Hubungan Antara Kategori Usia Menopause Dengan Kejadian Stroke

(1)

HUBUNGAN ANTARA KATEGORI USIA

MENOPAUSE DENGAN KEJADIAN STROKE

TESIS

NOVA LOLIKA SILITONGA

NIM: 117041186

PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK DEPARTEMEN NEUROLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN USU MEDAN

(2)

HUBUNGAN ANTARA KATEGORI USIA

MENOPAUSE DENGAN KEJADIAN

STROKE

TESIS

Untuk Memperoleh Gelar Magister Kedokteran Klinis

Spesialis Saraf Pada Program Studi Magister Kedokteran

Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

Oleh

NOVA LOLIKA SILITONGA

NIM 117041186

PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK

DEPARTEMEN NEUROLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN USU/RSUP H. ADAM MALIK

MEDAN

(3)

PERNYATAAN

HUBUNGAN ANTARA KATEGORI USIA

MENOPAUSE DENGAN KEJADIAN

STROKE

TESIS

Dengan ini saya menyatakan bahwa dalam tesis ini tidak

terdapat karya yang pernah diajukan untuk memperoleh

gelar kesarjanaan di suatu perguruan tinggi, dan sepanjang

sepengetahuan saya juga tidak terdapat karya atau

pendapat yang pernah dituliskan atau diterbitkan oleh

orang lain, kecuali yang secara tertulis diacu dalam naskah

ini dan disebutkan dalam daftar pustaka.

Medan, 2014

(4)

LEMBAR PENGESAHAN

Judul Tesis : HUBUNGAN ANTARA KATEGORI USIA MENOPAUSE DENGAN KEJADIAN STROKE Nama : NOVA LOLIKA S. SILITONGA

NIM : 117041186

Program Magister : Magister Kedokteran Klinik Konsentrasi : Neurologi

Menyetujui, Komisi Pembimbing

Ketua

Prof. DR. dr. Hasan Sjahrir Sp.S(K)

Mengetahui/Mengesahkan

Sekretaris Magister Kedokteran Klinik Fakultas Kedokteran

Universitas Sumatera Utara

NIP : 195307191980032003 dr. Murniati Manik, MSc, Sp.KK, Sp.GK

Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

Prof. Dr. Gontar Alamsyah Siregar, Sp. PD, KGEH.

NIP: 19540220 198011 1 001

(5)

Judul Tesis : HUBUNGAN ANTARA KATEGORI USIA MENOPAUSE DENGAN KEJADIAN STROKE Nama : NOVA LOLIKA S. SILITONGA

NIM : 117041186

Program Studi : Neurologi

Menyetujui

Pembimbing I : dr. Yuneldi Anwar, SpS(K) ... Pembimbing II : dr. Puji Pinta Sinurat, SpS ...

Mengetahui / mengesahkan

Ketua Departemen Studi/ Ketua Program Studi / SMF Neurologi SMF Neurologi

FK-USU/ RSUPHAM Medan

NIP. 19530916 198203 1 003 dr. Rusli Dhanu,Sp.S(K)

FK-USU/ RSUPHAM Medan

NIP. 19530601 198103 1 004 dr. Yuneldi Anwar, Sp.S(K)

Telah diuji pada

(6)

PANITIA TESIS MAGISTER

1. Prof. DR. Dr. Hasan Sjahrir, Sp.S(K) ( PENGUJI) 2. Prof. Dr. Darulkutni Nasution, Sp.S(K)

3. Dr. Darlan Djali Chan, Sp.S 4. Dr. Yuneldi Anwar, Sp.S(K)

5. Dr. Rusli Dhanu, Sp.S(K) ( PENGUJI ) 6. DR.Dr. Kiking Ritarwan, MKT, Sp.S(K)

7. Dr. Aldy S. Rambe, Sp.S(K) ( PENGUJI ) 8. Dr. Puji Pinta O. Sinurat, Sp.S

9. Dr. Khairul P. Surbakti, Sp.S 10. Dr. Cut Aria Arina, Sp.S

11. Dr. Kiki M. Iqbal, Sp.S 12. Dr. Alfansuri Kadri, Sp.S 13. Dr. Aida Fithrie, Sp.S

14. Dr. Irina Kemala Nasution, M.Ked (Neu), Sp.S 15. Dr. Haflin Soraya Hutagalung, Sp.S

16. Dr. Fasihah Irfani Fitri, M.Ked (Neu), Sp.S 17. Dr. Iskandar Nasution, SpS, FINS

18. Dr. RAD. Pujiastuti, M.Ked (Neu), Sp.S

(7)

KATA PENGANTAR

Puji dan syukur saya panjatkan kepada Allah Yang Maha Kuasa atas segala berkat, rahmat dan kasihNya yang telah memberikan kesempatan untuk menyelesaikan penulisan tesis magister kedokteran klinik ini.

Tulisan ini dibuat untuk memenuhi persyaratan penyelesaian program magister kedokteran klinik pada Program Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Penyakit Saraf di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara / Rumah Sakit Umum Pusat H. Adam Malik Medan.

Pada kesempatan ini perkenankan penulis menyatakan penghargaan dan ucapan terimakasih yang sebesar-besarnya, kepada :

1. Rektor Universitas Sumatera Utara, Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, dan Ketua TKP PPDS I Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan kepada penulis kesempatan untuk mengikuti Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik Neurologi di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.

2. Prof. DR. Dr. Hasan Sjahrir, Sp.S(K), selaku Guru Besar Tetap Departemen Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/RSUP H.Adam Malik Medanyang dengan sepenuh hati telah mendorong, membimbing, mengoreksi dan mengarahkan penulis mulai dari perencanaan, pembuatan dan penyelesaian tesis ini.

3. Prof. Dr. Darulkutni Nasution SpS, selaku Guru Besar Tetap Departemen Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/RSUP H.Adam Malik Medanyang dengan sepenuh hati telah mendorong, membimbing, mengoreksi dan mengarahkan penulis mulai dari perencanaan, pembuatan dan penyelesaian tesis ini.

4. Dr. Rusli Dhanu, Sp.S(K), Ketua Departemen Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, yang banyak memberikan masukan-masukan berharga kepada penulis dalam menyelesaikan tesis ini. 5. Dr. Yuneldi Anwar, Sp.S(K), Ketua Program Studi Neurologi Fakultas

Kedokteran Universitas Sumatera Utara disaat penulis melakukan penelitian dan saat tesis ini selesai disusun yang banyak memberikan masukan-masukan berharga kepada penulis dalam menyelesaikan tesis ini.

6. dr. Yuneldi Anwar, Sp.S(K) dan dr. Puji Pinta Sinurat, Sp.S selaku pembimbing penulis yang dengan sepenuh hati telah mendorong, membimbing, mengoreksi dan mengarahkan penulis mulai dari perencanaan, pembuatan dan penyelesaian tesis ini.

(8)

7. Guru-guru penulis: Prof. dr. Darulkutni Nasution, SpS (K); dr. Darlan Djali Chan, Sp.S, DR.dr. Kiking Ritarwan, MKT, Sp.S(K); dr. Puji Pinta O. Sinurat, Sp.S; dr. Khairul P. Surbakti, SpS; dr.Cut Aria Arina Sp.S; dr. Alfansuri Kadri SpS; dr. Aida Fithrie, Sp.S; dr. Irina Kemala Nasution, Mked (Neu), Sp.S; dr.Haflin Soraya Hutagalung,Sp.S; dr.Fasihah Irfani Fitri, M.Ked(Neu), Sp.S; dr. Iskandar Nasution, SpS,FINS, dr. RAD Pujiastuti, MKed(Neu), SpS;dr. Chairil Amin Batubara, M.Ked(Neu), SpS; dan guru lainnya yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu, yang telah banyak memberikan masukan selama mengikuti Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik.

8. Direktur Rumah Sakit Umum Pusat H. Adam Malik Medan yang telah memberikan kesempatan, fasilitas dan suasana kerja yang baik sehingga penulis dapat mengikuti Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik. 9. DR. Ir. Erna Mutiara, M.Kes, selaku pembimbing statistik yang telah banyak

meluangkan waktu untuk membimbing dan berdiskusi dengan penulis dalam pembuatan tesis ini.

10. Rekan rekan sejawat peserta PPDS Departemen Neurologi FK USU/RSUP H. Adam Malik Medan, yang banyak memberi masukan berharga kepada penulis dan memberi dorongan semangat kepada penulis menyelesaikan Program Pendidikan Magiister Kedokteran Klinik Neurologi.

11. Para perawat dan pegawai di berbagai tempat dimana penulis pernah bertugas selama menjalani Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik ini, serta berbagai pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu, yang telah banyak membantu penulis dalam menjalani Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik Neurologi.

12. Semua pasien yang berobat ke Departemen Neurologi RSUP H. Adam Malik Medan Medan yang telah bersedia berpartisipasi secara sukarela dalam penelitian ini

13. Ucapan terima kasih dan penghargaan yang tulus penulis ucapkan kepada kedua orang tua saya,alm. T.L Silitonga,SH, dan Tiarma Pakpahan, yang telah membesarkan saya dengan penuh kasih sayang, dan senantiasa memberi dukungan moril dan materi, bimbingan dan nasehat serta doa yang tulus agar penulis tetap sabar dan tegar dalam mengikuti pendidikan

(9)

14. Teristimewa kepada suamiku tercinta Turman Marbun, SE yang selalu sabar dan penuh pengertian, mendampingi dengan penuh cinta dan kasih sayang dalam suka dan duka, kuucapkan terima kasih yang setulus tulusnya.

15. Tersangat istimewa kepada anak anaku tersayang, Timothy Arden Marbun dan Felix Anderson Marbun yang telah menjadi motivasi dan inspirasi dalam penyelesaian tesis magister ini.

16. Kepada seluruh keluarga yang senantiasa membantu, memberi dorongan, pengertian, kasih sayang dan doa dalam menyelesaikan pendidikan ini, penulis haturkan terima kasih yang sebesar-besarnya.

17. Kepada semua rekan dan sahabat yang tidak mungkin saya sebutkan satu persatu yang telah membantu saya sekecil apapun, saya haturkan terima kasih yang sebesar-besarnya, semoga Tuhan Yang Maha Esa melimpahkan rahmat dan kasihnya kepada kita semua. Akhirnya penulis mengharapkan semoga penelitian dan tulisan ini bermanfaat bagi kita semua.

Semoga Tuhan Yang Maha Esa membalas semua jasa dan budi baik mereka yang telah membantu penulis tanpa pamrih dalam mewujudkan cita-cita penulis.Akhirnya penulis mengharapkan semoga penelitian dan tulisan ini dapat bermanfaat bagi kita semua.

Medan, Desember 2014

(10)

DAFTAR RIWAYAT HIDUP

Nama lengkap : dr. Nova Lolika S. Silitonga

Tempat / tanggal lahir : Medan, 11November 1978

Agama : Kristen Protestan

Nama Ayah : T.L Silitonga, SH

Nama Ibu : Tiarma Pakpahan

Nama Suami : Turman Marbun, SE

Nama Anak : 1. Timothy Arden Marbun

2. Felix Anderson Marbun

Riwayat Pendidikan

1. Sekolah Dasar diSD Antonius VI Medan, tamat tahun 1991.

2. Sekolah Menengah Pertama di SMP Katolik Tri Sakti 1Medan, tamat tahun 1994.

3. Sekolah Menengah Umum di SMU Negeri 1Medan, tamat tahun 1997.

4. Fakultas Kedokteran di Universitas Sumatera Utara, Medan tamat tahun 2003.

Riwayat Pekerjaan

Tahun 2005 : Dokter PTT pada Puskesmas Parlilitan Kabupaten

Humbang Hasundutan, Sumatera Utara. Tahun 2006- tahun 2012 : Dokter PNS pada RSUD dr. Djasamen Saragih,

Pematang Siantar, Sumatera Utara

Tahun 2012 s/d sekarang :Dokter PNS pada Dinas Kesehatan Pemerintah Kota

(11)

DAFTAR ISI

Halaman

LEMBAR PENGESAHAN ... iii

DAFTAR ISI ... x

DAFTAR SINGKATAN ... xiv

DAFTAR LAMBANG... ... xv

DAFTAR TABEL ... xv

DAFTAR GAMBAR ... xvi

DAFTAR LAMPIRAN……….. xvii Abstrak……… xix Abstract ... xx

BABIPENDAHULUAN ... ... 1

I.1. Latar Belakang………. ... ... 1

I.2. Perumusan Masalah……….. ... ... 5

I.3. Tujuan Penelitian……… ... ... 5

I.3.1. Tujuan Umum……… ... ... 5

I.3.2. Tujuan Khusus……….. ... ... 5

I.4.Hipotesis……… ... ... 6

I.5. Manfaat Penelitian ... ... 6

I.5.1. Manfaat Penelitian untuk Ilmu Pengetahuan………. . ... 6

I.5.2. Manfaat Penelitian untuk Penelitian……... ... ... 6

I.5.3. Manfaat Penelitian untuk Masyarakat ... ... 7

BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... ... 8

II.1.STROKE ISKEMIK ... ... 8

II.1.1. Definisi ... ... 8

II.1.2. Epidemiologi ... ... 8

II.1.3. Klasifikasi Stroke ... ... 9

II.1.4 Faktor Risiko Stroke ... ... 13

II.1.5. Patofisiologi ... ... 15

II.2.MENOPAUSE ... ... 20

II.2.1. Defenisi ... ... 20

II.2.2. Epidemiologi ... ... 20

II.2.3. Faktor yang Mempengaruhi Menopause ... ... 22

II.2.4. Hormon Ovarium... ... 24

II.2.5. Perubahan Estrogen pada Menopause... ... 31

II.2.6. Hubungan Menopause dan Stroke... ... 34

II.6. KERANGKA TEORI 45 II.6. KERANGKA KONSEP ... ... 46

BAB III METODE PENELITIAN………... ... 47

III.1. TEMPAT DAN WAKTU………... ... 47

III.2. SUBYEK PENELITIAN………... ... 47

III.2.1. Populasi Sasaran………... ... 47

III.2.2. Populasi Terjangkau………... ... 48

III.2.3. Besar Sampel………... ... 48

III.2.4. Kriteria Inklusi Kasus…….………... ... 49

(12)

III.2.6 Kriteria Eksklusi Kasus dan Kontrol……… ... 49

III.3. BATASAN OPERASIONAL………... ... 50

III.4. RANCANGAN PENELITIAN………... ... 52

III.5. PELAKSANAAN PENELITIAN………... ... 52

III.5.1. Instrumen………... ... 52

III.5.2. Pengambilan Sampel ... 52

III.5.3. Kerangka Operasional………... ... 54

III.5.4. Variabel yang Diamati………... ... 55

III.5.5. Analisa Statistik………... ... 55

BAB IV HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN ... 57

IV.1 HASIL PENELITIAN ... ... 57

IV.1.1. Karakteristik Subjek Penelitian ... ... 57

IV.1.2. Hubungan antara Kategori Usia Menopause dengan Kejadian Stroke………... 65

IV.1.3. Besar Odds Ratio (OR) Kategori Usia Menopause dengan Kejadian Stroke... 66

IV.1.4 Hubungan antara kategori usia menopause Kejadian Stroke Iskemik……… ... 61

IV.1.5. Besar Odds Ratio (OR) Kategori Usia Menopause dengan Kejadian Stroke Iskemik………. ... 67

IV.1.6 Hubungan antara Kategori Usia Menopause dengan Kejadian Stroke Hemoragik……… ... 68

IV.1.7. Besar Odds Ratio (OR) Kategori Usia Menopause dengan Kejadian Stroke Hemoragik... ... 69

IV.2. PEMBAHASAN... ... 71

IV.2.1 Karakteristik Subjek Penelitian……… ... 72

IV.2.2 Hubungan Antara Kategori Usia Menoapuse dengan Kejadian Stroke……….. ... 74

IV.2.3 Besar risiko paparan atau OR kategori usia menopause dengan Kejadian Stroke………... 74

IV.2.4 Hubungan Antara Kategori Usia Menopause dengan Kejadian Stroke Iskemik………. ... 75

IV.2.5 Besar risiko paparan kategori usia menopause dengan kejadian stroke iskemik……….. ... 76

IV.2.6 Hubungan antara kategori usia menopause dengan kejadian stroke hemoragik... ... 77

IV.2.7 Besar risiko paparan atau OR kategori usia menopause dengan kejadian stroke hemoragik……… ... 77

IV.2.8 Keterbatasan Penelitian ... 80

BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN ... 81

V.1. KESIMPULAN ... 81

V.2. SARAN ... 82

DAFTAR PUSTAKA ... 83 LAMPIRA

(13)

DAFTAR SINGKATAN

AMP : Adenosin Mono Phosphate

ATP : Adenosin triphosphat

cAMP : cyclic Adenosin Monophosphat

CT : Computed Tomography

E1 : Estron

E2 : Estradiol

E3 : Estriol

FK USU : Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara FSH : Follicle Stimulating Hormone

GnRH : Gonadotropin-Releasing Hormon

HDL : High Density Lipoprotein

IK : Interval Kepercayaan

ISEC : Institute for Social and Economic Change LDL : Low Density Lipoprotein

LH : Luteinizing Hormone

MRI : Magnetic Resonance Imaging NO : Nitric Oxide

OR : Odds Ratio

RSUP : Rumah Sakit Umum Pusat

SHBG : Sex Hormon Binding Globulin

TIA : Transient Ischemic Attack

TOAST : Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment WHO : World Health Organization

(14)

DAFTAR ISTILAH / LAMBANG

β : Beta

n : Besar sampel

O2 : Oksigen

p : Tingkat kemaknaan

PCO2 : Partial Pressure of Carbon Dioxide

r : Koefisien korelasi

Zα : Nilai baku normal berdasarkan nilai α (0,05) yang telahditentukan  1,96

Zβ : Nilai baku berdasarkan nilai β (0,20) yang ditentukan oleh peneliti 0,842

(15)

DAFTAR TABEL

Tabel 1 Kadar normal pada

estrogen………..………….28

Tabel 2 Karakteristik demografi subjek penelitian ... 64 Tabel 3 Karakteristik subjek penelitian penderita stroke ... 65 Tabel 4 Hubungan antara kategori usia menopause dengan kejadian

stroke...………… ... 66 Tabel 5 Besar Odds Ratio (OR) kategori usia menopause dengan kejadian

stroke...……….. ... 67 Tabel 6 Hubungan antara Kategori Usia Menopause dengan Kejadian Stroke

Iskemik...……… ... 68 Tabel 7 Besar OR kategori usia menopause dengan kejadian stroke

iskemik………... ... 69 Tabel 8 Hubungan antara kategori usia menopause dengan kejadian Stroke

Hemoragik...……… ... 70 Tabel 9 Besar ORKategori Usia Menopause dengan Kejadian Stroke

(16)

DAFTAR GAMBAR

GAMBAR 1 Perkiraan konsentrasi plasmagonadotropin…. 27

GAMBAR 2 Perubahan estradiol………. 33

GAMBAR 3 Efek estrogen pada metabolisme lipoprotein….. 37

GAMBAR 4 Efek estrogen pada arteriosklerosis……….. 38

GAMBAR 5 Efek estrogen pada endotel……… 40

GAMBAR 6 Diagram Suku………... 61

GAMBAR 7Diagram Pekerjaan………... 61

GAMBAR 8 Diagram Pendidikan……….. 62

GAMBAR 9 Diagram Usia Menopause……… 62

GAMBAR 10 Diagram Usia Menarche………….……….. 63

(17)

DAFTAR LAMPIRAN

LAMPIRAN 1 LEMBAR PENJELASAN KEPADA SUBJEK PENELITIAN

LAMPIRAN 2 PERSETUJUAN SETELAH PENJELASAN (PSP)

LAMPIRAN 3 LEMBAR PENGUMPULAN DATA

LAMPIRAN 4 SURAT KOMITE ETIK BIDANG KESEHATAN

(18)

ABSTRAK

Latar Belakang dan Tujuan : Menopause dikaitkan dengan peningkatan faktor risiko stroke. Penurunanestradiol padatingkat usiadinidari menopausedapat merugikankesehatanpembuluh darah.Akumulasi dari faktor-faktor risiko yang terjadi pada menopause mungkin karenakelebihan androgen dan estrogen yang menurun, dan dapat menjelaskan dua kali lipat risiko stroke pada 10tahun setelah menopause.

Metode : Penelitian ini merupakan studi kasus kontrol yang dilakukan terhadap pasien yang berobat di Departemen Neurologi RSUP H. Adam Malik Medan. Setelah dilakukan penyesuaian terhadap faktor risiko, semua subjek akan dinilai usia saat menopause.

Hasil : Dari 130 orang subjek penelitian yang terdiri dari 65 subjek penderita stroke dan 65 subjek penderita bukan stroke. Tidak terdapat hubungan yang signifikan antara kategori usia menopause dengan kejadian stroke. Besar Odss ratio kategori usia menopause dengan kejadian sroke 0,6 (IK 95%

0,2-1,73)dan 0,6 (IK 95% 0,27-1,42). Besar Odss ratio kategori usia menopause dengan kejadian stroke iskemik 0,5 (IK 95 % 0,14-1,54) dan 0,6 (IK 95 % 0,25-1,54). Besar Odss ratio kategori usia menopause dengan kejadian stroke hemoragik 1,4 (IK 95 % 0,12-15,63) dan 0,5 (IK 95 % 0,14-2,37).

Kesimpulan : Tidak ada hubungan yang signifikan antara kategori usia menopause dengan kejadian stroke.

(19)

ABSTRACT

BackgroundandPurpose : Menopauseis associatedwithincreased riskof stroke. Decreasedlevels ofestradiolatan early ageofmenopausecan bedetrimental tothe health ofblood vessels. The accumulationofrisk factorsthatoccuratmenopausemay bedue

toexcessandrogenandestrogendecreases, andcanexplain thedoubling of the riskof strokein10yearsaftermenopause.

Method : This studyis acase-control studyperformed onpatientswhoseek treatmentinDepartmentof NeurologyAdam MalikHospital. Afteradjusting forriskfactors, allsubjectswill beassessedagethrough menopause.

Result: Of

the130studysubjectsconsistedof65subjectsstrokepatientsand65patients without stroke. There was nosignificant relationshipbetweenmenopauseage

categorywithstroke. Odssratioof menopauseagecategorywithsrokeincidenceof 0.6(95% CI0.2 to 1.73) and0.6(95% CI0.27 to 1.42). Oddsratioof

menopauseagecategorywithincidentischemicstroke0.5(95% CI0.14 to 1.54) and0.6(95% CI0.25 to 1.54). Oddsratioof menopauseagecategorywiththe incidenceof hemorrhagicstroke1.4(95% CI0.12 to 15.63) and0.5(95% CI0.14 to 2.37).

Conclusion: There is nosignificant

relationshipbetweenmenopauseagecategorywithstroke.

(20)

ABSTRAK

Kesimpulan : Tidak ada hubungan yang signifikan antara kategori usia menopause dengan kejadian stroke.

(21)

ABSTRACT

toexcessandrogenandestrogendecreases, andcanexplain thedoubling of the riskof strokein10yearsaftermenopause.

Result: Of

the130studysubjectsconsistedof65subjectsstrokepatientsand65patients without stroke. There was nosignificant relationshipbetweenmenopauseage

categorywithstroke. Odssratioof menopauseagecategorywithsrokeincidenceof 0.6(95% CI0.2 to 1.73) and0.6(95% CI0.27 to 1.42). Oddsratioof

Conclusion: There is nosignificant

relationshipbetweenmenopauseagecategorywithstroke.

(22)

BAB I PENDAHULUAN I.1 Latar Belakang

Stroke adalah penyebab kecacatan dan kematian paling umum kedua pada populasi dewasa di seluruh dunia. Diperkirakan5,7 juta orang meninggal pada tahun 2005 dan 87% dari kematian iniberada di negara-negara berpenghasilan rendah dan menengah.Tanpa intervensi, jumlah kematian globaldiproyeksikan akan meningkat menjadi 6,5 juta pada tahun 2015 dan 7,8 jutapada tahun 2030. Meskipun munculnya pengobatan yang dipilihpasien dengan stroke, pendekatan terbaik untuk mengurangibeban stroke tetap dengan pencegahan. Di Thailand, stroke adalah penyebab utama ketiga kematian pada wanita dan pria dari segala usiakelompok masing-masing. Pada tahun 1983, sebuah studi yang dilakukandi Bangkok Metropolitan menunjukkan bahwaprevalensistroke adalah 690/100.000 penduduk (usia di atas 20tahun). Studi lain pada tahun 1998, mengungkapkan prevalensistroke pada orang tua (berusia di atas 60 tahun) adalah1,12%. (Hanchaiphiboolkul dkk 2011)

Petrea, dkk2009menemukan bahwa kejadian stroke meningkat pada setiap dekade kehidupan padaperempuan dan laki-laki. Di antara mereka yang berusia 45-84 tahun, kejadian stroke lebih tinggi pada pria dibandingkan pada wanita (p <0,001). Pengaruh jenis kelamin terbalikpada kelompok tertua, dengan kejadian stroke lebih tinggi pada wanita dibandingkan pada pria antara mereka yang berusia85-94. Wanita secara signifikan lebih tua pada stroke pertama kalinya dengan usia rata-rata 75 tahun pada wanita dibandingusia 71

(23)

memerlukan studi lebih lanjut. Perbedaan jenis kelamin pada stroke mulai diakui, pengaruh tertentu estrogen dantestosteron pada endotelium dan sistem vaskular, peran faktor resiko yang unik untukperempuan seperti penggunaan kontrasepsi oral, terapi penggantian hormon dan kehamilan,keterlambatan sistemik dalam pengenalan dan pengobatan yang tidak efisien dari faktor faktor resiko stroke yang konvensionalpada wanita semuanya telah dianggap sebagai penjelasan yang mungkin. (Petreadkk 2009) Di antara wanita kulit putih usia 45 sampai 54 tahun perkiraan kejadian stroke, termasuk iskemik dan perdarahan, berkisar 0,58-1,02 per 1.000 per tahun. (Lisabeth dkk 2012)

Usia rata rata stroke dari data 28 Rumah Sakit di Indonesia adalah 58,8 tahun ± 13,3 tahun, dengan kisaran 18-95 tahun. Usia rata rata wanita lebih tua dari pada pria (60,4 ± 13,8 tahun versus 57,5 ± 2,7 tahun). Usia kurang dari 45 tahun sebanyak 12,9 % dan lebih dari 65 tahun sebanyak 35,8%. Dari data ini terlihat peningkatan kejadian stroke yang dengan bertambahnya usia. Menurut Framingham terlihat korelasi yang bermakna antara kejadian stroke dengan bertambahnya usia. Hal yang agak berbeda adalah kejadian pada wanita lebih banyak dari pria (53,8 % versus 46,2 %), studi di Indonesia, sedangkan studi Framingham, kejadian pada pria rata rata 2,5 kali lebih sering dari pada wanita. (Misbach, 2011)

Rocca dkk 2012 meneliti bahwa terdapat peningkatan resiko21% dari

semuakematiankarena strokepada wanita denganusia yang lebih

mudapadamenopause(≤ 44tahundibandingkan≥51tahun), terlepas

darijenismenopause(alamiataupundiinduksi).(Rocca dkk 2012)

Lisabeth dkk 2009 meneliti bahwa wanita yang mengalami menopause sebelum usia 42 tahun memiliki dua kali resiko mengalami stroke iskemik,

(24)

sedangkan wanita dengan usia menopause 42 – 54 tahun dan usia menopause

≥ 55 tahun memiliki risiko yang lebih rendah. (Lisabeth dkk 2009)

Stroke iskemik adalah relatif jarang di kalangan wanita premenopause, tetapi resiko meningkat dengan bertambahnya umur. Beberapa penelitian epidemiologi berbasis populasi telah melaporkan perkiraan kejadian stroke pada wanita setengah baya meningkat (termasuk rentang usia ketika sebagian besar perempuan dengan pengalaman menopause).Studi ini meneliti risiko strokepada wanita adalahterkait dengankejadian menopause, sebagian karenaperubahan hormonal danpercepatanfaktor risiko. (Lisabeth dkk 2012)

Ovarium adalah organ dengan vaskularisasi yang banyak, dan selanjutnyakerusakan iskemik pada ovarium dapat menyebabkan menopause dini.Dalam istilah yang lebih umum, meskipun progresifitas dari aterosklerosistelah dikenalsebagai konsekuensi darimenopause, tapi bagaimana aterosklerosis dapat menyebabkan menopause dini memerlukan penyelidikan lebih lanjut. (Kok dkk 2006)

Menopause dini adalah prediktor signifikan dari stroke dan penyakit jantung koroner di masa mendatang pada penelitian pada populasi wanita multietnis di Amerika, tidak bergantung dari faktor risiko kardiovaskuler yang umum. Penelitian ini menemukan bahwa wanita dengan menopause dini memiliki risiko sekitar dua kali lipat meningkat untuk kejadian stroke dan penyakit jantung koroner. Penelitian ini menunjukkan bahwa menopause dini dikaitkan dengan peningkatan risiko stroke. Penelitian sebelumnya telah menemukan hubungan antara menopause dini dan stroke, meskipun tidak konsisten. Studi kohort Jepang dan kohort Framingham telah menemukan risiko dua kali lipat peningkatan stroke pada wanita dengan menopause usia lebih

(25)

muda dari 42 tahun dibandingkan dengan wanita tanpa menopause dini. (WellonsM dkk 2012) Penjelasan biologisyang paling umum untukperlindungan pada wanita terhadap stroke adalahterkait denganhormonsteroidseks, khususnyaestrogen. Studi ini menunjukkanbahwa perempuandilindungi olehestrogenendogen. (Reeves dkk 2008)

1.2 Perumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang penelitian penelitian terdahulu seperti yang telah diuraikan di atas, maka dirumuskanlah masalah sebagai berikut:

Apakah terdapat hubungan antara kategori usia menopause dengan kejadian stroke?

1.3 Tujuan Penelitian

Penelitian ini bertujuan:

1.3.1 Tujuan Umum

Untuk mengetahui hubungan antara kategori usia menopause dengan kejadian stroke.

1.3.2 Tujuan khusus:

1. Untuk mengetahui hubungan antara kategori usia menopause dengan kejadian stroke di RSUP. H. Adam Malik Medan.

2. Untuk mengetahui besar risiko paparan (Odss Ratio (OR)) kategori usia menopause dengan kejadian stroke di RSUP. H. Adam Malik Medan.

3. Untuk mengetahui hubungan antara kategori usia menopause dengan kejadian stroke iskemikdi RSUP. H. Adam Malik Medan.

4. Untuk mengetahui besar risiko paparan (Odss Ratio (OR)) kategori usia menopause dengan kejadian stroke iskemik di RSUP. H. Adam Malik Medan.

(26)

5. Untuk mengetahui hubungan antara kategori usia menopause dengan kejadian strokehemoragik di RSUP. H. Adam Malik Medan.

6. Untuk mengetahui besar risiko paparan (Odss Ratio (OR)) usia menopause dengan kejadian stroke hemoragik di RSUP H. Adam Malik Medan.

7. Untuk melihat gambaran karakteristik demografi pasien stroke yang sudah menopause di ruangan rawat inap dan rawat jalan di RSUP H. Adam Malik Medan.

1.4 Hipotesis

Ada hubungan antara kategori usia menopause dengan kejadian stroke.

1.5 Manfaat Penelitian

1.5.2 Manfaat Penelitian untuk Ilmu Pengetahuan

Penelitian ini diharapkan dapat memberikan kontribusi secara keilmuan tentang hubungan antara kategori usia menopause dengan kejadian stroke.

1.5.3 Manfaat Penelitian untuk Penelitian

Dengan mengetahui hubungan antara kategori usia menopause dengan kejadian stroke dapat dijadikan dasar untuk penelitian selanjutnya tentang hubungan antara kategori usia menopause dengan kejadian stroke.

1.5.4 Manfaat Penelitian untuk Masyarakat

Dengan mengetahui hubungan antara kategori usia menopause dengan kejadian stroke maka para wanita yang belum menopause dapat menghindarkan faktor faktor yang dapat mempercepat terjadinya menopause dan bagi wanita menopause dapat memaksimalkan gaya hidup sehat untuk mengurangi faktor faktor risiko terjadinya stroke

(27)

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA II.1. STROKE ISKEMIK

II.1.1. Defenisi

Stroke adalah suatu episode disfungsi neurologi akut disebabkan oleh iskemik atau perdarahan berlangsung 24 jam atau meninggal, tapi tidak memiliki bukti yang cukup untuk diklasifikasikan (Sacco dkk, 2013)

Stroke iskemik adalah tanda klinis disfungsi atau kerusakan jaringan otak yang disebabkan kurangnya aliran darah ke otak sehingga mengganggu kebutuhan darah dan oksigen di jaringan otak. (Sjahrir, 2003)

Stroke hemoragik adalah disfungsi neurologis yang berkembang dengan cepat yang disebabkan oleh perdarahan di parenkim otak atau sistem ventrikel yang tidakdisebabkan oleh trauma(Sacco dkk,2013)

II.1.2. Epidemiologi

Secara umum, angka kematian stroke pada negara-negara Asiakecuali Jepang dan Singapura lebih tinggi daripada di negara Barat, namun ada baiknya menyebutkan bahwa Jepang memilikimortalitas stroke yang tertinggi di dunia pada tahun 1965. Halini cepatmenurun 80 % selama periode 1965-1990. Angka kematian stroke di Jepang mirip dengan yang di negara-negara Barat. Menariknya, tren kematian stroke di Cina dan Korea Selatan sekarang menunjukkan karakteristik yang mirip dengantren Jepang yang diamati di masa lalu. Dimana negara-negara Asia Timur memiliki angka kematian lebih tinggi pada stroke, tetapi kematian karena penyakit jantung koroner lebih rendah dari negara-negara Barat. Negara-negara Asia lainnya memiliki angka kematian

(28)

yang lebih tinggi pada penyakit jantung koronerdan stroke daripada negara-negara Asia Timur atau negara-negara-negara-negara Barat. (Ueshima H dkk 2008)

Meskipun dapat mengenai semua usia, insiden stroke meningkat dengan bertambahnya usia dan terjadi lebih banyak pada wanita pada usia yang lebih muda tetapi tidak pada usia yang lebih tua. Perbandingan insidens pria dan wanita pada umur 55-64 tahun adalah 1,25; pada umur 65-74 tahun adalah 1,50; 75-84 tahun adalah 1,07; dan pada umur ≥ 85 tahun adalah 0,76 . (Rosamonddkk, 2007)

II.1.3. Klasifikasi Stroke

Dasar klasifikasi yang berbeda – beda diperlukan, sebab setiap jenis stroke mempunyai cara pengobatan, pencegahan dan prognosa yang berbeda, walaupun patogenesisnya sama (Misbach, 1999)

I. Berdasarkan patologi anatomi dan penyebabnya : a. Stroke Iskemik

 Transient Ischemic Attack (TIA)

 Thrombosis serebri  Emboli serebri b. Stroke Hemoragik

 Perdarahan intraserebral  Perdarahan subarachnoid II. Berdasarkan stadium / pertimbangan waktu

a. Transient Ischemic Attack (TIA) b. Stroke in evolution

(29)

III. Berdasarkan jenis tipe pembuluh darah a. Sistem Karotis

b. Sistem vetebrobasiler

IV. Klasifikasi Bamford untuk tipe infark yaitu a. Partial Anterior Circulation Infarct (PACI) b. Total Anterior Circulation Infarct (TACI) c. Lacunar Infarct (LACI)

d. Posterior Circulation Infarct (POCI)

V. Klasifikasi stroke iskemik berdasarkan krteria kelompok peneliti TOAST (Sjahrir, 2003)

a. Aterosklerosis Arteri Besar

Gejala klinik dan penemuan imejing otak yang signifikan (>50%) stenosis atau oklusi arteri besar di otak atau cabang arteri di korteks disebabkan oleh proses aterosklerosis.

Gambaran computed tomography (CT) sken kepala MRI

menunjukkan adanya infrak di kortikal, serebellum, batang otak, atau subkortikal yang berdiameter lebih dari 1,5 mm dan potensinya berasal dari aterosklerosis arteri besar.

b. Kardioembolisme

Oklusi arteri disebabkan oleh embolus dari jantung. Sumber embolus dari jantung terdiri dari :

1. Resiko tinggi

• Prostetik katub mekanik

• Mitral stenosis dengan atrial fibrilasi

(30)

• Atrial kiri / atrial appendage thrombus

• Sick sinus syndrome

• Miokard infark baru (< 4 minggu)

• Thrombus ventrikel kiri

• Kardiomiopati dilatasi

• Segmen ventricular kiri akinetik

• Atrial myxoma

• Infeksi endokarditis 2. Risiko sedang

• Prolaps katub mitral

• Kalsifikasi annulus mitral

• Mitral stenosis tanpa fibrilasi atrial

• Turbulensi atrial kiri

• Aneurisma septal atrial

• Paten foramen ovale

• Atrial flutter

• Lone atrial fibrillation

• Katub kardiak bioprostetik

• Trombotik endokarditis non bacterial

• Gagal jantung kongestif

• Segmen ventrikuler kiri hipokinetik

• Miokard infark (> 4 minggu, < 6 bulan) c. Oklusi Arteri Kecil

Sering disebut juga infark lakunar, dimana pasien harus mempunyai satu gejala klinis sindrom lakunar dan tidak

(31)

mempunyai gejala gangguan disfungsi kortikal serebral. Pasien biasanya mempunyai gambaran CT sken/ MRI kepala normal atau infark lakunar dengan diameter < 1,5 mm di daerah batang otak atau subkortikal.

d. Stroke Akibat dari Penyebab lain yang Menentukan 1. Non – Aterosklerosis Vaskulopati

• Non inflamasi

• Inflamasi non infeksi

• Infeksi

2. Kelainan Hematologi atau Koagulasi

e. Stroke Akibat dari Penyebab lain yang Tidak Dapat Ditentukan

II.1.4. Faktor Risiko Stroke

Beberapa faktor diketahui meningkatkan penyakit stroke, dan telah dilakukan banyak studi berskala luas. Faktor risiko untuk terjadinya stroke dapat diklasifikasikan berdasarkan kemungkinannya untuk dimodifikasi atau tidak (nonmodifiable, modifiable, atau potentially modifiable) dan bukti yang kuat (well

documented atau less well documented) (Goldstein, 2006)

1. Non modifiable risk factors: 1. Usia

2. Jenis kelamin

3. Berat badan lahir rendah 4. Ras/etnis

5. Genetik

(32)

1. Well-documented and modifiable risk factors a. Hipertensi

b. Paparan asap rokok c. Diabetes

d. Atrial fibrilasi dan beberapa kondisi jantung tertentu e. Dislipidemia

f. Stenosis arteri karotis g. Sickle cell diseases

h. Terapi hormonal pasca menopause i. Diet yang buruk

j. Inaktifitas fisik k. Obesitas

3. Less well-documented and modifiable risk factors: 1. Sindroma metabolik

2. Penyalahgunaan alcohol

3. Penggunaan kontrasepsi ora 4. Sleep-disoerdered breathing

5. Nyeri kepala migren 6. Hiperhomosisteinemia 7. Peningkatan lipoprotein (a)

8. Peningkatan lipoprotein-associated phospholipase 9. Hypercoagulability

10. Inflamasi 11. Infeksi

(33)

Pada stroke iskemik, berkurangnya aliran darah ke otak menyebabkan hipoksia daerah regional otak dan menimbulkan reaksi berantai yang berakhir dengan kematian sel sel otak dan unsur-unsur pendukungnya. (Misbach,2007)

Iskemia dapat dibagi lagi menjadi tigamekanisme yang berbeda: trombosis, emboli, danpenurunan perfusi sistemik. (Caplan, 2009)

1. Trombosis

Trombosis mengacu pada obstruksi aliran darah karena proses oklusi lokaldalam satu atau lebih pembuluh darah. Lumen pembuluh darah yang menyempit atau tersumbat oleh perubahan dalam dinding pembuluh darah disertai pembentukan bekuan. Jenis yang paling umum dari patologi vaskular adalah aterosklerosis, di mana jaringan fibrous dan otot tumbuh terlalu cepat pada subintima,dan materi lemak membentuk plak yang dapatmengganggu pada lumen. Selanjutnya, platelet atau trombosit menempel ke celah-celah plak dan membentuk yang berfungsi sebagainidus untuk pengendapan fibrin, trombin, danclot. (Caplan, 2009)

2. Emboli

Pada emboli, materi terbentuk di tempat lain dalamsistem vaskular pada arteri dan memblok aliran darah. Penyumbatan bisa bersifat sementara atau dapat bertahan selama berjam-jam atau berhari-hari sebelum berpindah ke area yang lebih distal. Berbeda dengan trombosis, blok emboli lumen tidak disebabkan oleh proses lokal yang berasal pada arteri yang tersumbat.Materi yang muncul proksimal, paling seringdari jantung, dari arteri utama sepertiaorta, karotis, dan arteri vertebralis, dan darivena sistemik. (Caplan,2000)

(34)

Dalampenurunan perfusisistemik, berkurangnyaaliran kejaringan otakdisebabkan olehtekanan perfusi sistemik yang rendah. Penyebab yang palingumum adalahkegagalan pompa jantung(paling sering karenainfark miokardatauaritmia) danhipotensisistemik (karena kehilangan darah atauhipovolemia).Dalam kasus tersebut, berkurangnyaperfusiadalahlebih umumdaripadatrombosislokalatau embolidan mempengaruhiotaksecara difusdanbilateral.(Caplan, 2009)

Secara umum daerah regional otak yang iskemik terdiri dari bagian inti (core) dengan tingkat iskemia terberat dan berlokasi di sentral. Daerah ini akan menjadi nekrotik dalam waktu singkat jika tidak ada reperfusi. Di luar daerah core iskemik terdapat daerah penumbra iskemik. Sel sel otak dan jaringan pendukungnya belum mati akan tetapi sangat berkurang fungsi – fungsinya menyebabkan juga defisit neurologis. Tingkat iskemiknya makin ke perifer makin ringan. Daerah penumbra iskemik, di luarnya dapat dikelilingi oleh suatu daerah hiperemik akibat adanya aliran daerah kolateral (luxury perfusion area). Daerah penumbra iskemik inilah yang menjadi sasaran terapi stroke iskemik akut supaya dapat direperfusi dan sel sel otak berfungsi kembali. Reversibilitas tergantung pada faktor waktu dan jika tidak terjadi reperfusi, daerah penumbra dapat berangsur angsur mengalami kematian. (Misbach,2007)

Iskemik otak mengakibatkan perubahan dari sel neuron otak secara bertahap, yaitu (Sjahrir, 2003):

Tahap 1:

a. Penurunan aliran darah b. Pengurangan O2

(35)

d. Terminal depolarisasi dan kegagalan homeostasis ion Tahap 2:

a. Eksitoksisitas dan kegagalan homeostasis ion b. Spreading depression

Tahap 3: Inflamasi Tahap 4: Apoptosis

Perdarahan otak merupakan penyebab stroke kedua terbanyak setelah infark otak, yaitu 20 – 30% dari semua stroke di Jepang dan Cina. Sedangkan di Asia Tenggara (ASEAN), pada penelitian stroke oleh Misbach (1997) menunjukkan stroke perdarahan 26%, terdiri dari lobus 10%, ganglionik 9%, serebellar 1%, batang otak 2% dan subrakhnoid 4%. (Misbach, 2011)

Pecahnya pembuluh darah di otak dibedakan menurut anatominya atas perdarahan intraserebral dan subarakhnoid.Sedangkan berdasarkan penyebabnya, perdarahan intraserebral dibagi menjadi perdarahan intraserebral primer dan sekunder. (Misbach 2011)

Perdarahan intraserebral biasanya timbul karena pecahnya mikroaneurisma (Berry aneurysm) akibat hipertensi maligna. Hal ini paling sering terjadi di daerah subkortikal, serebelum, dan batang otak. Hipertensi kronik menyebabkan pembuluh arteriola berdiameter 100 – 400 mikrometer mengalami perubahan patologi pada dinding pembuluh darah tersebut berupa lipohialinosis, nekrosis fibrinoid serta timbulnya aneurisma tipe Bouchard. Pada kebanyakan pasien, peningkatan tekanan darah yang tiba-tiba menyebabkan rupturnya arteri yang kecil. Keluarnya darah dari pembuluh darah kecil membuat efek penekanan pada arteriole dan pembuluh kapiler yang akhirnya

(36)

membuat pembuluh ini pecah juga. Hal ini mengakibatkan volume perdarahan semakin besar. (Caplan, 2000)

Elemen-elemen vasoaktif darah yang keluar serta kaskade iskemik akibat menurunnya tekanan perfusi, menyebabkan neuron-neuron di daerah yang terkena darah dan sekitarnya lebih tertekan lagi. Gejala neurologik timbul karena ekstravasasi darah ke jaringan otak yang menyebabkan nekrosis. (Caplan, 2000)

Pada perdarahan intraserebral, pembuluh yang pecah terdapat di dalam otak atau massa pada otak, sedangkan pada perdarahan subrakhnoid, pembuluh yang pecah terdapat di ruang subarakhnoid, di sekitar sirkulus arteriosus Willisi. Pecahnya pembuluh darah disebabkan oleh kerusakan dinding arteri (arteriosklerosis) atau karena kelainan kongenital atau trauma. (Misbach, 2011)

II. 2 Menopause II.2.1. Defenisi

Menopause didefinisikan sebagai usia pada periode menstruasi terakhir(tahun) tanpa memiliki periode menstruasi selama minimal 12 bulan berturut-turut.(Hefler, 2005) (Kok dkk 2006).Istilahmenopausemengacu padasuatu fase waktuyang diikuti1 tahunsetelahberhentinya menstruasi. Postmenopause menjelaskantahun-tahun setelahfase ini. (Hoffman dkk 2012)

Menurut WHO,

menopause adalah berhentinya menstruasi

secara permanen akibat tidak bekerjanya folikel ovarium. Untuk

menentukan onset dilakukan secara retrospektif, dimulai dari

amenorea spontan sampai 12 bulan kemudian, seiring dengan

(37)

peningkatan kadar serum

follicle stimulating hormone (FSH)

.

(Ahlborg dkk 2003)

II.2.2. Epidemiologi

Sensus memperkirakan jumlah wanita pascamenopause di dunia sekitar 476 juta jiwa pada tahun 1990. Setidaknya pada tahun 2030 jumlah ini akan bertambah menjadi 1.200 juta jiwa. Hal ini dipengaruhi antara lain oleh pertumbuhan penduduk dan meningkatnya usia harapan hidup secara perlahan dan progresif. Dengan usia harapan hidup rata-rata lebih dari 78-80 tahun dan usia menopause relatif stabil yaitu pada usia 50-51 tahun, wanita akan menghabiskan lebih dari sepertiga hidupnya dalam masa menopause. Sehingga terdapat kemungkinan untuk mengalami berbagai penyakit kronik selama hidupnya yang diperkirakan 46% untuk penyakit jantung koroner, 20% untuk stroke, 15% untuk fraktur panggul, 10% untuk kanker payudara, dan 2.6% untuk kanker endometrium. Di Amerika Utara, sebanyak 7-8% orang berusia 75-84 tahun terkena demensia tipe Alzheimer dan wanita pascamenopause memiliki risiko 1.4-3 kali lipat untuk penyakit Alzheimer dibandingkan laki-laki, sedangkan risiko untuk terkena kanker kolorektal adalah sekitar 6% di mana lebih dari 90% kasus terjadi setelah usia 50 tahun. Mortalitas dan morbiditas yang terjadi pada kasus ini dilaporkan berhubungan dengan patofisiologi penyakit yang didasari oleh rendahnya kadar estrogen dan progesteron tubuh.(Rachman I.A dkk 2004)

Sebuah survei di India yang dilakukan baru-baru ini oleh Institute for

Social and Economic Change (ISEC)telah membawa fenomena baru yang

(38)

penelitian ini berdasarkan pada 1998-1999 National Family Health Survey menarik sampel dari 100000 perempuan pada rentang usia 15-50 tahun, pada 26 negara. Temuan menyoroti survei ISEC bahwa rata-rata hampir 4% dari perempuan India sudah menopause antara usia 29-34 tahun, salah satu ambang batas terendah untuk menopause di seluruh dunia. Laporan, yang diajukan di Parlemen, mengatakan bahwa 3,1% wanita yang sudahmenopause pada usia 30-34 tahun dan insiden meningkat menjadi 8% untuk kelompok usia 35-39 tahun. (Chakraborti R. 2013)

Di Inggris, usia rata-rata untuk menopause adalah 50 tahundan 9 bulan.Hal ini telah berubah sangat sedikit selama 100 tahun terakhir meskipun penurunan rata-rata usiamenarche. Onset rata-rata perimenopause adalah antara 45,5 dan 47,5 tahun, Dan itu berlangsung untukrata-rata 4 tahun. (Rymer dkk 2009)

Hoffman dkk 2012 meneliti rata-rata usiawanitamengalamiperiode

menstruasiterakhir merekaadalahpada usia

51,5tahun,namunpenghentianmenstruasikarena kegagalanovariumdapat

terjadipada setiapusia.Kegagalan ovarium prematurmengacu

padaberhentinyamenstruasisebelum usia 40dan

berhubungandenganpeningkatan kadar folliclestimulatinghormone

(FSH).(Hoffman,dkk,2012)

II.2.3. Faktor yang Mempengaruhi Menopause

Beberapa penelitian telah menemukanbahwamenopausealamisebelumnyaadalahjuga terkaitdengan pendidikan yang kurang, kelassosial yang rendah, nulliparitasataumemiliki anak

(39)

lebih sedikit, tidak pernahmenggunakan kontrasepsi oral, dan berat badan yang relatif rendah. Melakukan penurunanberat badanatau dietjuga telah dikaitkandenganmenopauselebih awal.Kebanyakan faktor-faktor inidapat mempengaruhihipotalamus-pituitarygonadal axisdan regulasi gonadotropindan sex steroidhormon. (Gold dkk 2001)

Merokok, kekurangan gizi, dan statussosial ekonomi rendahtelah dikaitkan denganmenopause lebih awal, tetapifaktor keturunantampaknya menjadiyang paling pentingpenentuusia saatmenopause. (Lisabeth dkk 2012) (Hoffman dkk 2012)

Merokok memiliki efekanti-estrogen pada perempuan. Hal ini

mungkinkarena perubahandalam metabolismeestrogenhepatik yang

disebabkan olehmerokok.Kemungkinansiklus tidak teraturmeningkatdenganjumlah rokok yang dihisap. Hal inimenjadi peningkatan

risikoanovulasiyang menjadilebih besardengan tingkatmerokok. Efek inimenurunkankesuburan pada wanitaserta mengurangiusiamenopause. (Kapoor dkk 2005)(Jacobsen dkk 2004)

Karakteristik hormonal darimenopause atau postmenopause

masing-masingadalah peningkatan kadar LH dan FSHdisertai dengan

penurunanestrogen dan progesteron. (Fischl 2001)

Kadar FSH dan LH dalam serum secara signifikan meningkat pada menopause dan setelah menopause,karena fungsi ovarium yang menurun, dibandingkan dengan levelpada hormon seksualwanita dewasa. Kadar yamg tinggi ini tetap di sekitar tingkat ini sampaionset senium ketika kadarnya mulai turun lagi karena adanya involusi terkait usiadari kelenjar pituitari.

(40)

Penyebabterjadinyaonset menopauseadalahmeningkatnyapenurunan fungsi ovariumkarenadegenerasifolikel(atresia). (Fischl 2001)

Selain itu adajuga penurunan produksi estrogen.Penurunan stabil berat organmenyajikan faktor pembatas tambahanuntuk fungsi ovarium. Maksimalpuncak berat ovarium terdapat antara 25 dan30 tahun setelah waktu itu, perlahan tapi teratur menurun. Karenanya atropi ovarium pada senium dengan berat hanyasekitar sepertiga dari satu ovarium nomal. Penurunan dalam berat dipicu oleh sklerosisdari hilusdengan kemudian penurunan perfusi serta peningkatan deposit jaringan ikat dan penebalan dari kapsul. (Fischl 2001)

II.2.4Hormon Ovarium

A. Estrogen

Estrogen yang terdapat secara alamiah adalah 17β-estradiol, estron, dan estriol. Zat zat ini adalah steroid C18, yaitu tidak memiliki gugus metal angular

yang melekat ke posisi 10 atau konfigurasi Δ4_{-3-keto di cincin A.}

Hormon-hormon ini disekresikan oleh teka interna dan sel granulose folikel ovarium, korpus luteum, dan plasenta. Jalur biosintesisnya melibatkan pembentukannya dari androgen. Juga dibentuk melalui aromatisasi androstenedion di dalam sirkulasi. Aromatase (CYP19) adalah enzim yang mengkatalisis perubahan androstenedion menjadi estron dan perubahan testoteron menjadi estradiol. (Ganong 2008)

Sel sel teka interna memiliki banyak reseptor LH, dan LH bekerja melalui cAMP untuk meningkatkan perubahan kolesterol menjadi androstenedion. Sebagian androstenedion diubah menjadi estradiol, yang masuk ke dalam

(41)

sirkulasi. Sel teka intterna juga memberikan androstenedion pada sel granulose. Sel granulose memiliki banyak reseptor FSH, dan FSH meningkatkan sekresi estradiol dari sel granulose dengan bekerja melalui siklik AMP untuk meningkatkan aktivitas aromatase. Sel granulose matang juga memiliki reseptor LH dan LH juga merangsang pembentukan estradiol. (Ganong 2008)

Jaringan stroma ovarium juga memiliki potensi membentuk androgen dan estrogen. Namun, pada wanita pramenopause normal jaringan tersebut mungkin hanya membentuk hormon-hormon ini dalam jumlah yang tidak bermakna. 17β-estradiol, estrogen utama yang disekresikan, dalam sirkulasi berada dalam keseimbangan dengan estron. Estron mengalami metabolisis lebih lanjut menjadi estriol, sebagian besar mungkin terjadi di hati. 17β-estradiol adalah estrogen paling kuat dari ketiganya, sedangkan estriol paling lemah. (Ganong 2008)

Dua persen estradiol dalam darah berada dalam keadaaan bebas, dan sisanya terikat ke protein: 60% ke albumin dan 38% ke gonadal steroid-binding

globulin (GBG) serupa dengan yang mengikat testoteron. Di hati, estradiol,

estron, dan estriol diubah menjadi konjugat glukoronida dan sulfat. Semua senyawa ini, bersama dengan metabolit lain, diekskresikan di urin. Sejumlah tertentu diekskresikan dalam empedu dan diserap kembali ke dalam darah (sirkulasi enterohepatik). (Ganong 2008)

Perubahanovariumyang terjadiselama siklusseksualtergantungsepenuhnya padahormongonadotropicFSHdanLH,

yang disekresikanoleh kelenjar hipofisisanterior.Dengan tidak adanyahormon ini, ovariumtetaptidak aktif, yangterjadisepanjang masa anak anak,ketika

(42)

hampirtidak adahormonhipofisisgonadotropicyang disekresikan. Pada usia9 sampai 12tahun, hipofisismulaimengeluarkanFSHdanLH semakin progresif ,

yang mengarahuntukterjadinyasiklusseksualnormal bulananmulaiusia11dan15tahun.Perubahan periode inidisebutpubertas, dan

waktusiklus menstruasipertama disebutmenarche.FSH danLHadalah

glikoproteinkecilyang memiliki beratmolekul sekitar30.000.Setiap

bulandarisiklusseksual wanita, terdapat

peningkatansiklusdanpenurunanFSHdanLH, seperti yang ditunjukkanpada gambar1.(Guyton dkk 2006)

Hampir semua estrogen ini berasal dari ovarium, dan terdapat dua puncak sekresi: satu tepat sebelum ovulasi dan satu selama fase midluteal. Kecepatan sekresi estradiol ialah 36 µg/h (133 nmol/h) pada fase folikular awal, 380 µg/h tepat sebelum ovulasi, dan 250 µg/h selama fase midluteal. Setelah menopause, sekresi estrogen menurun sampai ke kadar yang rendah. (Ganong 2008) (tabel 1)

(43)

Gambar 1. Perkiraan konsentrasi

plasmagonadotropindanhormonovariumselama siklusseksualwanita normal. Dikutip dari: Guyton A.C., Hall J.E. 2006. Textbook of Medical Physiology. 14 Ed. Elsevier Inc. Philadelphia

Estrogen mempercepat pertumbuhan folikel ovarium dan meningkatkan motilitas tuba uterina. Hormon-hormon ini meningkatkan aliran darah uterus dan memiliki efek penting pada otot polos uterus. Pada wanita imatur dan yang menjalani kastrasi, uterus berukuran kecil serta miometriumnya atrofi dan inaktif. Estrogen meningkatkan jumlah otot uterus dan kandungan protein kontraktilnya. Di bawah pengaruh estrogen, otot menjadi lebih aktif dan mudah terangsang, dan potensial aksi pada setiap serat menjadi lebih sering. Uterus yang didominasi oleh estrogen juga peka terhadap oksitoksin. (Ganong 2008)

Tabel 1. Kadar estrogen normal pada wanita

Phase 17β estradiol Estron Estriol

Serum concentration pg/ml Daily Production µg Serum concentration pg/ml Daily Production µg Serum concentration pg/ml Daily Production µg

Follicular 40-200 60-150 30-100 50-100 3-11 6-23

Preovulatory 250-500 200-400 50-200 200-350 - -

Luteal 100-150 150-300 50-115 120-250 6-16 12-30

Premenstrual 40-50 50-70 15-40 30-60 - -

Post menopausal

<20 5-25 15-80 30-80 3-11 5-22

Dikutip dari: Dikutip dari: Gruber C.J., Tschugguei W., Schneebeger C., Huber J.C. 2002. Production and action of estrogens. N Engl J Med. 346:340-350

Estrogen memiliki efek menurunkan kolesterol plasma secara bermakna, dan hormon ini dengan cepat menyebabkan vasodilatasi dengan meningkatkan

(44)

produksi NO setempat. Efek ini menghambat aterogenesis dan ikut berperan menurunkan insidens infark miokardium dan penyulit lain penyakit vaskular aterosklerotik pada wanita pramenopause. Estrogen dosis rendah tampak menurunkan kejadian penyakit kardiovaskular setelah menopause. Namun, estrogen aktif oral dosis besar mendorong timbulnya trombosis, tampaknya karena hormon ini mencapai hati dalam konsentrasi tinggi di darah portal dan mengubah pembentukan faktor faktor pembekuan di hati. (Ganong 2008)

B. Progesteron

Progesteron adalah suatu steroid C21 yang disekresikan oleh korpus

luteum, plasenta dan (dalam jumlah kecil) folikel. Hormon ini merupakan zat antara penting dalam biosintesis steroid pada semua jaringan yang menyekresikan hormon steroid, dan sejumlah kecil tampaknya masuk sirkulasi dari testis dan korteks adrenal. 17α-Hidroksiprogesteron tampaknya disekresikan bersama estrogen dari folikel ovarium, dan sekresinya setara dengan sekresi 17β-estradiol. Sekitar 2% progesterone dalam darah berada dalam keadaan bebas, sementara 80% terikat ke albumin dan 18% terikat ke globulin pengikat kortikosteroid. Progesteron memiliki waktu paruh yang singkat dan diubah menjadi pregnandiol di hati, yang kemudian dikonjugasi dengan asam glukuronat dan diekskresikan dalam urin. (Ganong, 2008)

Pada pria, kadar progesterone plasma adalah sekitar 0,3 ng/ml (1 nmol/L). Pada wanita, kadarnya sekitar 0,9 ng/ml (3 nmol/L). Perbedaan di atas disebabkan oleh sekresi sejumlah kecil progesterone oleh sel-sel di folikel ovarium; sel teka memberikan pregnenolon pada sel granulosa, yang mengubahnya menjadi progesteron. Pada fase folikular lanjut, sekresi

(45)

progesterone mulai meningkat. Selama fase luteal, korpus luteum menghasilkan banyak progesteron dan terjadi peningkatan mencolok progesteron plasma mencapai kadar puncak sekitar 18 ng/ml (60 nmol/L). Efek stimulasi LH pada sekresi progesteron oleh korpus luteum disebabkan oleh pengaktifan adenilil siklase dan melibatkan langkah selanjutnya yang bergantung pada sintesis protein. (Ganong 2008)

Organ sasaran utama progesterone adalah uterus, payudara, dan otak. Progesteron berperan dalam perubahan progestasional di endometrium dan perubahan siklik di serviks dan vagina yang telah dijelaskan di atas. Hormon ini memiliki efek antiestrogenik pada sel miometrium, menurunkan kemudahan otot uterus terangsang, kepekaannya terhadap oksitosin, dan aktifitas listrik spontan sementara meningkatkan potensial membran. Hormon ini juga menurunkan jumlah reseptor estrogen di endometrium dan meningkatkan kecepatan perubahan 17β-estradiol menjadi estrogen yang kurang aktif. Di payudara, progesteron merangsang pembentukan lobules dan alveolus. Hormon ini menginduksi diferensiasi jaringan duktus yang telah dipersiapkan oleh estrogen dan mendorong fungsi sekresi payudara selama laktasi. (Ganong 2008)

Efek umpan balik progesteron bersifat kompleks dan terjadi pada tingkat baik hipotalamus maupun hipofisis. Progesteron dosis besar menghambat sekresi LH dan meningkakan efek inhibisi estrogen, yang mencegah ovulasi. Progesteron bersifat termogenik dan mungkin berperan meningkatkan suhu tubuh basal pada saat ovulasi. Hormone ini merangsang pernafasan, dan PCO2

alveolus pada wanita selama fase luteal siklus menstruasi lebih rendah daripada PCO2 pada pria. Pada kehamilan, PCO2 turun seiring dengan

(46)

pernafasan ini tidak diketahui. Progesteron dosis besar menimbulkan natriuresis, mungkin dengan menghambat efek aldosteron pada ginjal. Hormon ini tidak memiliki efek anabolik yang bermakna. (Ganong 2008)

II.2.5Perubahan Estrogen pada Menopause

Kadar estrogen berfluktuasi pada seluruh siklus hidup wanita. Tiga bentuk estrogen yang diproduksi pada wanita: estrone (E1), 17 - beta - estradiol (estradiol, E2), dan estriol (E3). Selama tahun-tahun reproduksi, estradiol adalah estrogen dominan dan diproduksi terutama oleh folikel dominan, dengan tingkat yang dilaporkan berkisar 20-400 pg / mL selama siklus menstruasi. Setelah menopause, ovarium mensintesis sedikit estrogen dan penurunan estradiol ke tingkat yang lebih rendah, < 59 pg / mL. (Mansfield, 2011)

Transisi menopause dikaitkan dengan perubahan hormon yang signifikan, yang paling penting,penurunan tingkat estradiol sekitar 60 %.Pasca - menopause, kadarnya terus menurun dan tetap setelah 1 sampai 3 tahun. Secara keseluruhan, tingkat estradiol menurun 7-10 kali lipatantara pra - dan pasca - menopause. (Lisabeth dkk 2012)

Pada studi dari Yasui dkk 2012 menunjukkan perubahansirkulasiestradiolpada wanitadari transisimenopauseke pascamenopauseditandaisebagai berikut: tingkatestradiolyang tinggipada wanitapremenopauseyangmenurun drastisdantingkatestradiolpada wanita

pascamenopausesecara signifikan lebih rendah sampai ke tingkat

6,1pg/mlpada wanita pascamenopause.(Gambar 2) (Yasui dkk 2012)

Transisi dari siklus ovulasi menopause biasanyadimulai pada akhir 40-an dan dalam transisi menopause dini. Tingkat FSH naik sedikit dan

(47)

menyebabkanpeningkatanrespon folikel ovarium dengan kadar estrogen yang lebih tinggi secara keseluruhan. (Hoffman dkk 2012)

Perubahan ini, termasuk peningkatan pada kadar FSH, mencerminkan penurunan kualitas dan kemampuanpenuaan folikel untuk mengeluarkan inhibitori. Jika deplesi folikel berlanjut, episode anovulasimenjadi lebih umum. Dengan kegagalan ovarium pada menopause, pelepasan hormon steroid ovarium berhenti, dan loop umpan balik negatif dibuka. Selanjutnya,GnRH dilepaskan pada frekuensi dan amplitudo maksimal. Hasilnya, sirkulasi kadar FSH dan LH meningkat empat kali lipat lebihtinggidaripadatahun-tahun reproduksi. (Hoffman dkk 2012)

Gambar 2 Perubahan estradiol dari transisi menopause ke pasca menopause Yasui, T., Matsui, S., Tani, A., Kunimi, K., Yamamoto, S., Irahara, M. 2012. Androgen in postmenopausal women. The Journal of Medical Investigation. (59):12-27

II.2.6HubunganMenopause dan Stroke

Penurunanestradiol padatingkat usiadinidari menopausedapat merugikankesehatanpembuluh darah. Menopause dikaitkan dengan peningkatan faktor risiko stroke. Studi kohortwanita sehat melalui transisi menopause telah menunjukkan peningkatanobesitas perut, peningkatan

(48)

peningkatan glukosa puasa dan ukuran lain dari resistensi insulin, peningkatan BMI, dan peningkatan tekanan darah. (Lisabeth dkk 2012)

Akumulasi dari faktor-faktor risiko ini mungkin karenakelebihan androgen dan estrogen yang menurun, dan dapat menjelaskan dua kali lipat risiko stroke pada 10tahun setelah menopause. (Lisabeth dkk 2012)

Studi observasional telah menunjukkan bahwa pada usia yang lebih muda, wanita premenopause dilindungi dari stroke iskemik dibandingkan dengan pria dari usia yang sama, dan perlindungan ini mungkin hilang dengan bertambahnya umur. Karena temuan ini, serta mendukung bukti dari model hewan, paparan estrogen endogen telah diduga menjadi pelindung untuk stroke pada wanita premenopause. (Lisabeth dkk 2012)

Meskipun wanita memiliki insiden lebih rendah terkena stroke daripada pria selama setengah baya, risiko mereka berlipat ganda dalam satu dekade setelah menopause, hal ini menekankan perlunya untuk menyaring dan mengelolafaktor risiko yang juga meningkat selama periode ini. (Lisabeth dkk 2012)

Pada studi kasus-kontrol yang dilakukan Hsieh dkk 2010, menarche dini terkait secara independen dengan rendahnya risiko stroke iskemik, setelah disesuaikan untuk faktor-faktor risiko penyakit kardiovaskular. Penelitian ini menghasilkan hipotesis bahwa jika estrogen endogen sebagai pelindung, indikator dari paparan tinggi estrogen menuju menarche dini, menopause lambat dan eksposur estrogen yang lebih lama akan berhubungan dengan rendahnya risiko stroke iskemik.Usiasaat menarche<14 tahunmerupakan faktorindependen untukpenurunan risikostroke iskemik.Dibandingkandengan studi tersebut,subjek penelitianyangmengalami usia menarche≥16tahun

(49)

sebagaikelompok referensi, menarcheantara usia14dan15tampaknyaterkait denganrisiko yang lebih rendahdariiskemikstroke dansecara

signifikanmenurunrisikoyang diamati padamereka yangmengalami usia

menarche<14 tahun. (Hsieh dkk 2010)

Berdasarkan Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) tahun 2010, rata-rata usia menarche pada perempuan usia 10-59 tahun di Indonesia adalah 13 tahun (20,0%) dengan kejadian lebih awal pada usia kurang dari 9 tahun. (Amaliah dkk 2012)

Penelitian Thomas F dkk mengungkapkan bahwa setidaknya dua parameter yang mencerminkan kondisi hidup mempengaruhi variasi usia

menarche. Konsumsi kalori sayuran per orang dan setiap hari memiliki

pengaruh yang kecil, tetapi signifikan, mempengaruhi usia saat menarche, mendukung gagasan bahwa kondisi gizi yang baik mendukung menarche dini. Gizi buruk dikenal untuk mengubah rasio massa untuk lemak tubuh dan melambatkan onset menarche.(Thomas F dkk 2001) Pada studi yang dilakukan

Forman dkk 2013 didapati hubungan antara usia menarche dan usia

menopause umumnya dipengaruhi oleh faktor sosioekonomi. (Forman M.R dkk 2013)

Kadar fisiologisestrogendikenaluntuk membantu menjagaprofillipoprotein yang menguntungkanpada wanita. Estrogen memiliki efek menguntungkan pada lipid dan lipoprotein. Secara khusus, estrogenmenurunkan kolesterol

totaldankolesterol low-density-lipoprotein(LDL) sekitar5-15%,

karenapeningkatanreseptor LDL hati, dan peningkatan katabolisme dan pembersihanlow-density-lipoprotein(LDL).

(50)

Estrogen meningkatkan apolipoprotein A1 yaitu komponen protein utama dari HDL pada plasma sehingga kolesterol HDL meningkat.Di sisi lain, estrogenmeningkatkantrigliseridaplasma(TG) sekitar 20-25%. Selainefeknya terhadapprofillipidserum, estradiolmemiliki kapasitasantioksidansehingga ketikaestradioldiberikanuntuk wanita menopause, mengurangioksidasi kolesterolLDLdanmeningkatkanbioaktivitas endotelialNO.Estrogen menurunkan

Hepatic Lipase atau Hepatic Triglyceride Lipase(HTGL) yang menghambat

Intermediate-density lipoprotein (IDL) menjadi LDL dan menurunkan

trigliserida.(Gouva dkk 2004)(Lobo 2007) (Gambar 3)

Secara khusus, seluruhkadar HDLdewasaadalah sekitar10mg/dLlebih tinggipadaperempuan, dan perbedaan iniberlanjut sepanjangtahun tahun

pascamenopause. Selain itu, kadar kolesterol total dan

low-densitylipoprotein(LDL)lebih rendahpada wanitapremenopausedibandingkan

laki-laki. Setelahmenopausedan denganpenurunan berikutnya padaestrogen,

efekmenguntungkanpadalipidini menghilang. Kadar high-density

(51)

Gambar 3. Efek estrogen pada metabolisme lipoprotein

Dikutip dari: Honjo H, Urabe M, Tanaka K, Kashiwagi T, Okubo T, Tsuchiya H. et al, Updated: August 18, 2012. Cardiovascular disease and hormone

replacement therapy. Available from:

http:/

Estrogen bekerja dengan aksi langsung dalam penghambatan terjadinya hiperlipidemia dan penghambatan oksidasi kolesterol LDL. Penghambatanhiperlipidemiaoleh estrogenmencegahdanmemperbaiki sklerosisarteri. Estrogenjuga memilikiaksilangsung padasclerosisarteridengan menghambatoksidasi danmenekan pertumbuhanataupenyebaran selotot polos.Degenerasi lipidperoksida (oksidasi) kolesterol LDL, yangdiabsorpsi olehmonositdanberubah menjadisel busadironggasubendothelialpembuluh darah, menyebabkan aterosklerosisdi aortadanakhirnya sklerosis arterial. Estrogen berfungsi untuk menekanoksidasiini. (Honjo dkk 2012) (Gambar 4)

Gambar 4. Efek estrogen dalam penghambatan terbentuknya arteriosklerosis Dikutip dari: Honjo H, Urabe M, Tanaka K, Kashiwagi T, Okubo T, Tsuchiya H. et al, Updated: August 18, 2012. Cardiovascular disease and hormone

replacement therapy. Available from:

(52)

Penurunan estrogen memberi efek pada pembuluh darah. Dimana estrogen diduga menjadi agen-agen vasoprotektif alami. Reseptor estrogen telah terdeteksi pada sel-sel otot polos arteri koroner dan sel-sel endometrium pada berbagai tempat. Estrogen menyebabkan vasodilatasi jangka pendek dengan meningkatkan pembentukan dan pelepasan nitrat oksida dan prostasiklin pada sel-sel endotelial. Juga menurunkan tonus otot-otot polos vaskuler dengan pembukaan saluran kalsium spesifik melalui mekanisme yang tergantung pada siklik guanosin monofosfat. Peranan protektif estrogen melawan aterosklerosis didukung dengan penemuan bahwa pengobatan estrogen menurunkan progresi aterosklerosis arteri koroner pada binatang percobaan yang telah diooforektomi. Pada tingkat seluler estrogen menghambat apoptosis sel-sel endotelial. (Gruber dkk 2002) (Gambar 5)

Peningkatan berat badan adalah keluhan umum di kalangan wanita padatransisi menopause. Dengan penuaan, metabolisme wanitamelambat, mengurangi kebutuhan kalorinya. Jika kebiasaan makan dan olahragatidak berubah, berat badan akan naik. (Hoffman dkk 2012)

Wanita yang dilaporkan dengan aktivitas lebih banyak memiliki pertambahan berat badan yang kurang dari wanita kurang aktif.Kenaikan berat badan selama periode ini dikaitkan dengan penumpukan lemakdi perut, yang meningkatkan kemungkinan mengembangkanresistensi insulin dan diabetes melitus berikutnya danpenyakit jantung. (Hoffman dkk 2012)

(53)

Gambar 5. Efek estrogen pada endotel Dikutip dari: Gruber C.J., Tschugguei W., Schneebeger C., Huber J.C. 2002.

Production and action of estrogens. N Engl J Med. 346:340-350

Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa estrogenmemiliki efek modulasi pertama pada homeostasis sistemik glukosa.Beberapa studi telah menunjukkan bahwa pengobatan denganestrogen mengurangi komplikasi komplikasi diabetes,dan menormalkan fungsi endotel pada diabetes.Reseptor reseptor estrogen yang terdapat di pulauLangerhans dan efek dari 17 β

-estradiol dalam beberapa aspek fisiologispulau Langerhans telah dikenal untuk

waktu yang lama. Terlepas dari ini, mekanisme kerja17β - estradiol sebagian besar masih tidak diketahui.Secara mekanis, telah diuraikan dalam studisebelumnya bahwaestradiolmemilikiefek langsung insulinotropikdengan memblokingsaluran kalium sensitif ATP yang terdapat dalammembran sitoplasmasel βpankreas. ( Ahmed dkk 2012)

Tekanan darah sistolikmeningkat dengan usiaantara laki-lakidanperempuan. Kenaikaninilebih tajam pada laki-lakisebelum usia60tapipola

(54)

iniberbaliksetelah usia60 tahun. Akibatnya, hipertensilebihumum di kalanganlaki-lakipadausiamudadan di antaraperempuan padausia yang lebih tua. Pola inikonsisten denganperbedaan yang berhubungan dengan usiadan jenis kelamin pada produksi hormon 17β-estradiol (E2), yang dikenal dengan

efekvasodilatasi.Konsisten denganpenelitian sebelumnya, wanita

menopausememiliki kadar lebih rendahdari serum E1dan17β-E2 dibandingkan dengan laki laki usia sama. (Masi dkk 2009)

Asap tembakaudari perilaku merokokdapat mempengaruhiindividu untukmasalahaterogenikdantrombotik, secara signifikan meningkatkan risikodari manifestasiiskemikseperti sindromkoroner akutdan stroke. Sawar darah otak telah ditunjukkanuntuk mempertahankanhomeostasisotak. Hal ini

secara selektiftidak termasuksubstansi darah xenobiotik yang

palingendogenmemasukiotak, melindunginya dari

pengaruhsistemikdaneksogen. Sawar darah

otakdinamismerespongangguanhemodinamik(misalnya, iskemiafokal), melalui pelepasanradikal bebasdangenerasisitokin. (Mazzone dkk 2010)

Hal ini jugamemainkan peranan pentingdalam melindungi

terhadapneurotoksisitas. Disfungsidarisawar darah otak terlibatdalam patogenesisdanperkembangansejumlah gangguanneurologis termasuk stroke. Setiapgangguanyang mempengaruhifungsisawar darah otakmungkin memiliki efeksekunder padaaliran darah otak dantonus pembuluh darah, yang lebih lanjutmempengaruhitransportasi di seluruhendoteliummikrovaskuler. (Mazzone dkk 2010)

Merokokmeningkatkankejadian strokedaninfarkotaksekitar50% dengan risikoyang meningkat secaraproporsionaldenganjumlah paparanbaik yang

(55)

diperoleh darimerokoklangsung maupun tidak langsung.Peningkatan risikostrokeyang disebabkan olehmerokoktelah dikaitkan denganefek baik pro-koagulan dan aterogenik. Secara khusustelahmenunjukkan bahwapaparan asap rokok menyebabkan kematian selpada sel endotelvaskular, dansirkulalsi monosityang merupakanpemainselular utama pencetuslesiaterosklerotik.

Hubungansubstansialtelah ditetapkan antarapaparan asap

rokokdantimbulnyainfarkserebralyang sebandingdengan faktor risikoserebrovaskularyand dikenal seperti hipertensi.(Mazzone dkk 2010)

Beberapa penelitian observasional menunjukkan adanya peningkatan risiko terjadinya stroke pada penderita dengan riwayat migren, namun beberapa penelitian lainnya gagal membuktikan adanya hubungan tersebut. Mekanisme yang berpotensi menjelaskan hubungan ini adalah sebagian didasarkan pada hiperagregabilitas trombosit dan penurunan aliran darah otak yang biasanya terjadi pada migren dengan aura. (Etminan dkk 2005)

Mekanisme peningkatan risiko terjadinya stroke iskemik pada migren masih belum diketahui. Hipotesis pertama yaitu akibat langsung dari migrainous

infarct, namun insiden infark tersebut sangat rendah untuk menjelaskan

peningkatan risiko. (Bousser dkk 2005)

Hipotesis kedua yaitu migren sebagai faktor risiko untuk beberapa subtipe etiopatogenesis dari stroke iskemik. Hipotesis ini terlihat masuk akal pada diseksi arteri servikal. (Bousser dkk 2005)

Hipotesis ketiga yaitu terdapat peningkatan risiko terjadinya stroke iskemik pada penderita migren, khususnya pada wanita muda. Hubungan antara risiko tersebut dengan hormon wanita tampaknya tidak mungkin, karena pengaruh estrogen sangat penting pada migren tanpa aura, dimana risiko

(56)

terjadinya stroke iskemik sangat tinggi pada penderita migren dengan aura. Namun, pada penelitian berbasis populasi di Belanda, dijumpai pada penderita migren dengan aura lebih sering terdapat kadar kolesterol dan tekanan darah yang tinggi.(Bousser dkk 2005)

Hipotesis keempat, keadaan patent foramen ovale, sebagai faktor risiko stroke iskemik, memiliki hubungan dua arah pada migren dengan aura. (Bousser dkk 2005)

Hipotesis kelima, peningkatan risiko akibat pengobatan spesifik pada migren, khususnya vasokonstriktor, dikaitkan dengan peningkatan abnormalitas pada white-matter otak. (Tan NCK dkk 2002)

Data yang menunjukkan hubungan migren dengan kejadian stroke hemoragik sangat sedikit, mungkin dikarenakan rendahnya insiden stroke hemoragik secara umum. Terdapat dua penelitian kasus kontrol yang menunjukkan adanya hubungan, dan satu penelitian skala besar berbasis populasi menunjukkan adanya hubungan antara migren peripartum dengan peningkatan risiko kejadian perdarahan intraserebral.(Kurth T dkk 2010)

Di samping terdapatnya bukti bahwa migren dengan aura dapat menjadi penanda meningkatnya risiko stroke hemoragik, beberapa ketidakpastian tetap ada. (Kase dkk 2011)

(57)

Kerangka Teori Kerangka Konsep STROKE (+) STROKE (-) USIA MENOPAUSE USIA MENOPAUSE ≤ 44 TAHUN

45-50 TAHUN ≥ 51 TAHUN

≤ 44 TAHUN

45-50 TAHUN

≥ 51 TAHUN

Retrospekt Retrospekt Usia

Menopaus e

Rocca, dkk 2012 meneliti bahwa terdapat peningkatan risiko21% dari semuakematiankarena strokepada wanita denganusia yang lebih

mudapadamenopause(≤ 44tahundibandingkan≥51tahun), terlepas

darijenismenopause(alamiataupu ndiinduksi).

Wellons M dkk 2012 menemukan bahwa wanita dengan menopause dini memiliki risiko sekitar dua kali lipat meningkat untuk kejadian stroke dan penyakit jantung koroner.

Lisabeth dkk 2009 meneliti bahwa wanita yang mengalami

menopause sebelum usia 42 tahun memiliki dua kali resiko

mengalami stroke iskemik, sedangkan wanita dengan usia menopause 42 – 54 tahun dan usia menopause ≥ 55 tahun memiliki risiko yang lebih rendah.

WellonsM dkk 2012 Studi kohort Jepang dan kohort Framingham telah menemukan risiko dua kali lipat peningkatan stroke pada wanita dengan menopause usia lebih muda dari 42 tahun dibandingkan dengan wanita tanpa menopause dini.

Estrogen Stroke

Lisabeth dkk 2012, Peningkatan faktor-faktor risiko mungkin karenakelebihan androgen dan estrogen yang menurun, dan dapat menjelaskan dua kali lipat risiko stroke pada 10tahun setelah menopause.

Rachman IA dkk 2004,

Mortalitas dan morbiditas yang terjadi

pada wanita menopause dilaporkan berhubungan dengan patofisiologi penyakit yang didasari oleh rendahnya kadarestrogen

danprogesteron tubuh.

Lisabeth L dkk 2012, Akumulasi dari faktor-faktor risiko yaitu peningkatan tekanan darah, kadar gula darah, lemak darah, mungkin karenakelebihan androgen dan estrogen yang menurun

(58)

BAB III

METODE PENELITIAN

III.1. TEMPAT DAN WAKTU

Penelitian dilakukan di Departemen Neurologi FK-USU/RSUP H. Adam Malik Medan dari tanggal.20 Maret – 30 Juni 2014.

III.2. SUBJEK PENELITIAN

Subjek penelitian diambil dari populasi pasien rumah sakit. Penentuan subjek penelitian dilakukan menurut metode sampling non random secara konsekutif.

III.2.1. Populasi Sasaran

Semua pasien stroke yang sudah menopause yang ditegakkan dengan pemeriksaan klinis dan CT Sken kepala sebagai kelompok kasus dan pasien bukan stroke yang sudah menopause sebagai kelompok kontrol yang berobat jalan di PoliklinikNeurologi dan yang dirawat di Ruang Rindu A4RSUP H. Adam Malik Medan.

III.2.2. Populasi Terjangkau

Semua pasien stroke dan bukan stroke yang sudah menopause yang dirawat di ruang rawat inap terpadu (Rindu) A4 dan rawat jalan Departemen

(59)

Neurologi FK-USU/RSUP H. Adam Malik Medan, yang memenuhi kriteria inklusi, dan dilakukan pemeriksaan tanggal 20 Maret 2014 s/d 30 Juni 2014.

III.2.3. Besar Sampel

Besar sampel dihitung dengan rumus:

�= ��2��+�� 1�1+�2�2� 2

(�1−�2)2

Za =derivate baku alfa berdasarkan nilai yang telah ditentukan

(α = 0,05 )  Za = 1,96

Zβ = derivate baku beta = 0,84

P2 = Proporsi stroke pada wanita menopause = 0,25 (Lisabeth L,

2012) P1 - P2 = 0,25

P1 = 0,25 + 0,25 = 0,5

P = proporsi total = (P1 + P2)/2

P = (P1 + P2) / 2

N1 = N2 = 54

Dibutuhkan minimal 54 kasus

III.2.4. Kriteria Inklusi kasus

1. Semua pasien wanita yang menderita stroke yang sudah menopause yang berobat jalan di poliklinik Neurologi dan dirawat di Bangsal Neurologi Rindu A4 RSUP H. Adam Malik Medan.

2. Penderita yang memiliki informasi usia saat menopause. 3. Memberikan persetujuan untuk ikut serta dalam penelitian ini.

(1)

Saya dr. Nova Lolika Silitonga,saat ini menjalani pendidikan spesialis

saraf di FK USU dan sedang melakukan penelitian yang berjudul:

“HUBUNGAN ANTARA KATEGORI USIA MENOPAUSE DENGAN

KEJADIAN STROKE”

yang menyangkut hubungan antara kategori usia menopause dengan kejadian

stroke.

Tujuan dari penelitian ini adalah untukmengetahui hubungan antara

kategori usia menopause dengan kejadian stroke. Adapun manfaatnya bagi

Bapak./Ibu dengan mengetahui apakah terdapat hubunganantara kategori usia

menopause dengan kejadian stroke adalah agar para wanita yang belum

menopause dapat menghindarkan faktor faktor yang dapat mempercepat

terjadinya menopausedan bagi wanita menopause dapat memaksimalkan gaya

hidup sehat untuk mengurangi faktor faktor risiko terjadinya stroke.

Bapak/Ibu ataupun keluarga akan diikutkan dalam penelitian ini. Untuk

lebih jelasnya, prosedur penelitian yang akan dilakukan adalah sebagai berikut :

Semua pasien stroke yang sudah menopause dan telah ditegakkan

dengan anamnesis, pemeriksaan neurologis dan pemeriksaan CT Sken kepala

dan semua pasien yang tidak stroke dan sudah menopause di Poliklinik

Neurologi/ Rindu A4 RSUP Haji Adam Malik Medan yang diambil secara

konsekutif dan yang memenuhi kriteria inklusi dan tidak ada kriteria eksklusi.

Semua pasien juga akan diambil sampel darahnya untuk pemeriksaan kadar

gula darah puasa dan 2 jam setelah makan untuk melihat faktor faktor risiko

stroke. Pengambilan sampel darah dan pemeriksaannya akan dilakukan oleh

petugas laboratorium Patologi Klinik. Biaya penelitian tidak dibebankan kepada

pasien. Biaya penelitian akan ditanggung oleh peneliti kecuali yang

(2)

menggunakan fasilitas BPJS dan ASKES, dimana biayanya akan ditanggung

oleh BPJS dan ASKES. Penelitian ini tidak akan menimbulkan hal-hal yang

berbahaya bagi bapak/ibu sekalian. Namun, bila terjadi hal-hal yang tidak

diinginkan selama penelitian berlangsung, atau ada hal yang kurang jelas yang

ingin ditanyakan, Bapak/Ibu dapat menghubungi saya dr. Nova Lolika Silitonga

(HP 085358476554) untuk mendapat pertolongan.

Terima kasih saya ucapkan kepada Bapak/Ibu yang telah ikut

berpartisipasi dalam penelitian ini, diharapkan bapak/ibu bersedia mengisi

lembar persetujuan turut serta dalam penelitian.

Medan, ...2014

Peneliti

(dr. Nova Lolika Silitonga)

No

Nama MR Umur

Usia Meno pause

Usia

menarche DM

Ht merokok

Migren

Suku Pendidikan Pekerjaan TDS

1

BS 312237 52 44 15 2 1 1 2 Karo SMP IRT 120

2

PN 597002 68 44 13 1 2 2 2 Jawa SMP IRT 100

3

RTB 370496 56 46 13 2 1 2 2 Karo SMA PNS 130

(3)

5

PN 371010 56 48 14 1 2 2 2 Batak SMA IRT 130

6

SS 583234 71 49 16 2 1 2 2 Karo SMA IRT 140

7

DN 16967 74 50 15 1 2 2 2 Batak SMA IRT 110

8

DS 169690 72 51 15 2 1 2 2 Batak SD IRT 120

9

NH 368717 65 51 15 2 1 2 2 Batak SMA IRT 130

10

ST 85367 57 51 13 2 1 2 2 Karo SMA PNS 130

11

R 4607 56 51 14 1 2 2 2 Karo SMA PNS 130

12

NS 581550 61 52 13 2 2 2 2 Batak SMA IRT 130

13

N 356309 55 52 12 2 1 2 2 Batak SMA PNS 130

14

MYS 333291 71 53 13 1 1 1 2 Karo SMA IRT 120

15

L 593593 73 53 15 2 2 2 2 Padang SMA IRT 110

16

Y 468224 53 44 12 1 1 2 2 Jawa SMA IRT 130

17

RT 595719 57 44 13 1 2 2 2 Karo SMP IRT 110

18

TS 520023 69 44 13 2 1 2 2 Karo SMP IRT 140

19

C 597643 50 44 14 1 2 2 1 Jawa SMA IRT 120

20

R 1258 52 44 14 1 2 2 2 Jawa SMP IRT 120

21

EB 592593 80 45 13 1 1 2 2 Karo SMA IRT 120

22

DN 335991 70 45 15 1 2 2 2 Tapsel SD IRT 120

23

ST 35094 67 46 14 1 1 2 2 Karo SMA IRT 140

24

RJ 50753 50 47 14 2 1 2 2 Karo SMA PNS 130

25

R 584178 54 47 16 1 2 2 1 Jawa SMP IRT 110

26

INB 445016 51 47 13 2 1 2 2 Karo SMA IRT 130

27

SH 486629 49 47 13 1 2 2 2 Tapsel SMP IRT 120

28

EZ 466372 60 47 15 1 1 2 2 Jawa SMA IRT 140

29

EM 506332 65 48 13 2 1 2 1 Padang SMA IRT 120

30

UB 361713 51 48 15 2 2 1 1 Batak SMA PNS 110

31

W 166464 73 49 15 1 1 2 2 Jawa SMP IRT 140

32

UB 503911 70 49 14 2 1 1 1 Karo SMA IRT 150

33

A 518645 51 49 17 1 2 2 2 Batak SMA IRT 120

34

SS 492723 55 49 15 2 1 2 2 Karo SMA IRT 120

35

KP 551899 71 49 13 2 2 2 1 Karo SMP IRT 120

36

P 493909 72 50 17 2 1 2 2 Karo S1 IRT 120

37

R 457881 64 50 13 2 1 2 2 Batak SMP IRT 130

38

A 542006 77 50 17 2 1 2 2 Jawa SD IRT 180

39

AG 548937 63 50 15 2 1 2 2 Karo SMA IRT 160

40

SP 190075 70 50 15 2 1 2 1 Batak SMA IRT 110

41

SUT 232307 51 50 13 2 1 2 2 Karo SMA IRT 140

42

RS 241850 72 50 15 1 1 2 2 Karo SMA IRT 140

43

MS 559183 68 50 14 2 1 2 2 Karo SMA IRT 160

44

R 552183 52 51 16 2 1 2 1 Batak SMA IRT 160

45

RS 274 69 51 14 2 1 2 2 Karo S1 IRT 160

46

TS 593050 57 52 13 1 2 2 2 Batak SD IRT 100

47

US 334561 67 52 12 2 1 2 2 Karo SMA IRT 140

48

HA 518190 56 52 12 2 1 2 1 Jawa SMA IRT 120

(4)

50

N 555860 63 54 14 1 1 2 2 Padang S1 IRT 140

51

KP 527962 68 55 14 2 1 2 2 Karo S1 IRT 130

52

MT 535256 56 55 15 2 1 2 2 Batak S1 PNS 140

53

SM 41637 78 60 15 1 1 2 2 Batak SMP IRT 130

54

J 592032 61 40 15 1 2 2 2 Aceh S1 IRT 110

55

NS 55086 63 49 15 2 1 2 2 Karo SD IRT 120

56

HU 296213 71 50 14 1 1 2 2 Batak SMP IRT 160

57

RI 156863 50 48 15 1 2 2 2 Melayu S1 PNS 130

58

R 423623 53 51 13 2 1 2 2 Batak S1 PNS 170

59

H 243051 68 50 14 2 1 2 2 Aceh SMP IRT 140

60

RN 580080 57 50 15 1 1 2 2 Batak SMP IRT 120

61

KM 2180 70 50 14 2 1 2 2 Batak S1 IRT 130

62

TT 616592 57 45 17 2 1 2 2 Batak SMA IRT 140

63

NH 123510 51 47 15 2 2 2 1 Batak S1 PNS 120

64

ODP 602168 52 47 13 2 2 1 1 Batak SMA IRT 120

65

L 497063 45 44 13 1 1 2 2 Jawa SMA IRT 150

No Nama Umur MR Usia

meno Usia Menarche

Durasi DM Hiperten. Merokok Migren SI/SH Pendidikan Pekerjaan

(thn) (thn) (thn) (thn) .

1 P 45 591600 44 13 1 2 2 1 1 1 S1 PNS

2 NJ 49 548409 44 17 5 2 1 2 2 1 SD IRT

3 HS 58 593705 44 15 14 2 1 2 2 2 SMA IRT

4 HA 48 125357 44 13 2 2 1 2 2 1 S1 Swasta

(5)

6 DS 70 582943 44 17 26 1 2 2 2 1 SD Petani

7 S 47 584425 45 12 2 2 1 2 1 1 SMP IRT

8 BS 71 3866 45 16 15 1 1 2 2 1 SMA IRT

9 R 65 496233 46 15 15 1 2 1 2 1 SMA IRT

10 LS 64 466287 46 14 18 2 1 2 2 2 SMA Swasta

11 ME 49 584544 48 13 1 2 1 2 2 1 SMA PNS

12 EM 56 596481 48 14 8 1 2 2 2 1 SMA IRT

13 AP 57 242799 49 14 4 2 1 2 2 1 S1 PNS

14 AM 50 594286 49 16 1 1 2 2 2 1 SMP IRT

15 LD 74 455967 49 15 5 1 1 2 2 1 SMA IRT

16 BA 57 596279 49 14 8 2 1 2 1 2 SMP IRT

17 NC 55 595223 50 12 2 1 1 1 2 1 SD IRT

18 MS 59 503813 50 13 5 2 2 2 1 1 SMA PNS

19 M 63 595742 50 14 13 1 1 2 2 1 S1 IRT

20 R 73 470670 50 15 3 1 2 2 2 2 SMP IRT

21 SAG 55 93860 50 13 1 1 2 2 2 1 SMA PNS

22 RR 52 596693 51 14 1 2 1 2 1 1 S1 PNS

23 NRJ 56 587790 52 12 1 2 1 2 2 2 SMA IRT

24 TS 74 375929 52 14 22 1 2 2 2 1 SMA IRT

25 MS 59 7379 53 13 6 2 1 2 2 1 SMA PNS

26 KM 63 593828 50 13 13 1 1 2 2 1 SMA IRT

27 L 63 595489 43 17 20 1 2 2 2 1 SD Swasta

28 AJ 45 594422 44 12 1 2 1 2 2 1 D3 IRT

29 PK 68 574357 45 15 23 2 1 2 2 2 SMP IRT

30 MT 72 594939 45 15 27 2 1 2 1 1 SMP Petani

31 MB 56 589912 45 18 11 1 1 2 2 2 SMA IRT

32 SZP 64 425332 45 13 15 2 1 2 2 1 S1 IRT

33 SU 54 371588 46 13 4 2 1 2 2 1 SMP Petani

34 T 50 596102 46 15 4 2 1 2 2 1 SD IRT

35 S 55 596060 48 14 7 2 1 2 2 1 SMA IRT

36 BT 59 481136 49 13 10 1 1 2 2 1 S1 IRT

37 TK 58 304680 49 12 7 1 1 2 2 1 SMA IRT

38 B 58 606642 45 16 5 2 1 1 1 2 SMA IRT

39 DG 62 392782 50 12 5 2 1 2 2 1 SMA IRT

40 SN 56 593120 50 14 6 2 1 2 1 1 S1 PNS

41 J 70 593783 50 14 20 1 1 2 2 1 SD IRT

42 D 68 595244 50 15 15 2 1 2 2 1 SD IRT

43 UR 54 593030 51 13 1 2 1 2 2 1 SMA IRT

44 DS 53 65929 51 15 1 2 1 2 1 1 S1 PNS

45 NT 64 567361 52 12 12 2 1 2 2 1 SMP Petani

46 TS 69 358582 54 11 15 2 2 1 1 1 SMA Swasta

47 ERP 54 464768 53 14 1 1 1 2 2 1 SD IRT

48 RA 58 597011 52 14 6 2 1 2 2 1 S1 PNS

49 H 48 601305 39 12 9 1 1 2 2 1 SMA IRT

(6)

51 GG 78 598736 55 16 23 2 1 2 2 2 SD Petani

52 SS 54 316923 49 15 5 1 2 2 2 2 SMA PNS

53 HS 46 598367 42 13 4 2 1 2 2 1 SD Petani

54 RH 57 590037 47 15 10 1 1 2 2 1 SMP IRT

55 N 52 596201 42 13 9 1 2 2 2 1 SD IRT

56 AF 71 602248 52 14 18 2 1 2 2 1 SMA IRT

57 KS 61 14721 45 12 14 1 2 2 2 1 SMA IRT

58 MT 65 63104 49 14 8 2 1 2 2 1 SMP IRT

59 SKH 62 521268 49 13 11 1 2 2 2 1 SMP IRT

60 DW 51 211336 49 16 1 2 2 2 1 1 SMP IRT

61 S 56 545454 47 16 9 2 1 2 2 2 SD IRT

62 ML 50 543646 47 14 1 2 1 2 2 1 SMP IRT

63 RG 54 520298 50 13 4 2 1 2 2 2 S1 PNS

64 NS 58 600256 50 13 4 2 1 2 2 2 SMA IRT