38 penelitian ini berdasarkan pada 1998-1999 National Family Health Survey
menarik sampel dari 100000 perempuan pada rentang usia 15-50 tahun, pada 26 negara. Temuan menyoroti survei ISEC bahwa rata-rata hampir 4 dari
perempuan India sudah menopause antara usia 29-34 tahun, salah satu ambang batas terendah untuk menopause di seluruh dunia. Laporan, yang
diajukan di Parlemen, mengatakan bahwa 3,1 wanita yang sudahmenopause pada usia 30-34 tahun dan insiden meningkat menjadi 8 untuk kelompok usia
35-39 tahun. Chakraborti R. 2013 Di Inggris, usia rata-rata untuk menopause adalah 50 tahundan 9
bulan.Hal ini telah berubah sangat sedikit selama 100 tahun terakhir meskipun penurunan rata-rata usiamenarche. Onset rata-rata perimenopause adalah
antara 45,5 dan 47,5 tahun, Dan itu berlangsung untukrata-rata 4 tahun. Rymer dkk 2009
Hoffman dkk 2012 meneliti rata-rata usiawanitamengalamiperiode menstruasiterakhir merekaadalahpada usia
51,5tahun,namunpenghentianmenstruasikarena kegagalanovariumdapat
terjadipada setiapusia.Kegagalan ovarium prematurmengacu padaberhentinyamenstruasisebelum usia 40dan
berhubungandenganpeningkatan kadar folliclestimulatinghormone FSH
.Hoffman,dkk,2012
II.2.3. Faktor yang Mempengaruhi Menopause
Beberapa penelitian telah menemukanbahwamenopausealamisebelumnyaadalahjuga terkaitdengan
pendidikan yang kurang, kelassosial yang rendah, nulliparitasataumemiliki anak
Universitas Sumatera Utara
39 lebih sedikit, tidak pernahmenggunakan kontrasepsi oral, dan berat badan yang
relatif rendah. Melakukan penurunanberat badanatau dietjuga telah dikaitkandenganmenopauselebih awal.Kebanyakan
faktor-faktor inidapat mempengaruhihipotalamus-pituitarygonadal axisdan regulasi gonadotropindan
sex steroidhormon. Gold dkk 2001 Merokok, kekurangan gizi, dan statussosial ekonomi rendahtelah
dikaitkan denganmenopause lebih awal, tetapifaktor keturunantampaknya menjadiyang paling pentingpenentuusia saatmenopause. Lisabeth dkk 2012
Hoffman dkk 2012 Merokok memiliki efekanti-estrogen pada perempuan. Hal ini
mungkinkarena perubahandalam metabolismeestrogenhepatik yang
disebabkan olehmerokok.Kemungkinansiklus tidak teraturmeningkatdenganjumlah rokok yang dihisap. Hal inimenjadi peningkatan
risikoanovulasiyang menjadilebih besardengan tingkatmerokok. Efek
inimenurunkankesuburan pada wanitaserta mengurangiusiamenopause. Kapoor dkk 2005Jacobsen dkk 2004
Karakteristik hormonal darimenopause atau postmenopause masing- masingadalah peningkatan kadar
LH dan FSHdisertai dengan penurunanestrogen dan progesteron. Fischl 2001
Kadar FSH dan LH dalam serum secara signifikan meningkat pada menopause dan setelah menopause,karena fungsi ovarium yang menurun,
dibandingkan dengan levelpada hormon seksualwanita dewasa. Kadar yamg tinggi ini tetap di sekitar tingkat ini sampaionset senium ketika kadarnya mulai
turun lagi karena adanya involusi terkait usiadari kelenjar pituitari.
Universitas Sumatera Utara
40 Penyebabterjadinyaonset menopauseadalahmeningkatnyapenurunan fungsi
ovariumkarenadegenerasifolikelatresia. Fischl 2001 Selain itu adajuga penurunan produksi estrogen.Penurunan stabil berat
organmenyajikan faktor pembatas tambahanuntuk fungsi ovarium. Maksimalpuncak berat ovarium terdapat antara 25 dan30 tahun setelah waktu
itu, perlahan tapi teratur menurun. Karenanya atropi ovarium pada senium dengan berat hanyasekitar sepertiga dari satu ovarium nomal. Penurunan
dalam berat dipicu oleh sklerosisdari hilusdengan kemudian penurunan perfusi serta peningkatan deposit jaringan ikat dan penebalan dari kapsul. Fischl
2001
II.2.4Hormon Ovarium
A. Estrogen Estrogen yang terdapat secara alamiah adalah 17β-estradiol, estron, dan
estriol. Zat zat ini adalah steroid C18, yaitu tidak memiliki gugus metal angular yang melekat ke posisi 10 atau konfigurasi Δ
4
-3-keto di cincin A. Hormon- hormon ini disekresikan oleh teka interna dan sel granulose folikel ovarium,
korpus luteum, dan plasenta. Jalur biosintesisnya melibatkan pembentukannya dari androgen. Juga dibentuk melalui aromatisasi androstenedion di dalam
sirkulasi. Aromatase CYP19 adalah enzim yang mengkatalisis perubahan androstenedion menjadi estron dan perubahan testoteron menjadi estradiol.
Ganong 2008 Sel sel teka interna memiliki banyak reseptor LH, dan LH bekerja melalui
cAMP untuk meningkatkan perubahan kolesterol menjadi androstenedion. Sebagian androstenedion diubah menjadi estradiol, yang masuk ke dalam
Universitas Sumatera Utara
41 sirkulasi. Sel teka intterna juga memberikan androstenedion pada sel
granulose. Sel granulose memiliki banyak reseptor FSH, dan FSH meningkatkan sekresi estradiol dari sel granulose dengan bekerja melalui siklik
AMP untuk meningkatkan aktivitas aromatase. Sel granulose matang juga memiliki reseptor LH dan LH juga merangsang pembentukan estradiol.
Ganong 2008 Jaringan stroma ovarium juga memiliki potensi membentuk androgen
dan estrogen. Namun, pada wanita pramenopause normal jaringan tersebut mungkin hanya membentuk hormon-hormon ini dalam jumlah yang tidak
bermakna. 17β-estradiol, estrogen utama yang disekresikan, dalam sirkulasi
berada dalam keseimbangan dengan estron. Estron mengalami metabolisis lebih lanjut menjadi estriol, sebagian besar mungkin terjadi di hati.
17β-estradiol adalah estrogen paling kuat dari ketiganya, sedangkan estriol paling lemah.
Ganong 2008 Dua persen estradiol dalam darah berada dalam keadaaan bebas, dan
sisanya terikat ke protein: 60 ke albumin dan 38 ke gonadal steroid-binding globulin
GBG serupa dengan yang mengikat testoteron. Di hati, estradiol, estron, dan estriol diubah menjadi konjugat glukoronida dan sulfat. Semua
senyawa ini, bersama dengan metabolit lain, diekskresikan di urin. Sejumlah tertentu diekskresikan dalam empedu dan diserap kembali ke dalam darah
sirkulasi enterohepatik. Ganong 2008 Perubahanovariumyang terjadiselama
siklusseksualtergantungsepenuhnya padahormongonadotropicFSHdanLH, yang disekresikanoleh kelenjar hipofisisanterior.Dengan tidak adanyahormon
ini, ovariumtetaptidak aktif, yangterjadisepanjang masa anak anak,ketika
Universitas Sumatera Utara
42 hampirtidak adahormonhipofisisgonadotropicyang disekresikan. Pada usia9
sampai 12tahun, hipofisismulaimengeluarkanFSHdanLH semakin progresif , yang mengarahuntukterjadinyasiklusseksualnormal
bulananmulaiusia11dan15tahun.Perubahan periode inidisebutpubertas, dan waktusiklus menstruasipertama disebutmenarche.FSH danLHadalah
glikoproteinkecilyang memiliki beratmolekul sekitar30.000.Setiap bulandarisiklusseksual wanita,
terdapat peningkatansiklusdanpenurunanFSHdanLH, seperti yang ditunjukkanpada
gambar1.Guyton dkk 2006 Hampir semua estrogen ini berasal dari ovarium, dan terdapat dua
puncak sekresi: satu tepat sebelum ovulasi dan satu selama fase midluteal. Kecepatan sekresi estradiol ialah 36 µgh 133 nmolh pada fase folikular awal,
380 µgh tepat sebelum ovulasi, dan 250 µgh selama fase midluteal. Setelah menopause, sekresi estrogen menurun sampai ke kadar yang rendah. Ganong
2008 tabel 1
Universitas Sumatera Utara
43 Gambar 1. Perkiraan konsentrasi
plasmagonadotropindanhormonovariumselama siklusseksualwanita normal. Dikutip dari: Guyton A.C., Hall J.E. 2006. Textbook of Medical Physiology. 14
Ed. Elsevier Inc. Philadelphia
Estrogen mempercepat pertumbuhan folikel ovarium dan meningkatkan motilitas tuba uterina. Hormon-hormon ini meningkatkan aliran darah uterus dan
memiliki efek penting pada otot polos uterus. Pada wanita imatur dan yang menjalani kastrasi, uterus berukuran kecil serta miometriumnya atrofi dan
inaktif. Estrogen meningkatkan jumlah otot uterus dan kandungan protein kontraktilnya. Di bawah pengaruh estrogen, otot menjadi lebih aktif dan mudah
terangsang, dan potensial aksi pada setiap serat menjadi lebih sering. Uterus
yang didominasi oleh estrogen juga peka terhadap oksitoksin. Ganong 2008
Tabel 1. Kadar estrogen normal pada wanita
Phase 17β estradiol
Estron Estriol
Serum concentration
pgml Daily
Production µg
Serum concentration
pgml Daily
Production µg
Serum concentration
pgml Daily
Production µg
Follicular 40-200
60-150 30-100
50-100 3-11
6-23 Preovulatory
250-500 200-400
50-200 200-350
- -
Luteal 100-150
150-300 50-115
120-250 6-16
12-30 Premenstrual
40-50 50-70
15-40 30-60
- -
Post menopausal
20 5-25
15-80 30-80
3-11 5-22
Dikutip dari: Dikutip dari: Gruber C.J., Tschugguei W., Schneebeger C., Huber J.C. 2002. Production and action of estrogens. N Engl J Med. 346:340-350
Estrogen memiliki efek menurunkan kolesterol plasma secara bermakna, dan hormon ini dengan cepat menyebabkan vasodilatasi dengan meningkatkan
Universitas Sumatera Utara
44 produksi NO setempat. Efek ini menghambat aterogenesis dan ikut berperan
menurunkan insidens infark miokardium dan penyulit lain penyakit vaskular aterosklerotik pada wanita pramenopause. Estrogen dosis rendah tampak
menurunkan kejadian penyakit kardiovaskular setelah menopause. Namun, estrogen aktif oral dosis besar mendorong timbulnya trombosis, tampaknya
karena hormon ini mencapai hati dalam konsentrasi tinggi di darah portal dan
mengubah pembentukan faktor faktor pembekuan di hati. Ganong 2008
B. Progesteron Progesteron adalah suatu steroid C
21
yang disekresikan oleh korpus luteum, plasenta dan dalam jumlah kecil folikel. Hormon ini merupakan zat
antara penting dalam biosintesis steroid pada semua jaringan yang menyekresikan hormon steroid, dan sejumlah kecil tampaknya masuk sirkulasi
dari testis dan korteks adrenal. 17α-Hidroksiprogesteron tampaknya
disekresikan bersama estrogen dari folikel ovarium, dan sekresinya setara dengan sekresi
17β-estradiol. Sekitar 2 progesterone dalam darah berada dalam keadaan bebas, sementara 80 terikat ke albumin dan 18 terikat ke
globulin pengikat kortikosteroid. Progesteron memiliki waktu paruh yang singkat dan diubah menjadi pregnandiol di hati, yang kemudian dikonjugasi dengan
asam glukuronat dan diekskresikan dalam urin. Ganong, 2008 Pada pria, kadar progesterone plasma adalah sekitar 0,3 ngml 1
nmolL. Pada wanita, kadarnya sekitar 0,9 ngml 3 nmolL. Perbedaan di atas disebabkan oleh sekresi sejumlah kecil progesterone oleh sel-sel di folikel
ovarium; sel teka memberikan pregnenolon pada sel granulosa, yang mengubahnya menjadi progesteron. Pada fase folikular lanjut, sekresi
Universitas Sumatera Utara
45 progesterone mulai meningkat. Selama fase luteal, korpus luteum
menghasilkan banyak progesteron dan terjadi peningkatan mencolok progesteron plasma mencapai kadar puncak sekitar 18 ngml 60 nmolL. Efek
stimulasi LH pada sekresi progesteron oleh korpus luteum disebabkan oleh pengaktifan adenilil siklase dan melibatkan langkah selanjutnya yang
bergantung pada sintesis protein. Ganong 2008 Organ sasaran utama progesterone adalah uterus, payudara, dan otak.
Progesteron berperan dalam perubahan progestasional di endometrium dan perubahan siklik di serviks dan vagina yang telah dijelaskan di atas. Hormon ini
memiliki efek antiestrogenik pada sel miometrium, menurunkan kemudahan otot uterus terangsang, kepekaannya terhadap oksitosin, dan aktifitas listrik spontan
sementara meningkatkan potensial membran. Hormon ini juga menurunkan jumlah reseptor estrogen di endometrium dan meningkatkan kecepatan
perubahan 17β-estradiol menjadi estrogen yang kurang aktif. Di payudara,
progesteron merangsang pembentukan lobules dan alveolus. Hormon ini menginduksi diferensiasi jaringan duktus yang telah dipersiapkan oleh estrogen
dan mendorong fungsi sekresi payudara selama laktasi. Ganong 2008 Efek umpan balik progesteron bersifat kompleks dan terjadi pada tingkat
baik hipotalamus maupun hipofisis. Progesteron dosis besar menghambat sekresi LH dan meningkakan efek inhibisi estrogen, yang mencegah ovulasi.
Progesteron bersifat termogenik dan mungkin berperan meningkatkan suhu tubuh basal pada saat ovulasi. Hormone ini merangsang pernafasan, dan PCO
2
alveolus pada wanita selama fase luteal siklus menstruasi lebih rendah daripada PCO
2
pada pria. Pada kehamilan, PCO
2
turun seiring dengan peningkatan sekresi progesterone. Namun, makna faali dari respons
Universitas Sumatera Utara
46 pernafasan ini tidak diketahui. Progesteron dosis besar menimbulkan
natriuresis, mungkin dengan menghambat efek aldosteron pada ginjal. Hormon ini tidak memiliki efek anabolik yang bermakna. Ganong 2008
II.2.5Perubahan Estrogen pada Menopause
Kadar estrogen berfluktuasi pada seluruh siklus hidup wanita. Tiga bentuk estrogen yang diproduksi pada wanita: estrone E1, 17 - beta - estradiol
estradiol, E2, dan estriol E3. Selama tahun-tahun reproduksi, estradiol adalah estrogen dominan dan diproduksi terutama oleh folikel dominan, dengan
tingkat yang dilaporkan berkisar 20-400 pg mL selama siklus menstruasi. Setelah menopause, ovarium mensintesis sedikit estrogen dan penurunan
estradiol ke tingkat yang lebih rendah, 59 pg mL. Mansfield, 2011 Transisi menopause dikaitkan dengan perubahan hormon yang
signifikan, yang paling penting,penurunan tingkat estradiol sekitar 60 .Pasca - menopause, kadarnya terus menurun dan tetap setelah 1 sampai 3 tahun.
Secara keseluruhan, tingkat estradiol menurun 7-10 kali lipatantara pra - dan pasca - menopause. Lisabeth dkk 2012
Pada studi dari Yasui dkk 2012 menunjukkan perubahansirkulasiestradiolpada wanitadari transisimenopauseke
pascamenopauseditandaisebagai berikut: tingkatestradiolyang tinggipada wanitapremenopauseyangmenurun drastisdantingkatestradiolpada wanita
pascamenopausesecara signifikan lebih rendah sampai ke tingkat
6,1pgmlpada wanita pascamenopause.Gambar 2 Yasui dkk 2012 Transisi dari siklus ovulasi menopause biasanyadimulai pada akhir 40-an
dan dalam transisi menopause dini. Tingkat FSH naik sedikit dan
Universitas Sumatera Utara
47 menyebabkanpeningkatanrespon folikel ovarium dengan kadar estrogen yang
lebih tinggi secara keseluruhan. Hoffman dkk 2012 Perubahan ini, termasuk peningkatan pada kadar FSH, mencerminkan
penurunan kualitas dan kemampuanpenuaan folikel untuk mengeluarkan inhibitori. Jika deplesi folikel berlanjut, episode anovulasimenjadi lebih umum.
Dengan kegagalan ovarium pada menopause, pelepasan hormon steroid ovarium berhenti, dan loop umpan balik negatif dibuka. Selanjutnya,GnRH
dilepaskan pada frekuensi dan amplitudo maksimal. Hasilnya, sirkulasi kadar FSH dan LH meningkat empat kali lipat lebihtinggidaripadatahun-tahun
reproduksi. Hoffman dkk 2012
Gambar 2 Perubahan estradiol dari transisi menopause ke pasca menopause Yasui, T., Matsui, S., Tani, A., Kunimi, K., Yamamoto, S., Irahara, M. 2012.
Androgen in postmenopausal women. The Journal of Medical Investigation. 59:12-27
II.2.6HubunganMenopause dan Stroke
Penurunanestradiol padatingkat
usiadinidari menopausedapat
merugikankesehatanpembuluh darah. Menopause dikaitkan dengan peningkatan faktor risiko stroke. Studi kohortwanita sehat melalui transisi
menopause telah menunjukkan peningkatanobesitas perut, peningkatan trigliserida, kolesterol total dan kolesterol LDL, penurunan kolesterol HDL,
Universitas Sumatera Utara
48 peningkatan glukosa puasa dan ukuran lain dari resistensi insulin, peningkatan
BMI, dan peningkatan tekanan darah. Lisabeth dkk 2012 Akumulasi dari faktor-faktor risiko ini mungkin karenakelebihan androgen
dan estrogen yang menurun, dan dapat menjelaskan dua kali lipat risiko stroke pada 10tahun setelah menopause. Lisabeth dkk 2012
Studi observasional telah menunjukkan bahwa pada usia yang lebih muda, wanita premenopause dilindungi dari stroke iskemik dibandingkan
dengan pria dari usia yang sama, dan perlindungan ini mungkin hilang dengan bertambahnya umur. Karena temuan ini, serta mendukung bukti dari model
hewan, paparan estrogen endogen telah diduga menjadi pelindung untuk stroke pada wanita premenopause. Lisabeth dkk 2012
Meskipun wanita memiliki insiden lebih rendah terkena stroke daripada pria selama setengah baya, risiko mereka berlipat ganda dalam satu dekade
setelah menopause, hal ini menekankan perlunya untuk menyaring dan mengelolafaktor risiko yang juga meningkat selama periode ini. Lisabeth dkk
2012 Pada studi kasus-kontrol yang dilakukan Hsieh dkk 2010, menarche dini
terkait secara independen dengan rendahnya risiko stroke iskemik, setelah disesuaikan untuk faktor-faktor risiko penyakit kardiovaskular. Penelitian ini
menghasilkan hipotesis bahwa jika estrogen endogen sebagai pelindung, indikator dari paparan tinggi estrogen menuju menarche dini, menopause
lambat dan eksposur estrogen yang lebih lama akan berhubungan dengan rendahnya risiko stroke iskemik.Usiasaat menarche14 tahunmerupakan
faktorindependen untukpenurunan risikostroke iskemik.Dibandingkandengan studi tersebut,subjek penelitianyangmengalami usia menarche
≥16tahun
Universitas Sumatera Utara
49 sebagaikelompok referensi, menarcheantara usia14dan15tampaknyaterkait
denganrisiko yang lebih rendahdariiskemikstroke dansecara signifikanmenurunrisikoyang
diamati padamereka yangmengalami usia menarche
14 tahun. Hsieh dkk 2010 Berdasarkan Riset Kesehatan Dasar Riskesdas tahun 2010, rata-rata
usia menarche pada perempuan usia 10-59 tahun di Indonesia adalah 13 tahun 20,0 dengan kejadian lebih awal pada usia kurang dari 9 tahun. Amaliah
dkk 2012 Penelitian Thomas F dkk mengungkapkan bahwa setidaknya dua
parameter yang mencerminkan kondisi hidup mempengaruhi variasi usia menarche
. Konsumsi kalori sayuran per orang dan setiap hari memiliki pengaruh yang kecil, tetapi signifikan, mempengaruhi usia saat menarche,
mendukung gagasan bahwa kondisi gizi yang baik mendukung menarche dini. Gizi buruk dikenal untuk mengubah rasio massa untuk lemak tubuh dan
melambatkan onset menarche.Thomas F dkk 2001 Pada studi yang dilakukan Forman dkk 2013 didapati hubungan antara usia menarche dan usia
menopause umumnya dipengaruhi oleh faktor sosioekonomi. Forman M.R dkk 2013
Kadar fisiologisestrogendikenaluntuk membantu menjagaprofillipoprotein yang menguntungkanpada wanita. Estrogen memiliki efek menguntungkan
pada lipid dan lipoprotein. Secara khusus, estrogenmenurunkan kolesterol totaldankolesterol
low-density-lipoprotein LDL
sekitar5-15, karenapeningkatanreseptor LDL hati, dan peningkatan katabolisme dan
pembersihanlow-density-lipoproteinLDL.
Universitas Sumatera Utara
50 Estrogen meningkatkan apolipoprotein A1 yaitu komponen protein utama
dari HDL pada plasma sehingga kolesterol HDL meningkat.Di sisi lain, estrogenmeningkatkantrigliseridaplasmaTG sekitar 20-25. Selainefeknya
terhadapprofillipidserum, estradiolmemiliki kapasitasantioksidansehingga
ketikaestradioldiberikanuntuk wanita menopause, mengurangioksidasi
kolesterolLDLdanmeningkatkanbioaktivitas endotelialNO.Estrogen menurunkan Hepatic Lipase
atau Hepatic Triglyceride LipaseHTGL yang menghambat Intermediate-density lipoprotein
IDL menjadi LDL dan menurunkan trigliserida.Gouva dkk 2004Lobo 2007 Gambar 3
Secara khusus, seluruhkadar HDLdewasaadalah sekitar10mgdLlebih tinggipadaperempuan, dan perbedaan iniberlanjut sepanjangtahun tahun
pascamenopause. Selain itu,
kadar kolesterol total danlow-
densitylipoproteinLDL lebih rendahpada wanitapremenopausedibandingkan
laki-laki. Setelahmenopausedan denganpenurunan berikutnya padaestrogen, efekmenguntungkanpadalipidini
menghilang. Kadar
high-density lipoproteinmenurundan kadar kolesterol totalmeningkat.Hoffman dkk 2012
Universitas Sumatera Utara
51 Gambar 3. Efek estrogen pada metabolisme lipoprotein
Dikutip dari: Honjo H, Urabe M, Tanaka K, Kashiwagi T, Okubo T, Tsuchiya H. et al, Updated: August 18, 2012. Cardiovascular disease and hormone
replacement therapy. Available from: http:
www.gfmer .chBooksbookmp95.htm.
Estrogen bekerja dengan aksi langsung dalam penghambatan terjadinya hiperlipidemia dan penghambatan oksidasi kolesterol LDL.
Penghambatanhiperlipidemiaoleh estrogenmencegahdanmemperbaiki sklerosisarteri. Estrogenjuga memilikiaksilangsung padasclerosisarteridengan
menghambatoksidasi danmenekan pertumbuhanataupenyebaran selotot polos.Degenerasi lipidperoksida oksidasi kolesterol LDL, yangdiabsorpsi
olehmonositdanberubah menjadisel busadironggasubendothelialpembuluh darah, menyebabkan aterosklerosisdi aortadanakhirnya sklerosis arterial.
Estrogen berfungsi untuk menekanoksidasiini. Honjo dkk 2012 Gambar 4
Gambar 4. Efek estrogen dalam penghambatan terbentuknya arteriosklerosis Dikutip dari: Honjo H, Urabe M, Tanaka K, Kashiwagi T, Okubo T, Tsuchiya H.
et al, Updated: August 18, 2012. Cardiovascular disease and hormone replacement therapy. Available from:
http:www.gfmer.chBooks bookmp95.htm.
Universitas Sumatera Utara
52 Penurunan estrogen memberi efek pada pembuluh darah. Dimana
estrogen diduga menjadi agen-agen vasoprotektif alami. Reseptor estrogen telah terdeteksi pada sel-sel otot polos arteri koroner dan sel-sel endometrium
pada berbagai tempat. Estrogen menyebabkan vasodilatasi jangka pendek dengan meningkatkan pembentukan dan pelepasan nitrat oksida dan
prostasiklin pada sel-sel endotelial. Juga menurunkan tonus otot-otot polos vaskuler dengan pembukaan saluran kalsium spesifik melalui mekanisme yang
tergantung pada siklik guanosin monofosfat. Peranan protektif estrogen melawan aterosklerosis didukung dengan penemuan bahwa pengobatan
estrogen menurunkan progresi aterosklerosis arteri koroner pada binatang percobaan yang telah diooforektomi. Pada tingkat seluler estrogen
menghambat apoptosis sel-sel endotelial. Gruber dkk 2002 Gambar 5 Peningkatan berat badan adalah keluhan umum di kalangan wanita
padatransisi menopause. Dengan penuaan, metabolisme wanitamelambat, mengurangi kebutuhan kalorinya. Jika kebiasaan makan dan olahragatidak
berubah, berat badan akan naik. Hoffman dkk 2012 Wanita yang dilaporkan dengan aktivitas lebih banyak memiliki
pertambahan berat badan yang kurang dari wanita kurang aktif.Kenaikan berat badan selama periode ini dikaitkan dengan penumpukan lemakdi perut, yang
meningkatkan kemungkinan mengembangkanresistensi insulin dan diabetes melitus berikutnya danpenyakit jantung. Hoffman dkk 2012
Universitas Sumatera Utara
53 Gambar 5. Efek estrogen pada endotel Dikutip
dari: Gruber C.J., Tschugguei W., Schneebeger C., Huber J.C. 2002. Production and action of estrogens. N Engl J Med. 346:340-350
Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa estrogenmemiliki efek
modulasi pertama pada homeostasis sistemik glukosa.Beberapa studi telah menunjukkan bahwa pengobatan denganestrogen mengurangi komplikasi
komplikasi diabetes,dan menormalkan fungsi endotel pada diabetes.Reseptor reseptor estrogen yang terdapat di pulauLangerhans dan efek dari
17 β - estradiol
dalam beberapa aspek fisiologispulau Langerhans telah dikenal untuk waktu yang lama. Terlepas dari ini, mekanisme kerja
17β - estradiol sebagian besar masih tidak diketahui.Secara mekanis, telah diuraikan dalam
studisebelumnya bahwaestradiolmemilikiefek langsung insulinotropikdengan memblokingsaluran kalium sensitif ATP yang terdapat dalammembran
sitoplasmasel βpankreas. Ahmed dkk 2012
Tekanan darah sistolikmeningkat dengan usiaantara laki- lakidanperempuan. Kenaikaninilebih tajam pada laki-lakisebelum usia60tapipola
Universitas Sumatera Utara
54 iniberbaliksetelah usia60
tahun. Akibatnya,
hipertensilebihumum di kalanganlaki-lakipadausiamudadan di antaraperempuan padausia yang lebih
tua. Pola inikonsisten denganperbedaan yang berhubungan dengan usiadan jenis kelamin pada produksi hormon
17β-estradiol E2, yang dikenal dengan efekvasodilatasi.Konsisten denganpenelitian sebelumnya,
wanita menopausememiliki kadar lebih rendahdari serum
E1dan17β-E2 dibandingkan dengan laki laki usia sama. Masi dkk 2009
Asap tembakaudari perilaku merokokdapat mempengaruhiindividu untukmasalahaterogenikdantrombotik, secara signifikan meningkatkan
risikodari manifestasiiskemikseperti sindromkoroner akutdan stroke. Sawar darah otak telah ditunjukkanuntuk mempertahankanhomeostasisotak. Hal ini
secara selektiftidak termasuksubstansi darah xenobiotik yang
palingendogenmemasukiotak, melindunginya dari pengaruhsistemikdaneksogen.
Sawar darah otakdinamismerespongangguanhemodinamikmisalnya, iskemiafokal, melalui
pelepasanradikal bebasdangenerasisitokin. Mazzone dkk 2010 Hal ini jugamemainkan peranan
pentingdalam melindungi terhadapneurotoksisitas.
Disfungsidarisawar darah otak terlibatdalam patogenesisdanperkembangansejumlah gangguanneurologis termasuk stroke.
Setiapgangguanyang mempengaruhifungsisawar darah otakmungkin memiliki efeksekunder padaaliran darah otak dantonus pembuluh darah, yang lebih
lanjutmempengaruhitransportasi di seluruhendoteliummikrovaskuler. Mazzone dkk 2010
Merokokmeningkatkankejadian strokedaninfarkotaksekitar50 dengan risikoyang meningkat secaraproporsionaldenganjumlah paparanbaik yang
Universitas Sumatera Utara
55 diperoleh darimerokoklangsung
maupun tidak langsung.Peningkatan risikostrokeyang disebabkan olehmerokoktelah dikaitkan denganefek baik pro-
koagulan dan aterogenik. Secara khusustelahmenunjukkan bahwapaparan asap rokok menyebabkan kematian selpada sel endotelvaskular, dansirkulalsi
monosityang merupakanpemainselular utama pencetuslesiaterosklerotik. Hubungansubstansialtelah ditetapkan antarapaparan
asap rokokdantimbulnyainfarkserebralyang sebandingdengan faktor
risikoserebrovaskularyand dikenal seperti hipertensi.Mazzone dkk 2010 Beberapa penelitian observasional menunjukkan adanya peningkatan
risiko terjadinya stroke pada penderita dengan riwayat migren, namun beberapa penelitian lainnya gagal membuktikan adanya hubungan tersebut. Mekanisme
yang berpotensi menjelaskan hubungan ini adalah sebagian didasarkan pada hiperagregabilitas trombosit dan penurunan aliran darah otak yang biasanya
terjadi pada migren dengan aura. Etminan dkk 2005 Mekanisme peningkatan risiko terjadinya stroke iskemik pada migren
masih belum diketahui. Hipotesis pertama yaitu akibat langsung dari migrainous infarct,
namun insiden infark tersebut sangat rendah untuk menjelaskan peningkatan risiko. Bousser dkk 2005
Hipotesis kedua yaitu migren sebagai faktor risiko untuk beberapa subtipe etiopatogenesis dari stroke iskemik. Hipotesis ini terlihat masuk akal
pada diseksi arteri servikal. Bousser dkk 2005 Hipotesis ketiga yaitu terdapat peningkatan risiko terjadinya stroke
iskemik pada penderita migren, khususnya pada wanita muda. Hubungan antara risiko tersebut dengan hormon wanita tampaknya tidak mungkin, karena
pengaruh estrogen sangat penting pada migren tanpa aura, dimana risiko
Universitas Sumatera Utara
56 terjadinya stroke iskemik sangat tinggi pada penderita migren dengan aura.
Namun, pada penelitian berbasis populasi di Belanda, dijumpai pada penderita migren dengan aura lebih sering terdapat kadar kolesterol dan tekanan darah
yang tinggi.Bousser dkk 2005 Hipotesis keempat, keadaan patent foramen ovale, sebagai faktor risiko
stroke iskemik, memiliki hubungan dua arah pada migren dengan aura. Bousser dkk 2005
Hipotesis kelima, peningkatan risiko akibat pengobatan spesifik pada migren, khususnya vasokonstriktor, dikaitkan dengan peningkatan abnormalitas
pada white-matter otak. Tan NCK dkk 2002 Data yang menunjukkan hubungan migren dengan kejadian stroke
hemoragik sangat sedikit, mungkin dikarenakan rendahnya insiden stroke hemoragik secara umum. Terdapat dua penelitian kasus kontrol yang
menunjukkan adanya hubungan, dan satu penelitian skala besar berbasis populasi menunjukkan adanya hubungan antara migren peripartum dengan
peningkatan risiko kejadian perdarahan intraserebral.Kurth T dkk 2010 Di samping terdapatnya bukti bahwa migren dengan aura dapat
menjadi penanda meningkatnya risiko stroke hemoragik, beberapa ketidakpastian tetap ada. Kase dkk 2011
Universitas Sumatera Utara
57
Kerangka Teori
Kerangka Konsep
STROKE +
STROKE - USIA
MENOPAUSE
USIA MENOPAUSE
≤ 44 TAHUN 45-50
TAHUN ≥ 51 TAHUN
≤ 44 TAHUN
45-50 TAHUN
≥ 51 TAHUN Retrospekt
Retrospekt Usia
Menopaus e
Rocca, dkk 2012 meneliti bahwa terdapat peningkatan risiko21
dari semuakematiankarena strokepada wanita denganusia
yang lebih mudapadamenopause
≤ 44tahundibandingkan
≥51tahun, terlepas
darijenismenopausealamiataupu ndiinduksi.
Wellons M dkk 2012 menemukan bahwa wanita
dengan menopause dini memiliki risiko sekitar
dua kali lipat meningkat untuk kejadian stroke dan
penyakit jantung koroner.
Lisabeth dkk 2009 meneliti bahwa wanita yang mengalami
menopause sebelum usia 42 tahun memiliki dua kali resiko
mengalami stroke iskemik, sedangkan wanita dengan usia
menopause 42 – 54 tahun dan usia menopause
≥ 55 tahun memiliki risiko yang lebih rendah.
WellonsM dkk 2012 Studi kohort Jepang dan kohort
Framingham telah menemukan risiko dua kali lipat peningkatan
stroke pada wanita dengan menopause usia lebih muda dari
42 tahun dibandingkan dengan wanita tanpa menopause dini.
Estrogen Stroke
Lisabeth dkk 2012, Peningkatan faktor-
faktor risiko mungkin karenakelebihan
androgen dan estrogen yang
menurun, dan dapat menjelaskan dua
kali lipat risiko stroke pada 10tahun
setelah menopause.
Rachman IA dkk 2004, Mortalitas dan
morbiditas yang terjadi pada wanita menopause
dilaporkan berhubungan dengan patofisiologi
penyakit yang didasari oleh rendahnya
kadarestrogen danprogesteron tubuh.
Lisabeth L dkk 2012, Akumulasi dari faktor-faktor
risiko yaitu peningkatan tekanan darah, kadar gula darah, lemak
darah,
mungkin karenakelebihan androgen dan
estrogen yang menurun
Universitas Sumatera Utara
58
BAB III METODE PENELITIAN
III.1. TEMPAT DAN WAKTU
Penelitian dilakukan di Departemen Neurologi FK-USURSUP H. Adam Malik Medan dari tanggal.20 Maret – 30 Juni 2014.
III.2. SUBJEK PENELITIAN
Subjek penelitian diambil dari populasi pasien rumah sakit. Penentuan subjek penelitian dilakukan menurut metode sampling non random secara
konsekutif.
III.2.1. Populasi Sasaran
Semua pasien stroke yang sudah menopause yang ditegakkan dengan pemeriksaan klinis dan CT Sken kepala sebagai kelompok kasus dan pasien
bukan stroke yang sudah menopause sebagai kelompok kontrol yang berobat jalan di PoliklinikNeurologi dan yang dirawat di Ruang Rindu A4RSUP H. Adam
Malik Medan.
III.2.2. Populasi Terjangkau
Semua pasien stroke dan bukan stroke yang sudah menopause yang dirawat di ruang rawat inap terpadu Rindu A4 dan rawat jalan Departemen
Universitas Sumatera Utara