL-C dan HDL-C dengan
cara direk tidak perlu berpuasa. Sebaliknya untuk pemeriksaan kadar trigliserida
diharuskan berpuasa 12-16 jam, agar mendapatkan kadar trigliserida endogen
(bukan dari makanan). Oleh karena untuk pemeriksaan penyaring mutlak
diperiksa keseluruhan profil lipid, maka pasien dianjurkan agar berpuasa 12-16
jam semalam sebelumnya. Pada saat ini hampir semua laboratorium sudah
menggunakan pemeriksaan kolesterol LDL-C cara direk. Apabila belum
memungkinkan, maka kadar kolesterol LDL-C dihitung menggunakan rumus
Friedewald yaitu: LDL = kolesterol total – HDL – TG / 5. Perlu diingat bahwa
penggunan rumus ini hanya berlaku bila kadar TG kurang dari 400 mg/dl. 4
Universitas Sumatera Utara
8
Tabel 2.1 Interpretasi kadar lipid plasma menurut National Cholesterol Education
Program, Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III)*
Lipid
Kolesterol LDL
Kolesterol total
Kolesterol HDL
Trigliserida
Kadar (mg/dl)
Interpretasi
< 100
Optimal
100 – 129
Mendekati optimal
130 – 159
Sedikit tinggi (borderline)
160 – 189
Tinggi
≥ 190
Sangat tinggi
< 200
Diinginkan
200 – 239
Sedikit tinggi (borderline)
≥ 240
Tinggi
< 40
Rendah
≥ 60
Tinggi
< 150
Optimal
150 – 199
Sedikit tinggi (borderline)
200 – 499
Tinggi
≥ 500
Sangat tinggi
* PERKENI 2015
2.3 Fungsi Sel β Pankreas
Sel β pankreas manusia mensekresi sekitar 40-50 unit insulin per hari pada
orang dewasa normal. Kadar insulin basal dalam darah puasa kira-kira 10 µU/mL
(0,4 ng/mL atau 69 pmol/L). Pada subjek kontrol normal, insulin jarang
meningkat melampaui 100 µU/mL (690 pmol/L) sesudah makan. Kadar insulin
perifer mulai meningkat kira-kira 8-10 menit sesudah menelan makanan dan
mencapai kadar puncaknya dalam darah tepi sesudah 30-45 menit. Keadaan ini
diikuti oleh penurunan cepat kadar glukosa plasma post-prandial, yang akan
kembali ke nilai normal dalam 90-120 menit. Sekresi insulin basal, yang terjadi
tanpa adanya rangsangan eksogen, adalah jumlah insulin yang disekresi dalam
keadaan puasa.13
Sekresi insulin yang dirangsang adalah sekresi yang terjadi sebagai respons
terhadap rangsang eksogen. Secara in vivo merupakan respons sel-sel B terhadap
makanan yang ditelan. Glukosa merupakan perangsang pelepasan insulin yang
paling poten. Jika kadar glukosa dalam sistem mendadak meninggi, maka terjadi
Universitas Sumatera Utara
9
suatu lonjakan sekresi insulin awal yang berlangsung singkat (fase awal); jika
kadar glukosa dipertahankan pada tingkat ini, maka pelepasan insulin perlahanlahan berkurang dan kemudian mulai meningkat lagi mencapai tingkat yang stabil
(fase lanjut). Namun demikian, rangsang kadar glukosa yang tinggi dan menetap
(4 jam in vitro atau >24 jam in vivo) menyebabkan suatu desensitisasi reversibel
dari respons sel-sel B terhadap glukosa tetapi tidak terhadap rangsang lain. 13
Hingga kini, mekanisme pelepasan insulin akibat rangsangan glukosa
masih belum sepenuhnya dimengerti. Glukosa telah diketahui dapat masuk ke
dalam sel-sel β pankreas melalui difusi pasif yang diperantarai oleh suatu protein
membran spesifik yang disebut glucose transporter-2 (GLUT-2). Berdasarkan
sifatnya yang relatif berafinitas rendah terhadap glukosa, maka protein ini lebih
efektif dalam mempermudah transportasi glukosa pada keadaan hiperglikemia
sesudah makan dibandingkan transportasi pada kadar gula darah yang lebih
rendah
selama
berpuasa
malam
hari.
Terdapat
kumpulan
mengisyaratkan bahwa metabolisme glukosa merupakan
hal
data
yang
yang
esensial
dalam merangsang pelepasan insulin.13
DMT2 mencapai 90% dari seluruh kasus diabetes dan ditandai berupa RI
dan defek sekresi insulin oleh sel β pankreas. Walaupun mana yang lebih utama
antara gangguan sensitifitas versus sekresi insulin masih diperdebatkan, namun
telah diterima secara luas bahwa hiperglikemia pada diabetes tidak akan muncul
tanpa disfungsi sel β pankreas. Gangguan pada fungsi sel β mengarah menjadi
penurunan respon sekresi insulin terhadap glukosa yang mana merupakan
penanda atas transisi dari keadaan pre diabetes menjadi diabetes. Diantara dari
berbagai faktor yang berperan, hiperlipidemia memainkan peran yang penting
dalam patogenesis disfungsi sel β pankreas.14
2.4.Indeks penentuan derajat kerusakan sel β pankreas
Hal ini dapat dinilai dengan pemeriksaan kadar insulin, proinsulin, dan
sekresi C-peptide, penilaian HOMA , dan tingkat gangguan toleransi glukosa juga
bermanfaat untuk penilai kerusakan ini .5
Universitas Sumatera Utara
10
2.4.1. Penilaian homeostatik (Homeostatic model assessment /HOMA)
Penilaian homeostatik (HOMA) dari fungsi sel-β (B) dan RI pertama
ditemukan tahun 1985. Model HOMA digunakan untuk mengetahui sensitivitas
insulin dan fungsi sel-β dari konsentrasi plasma insulin dan glukosa puasa.
Hubungan antara glukosa dan insulin pada status basal menunjukkan
keseimbangan antara pengeluaran glukosa hepatik dan sekresi insulin, yang
ditingkatkan oleh lengkung umpan balik antara hati dan sel-β.13
Penurunan fungsi sel-β dibentuk oleh perubahan respon sel-β terhadap
konsentrasi glukosa plasma. Sensitivitas insulin dibentuk dari penurunan efek dari
konsentrasi insulin plasma baik di hati maupun di perifer. Pada kedua situasi,
pergantian glukosa tetap konstan. Tidak ada perbedaan antara sensitivitas insulin
hepatik dan sensitivitas insulin perifer. Bentuk asli HOMA oleh Matthews dkk
berisi perkiraan matematika yang sederhana dari nilai nonlinear ke persamaan
yang berulang, persamaan ini secara luas digunakan dan disederhanakan menjadi:
HOMA1-IR = (FPI x FPG) /22,5
HOMA1-B = (20 x FPI)/(FPG-3,5)
untuk RI dan fungsi sel-β (B), masing-masing, dimana FPI fasting plasma insulin
adalah Konsentrasi plasma insulin puasa (mU/l) dan FPG fasting plasma glukosa
adalah glukosa plasma puasa (mmol/l)13
Namun, HOMA tidak dapat digunakan secara akurat apabila sel-β tertekan
sedemikian rupa sehingga mengekskresikan proinsulin bersamaan atau sebagai
pengganti insulin dalam keadaan puasa. Penilaian proinsulin puasa merupakan
indikator yang sangat spesifik untuk disfungsi lanjut dari sel-β dan secara klinis
signifikan.4
2.4.2 Proinsulin.
Proinsulin merupakan suatu rantai tunggal dengan 86 asam amino,
termasuk rantai A dan B dari molekul insulin plus suatu segmen penghubung
yang terdiri dari 35 asam amino. Enzim-enzim konversi (agaknya protease mirip
tripsin dan karboksipeptidase-B)
memisahkan dua pasang asam-asam amino
dibasik (tiga arginin dan satu lisin) dari molekul proinsulin. Hasilnya adalah suatu
molekul insulin dengan 51 asam amino dan residu yang terdiri dari 31 asam
Universitas Sumatera Utara
11
amino, yaitu peptida C. Sejumlah kecil proinsulin yang dihasilkan pankreas dapat
lolos dari proses pemecahan dan disekresi dalam bentuk utuh ke dalam aliran
darah bersama dengan insulin dan peptida C. 15
Pada orang sehat, hanya sebagian kecil dari
proinsulin intak
(postprandial) dilepaskan ke dalam sirkulasi. Progresifnya RI
menyebabkan
peningkatan permintaan untuk insulin. Dengan demikian kapasitas enzim yang
diperlukan dalam pengolahan pembelahan dapat habis, dan sebagian prekursor
atau proinsulin intak disekresikan selain dari insulin dan C-peptida. Proinsulin
intak berikatan dengan reseptor insulin. Namun, ia memiliki hanya 10-20% dari
efek penurun glukosa insulin namun mempunyai aktivitas adipogenetic yang
sebanding. Fungsi sel β pankreas dan konversi proinsulin menjadi insulin akan
menurun
seiring
dengan
bertambahnya
usia.
Keadaan
keadaan
yang
mempengaruhi fungsi sel β pankreas ini tidak dapat dihindari oleh karena faktor
pertambahan usia ini .15,16,17
Di masa lalu, tes nonspesifik konvensional menunjukkan reaktivitas silang
yang tinggi dengan berbagai fraksi molekul yang mirip proinsulin. Hal ini
memberikan kesimpulan parsial dan kadang-kadang tidak benar tentang peran
proinsulin dalam prediksi dan diagnosis disfungsi sel-beta dan perkembangan
DMT2. Tes stabil baru telah dikembangkan yang dapat membedakan antara
proinsulin intak dengan produk pecahannya yang spesifik maupun yang tidak
spesifik.17,18 Penggunaan tes ini dalam studi epidemiologi dan intervensi telah
membantu untuk mendapatkan pemahaman yang lebih baik tentang disfungsi selbeta dan hubungannya dengan risiko RI dan kardio-vaskular. Terutama adalah
spesifik proinsulin intak enzyme-linked immunosorbent assay baru (ELISA) yang
dapat dengan mudah dimasukkan ke dalam laboratorium rutin dan tidak
memerlukan instrumentasi yang lebih spesifik.16,18
2.4.3 Insulin.
Insulin adalah suatu protein yang terdiri dari 51 asam amino yang
terkandung dalam dua rantai peptida: rantai A dengan 21 asam amino, dan rantai
B dengan 30 asam amino. Rantai ini dihubungkan oleh dua jembatan disulfida. Di
samping itu, terdapat pula suatu jembatan disulfida dalam rantai yang
Universitas Sumatera Utara
12
menghubungkan posisi 6 dan 11 dari rantai A. Berat molekul insulin adalah
5808.19
Pankreas manusia mensekresi sekitar 40-50 unit insulin per hari pada
orang dewasa normal. Kadar insulin basal dalam darah puasa kira-kira 10 µU/mL
(0,4 ng/mL atau 69 pmol/L). Pada subjek kontrol normal, insulin jarang
meningkat melampaui 100 µU/mL (690 pmol/L) sesudah makan. Kadar insulin
perifer mulai meningkat kira-kira 8-10 menit sesudah menelan makanan dan
mencapai kadar puncaknya dalam darah tepi sesudah 30-45 menit. Keadaan ini
diikuti oleh penurunan cepat kadar glukosa plasma post-prandial, yang akan
kembali ke nilai-nilai normal dalam 90-120 menit.19
Sekresi insulin basal, yang terjadi tanpa adanya rangsangan eksogen
adalah jumlah insulin yang disekresi dalam keadaan puasa. Walaupun diketahui
bahwa kadar glukosa di bawah 80-100 mg/dl (4,4-5,6 mmol/L) tidak merangsang
pelepasan insulin, telah diperlihatkan bahwa adanya glukosa (dalam sistem in
vitro) untuk efektifnya kebanyakan pengatur sekresi insulin lain yang sudah
diketahui.19
Sekresi insulin yang dirangsang adalah sekresi yang terjadi sebagai
respons terhadap rangsang eksogen. Secara in vivo merupakan respons sel-sel-β
terhadap makanan yang ditelan. Glukosa merupakan perangsang pelepasan insulin
yang paling poten. Jika kadar glukosa dalam sistem mendadak meninggi, maka
terjadi suatu lonjakan sekresi insulin awal yang berlangsung singkat (fase awal);
jika kadar glukosa dipertahankan pada tingkat ini, maka pelepasan insulin
perlahan-lahan berkurang dan kemudian mulai meningkat lagi mencapai tingkat
yang stabil (fase lanjut). Namun demikian, rangsang kadar glukosa yang tinggi
dan menetap (> 4 jam in vitro atau > 24 jam in vivo) menyebabkan suatu
desensitisasi reversibel dari respons sel- sel-β terhadap glukosa tetapi tidak
terhadap rangsang lain.19
Hingga kini, mekanisme pelepasan insulin akibat rangsangan glukosa
masih belum sepenuhnya dimengerti. Glukosa telah diketahui dapat masuk ke
dalam sel- sel-β pankreas melalui difusi pasif yang diperantarai oleh suatu protein
membran spesifik yang disebut GLUT-2. Berdasarkan sifatnya yang relatif
berafinitas rendah terhadap glukosa, maka protein ini lebih efektif dalam
Universitas Sumatera Utara
13
mempermudah transportasi glukosa pada keadaan hiperglikemia sesudah makan
dibandingkan transportasi pada kadar gula darah yang lebih rendah selama
berpuasa malam hari. Terdapat kumpulan data yang mengisyaratkan bahwa
metabolisme glukosa adalah esensial dalam merangsang pelepasan insulin.
Kenyataannya, obat-obat seperti 2- deoksiglukosa yang menghambat metabolisme
glukosa dapat mengganggu pelepasan insulin.19
Telah dibuktikan bahwa pelepasan insulin memerlukan kalsium.
Penjelasan yang diajukan adalah granula-granula matang yang mengandung
insulin dalam sel-β melekat linear pada mikrotubulus, yang akan berkontraksi
setelah suatu pajanan terhadap kalsium intraselular yang tinggi, dengan demikian
akan melontarkan granula-granula tersebut. Berikut ini adalah efek-efek glukosa
terhadap gerakan ion kalsium yang telah dibuktikan: (1) Ambilan kalsium
meningkat akibat stimulasi glukosa pada sel β. (2) Efluks kalsium dari sel
diperlambat oleh beberapa kerja glukosa. (3) Mobilisasi kalsium dari
kompartemen mitokondria terjadi sekunder dari induksi Cyclic adenosine
monophosphate (cAMP) oleh glukosa.20,21
Faktor-faktor lain yang terlibat dalam pengaturan sekresi dapat dibedakan
menjadi tiga kategori: stimulan langsung yang diketahui merangsang pelepasan
insulin secara langsung; penguat, yang tampaknya mempotensiasi respons sel-β
terhadap glukosa; dan penghambat. Kerja dari agen-agen penguat-banyak di
antaranya merupakan hormon-hormon saluran cerna yang dirangsang oleh
menelan makanan-menjelaskan pengamatan mengenai respons insulin terhadap
makanan yang lebih besar daripada respons terhadap bahan-bahan yang diberikan
secara intravena.20
2.4.4 Rasio Proinsulin-Insulin.
Peningkatan tidak seimbang dari proinsulin terhadap insulin terlihat pada
pasien diabetes dan telah terbukti dapat memprediksi terjadinya DMT2 pada
individu yang berisiko mendapat penyakit tersebut. Peningkatan rasio proinsulininsulin disebabkan peningkatan sekresi karena kebutuhan. Keadaan resistensi dari
insulin dan kondisi hiperglikemi yang terus menerus mengakibatkan pelepasan
imature proinsulin yang berlebihan. Progresifnya RI menyebabkan peningkatan
Universitas Sumatera Utara
14
permintaan untuk insulin. Dengan demikian kapasitas enzim yang diperlukan
dalam pengolahan pembelahan dapat habis, dan sebagian prekursor atau
proinsulin intak disekresikan selain dari insulin dan C-peptida. Selanjutnya, rasio
proinsulin-insulin berkorelasi negatif dengan sekresi insulin baik pada subjek
sehat maupun penderita diabetes, menyiratkan bahwa peningkatan proinsulin dan
rasio proinsulin-insulin merupakan prediktor kuat untuk disfungsi sel-β. Hal ini
penting untuk menunjukkan bahwa level proinsulin dapat menjadi penanda
spesifik untuk memprediksi RI pada orang dengan DMT2, sehingga rasio
proinsulin-insulin yang menggunakan proinsulin diharapkan dapat menjadi
penanda disfungsi sel-β yang lebih akurat. Selain itu faktor usia,obesitas dan
distribusi lemak dalam tubuh juga berhubungan dengan konsentrasi insulin,
proinsulin dan rasio proinsulin-insulin.16,18,22
2.4.5 C-peptide.
Merupakan rantai tunggal asam amino dengan berat molekul 3021
,menghubungkan polipeptida A dan B pada molekul proinsulin.Dalam proses
biosintesa insulin C-peptide dibentuk sebagai suatu produk bersama-sama dengan
insulin oleh pemecahan protein dari molekul prekrusor proinsulin,disimpan dalam
granul sekretori dalam kompleks golgi dari sel β pankreas sedangkan proinsulin
dipecah dari preproinsulin.23
C-peptide mempunyai fungsi yang penting dalam penggabungan dari 2
rantai struktur insulin(rantai A dan B) dan pembentukan dari 2 ikatan disulfida
dalam molekul proinsulin. Insulin dan C-peptide disekresi dalam jumlah ekivalen
dan dilepaskan ke dalam sirkulasi vena porta. Sebagian dari insulin dimetabolisme
di hepar tapi hampir tidak ada C-peptide dimetabolisme di hepar sehingga Cpeptide mempunyai waktu yang lebih panjang dibandingkan insulin. Konsentrasi
C-peptide di dalam sirkulasi perifer 5-10 kali lebih tinggi dibandingkan insulin
dan kadar ini berfluktuasi sedikit dibandingkan dengan insulin. 23
Universitas Sumatera Utara
15
2.5 Hubungan rasio proinsulin-insulin sebagai indeks kerusakan sel
beta
dengan profil lipid
Beberapa studi mencatat bahwa kerusakan sel β pankreas yang disebabkan
oleh dislipidemia berlanjut ke manifestasi DMT2 dan merupakan faktor resiko
independen munculnya DMT2. Lebih lanjut, pola aterogenik lipid tidak hanya
muncul pada individu diabetes dan prediabetes namun juga pada individu dengan
toleransi glukosa normal. Walaupun berbagai studi telah mendokumentasikan
akibat dari dislipidemia pada fungsi dan kelangsungan hidup sel β pada subjek
dengan hiperglikemia, hubungan antara fungsi sel β dan dislipidemia pada subjek
dengan toleransi glukosa normal masih perlu diklarifikasi. 24
Haffner dkk (1994) meneliti hubungan antara rasio proinsulin-insulin
puasa dengan sejumlah gangguan metabolisme diyakini terkait dengan sindrom
RI. Pada 423 subyek tanpa diabetes sindrom RI , rasio meningkat secara
bermakna dikaitkan dengan hipertensi, HDL-C rendah, trigliserida tinggi, dan
gangguan toleransi glukosa. Hasil ini menunjukkan bahwa bahkan individu
nondiabetes dengan sindrom RI tidak hanya menunjukkan hiperinsulinemia
sebagai penanda RI, tetapi juga menunjukkan nilai-nilai proinsulin tinggi, yang
mungkin mencerminkan kerusakan atau kegagalan sel-beta relatif.18
Dalam penelitian lebih lanjut termasuk pasien DMT2. Data dari IRIS-II,
Insulin Resistance Intervention After Stroke pada tahun 2005 (studi pada RI dan
Insulin Sensitivity - II) studi epidemiologi besar dengan 4270 orang dengan
diabetes mengungkapkan spesifisitas 93,2% (46,9% sensitivitas) untuk tingkat
proinsulin intak tinggi (> 10 pmol / liter di uji chemiluminescence) sebagai
penanda tidak langsung dari RI. Selain itu, pasien yang disajikan dengan nilai
proinsulin tinggi menunjukkan prevalensi yang lebih tinggi dari penyakit mikro
dan makro-vaskular.20 Peningkatan yang tidak proporsional dalam konsentrasi
proinsulin intak puasa bahkan muncul untuk menjadi penanda lebih spesifik untuk
RI dan peningkatan risiko kardiovaskular daripada penekanan adiponektin puasa.
Penyelidikan lain dieksplorasi nilai prediktif proinsulin intak pada 48 pasien
DMT2 . Sekali lagi, ada hubungan yang signifikan antara nilai proinsulin intak
dan pengukuran RI (model analisis minimal, p
BAB II
TINJAUAN KEPUSTAKAAN
2.1 Diabetes Melitus (DM)
Diabetes Melitus tipe 2 merupakan suatu kelompok penyakit metabolik
dengan karakteristik hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin,
kerja insulin atau keduanya. WHO merumuskan bahwa DM merupakan suatu
kumpulan masalah anatomi dan kimiawi dari sejumlah faktor dimana didapati
defisiensi insulin absolut atau relatif dan gangguan fungsi insulin. 5
Menurut laporan WHO, Indonesia menempati urutan ke empat terbesar dari
jumlah penderita diabetes melitus dengan prevalensi 8,6% dari total penduduk
sedangkan posisi urutan diatasnya yaitu India, China dan Amerika Serikat dan
WHO memprediksi kenaikan jumlah penyandang DM di Indonesia dari 8,4 juta
pada tahun 2000 menjadi sekitar 21,3 juta pada tahun 2030. Senada dengan WHO,
International Diabetes Foundation (IDF) pada tahun 2009 memprediksi kenaikan
jumlah penyandang DMT2 dari 7 juta pada tahun 2009 menjadi 12 juta pada
tahun 2030. Dari laporan tersebut menunjukkan peningkatan jumlah penyandang
DM sebanyak 2-3 kali lipat pada tahun 2030.4,10
DMT2 ditandai dengan RI perifer dan sekresi insulin yang tidak memadai
oleh sel β pankreas. DMT2
adalah gangguan heterogen disebabkan oleh
kombinasi faktor genetik terkait dengan gangguan sekresi insulin , RI dan faktor
lingkungan seperti obesitas , konsumsi makanan yang berlebih , kurang olahraga ,
dan stres serta penuaan. Hal ini biasanya penyakit multifaktorial yang melibatkan
gen dan faktor lingkungan 3
Perkembangan DMT2 dikarakteristikkan dengan adanya RI, yang pada
tahap awal menyebabkan peningkatan sekresi insulin. Namun setelah beberapa
tahun, kondisi ini akan diikuti dengan penurunan massa sel pankreas yang
kemudian tidak dapat lagi mengkompensasi kondisi RI yang akan mengakibatkan
timbulnya berbagai manifestasi DMT2. Selain hiperglikemia, adanya peningkatan
dari asam lemak bebas yang bersirkulasi, peningkatan trigliserida dan small dense
LDL serta penurunan kadar HDL-C yang disertai dengan penurunan komponen
Universitas Sumatera Utara
6
apolipoproteinA-I (apoA-I) adalah gambaran kondisi yang dijumpai pada DMT2.
Kondisi dislipdemia pada diabetes ini berkontribusi pada peningkatan risiko
kardiovaskular. Namun lebih jauh lagi , beberapa studi epidemiologi terbaru telah
menunjukkan bahwa HDL-C yang rendah, hipertrigliserida, dan small dense LDL
adalah kondisi yang mendahului timbulnya manifestasi DMT2 dan merupakan
faktor risiko independen kejadian DMT2. Keadaan – keadaan ini pada awalnya
dijelaskan sebagai akibat yang terjadi oleh karena RI dibandingkan sebagai
penyebab pre diabetik dislipidemia yang kemudian berperan dalam patogenesis
DMT2. Namun, berbagai data terbaru dari studi – studi pada hewan percobaan
dan spesimen sel pankreas serta islet cell manusia menunjukkan lipoprotein
ternyata berperan dalam patogenesis terjadinya RI serta terjadinya gangguan pada
sel β pankreas dan/atau sekresi insulin.11
2.2 Dislipidemia
Dislipidemia didefinisikan sebagai kelainan metabolisme lipid yang
ditandai berupa peningkatan LDL-C,TG , kolesterol total dan penurunan HDL-C .
Agar lipid dapat larut dalam darah, molekul lipid harus terikat pada molekul
protein (yang dikenal dengan nama apoprotein, yang sering disingkat dengan
nama Apo). Senyawa lipid dengan apoprotein dikenal sebagai lipoprotein.
Tergantung dari kandungan lipid dan jenis apoprotein yang terkandung maka
dikenal lima jenis lipoprotein yaitu kilomikron, very low density lipoprotein
(VLDL), intermediate density lipoprotein (IDL), low density ipoprotein (LDL)
dan high density lipoprotein (HDL).5
Berbagai klasifikasi dapat ditemukan dalam kepustakaan, tetapi yang
mudah digunakan adalah pembagian dislipidemia dalam bentuk dislipidemia
primer dan dislipidemia sekunder. Dislipidemia primer adalah dislipidemia akibat
kelainan genetik. Pada dislipidemia primer, pasien dislipidemia yang moderat
biasanya disebabkan oleh hiperkolesterolemia poligenik dan dislipidemia
kombinasi familial. Dislipidemia berat umumnya karena hiperkolesterolemia
familial, dislipidemia remnan dan hipertrigliseridemia primer. Pankreatitis akut
merupakan manifestasi umum hipertrigliseridemia yang berat. Dislipidemia
sekunder adalah dislipidemia yang terjadi akibat suatu penyakit lain misalnya
Universitas Sumatera Utara
7
hipotiroidisme, sindroma nefrotik, diabetes melitus dan sindroma metabolik.
Penatalaksanaan penyakit primer akan memperbaiki dislipidemia yang ada.
Dalam hal ini pengobatan penyakit primer yang diutamakan. Akan tetapi, pada
pasien DMT2 pemakaian obat hipolipidemik sangat dianjurkan, sebab risiko
koroner pasien tersebut sangat tinggi. Pasien DMT2 dianggap mempunyai risiko
yang sama untuk mengalami sindroma koroner akut dengan pasien penyakit
jantung koroner. 12
Untuk pemeriksaan kadar kolesterol total, LDL-C dan HDL-C dengan
cara direk tidak perlu berpuasa. Sebaliknya untuk pemeriksaan kadar trigliserida
diharuskan berpuasa 12-16 jam, agar mendapatkan kadar trigliserida endogen
(bukan dari makanan). Oleh karena untuk pemeriksaan penyaring mutlak
diperiksa keseluruhan profil lipid, maka pasien dianjurkan agar berpuasa 12-16
jam semalam sebelumnya. Pada saat ini hampir semua laboratorium sudah
menggunakan pemeriksaan kolesterol LDL-C cara direk. Apabila belum
memungkinkan, maka kadar kolesterol LDL-C dihitung menggunakan rumus
Friedewald yaitu: LDL = kolesterol total – HDL – TG / 5. Perlu diingat bahwa
penggunan rumus ini hanya berlaku bila kadar TG kurang dari 400 mg/dl. 4
Universitas Sumatera Utara
8
Tabel 2.1 Interpretasi kadar lipid plasma menurut National Cholesterol Education
Program, Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III)*
Lipid
Kolesterol LDL
Kolesterol total
Kolesterol HDL
Trigliserida
Kadar (mg/dl)
Interpretasi
< 100
Optimal
100 – 129
Mendekati optimal
130 – 159
Sedikit tinggi (borderline)
160 – 189
Tinggi
≥ 190
Sangat tinggi
< 200
Diinginkan
200 – 239
Sedikit tinggi (borderline)
≥ 240
Tinggi
< 40
Rendah
≥ 60
Tinggi
< 150
Optimal
150 – 199
Sedikit tinggi (borderline)
200 – 499
Tinggi
≥ 500
Sangat tinggi
* PERKENI 2015
2.3 Fungsi Sel β Pankreas
Sel β pankreas manusia mensekresi sekitar 40-50 unit insulin per hari pada
orang dewasa normal. Kadar insulin basal dalam darah puasa kira-kira 10 µU/mL
(0,4 ng/mL atau 69 pmol/L). Pada subjek kontrol normal, insulin jarang
meningkat melampaui 100 µU/mL (690 pmol/L) sesudah makan. Kadar insulin
perifer mulai meningkat kira-kira 8-10 menit sesudah menelan makanan dan
mencapai kadar puncaknya dalam darah tepi sesudah 30-45 menit. Keadaan ini
diikuti oleh penurunan cepat kadar glukosa plasma post-prandial, yang akan
kembali ke nilai normal dalam 90-120 menit. Sekresi insulin basal, yang terjadi
tanpa adanya rangsangan eksogen, adalah jumlah insulin yang disekresi dalam
keadaan puasa.13
Sekresi insulin yang dirangsang adalah sekresi yang terjadi sebagai respons
terhadap rangsang eksogen. Secara in vivo merupakan respons sel-sel B terhadap
makanan yang ditelan. Glukosa merupakan perangsang pelepasan insulin yang
paling poten. Jika kadar glukosa dalam sistem mendadak meninggi, maka terjadi
Universitas Sumatera Utara
9
suatu lonjakan sekresi insulin awal yang berlangsung singkat (fase awal); jika
kadar glukosa dipertahankan pada tingkat ini, maka pelepasan insulin perlahanlahan berkurang dan kemudian mulai meningkat lagi mencapai tingkat yang stabil
(fase lanjut). Namun demikian, rangsang kadar glukosa yang tinggi dan menetap
(4 jam in vitro atau >24 jam in vivo) menyebabkan suatu desensitisasi reversibel
dari respons sel-sel B terhadap glukosa tetapi tidak terhadap rangsang lain. 13
Hingga kini, mekanisme pelepasan insulin akibat rangsangan glukosa
masih belum sepenuhnya dimengerti. Glukosa telah diketahui dapat masuk ke
dalam sel-sel β pankreas melalui difusi pasif yang diperantarai oleh suatu protein
membran spesifik yang disebut glucose transporter-2 (GLUT-2). Berdasarkan
sifatnya yang relatif berafinitas rendah terhadap glukosa, maka protein ini lebih
efektif dalam mempermudah transportasi glukosa pada keadaan hiperglikemia
sesudah makan dibandingkan transportasi pada kadar gula darah yang lebih
rendah
selama
berpuasa
malam
hari.
Terdapat
kumpulan
mengisyaratkan bahwa metabolisme glukosa merupakan
hal
data
yang
yang
esensial
dalam merangsang pelepasan insulin.13
DMT2 mencapai 90% dari seluruh kasus diabetes dan ditandai berupa RI
dan defek sekresi insulin oleh sel β pankreas. Walaupun mana yang lebih utama
antara gangguan sensitifitas versus sekresi insulin masih diperdebatkan, namun
telah diterima secara luas bahwa hiperglikemia pada diabetes tidak akan muncul
tanpa disfungsi sel β pankreas. Gangguan pada fungsi sel β mengarah menjadi
penurunan respon sekresi insulin terhadap glukosa yang mana merupakan
penanda atas transisi dari keadaan pre diabetes menjadi diabetes. Diantara dari
berbagai faktor yang berperan, hiperlipidemia memainkan peran yang penting
dalam patogenesis disfungsi sel β pankreas.14
2.4.Indeks penentuan derajat kerusakan sel β pankreas
Hal ini dapat dinilai dengan pemeriksaan kadar insulin, proinsulin, dan
sekresi C-peptide, penilaian HOMA , dan tingkat gangguan toleransi glukosa juga
bermanfaat untuk penilai kerusakan ini .5
Universitas Sumatera Utara
10
2.4.1. Penilaian homeostatik (Homeostatic model assessment /HOMA)
Penilaian homeostatik (HOMA) dari fungsi sel-β (B) dan RI pertama
ditemukan tahun 1985. Model HOMA digunakan untuk mengetahui sensitivitas
insulin dan fungsi sel-β dari konsentrasi plasma insulin dan glukosa puasa.
Hubungan antara glukosa dan insulin pada status basal menunjukkan
keseimbangan antara pengeluaran glukosa hepatik dan sekresi insulin, yang
ditingkatkan oleh lengkung umpan balik antara hati dan sel-β.13
Penurunan fungsi sel-β dibentuk oleh perubahan respon sel-β terhadap
konsentrasi glukosa plasma. Sensitivitas insulin dibentuk dari penurunan efek dari
konsentrasi insulin plasma baik di hati maupun di perifer. Pada kedua situasi,
pergantian glukosa tetap konstan. Tidak ada perbedaan antara sensitivitas insulin
hepatik dan sensitivitas insulin perifer. Bentuk asli HOMA oleh Matthews dkk
berisi perkiraan matematika yang sederhana dari nilai nonlinear ke persamaan
yang berulang, persamaan ini secara luas digunakan dan disederhanakan menjadi:
HOMA1-IR = (FPI x FPG) /22,5
HOMA1-B = (20 x FPI)/(FPG-3,5)
untuk RI dan fungsi sel-β (B), masing-masing, dimana FPI fasting plasma insulin
adalah Konsentrasi plasma insulin puasa (mU/l) dan FPG fasting plasma glukosa
adalah glukosa plasma puasa (mmol/l)13
Namun, HOMA tidak dapat digunakan secara akurat apabila sel-β tertekan
sedemikian rupa sehingga mengekskresikan proinsulin bersamaan atau sebagai
pengganti insulin dalam keadaan puasa. Penilaian proinsulin puasa merupakan
indikator yang sangat spesifik untuk disfungsi lanjut dari sel-β dan secara klinis
signifikan.4
2.4.2 Proinsulin.
Proinsulin merupakan suatu rantai tunggal dengan 86 asam amino,
termasuk rantai A dan B dari molekul insulin plus suatu segmen penghubung
yang terdiri dari 35 asam amino. Enzim-enzim konversi (agaknya protease mirip
tripsin dan karboksipeptidase-B)
memisahkan dua pasang asam-asam amino
dibasik (tiga arginin dan satu lisin) dari molekul proinsulin. Hasilnya adalah suatu
molekul insulin dengan 51 asam amino dan residu yang terdiri dari 31 asam
Universitas Sumatera Utara
11
amino, yaitu peptida C. Sejumlah kecil proinsulin yang dihasilkan pankreas dapat
lolos dari proses pemecahan dan disekresi dalam bentuk utuh ke dalam aliran
darah bersama dengan insulin dan peptida C. 15
Pada orang sehat, hanya sebagian kecil dari
proinsulin intak
(postprandial) dilepaskan ke dalam sirkulasi. Progresifnya RI
menyebabkan
peningkatan permintaan untuk insulin. Dengan demikian kapasitas enzim yang
diperlukan dalam pengolahan pembelahan dapat habis, dan sebagian prekursor
atau proinsulin intak disekresikan selain dari insulin dan C-peptida. Proinsulin
intak berikatan dengan reseptor insulin. Namun, ia memiliki hanya 10-20% dari
efek penurun glukosa insulin namun mempunyai aktivitas adipogenetic yang
sebanding. Fungsi sel β pankreas dan konversi proinsulin menjadi insulin akan
menurun
seiring
dengan
bertambahnya
usia.
Keadaan
keadaan
yang
mempengaruhi fungsi sel β pankreas ini tidak dapat dihindari oleh karena faktor
pertambahan usia ini .15,16,17
Di masa lalu, tes nonspesifik konvensional menunjukkan reaktivitas silang
yang tinggi dengan berbagai fraksi molekul yang mirip proinsulin. Hal ini
memberikan kesimpulan parsial dan kadang-kadang tidak benar tentang peran
proinsulin dalam prediksi dan diagnosis disfungsi sel-beta dan perkembangan
DMT2. Tes stabil baru telah dikembangkan yang dapat membedakan antara
proinsulin intak dengan produk pecahannya yang spesifik maupun yang tidak
spesifik.17,18 Penggunaan tes ini dalam studi epidemiologi dan intervensi telah
membantu untuk mendapatkan pemahaman yang lebih baik tentang disfungsi selbeta dan hubungannya dengan risiko RI dan kardio-vaskular. Terutama adalah
spesifik proinsulin intak enzyme-linked immunosorbent assay baru (ELISA) yang
dapat dengan mudah dimasukkan ke dalam laboratorium rutin dan tidak
memerlukan instrumentasi yang lebih spesifik.16,18
2.4.3 Insulin.
Insulin adalah suatu protein yang terdiri dari 51 asam amino yang
terkandung dalam dua rantai peptida: rantai A dengan 21 asam amino, dan rantai
B dengan 30 asam amino. Rantai ini dihubungkan oleh dua jembatan disulfida. Di
samping itu, terdapat pula suatu jembatan disulfida dalam rantai yang
Universitas Sumatera Utara
12
menghubungkan posisi 6 dan 11 dari rantai A. Berat molekul insulin adalah
5808.19
Pankreas manusia mensekresi sekitar 40-50 unit insulin per hari pada
orang dewasa normal. Kadar insulin basal dalam darah puasa kira-kira 10 µU/mL
(0,4 ng/mL atau 69 pmol/L). Pada subjek kontrol normal, insulin jarang
meningkat melampaui 100 µU/mL (690 pmol/L) sesudah makan. Kadar insulin
perifer mulai meningkat kira-kira 8-10 menit sesudah menelan makanan dan
mencapai kadar puncaknya dalam darah tepi sesudah 30-45 menit. Keadaan ini
diikuti oleh penurunan cepat kadar glukosa plasma post-prandial, yang akan
kembali ke nilai-nilai normal dalam 90-120 menit.19
Sekresi insulin basal, yang terjadi tanpa adanya rangsangan eksogen
adalah jumlah insulin yang disekresi dalam keadaan puasa. Walaupun diketahui
bahwa kadar glukosa di bawah 80-100 mg/dl (4,4-5,6 mmol/L) tidak merangsang
pelepasan insulin, telah diperlihatkan bahwa adanya glukosa (dalam sistem in
vitro) untuk efektifnya kebanyakan pengatur sekresi insulin lain yang sudah
diketahui.19
Sekresi insulin yang dirangsang adalah sekresi yang terjadi sebagai
respons terhadap rangsang eksogen. Secara in vivo merupakan respons sel-sel-β
terhadap makanan yang ditelan. Glukosa merupakan perangsang pelepasan insulin
yang paling poten. Jika kadar glukosa dalam sistem mendadak meninggi, maka
terjadi suatu lonjakan sekresi insulin awal yang berlangsung singkat (fase awal);
jika kadar glukosa dipertahankan pada tingkat ini, maka pelepasan insulin
perlahan-lahan berkurang dan kemudian mulai meningkat lagi mencapai tingkat
yang stabil (fase lanjut). Namun demikian, rangsang kadar glukosa yang tinggi
dan menetap (> 4 jam in vitro atau > 24 jam in vivo) menyebabkan suatu
desensitisasi reversibel dari respons sel- sel-β terhadap glukosa tetapi tidak
terhadap rangsang lain.19
Hingga kini, mekanisme pelepasan insulin akibat rangsangan glukosa
masih belum sepenuhnya dimengerti. Glukosa telah diketahui dapat masuk ke
dalam sel- sel-β pankreas melalui difusi pasif yang diperantarai oleh suatu protein
membran spesifik yang disebut GLUT-2. Berdasarkan sifatnya yang relatif
berafinitas rendah terhadap glukosa, maka protein ini lebih efektif dalam
Universitas Sumatera Utara
13
mempermudah transportasi glukosa pada keadaan hiperglikemia sesudah makan
dibandingkan transportasi pada kadar gula darah yang lebih rendah selama
berpuasa malam hari. Terdapat kumpulan data yang mengisyaratkan bahwa
metabolisme glukosa adalah esensial dalam merangsang pelepasan insulin.
Kenyataannya, obat-obat seperti 2- deoksiglukosa yang menghambat metabolisme
glukosa dapat mengganggu pelepasan insulin.19
Telah dibuktikan bahwa pelepasan insulin memerlukan kalsium.
Penjelasan yang diajukan adalah granula-granula matang yang mengandung
insulin dalam sel-β melekat linear pada mikrotubulus, yang akan berkontraksi
setelah suatu pajanan terhadap kalsium intraselular yang tinggi, dengan demikian
akan melontarkan granula-granula tersebut. Berikut ini adalah efek-efek glukosa
terhadap gerakan ion kalsium yang telah dibuktikan: (1) Ambilan kalsium
meningkat akibat stimulasi glukosa pada sel β. (2) Efluks kalsium dari sel
diperlambat oleh beberapa kerja glukosa. (3) Mobilisasi kalsium dari
kompartemen mitokondria terjadi sekunder dari induksi Cyclic adenosine
monophosphate (cAMP) oleh glukosa.20,21
Faktor-faktor lain yang terlibat dalam pengaturan sekresi dapat dibedakan
menjadi tiga kategori: stimulan langsung yang diketahui merangsang pelepasan
insulin secara langsung; penguat, yang tampaknya mempotensiasi respons sel-β
terhadap glukosa; dan penghambat. Kerja dari agen-agen penguat-banyak di
antaranya merupakan hormon-hormon saluran cerna yang dirangsang oleh
menelan makanan-menjelaskan pengamatan mengenai respons insulin terhadap
makanan yang lebih besar daripada respons terhadap bahan-bahan yang diberikan
secara intravena.20
2.4.4 Rasio Proinsulin-Insulin.
Peningkatan tidak seimbang dari proinsulin terhadap insulin terlihat pada
pasien diabetes dan telah terbukti dapat memprediksi terjadinya DMT2 pada
individu yang berisiko mendapat penyakit tersebut. Peningkatan rasio proinsulininsulin disebabkan peningkatan sekresi karena kebutuhan. Keadaan resistensi dari
insulin dan kondisi hiperglikemi yang terus menerus mengakibatkan pelepasan
imature proinsulin yang berlebihan. Progresifnya RI menyebabkan peningkatan
Universitas Sumatera Utara
14
permintaan untuk insulin. Dengan demikian kapasitas enzim yang diperlukan
dalam pengolahan pembelahan dapat habis, dan sebagian prekursor atau
proinsulin intak disekresikan selain dari insulin dan C-peptida. Selanjutnya, rasio
proinsulin-insulin berkorelasi negatif dengan sekresi insulin baik pada subjek
sehat maupun penderita diabetes, menyiratkan bahwa peningkatan proinsulin dan
rasio proinsulin-insulin merupakan prediktor kuat untuk disfungsi sel-β. Hal ini
penting untuk menunjukkan bahwa level proinsulin dapat menjadi penanda
spesifik untuk memprediksi RI pada orang dengan DMT2, sehingga rasio
proinsulin-insulin yang menggunakan proinsulin diharapkan dapat menjadi
penanda disfungsi sel-β yang lebih akurat. Selain itu faktor usia,obesitas dan
distribusi lemak dalam tubuh juga berhubungan dengan konsentrasi insulin,
proinsulin dan rasio proinsulin-insulin.16,18,22
2.4.5 C-peptide.
Merupakan rantai tunggal asam amino dengan berat molekul 3021
,menghubungkan polipeptida A dan B pada molekul proinsulin.Dalam proses
biosintesa insulin C-peptide dibentuk sebagai suatu produk bersama-sama dengan
insulin oleh pemecahan protein dari molekul prekrusor proinsulin,disimpan dalam
granul sekretori dalam kompleks golgi dari sel β pankreas sedangkan proinsulin
dipecah dari preproinsulin.23
C-peptide mempunyai fungsi yang penting dalam penggabungan dari 2
rantai struktur insulin(rantai A dan B) dan pembentukan dari 2 ikatan disulfida
dalam molekul proinsulin. Insulin dan C-peptide disekresi dalam jumlah ekivalen
dan dilepaskan ke dalam sirkulasi vena porta. Sebagian dari insulin dimetabolisme
di hepar tapi hampir tidak ada C-peptide dimetabolisme di hepar sehingga Cpeptide mempunyai waktu yang lebih panjang dibandingkan insulin. Konsentrasi
C-peptide di dalam sirkulasi perifer 5-10 kali lebih tinggi dibandingkan insulin
dan kadar ini berfluktuasi sedikit dibandingkan dengan insulin. 23
Universitas Sumatera Utara
15
2.5 Hubungan rasio proinsulin-insulin sebagai indeks kerusakan sel
beta
dengan profil lipid
Beberapa studi mencatat bahwa kerusakan sel β pankreas yang disebabkan
oleh dislipidemia berlanjut ke manifestasi DMT2 dan merupakan faktor resiko
independen munculnya DMT2. Lebih lanjut, pola aterogenik lipid tidak hanya
muncul pada individu diabetes dan prediabetes namun juga pada individu dengan
toleransi glukosa normal. Walaupun berbagai studi telah mendokumentasikan
akibat dari dislipidemia pada fungsi dan kelangsungan hidup sel β pada subjek
dengan hiperglikemia, hubungan antara fungsi sel β dan dislipidemia pada subjek
dengan toleransi glukosa normal masih perlu diklarifikasi. 24
Haffner dkk (1994) meneliti hubungan antara rasio proinsulin-insulin
puasa dengan sejumlah gangguan metabolisme diyakini terkait dengan sindrom
RI. Pada 423 subyek tanpa diabetes sindrom RI , rasio meningkat secara
bermakna dikaitkan dengan hipertensi, HDL-C rendah, trigliserida tinggi, dan
gangguan toleransi glukosa. Hasil ini menunjukkan bahwa bahkan individu
nondiabetes dengan sindrom RI tidak hanya menunjukkan hiperinsulinemia
sebagai penanda RI, tetapi juga menunjukkan nilai-nilai proinsulin tinggi, yang
mungkin mencerminkan kerusakan atau kegagalan sel-beta relatif.18
Dalam penelitian lebih lanjut termasuk pasien DMT2. Data dari IRIS-II,
Insulin Resistance Intervention After Stroke pada tahun 2005 (studi pada RI dan
Insulin Sensitivity - II) studi epidemiologi besar dengan 4270 orang dengan
diabetes mengungkapkan spesifisitas 93,2% (46,9% sensitivitas) untuk tingkat
proinsulin intak tinggi (> 10 pmol / liter di uji chemiluminescence) sebagai
penanda tidak langsung dari RI. Selain itu, pasien yang disajikan dengan nilai
proinsulin tinggi menunjukkan prevalensi yang lebih tinggi dari penyakit mikro
dan makro-vaskular.20 Peningkatan yang tidak proporsional dalam konsentrasi
proinsulin intak puasa bahkan muncul untuk menjadi penanda lebih spesifik untuk
RI dan peningkatan risiko kardiovaskular daripada penekanan adiponektin puasa.
Penyelidikan lain dieksplorasi nilai prediktif proinsulin intak pada 48 pasien
DMT2 . Sekali lagi, ada hubungan yang signifikan antara nilai proinsulin intak
dan pengukuran RI (model analisis minimal, p