bersifat konstan, disertai alodinia kutaneus, berintensitas sedang sampai berat, sering memburuk saat malam hari dan menganggu tidur, menyebabkan depresi
sehingga menurunkan kualitas hidup penderita Schreiber dkk., 2015.
2.2.1 Patofisiologi Nyeri Neuropati Diabetik
Penyebab nyeri pada ND masih belum sepenuhnya dimengerti Aslam dkk., 2014. Para ahli sudah berusaha mengidentifikasi kemungkinan abnormalitas
struktural dan fungsional ataupun mekanisme terkait diabetes yang dapat membuat pasien cenderung mengalami NND Haanpää dan Hietaharju, 2015.
Mekanisme nyeri pada ND sangat kompleks. Walaupun terdapat kemajuan besar dalam memahami mekanisme patofisiologi timbulnya komplikasi diabetes, tetapi
sampai saat ini belum terdapat hipotesis yang dapat menjelaskan kenapa ada penderita yang mengalami NND dan ada yang tidak Schreiber dkk., 2015. Meski
gangguan fungsi serabut saraf kecil dianggap sebagai prasyarat bagi terbentuknya NND, bukti ilmiah yang tersedia tidak mendukung adanya hubungan antara nyeri
dan neuropati murni pada serabut kecil Spallone dan Greco, 2013. Kelainan pada sistem saraf pusat ataupun tepi dapat berhubungan dengan
hiperglikemia, yang merupakan kunci abnormalitas metabolik dari diabetes Aslam dkk., 2014. Beberapa teori diusulkan untuk menjelaskan nyeri terkait
ND, seperti perubahan pembuluh darah yang menyuplai saraf perifer, gangguan metabolik dan autoimun disertai aktivasi sel glia, perubahan ekspresi saluran
natrium dan kalsium, tingkat sitokin proinflamasi dan tumor necrosis factor- α
TNF- α, serta teori yang lebih baru yaitu mekanisme nyeri sentral, seperti
peningkatan vaskularisasi talamus dan ketidakseimbangan jalur inhibisi desenden
Purwata, 2011; Calvo dkk., 2012; Tesfaye dkk., 2013. Meskipun demikian, bukti-bukti yang sudah ada belum mampu memberikan kesimpulan pasti tentang
mengenai inflamasi pada NND Spallone dan Greco, 2013. Hiperglikemia diperkirakan memiliki efek hiperalgesik langsung yang
independen terhadap kerusakan struktural saraf Haanpää dan Hietaharju, 2015, namun bukan berarti faktor selain hiperglikemia tidak berperan dalam
patofisiologi NND Schreiber dkk., 2015. 2.2.1.1 Impuls listrik ektopik
Diabetes akan menyebabkan disfungsi atau lesi pada serabut saraf tepi dan menyebabkan terjadinya remodeling dan hipereksitabilitas membran Purwata,
2011. Sprouting adalah pertumbuhan cabang akson yang baru, berasal dari akson induk yang masih berhubungan dengan badan sel dan merupakan hubungan antara
serabut saraf yang rusak dengan yang normal, serta merupakan tanda kerusakan akson Mutiawati, 2015. Kerusakan saraf akibat hiperglikemia kronis dapat
menyebabkan sprouting yang tidak terhubung dengan organ target, dan akhirnya membentuk benjolan pada ujung tunas yang disebut neuroma. Tumbuhnya saraf
baru ke segala arah menyebabkan kerusakan kolateral pada saraf yang sehat dan memperluas wilayah yang tersensitisasi Aslam dkk., 2014. Pada neuroma akan
terjadi akumulasi saluran natrium yang menyebabkan peningkatan eksitabilitas ataupun hipersensitivitas, serta berperan sebagai generator ektopik yang
menghasilkan impuls ektopik dan akhirnya mempengaruhi saraf aferen sekitarnya serta badan sel ganglion radiks dorsalis GRD Meliala, 2008; Aslam dkk.,
2014. Hal ini menyebabkan respon hipereksitasi abnormal, spontan, dan
berlebihan, bersamaan dengan adanya peningkatan sensitivitas terhadap stimulus yang diberikan, dikenal sebagai sensitisasi perifer. Impuls listrik dari akson
berserabut kecil pada kornu dorsalis medulla spinalis akan meningkat, mengubah gerbang serta menyebabkan pelepasan substansi P dan glutamat, mengakibatkan
penghantaran impuls ke traktus asenden, yang dipersepsi sebagai nyeri Aslam dkk., 2014.
Gambar 2.2 Impuls Ektopik oleh Neuroma Stahl, 2008 2.2.1.2 Perubahan mikrovaskular
Perubahan mikrovaskular pada NND sering dikaitkan dengan kerusakan mikrovaskular. Pada studi klinis dan praklinis, didapatkan penurunan perfusi
perifer, tidak hanya di jaringan saraf, namun juga di kulit, sehingga menjadi bukti
fisiologis penting dari perubahan mikrovaskular Doupis dkk., 2009. Penebalan dinding dan hialinisasi dari lamina basalis pembuluh darah serta penyempitan
lumen yang menyuplai saraf perifer yang terjadi bersamaan mengakibatkan iskemia pada saraf Pavy-Le Traon dkk., 2010. Perubahan ini disebabkan oleh
keluarnya protein plasma dari membran kapiler menuju endoneurium yang menyebabkan pembengkakan, ditambah tekanan interstisial dalam saraf, tekanan
kapiler yang lebih tinggi, deposisi fibrin dan pembentukan trombus Schreiber dkk., 2015.
Hiperglikemia dapat menimbulkan hipoksia saraf, terutama saraf sensorik,
dan mengubah stabilitas listrik. Iskemia saraf dapat menyebabkan hilangnya saraf secara progresif pada segmen proksimal dan distal, sehingga kepadatan serabut
saraf intraepidermal berkurang, mengakibatkan degenerasi dan regenerasi aksonal Jelicic dkk., 2014; Schreiber dkk., 2015. Modifikasi struktural lain yang
berhubungan dengan hiperglikemia adalah perubahan selubung mielin. Demielinisasi yang terjadi dikaitkan dengan perubahan kapasitas sel Schwann
untuk mendukung selubung mielin yang normal. Hal penting lain adalah terjadi perubahan fungsi endotel pada pasien NND.
Seperti halnya ND, pada patofisiologi NND juga terlibat mekanisme yang serupa yaitu dengan berkurangnya vasodilatasi yang diinduksi asetilkolin serta
terganggunya vasokonstriksi yang dimediasi oleh sistem saraf simpatis Quattrini, 2007.
Berdasarkan penjelasan di atas, maka dapat disimpulkan bahwa salah satu kemungkinan penyebab perubahan mikrovaskular adalah suatu stres oksidatif,
oleh karena pengobatan dengan agen antioksidan dapat mempertahankan perfusi normal, dan memulihkan transmisi sensorik dalam model diabetes tipe 1 Inkster
dkk., 2007. 2.2.1.3 Aktivasi mikroglia
Sel glia diketahui memiliki peran penting dalam patogenesis dari banyak penyakit sistem saraf, termasuk pada kondisi nyeri kronik. Sel glia meliputi
makroglia seperti astrosit, sel radial, dan oligodendrosit serta sel mikroglia, yang bertanggung jawab untuk mempertahankan homeostasis, membentuk mielin,
menyokong serta memberi perlindungan terhadap neuron pada sistem saraf pusat ataupun tepi Mika dkk., 2013. Selama 10 tahun terakhir, para peneliti telah
mengakui bahwa hubungan antara mikroglia, serta neuron berperan penting dalam berkembangnya nyeri neuropatik Calvo dkk., 2012.
Normalnya, sel mikroglia menyusun kurang dari 20 sel glia medulla spinalis, namun saat terjadi cedera pada saraf di tingkat GRD dan medulla
spinalis, maka sel mikroglia akan mengalami proliferasi hebat pada tingkat spinal Kettenmann dan Verkhratsky, 2008. Aktivasi mikroglia terjadi sesaat setelah
cedera saraf tepi, berlangsung kurang dari 3 bulan, serta bertanggung jawab terhadap produksi beberapa mediator inflamasi seperti sitokin, kemokin, dan
subtans sitotoksik seperti oksida nitrit dan radikal bebas yang mendorong lingkungan pro inflamasi Schreiber dkk., 2015. Beberapa penelitian
menunjukkan bahwa mikroglia di medulla spinalis menjadi aktif dalam kondisi
hiperglikemia, dari 4 minggu sampai 8 bulan. Aktivasi mikroglia ini dikaitkan dengan peningkatan pelepasan sitokin proinflamasi, perubahan sensorik dan
regulasi naik saluran natrium Nav1.3 pada GRD sehingga menimbulkan dan mempertahankan nyeri neuropatik Cheng dkk., 2014; Haanpää dan Hietaharju,
2015. Sebaliknya, diabetes dihubungkan dengan berkurangnya sifat imunoreaktif protein asam glia di medulla spinalis yang dapat mempengaruhi dukungan
fungsional dan peran dari sel astrosit pada jaringan saraf, seperti pembersihan neurotransmiter di dalam celah sinaps Schreiber dkk., 2015.
2.2.1.4 Hiperaktivitas jalur poliol Kelainan metabolik merupakan penyebab primer ND. Menurut Schreiber dkk.
2015, hiperglikemia yang ditimbulkan melalui penurunan sekresi insulin ataupun resistensi insulin, bertanggung jawab untuk meningkatnya aktivitas jalur
poliol. Enzim awal untuk jalur ini, aldose reduktase mengkatalisasi pembentukan sorbitol dari glukosa, kemudian sorbitol dioksidasi menjadi fruktosa oleh sorbitol
dehidrogenase Oates, 2002. Selama kondisi hiperglikemia, afinitas aldose reduktase untuk glukosa menjadi lebih tinggi, membuat suatu keadaan stres
osmotik intraselular akibat penumpukan sorbitol yang tidak dapat melewati membran sel. Menariknya, kerusakan saraf yang mengikuti kondisi diabetes
nampaknya tidak disebabkan oleh stres osmotik ini karena terdapat laporan mengenai konsentrasi sorbitol yang tidak bermakna pada saraf pasien diabetes
Schreiber dkk., 2015. Selain meningkatkan produksi sorbitol, aktivasi jalur poliol dapat
menyebabkan kerusakan sel Schwann, dan defisiensi mio-inositol dalam saraf
Oates, 2002; Zychowska dkk., 2013. Menurunnya konsentrasi mio-inositol menyebabkan disfungsi enzim ATP-ase Na+ K+ renal yang diperlukan untuk
depolarisasi saraf Haanpää dan Hietaharju, 2015. Semua perubahan tersebut di atas dapat menyebabkan perubahan struktural dalam saraf, seperti degenerasi
Wallerian dan demielinasi segmental, mengakibatkan kerusakan saraf dan hilangnya serabut saraf Zychowska dkk., 2013.
Hipotesis yang diterima saat ini menyatakan bahwa hiperaktivitas jalur poliol merupakan suatu kelainan primer dengan meningkatnya perubahan kofaktor
seperti nicotinamide adenine dinucleotide phosphate hydrogen NADPH dan nicotinamide adenine dinucleotide NAD+, yang menyebabkan berkurangnya
reduksi dan regenerasi glutation, begitu pula peningkatan produksi advanced glycation end products AGEs dan aktivasi diasilgliserol DAG serta protein
kinase C PKC Schreiber dkk., 2015. Deplesi glutation kemungkinan menjadi penyebab primer stres oksidatif dan berhubungan dengan akumulasi toksik Oates,
2002. 2.2.1.5 Stres oksidatif
Hiperglikemia dapat menginduksi peningkatan produksi radikal bebas di mitokondria Haanpää dan Hietaharju, 2015. Bersamaan dengan melemahnya
pertahanan antioksidan, radikal bebas mengaktifkan jalur ataupun enzim perusak tambahan seperti jalur poliol, enzim polyADP-ribose polymerase PARP, dan
glikasi non-enzimatik dari protein, menyebabkan peningkatan pembentukan AGEs yang terlibat dalam pembentukan radikal bebas Zychowska dkk., 2013;
Haanpää dan Hietaharju, 2015.
Seperti yang sudah dijelaskan sebelumnya, aktivasi jalur poliol merupakan penyebab primer stres oksidatif terkait diabetes. Stres oksidatif dapat memulai
autooksidasi glukosa dan metabolitnya, meningkatkan pembentukan AGEs intraselular,
meningkatkan ekspresi
reseptor AGEs
dan ligan
yang mengaktifkannya, mengubah fungsi mitokondrial, aktivasi isoform PKC dan
overaktivitas jalur heksosamin Giacco dan Brownlee, 2010. Penelitian sebelumnya mendapatkan stres oksidatif disebabkan oleh pembentukan radikal
bebas yang meningkat akibat metabolisme glukosa itu sendiri danatau defisit pada pertahanan antioksidan serta mungkin berperan penting pada mekanisme
patogenik ND Schreiber dkk., 2015. 2.2.1.6 Metilglioksal dan nyeri
Metilglioksal MG merupakan produk sampingan intraselular reaktif dari beberapa jalur metabolik, dengan sumber terpenting adalah glikolisis dan
hiperglikemia, mampu mengaktifkan saraf tepi dan memodifikasi saluran natrium yang spesifik terhadap nosiseptor, yaitu Nav1.8 Bierhaus dkk., 2012; Tesfaye
dkk., 2013; Aslam dkk., 2014. Konsentrasi MG dalam plasma meningkat secara bermakna pada pasien NND dibandingkan kontrol orang sehat ataupun pasien
diabetes tanpa nyeri Bierhaus dkk., 2012. Sedangkan penelitian pada hewan menunjukkan bahwa MG dapat memperlambat konduksi saraf dan menyebabkan
hiperalgesia termal dan mekanik. Hasil ini menunjukkan bahwa modifikasi MG pada Nav1.8 berperan dalam hiperalgesia terkait NND yang dihubungkan dengan
peningkatan eksitabilitas listrik dan memfasilitasi firing neuron nosiseptif. Bierhaus dkk., 2012; Spallone dan Greco, 2013; Tesfaye dkk., 2013.
2.2.1.7 Sensitisasi sentral Nyeri neuropati diabetik merupakan konsekuensi perubahan sistem saraf
pusat dan tepi. Selama terjadi NND, serabut aferen primer mengalami sensitisasi, menyebabkan hiperaktivitas kornu dorsalis dan perubahan neuroplastik pada
neuron sensorik sentral Schreiber dkk., 2015. Sensitisasi perifer dan impuls berlebih yang berkelanjutan di kornu dorsalis menyebabkan peningkatan respon
terhadap rangsangan noksius maupun non noksius. Kejadian alodinia yang sering dialami pasien NND mendukung teori bahwa proses nyeri pada sistem saraf pusat
mengalami perubahan, yang kemungkinan disebabkan oleh plastisitas struktural tunas serabut A-beta, yang mengarah ke pembentukan serabut kembali dari lamina
kornu dorsalis dalam sistem saraf pusat Aslam dkk., 2014. Faktor yang dapat menyebabkan hiperaktivitas neuron spinal pada ND adalah
peningkatan glutamat yang lepas dari aferen primer medulla spinalis Wang dkk., 2007. Lebih jauh lagi, ekspresi reseptor N-methyl-D-aspartate NMDA spinal
akan bertambah dalam kondisi ini, menyebabkan pelepasan glutamat dan eksitasi pascasinaps yang lebih sering dan meningkat Wang dkk., 2007; Bai dkk., 2014.
Sehingga dapat disimpulkan bahwa peningkatan ekspresi NMDA dan pelepasan glutamat dapat berkontribusi terhadap hiperaktivitas medulla spinalis.
Di sisi lain, reseptor GABA-B mengalami regulasi turun di medulla spinalis pada pasien ND Bai dkk., 2014. Aktivasi reseptor GABA-B menyebabkan
inhibisi aktivitas reseptor NMDA melalui inhibisi langsung saluran kalsium yang sensitif terhadap tegangan serta pembukaan saluran kalium, serta meregulasi turun
reseptor NMDA di tingkat spinal pada tikus diabetes Bai dkk., 2014; Schreiber dkk., 2015.
2.2.1.8 Modulasi simpatis nyeri Serabut nosiseptif A-delta dan C normalnya tidak langsung terhubung ke
sistem saraf simpatis. Teori yang sudah diterima secara luas yaitu sistem saraf simpatis tidak mengaktifkan sistem saraf sensorik dalam kondisi normal Aslam
dkk. 2014. Neuropati menyebabkan hipersensitivitas pada saraf sebagai akibat transmisi
abnormal yang dimediasi oleh epinefrin dari satu akson yang lain, disebut dengan transmisi epaptik Aslam dkk., 2014. Saraf yang rusak di perifer juga
menyebabkan pembentukan keranjang, disebut sprout simpatik di GRD, yang menghasilkan pelepasan noradrenalin, dan pada akhirnya menyebabkan hubungan
saraf simpatik-sensorik Kanno dkk., 2010. Hal ini menyebabkan peningkatan ektopik dan firing spontan, disebut sebagai nyeri yang dipertahankan secara
simpatik symphatetically maintained pain Aslam dkk., 2014.
2.2.2 Diagnosis Nyeri Neuropati Diabetik