badan, pola hidup, aktivitas dan kontrol diet.
20
Mengingat di Departemen Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara belum pernah melakukan penelitian ini, maka peneliti berminat
untuk melakukan penelitian ini, dengan harapan hasil penelitian ini dapat dijadikan sebagai data dasar.
1.2. IDENTIFIKASI MASALAH
Berdasarkan uraian dalam latar belakang masalah di atas, dapat dirumuskan pertanyaan penelitian, bahwa belum diketahui hubungan penggunaan DMPA
terhadap profil lipid.
1.3. HIPOTESA
Ada hubungan penggunaan DMPA terhadap profil lipid.
1.4. TUJUAN PENELITIAN
1.4.1. Tujuan Umum
Untuk mengetahui profil lipid pada pemakaian DMPA selama 1 tahun
1.4.2. Tujuan Khusus
1. Untuk mengetahui
hubungan pemakaian DMPA selama 1 tahun terhadap kadar kolesterol total.
2. Untuk mengetahui
hubungan pemakaian DMPA selama 1 tahun terhadap kadar LDL
3. Untuk mengetahui
hubungan pemakaian DMPA selama 1 tahun terhadap kadar HDL
4. Untuk mengetahui
hubungan pemakaian DMPA selama 1 tahun terhadap kadar
Universitas Sumatera Utara
Trigliserida TGT
1.5. MANFAAT PENELITIAN
1 Melalui penelitian ini dapat diketahui apakah penyuntikan DMPA terbukti dapat
mengganggu metabolisme lipid. 2
Bila didapati penyuntikan DMPA mengganggu metabolisme lipid, maka perlu pengawasan profil lipid berkala terhadap penggunaan DMPA jangka panjang
untuk menghindari resiko PJK.
Universitas Sumatera Utara
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Lemak
Lipid sering diterjemahkan dengan lemak
. Menggunakan istilah
lemak untuk
lipid sebenarnya tidak begitu tepat, karena pengertian lemak sesungguhnya lebih dekat
dengan pengertian neutral fat
atau trigliserid
. Istilah lipid
, tampaknya lebih umum dan tidak struktural. Oleh karena itu, istilah
lipid kiranya lebih tepat digunakan untuk
menggambarkan suatu kelompok besar biomolekul dengan gugus fungsional karboksil -COOH atau gugus ester -COOR, yang tidak dapat larut dalam air, tapi
larut dalam larutan non polar, seperti eter, aseton, bensin, karbon tetraklorida, dan sebagainya.
21
Lemak dikenal sebagai sumber energi yang lain, di samping berfungsi sebagai unsur utama membran sel, hormon-hormon, anti bodi, dan sebagainya. Lemak fat,
trigliserid dibentuk dari esterisasi asam lemak dengan gliserol molekul alkohol, berbentuk kental atau padat dan umumnya berasal dari asam lemak jenuh. Minyak
merupakan hasil dari esterisasi asam lemak tidak jenuh, dan berbentuk cair dalam suhu kamar.
21,22
2.1.1 Klasifikasi Lipid
Lipid dibedakan dalam 3 kelompok, yaitu: 1 lipid sederhana simple lipids
, 2 lipid kompleks
complex lipids dan 3 turunan lipid
derived lipids . Lipid sederhana
merupakan ester gugus asam lemak sering disebut juga sebagai gugus asil
dengan molekul alkohol gliserol. Lipid sederhana bisa berbentuk monogliserid, digliserid atau trigliserid. Trigliserid – kadang-kadang disebut pula sebagai
Universitas Sumatera Utara
triasilgliserol, fat
, atau oil
– merupakan lipid yang disimpan dalam sitoplasma sel-sel jaringan lemak adiposa. Pada lipid kompleks, tidak hanya merupakan ester gugus
asam lemak dengan molekul alkohol, tapi juga berikatan dengan molekul yang lain, yaitu asam fosfat dan senyawa nitrogen tertentu.
21,22,23
Asam lemak tidak hanya mengalami proses esterisasi menjadi molekul lipid yang lebih kompleks, tapi juga dapat mengalami poses transformasi metabolik menjadi
senyawa-senyawa baru yang disebut sebagai turunan lipid. Turunan lipid dapat dikelompokkan menjadi beberapa kelompok besar, seperti eikosanoid, isoprenoid,
badan keton keton bodies
, dan sebagainya.
21
2.1.2 Metabolisme Lipid
Dalam proses pencernaan, lemak yang berasal dari makanan mengalami emulsi oleh asam empedu lebih dahulu, sebelum dihidrolisis dengan katalisator dengan
enzim-ezim lipase menjadi digliserid, monogliserid, asam lemak bebas, dan gliserol. Melalui vili-vili usus halus, sebagian asam lemak bebas dan gliserol mengalami
resintesis kembali menjadi trigliserid dan selanjutnya diangkut dalam molekul kilomikron yang diproduksi oleh sel-sel mukosa usus halus, lalu beredar dalam
saluran limfe. Kilomikron kemudian beredar dalam sirkulasi darah melalui duktus limfe toraks menuju hati. Sebagian lagi asam lemak bebas berikatan dengan
albumin dan beredar dalam darah menuju ke seluruh sel-sel jaringan.
21,22
Universitas Sumatera Utara
Tabel 2.1. Klasifikasi Lipid
21
Di dalam hati, sebagian trigliserid diubah menjadi fosfolipid, dan berikatan dengan protein tertentu membentuk molekul lipoprotein, agar bisa larut dan beredar dalam
sirkulasi darah menuju sel-sel jaringan. Jika trigliserid, fosfolipid dan kolesterol harus diangkut oleh molekul lipoprotein, asam lemak bebas harus berikatan dengan
albumin lebih dahulu, agar beredar dalam sirkulasi darah. Kelebihan lemak atau trigliserid akan disimpan terutama dalam jaringan adiposa dan otot-otot. Kelebihan
glukosa dalam darah akan dikonversi menjadi trigliserid dan proses sintesis triasilgliserol ini dikenal sebagai lipogenesis. Makanan yang kaya karbohidrat dapat
menyebabkan proses lipogenesis di dalam hati dan jaringan adiposa meningkat. Tetapi resistensi insulin justru menghambat proses lipogenesis itu, sehingga kadar
gula darah dan asam lemak bebas dalam plasma pun meningkat. Di dalam hati, akumulasi trigliserid dapat menyebabkan gangguan fungsi hati
fatty liver , bahkan
sirosis hepatis di kemudian hari.
21
Universitas Sumatera Utara
Apabila diperlukan, trigliserid di jaringan adiposa dan otot-otot dapat mengalami hidrolisis kembali menjadi asam lemak bebas dan gliserol. Selanjutnya gliserol bisa
mengalami metabolisme lebih lanjut untuk dikonversi menjadi glikogen, atau masuk ke dalam siklus krebs untuk pembentukan energi. Demikian pula halnya dengan
asam lemak bebas, akan mengalami proses oksidasi lebih lanjut, yang dikenal sebagai oksidasi beta .
21
2.1.3 Lipoprotein
Lipoprotein merupakan molekul asam lemak asam lemak ataupun gugus prenil yang berikatan dengan protein secara kovalen, agar bisa larut dalam air dan beredar
dalam plasma darah. Lipoprotein terdiri dari trigliserid dan ester kolesterol yang dikelilingi dan distabilisir oleh membran fosfolipid, kolesterol bebas dan protein.
Lipoprotein juga mengandung beberapa molekul antioksidan yang larut dalam lipid seperti
α-tokoferol, karotenoid, dan sebagainya. Komponen-komponen yang dikandungnya itu menentukan ukuran dan densitas molekul lipoprotein
21
Gambar 2.1 Struktur lipoprotein
21
Kilomikron diproduksi di dalam sel-sel mukosa usus halus, berfungsi untuk transportasi gliserid dan kolesterol dari makanan melalui duktus limfe toraks masuk
ke dalam sirkulasi darah dan kapiler-kapiler di jaringan. Di jaringan ikat longgar
Universitas Sumatera Utara
subendotel kapiler, kilomikron mengalami hidrolisis dengan katalisator enzim lipoprotein lipase suatu enzim ekstrasel dan kofaktor apoC-II, dimana komponen
trigliseridnya dipecah menjadi asam lemak dan gliserol, kemudian diserap ke dalam sel-sel jaringan di sekitarnya. Sisa kilomikron
chylomicron remnant beredar kembali
dalam sirkulasi darah menuju hati dan masuk ke dalam sel-sel hati melalui remnant
receptor.
21,24
2.1.3.1 Kolesterol Low Density Lipoprotein
LDL
Kolesterol LDL mengandung kolesterol ester yang dominan dalam intinya, tetapi kadar trigliserida hanya kurang dari 10 . Dalam situasi hipertrigliseridemia,
kolesterol LDL akan mampu menyerap trigliserida lebih banyak lagi. Hal tersebut akan menghasilkan kolesterol LDL kecil – padat yang bersifat aterogenik. Waktu
paruh kolesterol LDL sekitar 2 – 3 hari. Kurang lebih separuh konsentrasi kolesterol LDL akan diserap oleh jaringan selain hati. Sebenarnya secara fisiologis, fungsi
utama kolesterol LDL adalah memasok kolesterol ester untuk kebutuhan metabolik, seperti pembentukan hormon dan membran sel. Sel-sel perifer juga
mengekspresikan reseptor LDL yang akan mengenali apoE serta apoB-100.
23,25
Jika jumlah reseptor LDL di jaringan hati ini sedikit, atau tak mempunyai afinitas yang baik dengan apoB-100 kelainan genetik, hiperkolesterolemia familial, atau jika
diet amat banyak mengandung lemakkolesterol terjadi down-regulation
reseptor ini maka konsentrasi kolesterol LDL plasma sangat meningkat. Hiperkolesterolemia ini,
yaitu tingginya kadar kolesterol LDL plasma akan diambil alih oleh makrofag dan terbentuk sel busa di tunika intima arteri melalui reseptor
scavenger CD36 dan SR-
A ≈
scavenger receptor - A. Reseptor-reseptor ini mempunyai afinitas yang amat
tinggi terhadap kolesterol LDL, terutama yang teroksidasi. Kolesterol LDL teroksidasi
Universitas Sumatera Utara
merangsang respons inflamasi dan menghambat oksida nitrit NO suatu vasodilator yang amat kuat.
23,25
Selain hal-hal diatas, lipoprotein a atau Lpa juga mengangkut kolesterol dan seringkali ditemukan pada plak aterosklerosis. Lipoprotein ini juga bersifat
aterogenik. Lpa merupakan lipoprotein varian dari kolesterol LDL dan ditandai oleh adanya ikatan kovalen suatu glikoprotein, apoa dengan apob-100.Apoa ini yang
diduga bersifat aterogenik, dia mengandung kringle
protein dengan struktur melingkar dengan susunan asam amino mirip plasminogen. Proses aterogenik
terjadi melalui, 1 karena tingkat homologinya dengan plasminogen sangat tinggi, maka Lpa akan menghambat fibrinolisis melalui ikatan dengan fibrin. 2 Lpa
mempercepat penyembuhan luka dengan mengangkut lipid ke tunika intima pembuluh darah dan mengintegrasikannya dengan matriks ekstraseluler. 3
Reseptor kolesterol LDL tidak bisa mengeluarkan Lpa dari plasma, sehingga lipoprotein ini akan diambil oleh SR-A. Lpa ini secara struktural, bersifat kecil dan
padat sehingga aterogenik
23
LDL Teroksidasi. Di jaringan ikat longgar subendotel kaliper, LDL ternyata mudah
mengalami oksidasi. Stres oksidatif – meningkatnya radikal bebas oksigen – dapat menyebabkan terjadinya peroksidasi asam lemak tidak jenuh majemuk pada
“membran” LDL, sehingga LDL berubah menjadi LDL teroksidasi oxidized LDL
. Peroksidasi LDL yang ringan
minimally modified LDL dapat menyebabkan
timbulnya disfungsi endotel, tetapi belum cukup adekuat untuk ditangkap oleh sel-sel makrofag. Peroksidasi LDL lebih lanjut barulah menyebabkan LDL teroksidasi
secara optimal dan dapat ditangkap oleh scavenger receptor
makrofag di jaringan ikat longgar subendotel, kemudian menjadi sel-sel busa – awal dari proses
aterosklerosis.
23,25
Universitas Sumatera Utara
2.1.3.2 Kolesterol High densitiy lipoprotein
HDL
Kolesterol HDL dapat berfungsi protektif terhadap aterosklerosis, melalui mekanisme “transport kolesterol terbalik”. Kolesterol HDL akan mengambil kolesterol dari plak
aterosklerosis atau jaringan lainnya dan mengangkut ke jaringan hati. Kolesterol tersebut akan dikatabolisme dan disekresi sebagai asam empedu.
23,26,27
Pembentukan kolesterol HDL tergantung pada pelepasan apoA-1 dari jaringan hati dan usus halus. Struktur apoA-1 berbentuk discoid cakram merupakan bentukan
struktur protein primer kolesterol HDL. ApoA-1 mungkin baru saja disintesis atau diperoleh dari katabolisme kilomikron, kolesterol VLDL dan kolesterol
HDL.
23,25,26,27,28
Gambar 2.2 Mekanisme transport kolesterol terbalik
23
Pre- β1 HDL dan molekul apoA-I akan menembus endotel dan menuju tunika intima
serta berinteraksi dengan berbagai sel perifer dan komponen plak aterosklerosis. ApoA-I kemudian berinteraksi dengan ATP-
binding cassette transporter1 ABCA1,
suatu protein membran sel makrofag, yang akan membantu pelepasan fosfolipid dan kolesterol bebas dari sel perifer. Interaksi yang kompleks dan penting antara ApoA-1
dan ABCA1 merupakan mekanisme utama dalam transport kolesterol terbalik.
23
Universitas Sumatera Utara
Melalui mekanisme yang belum sepenuhnya dipahami ini, ABCA1 menyalurkan kolesterol dan fosfolipid dari intraseluler menuju ekstraseluler via ApoA-I. Kolesterol
dan fosfolipid ini akan dikemas dalam kolesterol HDL. Berbagai apolipoprotein yang terdapat pada kolesterol HDL seperti A-1,A-II,A-IV,C dan E akan berpartisipasi
dalam proses pengeluaran kolesterol dan fosfolipid ini. Suatu keadaan yang disebut penyakit Tangier di mana penderita tak dapat mensitesis ABCA1,akan mempunyai
konsentrasi kolesterol HDL plasma yang amat rendah. Penyakit ini mempunyai resiko PJK yang amat tinggi.
23
. Pre-
β1 HDL akan bertransformasi menjadi Pre-β2 HDL setelah kolesterol dan fosfolipid terkemas kedalamnya. Bentuk Pre-
β2 HDL ini discoid, dengan ApoA-I dan fosfolipid membungkus kolesterol HDL, sebaliknya kolesterol berada dalam inti
lipoprotein ini. ApoA-I akan bertransformasi dan berfungsi sebagai ko-faktor enzim LCAT
lecithine cholesterol acyl transferase .Demikian pula ApoC-I akan
mengaktifkan enzim LCAT ini. Enzim ini mentransfer asam lemak bebas dari fosfolipid ke kolesterol bebas, sehingga terbentuk kolesterol ester. Oleh karena
kolesterol ester bersifat ‘hidrofobik’ maka aktifitas enzim LCAT akan lebih banyak membentuk kolesterol ester dalam ini kolesterol HDL, sehingga lipoprotein ini
berbentuk bulat tidak lagi discoid.
23
Selain peran kolesterol HDL dalam transport kolesterol terbalik, lipoprotein ini juga mencegah aterosklerosis melalui mekanisme lainnya. Suatu enzim yang terdapat
dalam kolesterol HDL, pataoksonase mampu menghambat oksidasi kolesterol HDL dan berbagai membran sel. Kolesterol HDL juga mampu menghambat ekspresi
molekul adhesi di dinding arteri, dia juga meningkatkan sintesis prostasiklin suatu vasodilator.
23
Universitas Sumatera Utara
2.2 Dislipidemia
Dislipidemia adalah kelainan metabolisme lipid yang ditandai dengan peningkatan maupun penurunan fraksi lipid dalam plasma. Kelainan fraksi lipid yang utama
adalah kenaikan kadar kolesterol total, kolesterol LDL, trigliserida, serta penurunan kadar kolesterol HDL. Semua fraksi lipid mempunyai peran penting dalam proses
terjadinya aterosklerosis dan erat kaitannya satu dengan yang lain.
23
Secara etiologi,ada beberapa hal yang dapat mempengaruhi kadar lipid dislipidemia dalam tubuh, ada yang bersifat primer dan sekunder. Berikut ini adalah
faktor-faktor yang dapat mempengaruhi kadar lipid dalam tubuh:
Faktor primer:
dislipidemia kombinasi
familial hiperkolesterolemia
familial hipertrigliseridemia
familial hiperkolesterolemia
remnant
Faktor sekunder:
Obesitas Inaktifitas fisik
Merokok Menderita
penyakit jantung dan pembuluh darah
Universitas Sumatera Utara
Peminum alkohol, Obat-obatan kortikosteroid, penyekat beta, golongan progestasional
Sedang masa laktasi Hamil
Mengkonsumsi makanan, minuman atau obat-obat penurun berat badan. Diet karbohidrat yang sangat berlebihan 60 energi total
Diet lemak yang sangat berlebihan 30 energi total Lingkar perut wanita 88 cm
Diabetes mellitus tipe 2 Hipertensi
≥ 14090 mmHg Sering mengeluh rasa tidak nyaman di dada dan sesak napas
Gangguan metabolik atau endokrin Gagal ginjal terminal
Sindroma nefrotik
Penyakit hati obstruksi Sirosis bilier primer
23,29-32
Universitas Sumatera Utara
2.2.1 Dislipidemia sebagai faktor resiko Penyakit jantung koroner
Kolesterol LDL secara epidemiologi telah terbukti bersifat aterogenik. Terdapat hubungan langsung antara kadar kolesterol LDL dengan kejadian PJK dini dan
serangan jantung berulang. Saat ini kolesterol LDL tetap dianggap sebagai target primer dari terapi dislipidemia.Studi meta-analisis menunjukkan bahwa penurunan
1 kolesterol LDL dapat menurunkan resiko PJK sebesar 1
23
Terdapat pula bukti keterkaitan antara kadar kolesterol HDL 40 mgdl dengan peningkatan resiko PJK. Berdasarkan studi epidemiologis penurunan kolesterol HDL
sebesar 1 sebanding dengan peningkatan resiko PJK sebesar 2-3. Namun demikian, data uji klinis yang membuktikan manfaat peningkatan kadar kolesterol
HDL dalam menurunkan resiko PJK masih belum mencukupi.
23
Data epidemiologi menunjukkan juga bahwa kadar trigliserida merupakan faktor resiko independen PJK. Hal ini menunjukan bahwa lipoprotein kaya trigliserida
merupakan sesuatu yang aterogenik. Penurunan berat badan dan terapi obat fibrat, asam nikotinik atau statin dapat menurunkan lipoprotein
remnant sehingga mungkin
dapat menurunkan resiko PJK.
23
2.2.2 Klasifikasi kadar lipid plasma menurut NCEP-ATP III
National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III NCEP-ATP III
pada tahun 2001 membuat klasifikasi kadar lipid yang digunakan saat ini. Berbeda dengan klasifikasi sebelumnya pada klasifikasi yang baru tertera kadar lipid yang
diinginkan optimal
23
Klasifikasi Kadar Lipid Plasma menurut NCEP-ATP III Kolesterol Total
Universitas Sumatera Utara
200 Yang diinginkan
200 – 239 Batas tinggi
≥ 240 Tinggi
Kolesterol LDL 100
Optimal 100 – 129
Mendekati optimal 130 – 159
Batas tinggi 160 – 189
Tinggi ≥ 190
Sangat tinggi Kolesterol HDL
40 Rendah
≥ 60 Tinggi
Trigliserid 150
Normal 150 – 199
Batas Tinggi 200 – 499
Tinggi ≥ 500
Sangat tinggi
Tabel 2.2 Klasifikasi Kadar Lipid Plasma mgdl
23
2.2.3 Proses aterosklerosis
Sel endotel pembuluh darah sesungguhnya mempunyai peranan paling penting dalam merespon setiap invasi molekul antigen. Barangkali sel endotel – lah yang
bersifat paling dinamik dalam menjaga dan memelihara keseimbangan tubuh kita. Setiap faktor yang menyebabkan perubahan pada permukaan membran sel endotel
– fenomena ini dikenal sebagai stres oksidatif, dan menyebabkan terjadinya lesi endotel atau disfungsi endotel – dan secara otomatis akan direspons oleh sel
endotel dalam upaya untuk mengembalikan atau mempertahankan keseimbangan itu kembali.
21
Universitas Sumatera Utara
Lesi endotel tidak hanya disebabkan oleh perubahan tekanan gaya gesek pulsatil pada permukaan sel endotel, tapi bisa pula disebabkan oleh faktor-faktor lainnya,
seperti iritasi bahan kimiawi, trauma fisik , infeksi, polusi asap rokok, hipoksia, fenomena iskemia-reperfusi, dan fenomena dismetabolik obesitas, diabetes,
dislipidemia, hipertensi dan bahkan makan berlebihan. Respon imunologik sesungguhnya senantiasa bersifat akut, setiap kali terdapat invasi antigen dalam
bentuk apapun yang mengganggu fungsi endotel. Yang dominan dan paling dini dalam respon imunologik akut adalah fenomena trombosis akut
untuk menutupi lesi, yang bisa terjadi sewaktu-waktu.
21
Apabila respon imunologik akut terjadi secara berulang dan berkelanjutan, dapat menyebabkan terjadinya proses aterosklerosis yang kronik pada dinding sebelah
dalam pembuluh darah. Tampaknya dalam tubuh manusia, senantiasa terjadi respons imunologik akut yang berulang, dalam upaya mempertahankan
keseimbangan internal. Karena perubahan dinamik gaya gesek pulsatil atau karena berbagai proses stres oksidatif lainnya, permukaan sel endotel senantiasa akan
mengalami mikrolesi yang berulang atau mungkin pula pada suatu saat terjadi makrolesi. Dan sel endotel pun akan meresponsnya berupa respons imunologik,
untuk mengatasinya secara dinamik dan berkesinambungan pula.
21
2.3 Depo Medroxyprogesteron Asetat DMPA
Gestagen alamiah yang terpenting adalah progesteron yang dihasilkan oleh ovarium, testis, dan kelenjar adrenal dari kolesterol sirkulasi. Progesteron juga
terbentuk dari produk sampingan saat biosintesis steroid sedang berlangsung yang
Universitas Sumatera Utara
berperan dalam pengaturan pengeluaran hormon gonadotropin, dan dapat mempengaruhi psikis seorang wanita.
2, 12
Sebagai hormon seks, progesteron termasuk steroid seks bersama estrogen dan androgen. Progesteron termasuk steroid 21 atom C. Kolesterol merupakan bahan
terpenting untuk memproduksi hormon seks tersebut. Untuk dapat menjalankan fungsinya pada sel sasaran masing-masing hormon seks mempunyai reseptor
sendiri-sendiri. Dengan reseptor tersebut setiap hormon seks akan mudah sekali mencapai inti sel untuk melakukan tugasnya masing-masing. Dalam inti sel terjadi
pengikatan dengan protein yang spesifik. Protein yang dihasilkan tersebut memiliki berbagai kegunaan, seperti berfungsi sebagai enzim untuk mensintesa dan
menyediakan reseptor.
12
Progesteron secara primer diproduksi oleh korpus luteum ovarium. Progestin progesteron dan derivatnya akan mengubah epitel uterus dari fase proliferasi
menjadi fase sekresi. Progesteron sangat penting dalam proses implantasi ovum yang telah dibuahi dan dalam kehamilan mengurangi kontraksi miometrium yang
penting bagi uterus untuk mempersiapkan dan mempertahankan kehamilan. Pada akhir kehamilan akan dihasilkan dalam jumlah besar oleh plasenta.
2, 12
Progestin dapat dikelompokkan ke dalam tiga kategori umum berdasarkan strukturnya, yaitu : derivat progesteron, derivat 17
α-ethinyl testosteron dan derivat 19-nortestosteron. Perbedaan penting di antara ketiganya adalah perubahan
farmakologi dalam bentuk aktifnya. Secara umum derivat progesteron memiliki 21 gugus C yang akan memberikan kerja farmakologis mirip dengan progesteron
alamiah. Variasi kerja progestin yang paling banyak ditunjukkan oleh derivat 19-
Universitas Sumatera Utara
nortestosteron yang bervariasi dalam efek androgenik , antiestrogenik dan efek progestasional.
12
Medroxy progesteron asetat adalah long-acting
progestational steroid progestagen alamiah yang bersumber dari kacang kedelai
soybeans . Medroxy progesteron
asetat mempunyai aktifitas biologik progestin yang tinggi, antiestrogenik dan tidak memiliki aktifitas estrogenik. Progesteron memiliki efek yang besar terhadap
metabolisme lipid. Progesteron tunggal, estrogen tunggal ataupun kombinasi estrogen-progesteron memiliki pengaruh yang berbeda-beda terhadap metabolisme
lipid
12, 33
Sediaan DMPA merupakan suspensi mikrokristal dalam kemasan vial 3 cc, 150 mg yang membentuk depo pada tempat penyuntikan intraamuskuler I.M.. Tiap mL
mengandung: medroxyprogesterone acetate 150 mg. Bahan pembawa seperti: methylparaben, polyethylene glycol 3350, polysorbate 80, propylparaben, sodium
chloride dan aquadest.Penyimpanannya dalam suhu ruang 15 - 30°C.
34
2.3.1 Penggunaan DMPA
Setelah injeksi DMPA, kadarnya langsung cukup kuat menekan ovulasi. DMPA diberikan setiap 3 bulan dengan cara disuntik intragluteal atau intradeltoid.
Penyuntikan di tangan menimbulkan kesan seolah-olah wanita tersebut mendapatkan suntikan vaksinasi, sehingga penyuntikan cara ini tidak begitu disukai
dan menimbulkan rasa sakit. Injeksi pertama diberikan sampai pada haid ke 5 siklus haid dengan tujuan untuk menyingkirkan bahwa wanita tersebut sedang tidak hamil.
Suntikan berikutnya diberikan setiap 90 hari, tidak peduli apakah wanita tersebut sedang haid atau tidak. Jadwal pemberian perlu ditaati dengan serius, karena kalau
sampai terlambat dapat terjadi kehamilan. Andaikata tidak bisa datang pada hari
Universitas Sumatera Utara
yang ditentukan lebih baik datang lebih awal lagi. DMPA dapat segera diberikan segera setelah melahirkan dalam 5 hari paska persalinan tanpa takut
mempengaruhi produksi air susu ibu ASI dan tanpa mengganggu involusi uteri.
2,12
Selain penggunaannya mudah, DMPA tidak mempunyai efek samping yang disebabkan oleh estrogen. Akseptor juga tidak perlu mengingat-ingat, kecuali waktu
kembali untuk mendapatkan suntikan berikutnya. DMPA dapat digunakan oleh wanita 35 tahun, dan tidak mempengaruhi pemberian ASI. Meskipun banyak
keuntungannya tapi seringnya terjadi gangguan haid terutama perdarahan menyebabkan wanita enggan menggunakan kontrasepsi suntik dan dipandang
sebagai metoda kontrasepsi alternatif. Padahal efektivitas kontrasepsinya tinggi 99,7, jadi bila tidak ingin membebani wanita dengan estrogen dan wanita
tersebut mau menerima perdarahan yang terjadi, maka kontrasepsi DMPA merupakan suatu alternatif terbaik.
2, 12
Kerugian lain yang kerap ditemui adalah penambahan berat badan, mual, berkunang-kunang, sakit kepala, nervositas, akne, turunnya libido, vagina kering dan
perasaan tertekan. Karena depo gestagen tidak mengandung unsur estrogen, efek samping yang terjadi jauh lebih sedikit bila dibandingkan dengan penggunaan pil
yang mengandung estrogen.
2
2.3.2 Farmakokinetik DMPA
Zat metabolit utama dari DMPA ialah 6a-methyl- 6, 17a, 21-trihydroxy-4-pregnene-3, 20-dione-17-asetate yang diekskresi melalui urine. Medroxyprogesterone kira-kira 90
Universitas Sumatera Utara
- 95 terikat protein, melewati sawar darah dan otak, dan disekresi melalui air susu. Efek dari penyakit hepar dan ginjal terhadap farmakokinetik medroxyprogesteron
tidak diketahui. MPA secara esensial memiliki bioavailabilitas 100 dan merupakan bentuk yang sudah aktif. MPA mempunyai afinitas yang kuat dengan
sex hormon- binding globulin
SHBG, reseptor progesteron uterus, albumin dan alphaglikoprotein.
35
PROGESTIN ESTROGEN
ANTIESTROGEN ANDROGEN
Progresteron dan derivatnya Progesterone ++++
+ Medroxyprogesterone +++
0 + 0 Megestrol acetate +++
+ Derivat 17a-Ethinyl testosterone
Dimethisterone + +
Derivat 19-Nor-testosterone L-Norgestrel +++
++ +++
Desogestrel +++ 0+
+++ 0+
Norgestimate +++ +++
Ethynodiol diacetate ++ +
+ ++
Norethindrone acetate + +
+++ ++
Norethindrone + +
+ ++
Lynestrenoi + +++
Tabel 2.3 Gambaran Umum Progestin
35
Progesteron secara cepat diabsorbsi setelah masuk ke dalam tubuh baik secara oral maupun parenteral. Waktu paruh progesteron dalam plasma sekitar lima menit, dan
sebagian disimpan sementara dalam lemak tubuh sehingga bila diberikan dalam dosis tinggi akan berupa depot. Dalam darah gestagen turunan progesteron diikat
oleh albumin. Metabolisme dalam tubuh hampir lengkap dalam satu jalur ke hepar. Progesteron di hepar akan mengalami metabolisme menjadi pregnandiol dan
Universitas Sumatera Utara
mengalami konjugasi dengan asam glukoronat dan sulfat yang nantinya akan disekresi melalui urin.
35
Setelah satu suntikan 150 mg i.m. DMPA, 17 acetoxyl -6 methyl progestin dapat terdeteksi di serum dalam 30 menit. Konsentrasi yang diukur menggunakan
radioimunoassay, meningkat selama 3 minggu dan mencapai puncak plasma konsentrasi 1 - 7 ngmL. Konsentrasi dalam serum bervariasi antara individu dengan
rata-rata 1.0 ngml selama kurang lebih 3 bulan. Kadarnya akan turun bertahap sampai tidak terdeteksi 100 pgmL dalam 120 - 200 hari setelah injeksi. Pada
beberapa wanita kadarnya dalam serum dapat terdeteksi sampai 9 bulan dengan 1 kali penyuntikan. DMPA di sirkulasi akan menghambat lonjakan LH pada
pertengahan siklus, namun LH dan FSH tetap dalam kadar yang sama dengan pretreatment control cycle
Fase Luteal. Dalam waktu 24 jam kadarnya dalam serum mencapai 2-5 ngml
contraceptive plasma level dan kadarnya bertahan
cukup lama kemudian turun pelan-pelan. DMPA menekan sekresi LH preovulatorik sehingga ovulasi paling sedikit akan tertekan untuk 14 minggu. Karena ovulasi
dihambat, kadar progesteron dalam serum tetap rendah 0,4 ngml selama beberapa bulan setelah penyuntikan. Bila kadarnya turun 0,1 ngml, maka ovulasi
dapat terjadi. Waktu paruh DMPA setelah disuntikan i.m adalah 50 hari. Kadar serum MPA tidak begitu berfluktuasi karena memiliki sifat lipofit yang rendah dan
pada penyuntikan tidak terbentuk depo-sekunder.
33,36
Estradiol rata-rata 50 pgnL pada fase mid folikuler dini setelah penyuntikan DMPA, kadar estradiol serum mulai meningkat 4 bulan setelah 1 kali suntikan DMPA, ketika
kadar DMPA turun 0,5 ngml. Namun pada wanita yang telah menggunakan DMPA
Universitas Sumatera Utara
selama beberapa tahun, kadar serum estradiol bisa mencapai level terendah hingga 10 pgml.
36
2.3.3 Farmakodinamik
Efek progestin berkaitan dengan interaksinya terhadap beberapa reseptor, yaitu: reseptor androgen akne, efek terhadap lipid, reseptor glukokortikoid retensi garam
dan air, reseptor mineralokortikoid penurunan retensi air dan berat badan.
1,10,12
Pada tingkat selular, progestin akan berdifusi secara bebas ke sel target dan berikatan dengan reseptor progesteron. Sel target termasuk di antaranya adalah
glandula mamae, hipotalamus dan hiposisis. Setelah berikatan dengan reseptor, progestin akan memperlambat frekuensi pelepasan GnRH dari hipotalamus dan
akan mensupresi luteinizing hormon
LH surge
pre-ovulatori, sehingga mencegah maturasi folikel dan secara umum menghambat terjadinya ovulasi akibat tidak terjadi
LH surge
. Pengaruhnya terhadap pengentalan lendir serviks yang akan mempersulit penetrasi sperma. DMPA parenteral pada wanita dengan adekuat estrogen endogen
akan merubah stadium proliferasi menjadi sekresi. Penipisan lapisan endometrium yang lambat laun akan menjadi atrofi akibat transformasi epitel endometrium tidak
memungkinkan terjadinya implantasi. Selain itu DMPA menghambat transportasi gamet oleh tuba motilitas lambat serta mempengaruhi kapasitasi sperma.
Kontrasepsi hormonal progesteron only
akan mencegah ovulasi pada 70 - 80 siklus dengan efektifltas klinis berkisar 96 - 98.
12,35,36
2.3.4 Pengaruh DMPA terhadap penyakit jantung koroner.
Sebagaimana yang telah disebutkan sebelumnya akibat stres oksidatif dan peningkatan reaktivitas oksigenasi spesies ROS dapat menyebabkan PJK melalui
Universitas Sumatera Utara
proses peroksidasi lipid. DMPA dalam hal ini berperan sebagai bahan kimiawi yang dalam pemakaian jangka panjang mampu menekan kadar estrogen di dalam
tubuh.DMPA dalam darah mampu menginhibisi umpan balik positif dari estradiol pada aksis hipotalamus-hipofisis, sehingga kadar estradiol tetap berada pada fase
folikuler dini.
12,21
Kadar estradiol relatif tinggi di dalam tubuh wanita sebelum menopause. Estrogen diperkirakan mampu memberikan perlindungan terhadap kejadian penyakit jantung.
Banyak penelitian menunjukkan bahwa estrogen mampu memperlambat proses artherosklerosis dan mengurangi resiko kejadian penyakit jantung koroner. Ada tiga
mekanisme dimana estrogen mampu memberikan efek proteksi. Estradiol secara genetik terlibat dalam proses metabolisme lipid. Estradiol memiliki efek anti
aterogenik melalui proses sintesis nitrit oksida NO, dimana ia mampu meningkatkan kadar NO didalam darah yang berperan sebagai antioksidan.
Estrogen juga mampu mensintesa protein kemotaktik monosit -1 MCP1 dimana ia berperan dalam merekrut monosit ke dalam pembuluh darah. Mekanisme ketiga
yakni dimana estrogen berperan sebagai antioksidan. Estrogen khususnya estriol dan 17
β-estradiol dimana mengandung grup phenolik hidroksil, yang berperan sangat efektif sebagi antioksidan dan menginhibisi proses peroksidasi lipid pada
pembuluh darah. Antioksidan pada estrogen telah menunjukkan kemampuannya sebagai inhibitor terhadap LDL. Konsentrasi estradiol didalam plasma sangat
bergantung kepada usia wanita. Wanita muda cenderung memiliki kadar estradiol yang lebih tinggi 50-500 pgml dibandingkan dengan wanita pasca menopause 10-
20 pgml.
36,37
Pada pemakaian DMPA jangka panjang menyebabkan menurunnya kadar estrogen
didalam darah. Mishell dkk pada penelitiannya melaporkan bahwa kadar estradiol
Universitas Sumatera Utara
setelah penyuntikan DMPA 2 bulan pertama menunjukkan kadar yang sama seperti pada fase folikuler. Hal ini menunjukkan adanya penekanan inkomplit terhadap
aktivitas folikuler selama dua siklus setelah penyuntikan pertama DMPA. Penelitian cross sectional
pada 121 wanita yang mendapat suntikan DMPA setiap 3 bulan selama lebih dari 1 tahun menunjukkan kadar estradiol mencapai titik terendahnya
15 pgml. Akibat penyuntikan DMPA ini yang menurunkan kadar estradiol menyebabkan gangguan keseimbangan pro oksidan oksidan pada sel-sel normal.
Pergeseran keseimbangan ini mengakibatkan suatu keadaan yang disebut dengan stres oksidatif yang dimanifestasikan oleh peningkatan radikal-radikal bebas. Radikal
bebas ini menyebabkan partikel-partikel elektron menjadi tidak stabil sehingga bertendensi untuk bereaksi terhadap molekul lain agar dapat berpasangan dengan
elektron ini. Hal yang sama juga terjadi pada biomolekuler lemak tak jenuh. GSH Gamma-Glutamil Sisteinil Glisine adalah tripeptida thiol non protein yang paling
banyak dijumpai di dalam sitoplasma. GSH mengambil peran penting sebagai anti oksidan hidrofilik dengan cara mencegah akumulasi toksik dari hidro peroksidase
dan kemampuannya sebagai radikal scavenger
. Oleh karena perannya dalam metabolisme radikal oksigen bebas dan zat-zat metabolit toksik lainnya, maka
penurunan GSH menjadi nilai indikator adanya proses stres oksidatif. Faddah dkk
pada penelitiannya terhadap pemakaian DMPA jangka panjang menunjukkan adanya penurunan yang signifikan terhadap kadar GSH setelah pemberian DMPA
diiringi dengan peningkatan yang signifikan terhadap malondialdehid MDA yang merupakan produk dari peroksidasi lipid. Hal yang sama juga dinyatakan pada
penelitian Yu, dimana ia melaporkan adanya kejadian stres oksidatif dan penurunan
anti oksidan setelah penyuntikan DMPA. Penurunan kadar estradiol secara spontan sangat berhubungan dengan peningkatan proinflamatori sitokin seperti
tumor
Universitas Sumatera Utara
necrosis factor TNF
α dan interleukin IL-1β. Proses ini secara tidak langsung berperan dalam inisiasi proses imun tubuh, sehingga ROS dibentuk. Akibat
meningkatnya stres oksidatif dan meningkatnya ROS dalam darah, terjadi peroksidasi lipid pada membran sel endotel mengakibatkan perlukaan pada lapisan
endotel.Pada keadaan ini didapati LDL teroksidasi mengakibatkan disfungsi endotel yang pada akhirnya dapat bermanifestasi menjadi penyakit jantung koroner.
20,21,36,38
Universitas Sumatera Utara
BAB III METODOLOGI PENELITIAN
3.1 Desain Penelitian
Penelitian ini merupakan studi komparasi dengan desain sekat lintang ,
dengan melakukan pengamatan sesaat pada akseptor KB suntikan DMPA.
3.2 Tempat dan waktu penelitian
Penelitian dilakukan di RS H. Adam Malik, RS Dr. Pirngadi, RS Sundari, praktek dokter,bidan dan puskesmas di wilayah Medan mulai bulan November 2009 sampai
jumlah sampel terpenuhi.
3.3 Populasi dan sampel penelitian
3.3.1 Populasi Penelitian
Wanita usia reproduksi yang telah menikah, yang telah menggunakan kontrasepsi suntikan DMPA dan alat kontrasepsi dalam rahim AKDR non hormonal selama 1
tahun, dengan tujuan menunda atau menjarangkan kehamilan.
3.3.2 Sampel penelitian
Sampel dibagi menjadi 2 kelompok: 1. Kelompok subjek, yakni akseptor DMPA selama 1 tahun
Universitas Sumatera Utara
2. Kelompok kontrol, yakni akseptor KB AKDR non hormonal selama 1 tahun.
3.4 Kriteria inklusi dan eksklusi
3.4.1 Kriteria inklusi untuk kelompok subjek:
Wanita usia subur 20-35 tahun Wanita yang telah resmi menikah yang sedang dan sudah mendapatkan
suntikan DMPA selama 1 tahun untuk tujuan kontrasepsi atau menunda kehamilan
IMT 18,5 - 30 kgm
2
Bersedia mengikuti penelitian dan telah menandatangani formulir penelitian Informed consent
3.4.2 Kriteria inklusi untuk kelompok kontrol
Wanita usia subur 20-35 tahun Wanita yang telah resmi menikah yang sedang dan sudah mendapatkan
kontrasepsi AKDR non hormonal selama 1 tahun untuk tujuan kontrasepsi atau menunda kehamilan.
IMT 18,5 - 30 kgm
2
Dalam 3 bulan terakhir tidak menggunakan kontrasepsi oral atau obat-obat steroid dalam 2 bulan terakhir.
Bersedia mengikuti penelitian dan telah menandatangani formulir penelitian Informed consent
Universitas Sumatera Utara
3.4.3 Kriteria eksklusi untuk kelompok subjek dan kontrol
Diketahui riwayat penyakit keluarga pernah menderita penyakit jantung- pembuluh darah, stroke, darah tinggi serta obesitas.
Obesitas IMT 30 kgm
2
Inaktifitas fisik Perokok
Menderita penyakit jantung dan pembuluh darah Pernah Stroke
Peminum alkohol Mengkonsumsi obat-obatan
Sedang masa laktasi Hamil
Mengkonsumsi makanan, minuman atau obat-obat penurun berat badan. Diet karbohidrat yang berlebihan
Diet lemak yang berlebihan Mengkonsumsi kudapan cemilan setiap malam.
Lingkar perut wanita 88 cm Diabetes mellitus DM tipe 2
Universitas Sumatera Utara
Hipertensi ≥ 14090 mmHg Sering mengeluh rasa tidak nyaman di dada dan sesak napas
Gangguan metabolik atau endokrin Gagal ginjal terminal
Sindroma nefrotik Penyakit hati obstruksi
Sirosis bilier primer
3.5 Besar sampel
n =
Z α = deviat baku normal α Zβ = deviat baku normal β
Sd = standart deviasi d = delta, perbedaan hasil yang diamati
n =
Jadi besar sampel minimal untuk masing – masing kelompok adalah 26 orang.
3.6 Cara kerja
1. Dilakukan pengambilan data lengkap seluruh akseptor yang telah menggunakan DMPA selama 1 tahun dan akseptor AKDR non hormonal
selama 1 tahun yang datang ke RS H. Adam Malik, RS Dr. Pirngadi, RS Sundari, praktek dokter, klinik bidan atau puskesmas.
2. Dilakukan pemilihan sampel sesuai kriteria inklusi dan eksklusi.
Universitas Sumatera Utara
3. Pasien yang memenuhi kriteria penelitian diberikan penjelasan, dan menandatangani surat persetujuan penelitian setelah setuju untuk mengikuti
penelitian. 4. Kemudian dilakukan wawancara anamnesis, pemeriksaan fisik dasar
mencakup pemeriksaan tinggi badan dan berat badan untuk kemudian diseleksi sesuai kriteria inklusi dan eksklusi untuk menjadi sampel penelitian.
5. Pengambilan sampel darah: Terhadap subjek, pengambilan darah dilakukan pada jadwal penyuntikan KB
DMPA berikutnya sebelum disuntik dimana subjek telah berpuasa minimal 12 jam.
Terhadap kontrol, pengambilan darah dilakukan setelah berpuasa minimal 12 jam.
Melalui pembuluh darah vena mediana cubiti, diambil darah sebanyak 3-5 cc Sampel darah dikirim ke laboratorium untuk kemudian dinilai profil lipid
Kolesterol total, LDL, HDL dan Trigliserida dan KGD puasa.
3.7 Kerangka Operasional
