Faktor yang Mempengaruhi Menopause

38 penelitian ini berdasarkan pada 1998-1999 National Family Health Survey menarik sampel dari 100000 perempuan pada rentang usia 15-50 tahun, pada 26 negara. Temuan menyoroti survei ISEC bahwa rata-rata hampir 4 dari perempuan India sudah menopause antara usia 29-34 tahun, salah satu ambang batas terendah untuk menopause di seluruh dunia. Laporan, yang diajukan di Parlemen, mengatakan bahwa 3,1 wanita yang sudahmenopause pada usia 30-34 tahun dan insiden meningkat menjadi 8 untuk kelompok usia 35-39 tahun. Chakraborti R. 2013 Di Inggris, usia rata-rata untuk menopause adalah 50 tahundan 9 bulan.Hal ini telah berubah sangat sedikit selama 100 tahun terakhir meskipun penurunan rata-rata usiamenarche. Onset rata-rata perimenopause adalah antara 45,5 dan 47,5 tahun, Dan itu berlangsung untukrata-rata 4 tahun. Rymer dkk 2009 Hoffman dkk 2012 meneliti rata-rata usiawanitamengalamiperiode menstruasiterakhir merekaadalahpada usia 51,5tahun,namunpenghentianmenstruasikarena kegagalanovariumdapat terjadipada setiapusia.Kegagalan ovarium prematurmengacu padaberhentinyamenstruasisebelum usia 40dan berhubungandenganpeningkatan kadar folliclestimulatinghormone FSH .Hoffman,dkk,2012

II.2.3. Faktor yang Mempengaruhi Menopause

Beberapa penelitian telah menemukanbahwamenopausealamisebelumnyaadalahjuga terkaitdengan pendidikan yang kurang, kelassosial yang rendah, nulliparitasataumemiliki anak Universitas Sumatera Utara 39 lebih sedikit, tidak pernahmenggunakan kontrasepsi oral, dan berat badan yang relatif rendah. Melakukan penurunanberat badanatau dietjuga telah dikaitkandenganmenopauselebih awal.Kebanyakan faktor-faktor inidapat mempengaruhihipotalamus-pituitarygonadal axisdan regulasi gonadotropindan sex steroidhormon. Gold dkk 2001 Merokok, kekurangan gizi, dan statussosial ekonomi rendahtelah dikaitkan denganmenopause lebih awal, tetapifaktor keturunantampaknya menjadiyang paling pentingpenentuusia saatmenopause. Lisabeth dkk 2012 Hoffman dkk 2012 Merokok memiliki efekanti-estrogen pada perempuan. Hal ini mungkinkarena perubahandalam metabolismeestrogenhepatik yang disebabkan olehmerokok.Kemungkinansiklus tidak teraturmeningkatdenganjumlah rokok yang dihisap. Hal inimenjadi peningkatan risikoanovulasiyang menjadilebih besardengan tingkatmerokok. Efek inimenurunkankesuburan pada wanitaserta mengurangiusiamenopause. Kapoor dkk 2005Jacobsen dkk 2004 Karakteristik hormonal darimenopause atau postmenopause masing- masingadalah peningkatan kadar LH dan FSHdisertai dengan penurunanestrogen dan progesteron. Fischl 2001 Kadar FSH dan LH dalam serum secara signifikan meningkat pada menopause dan setelah menopause,karena fungsi ovarium yang menurun, dibandingkan dengan levelpada hormon seksualwanita dewasa. Kadar yamg tinggi ini tetap di sekitar tingkat ini sampaionset senium ketika kadarnya mulai turun lagi karena adanya involusi terkait usiadari kelenjar pituitari. Universitas Sumatera Utara 40 Penyebabterjadinyaonset menopauseadalahmeningkatnyapenurunan fungsi ovariumkarenadegenerasifolikelatresia. Fischl 2001 Selain itu adajuga penurunan produksi estrogen.Penurunan stabil berat organmenyajikan faktor pembatas tambahanuntuk fungsi ovarium. Maksimalpuncak berat ovarium terdapat antara 25 dan30 tahun setelah waktu itu, perlahan tapi teratur menurun. Karenanya atropi ovarium pada senium dengan berat hanyasekitar sepertiga dari satu ovarium nomal. Penurunan dalam berat dipicu oleh sklerosisdari hilusdengan kemudian penurunan perfusi serta peningkatan deposit jaringan ikat dan penebalan dari kapsul. Fischl 2001 II.2.4Hormon Ovarium A. Estrogen Estrogen yang terdapat secara alamiah adalah 17β-estradiol, estron, dan estriol. Zat zat ini adalah steroid C18, yaitu tidak memiliki gugus metal angular yang melekat ke posisi 10 atau konfigurasi Δ 4 -3-keto di cincin A. Hormon- hormon ini disekresikan oleh teka interna dan sel granulose folikel ovarium, korpus luteum, dan plasenta. Jalur biosintesisnya melibatkan pembentukannya dari androgen. Juga dibentuk melalui aromatisasi androstenedion di dalam sirkulasi. Aromatase CYP19 adalah enzim yang mengkatalisis perubahan androstenedion menjadi estron dan perubahan testoteron menjadi estradiol. Ganong 2008 Sel sel teka interna memiliki banyak reseptor LH, dan LH bekerja melalui cAMP untuk meningkatkan perubahan kolesterol menjadi androstenedion. Sebagian androstenedion diubah menjadi estradiol, yang masuk ke dalam Universitas Sumatera Utara 41 sirkulasi. Sel teka intterna juga memberikan androstenedion pada sel granulose. Sel granulose memiliki banyak reseptor FSH, dan FSH meningkatkan sekresi estradiol dari sel granulose dengan bekerja melalui siklik AMP untuk meningkatkan aktivitas aromatase. Sel granulose matang juga memiliki reseptor LH dan LH juga merangsang pembentukan estradiol. Ganong 2008 Jaringan stroma ovarium juga memiliki potensi membentuk androgen dan estrogen. Namun, pada wanita pramenopause normal jaringan tersebut mungkin hanya membentuk hormon-hormon ini dalam jumlah yang tidak bermakna. 17β-estradiol, estrogen utama yang disekresikan, dalam sirkulasi berada dalam keseimbangan dengan estron. Estron mengalami metabolisis lebih lanjut menjadi estriol, sebagian besar mungkin terjadi di hati. 17β-estradiol adalah estrogen paling kuat dari ketiganya, sedangkan estriol paling lemah. Ganong 2008 Dua persen estradiol dalam darah berada dalam keadaaan bebas, dan sisanya terikat ke protein: 60 ke albumin dan 38 ke gonadal steroid-binding globulin GBG serupa dengan yang mengikat testoteron. Di hati, estradiol, estron, dan estriol diubah menjadi konjugat glukoronida dan sulfat. Semua senyawa ini, bersama dengan metabolit lain, diekskresikan di urin. Sejumlah tertentu diekskresikan dalam empedu dan diserap kembali ke dalam darah sirkulasi enterohepatik. Ganong 2008 Perubahanovariumyang terjadiselama siklusseksualtergantungsepenuhnya padahormongonadotropicFSHdanLH, yang disekresikanoleh kelenjar hipofisisanterior.Dengan tidak adanyahormon ini, ovariumtetaptidak aktif, yangterjadisepanjang masa anak anak,ketika Universitas Sumatera Utara 42 hampirtidak adahormonhipofisisgonadotropicyang disekresikan. Pada usia9 sampai 12tahun, hipofisismulaimengeluarkanFSHdanLH semakin progresif , yang mengarahuntukterjadinyasiklusseksualnormal bulananmulaiusia11dan15tahun.Perubahan periode inidisebutpubertas, dan waktusiklus menstruasipertama disebutmenarche.FSH danLHadalah glikoproteinkecilyang memiliki beratmolekul sekitar30.000.Setiap bulandarisiklusseksual wanita, terdapat peningkatansiklusdanpenurunanFSHdanLH, seperti yang ditunjukkanpada gambar1.Guyton dkk 2006 Hampir semua estrogen ini berasal dari ovarium, dan terdapat dua puncak sekresi: satu tepat sebelum ovulasi dan satu selama fase midluteal. Kecepatan sekresi estradiol ialah 36 µgh 133 nmolh pada fase folikular awal, 380 µgh tepat sebelum ovulasi, dan 250 µgh selama fase midluteal. Setelah menopause, sekresi estrogen menurun sampai ke kadar yang rendah. Ganong 2008 tabel 1 Universitas Sumatera Utara 43 Gambar 1. Perkiraan konsentrasi plasmagonadotropindanhormonovariumselama siklusseksualwanita normal. Dikutip dari: Guyton A.C., Hall J.E. 2006. Textbook of Medical Physiology. 14 Ed. Elsevier Inc. Philadelphia Estrogen mempercepat pertumbuhan folikel ovarium dan meningkatkan motilitas tuba uterina. Hormon-hormon ini meningkatkan aliran darah uterus dan memiliki efek penting pada otot polos uterus. Pada wanita imatur dan yang menjalani kastrasi, uterus berukuran kecil serta miometriumnya atrofi dan inaktif. Estrogen meningkatkan jumlah otot uterus dan kandungan protein kontraktilnya. Di bawah pengaruh estrogen, otot menjadi lebih aktif dan mudah terangsang, dan potensial aksi pada setiap serat menjadi lebih sering. Uterus yang didominasi oleh estrogen juga peka terhadap oksitoksin. Ganong 2008 Tabel 1. Kadar estrogen normal pada wanita Phase 17β estradiol Estron Estriol Serum concentration pgml Daily Production µg Serum concentration pgml Daily Production µg Serum concentration pgml Daily Production µg Follicular 40-200 60-150 30-100 50-100 3-11 6-23 Preovulatory 250-500 200-400 50-200 200-350 - - Luteal 100-150 150-300 50-115 120-250 6-16 12-30 Premenstrual 40-50 50-70 15-40 30-60 - - Post menopausal 20 5-25 15-80 30-80 3-11 5-22 Dikutip dari: Dikutip dari: Gruber C.J., Tschugguei W., Schneebeger C., Huber J.C. 2002. Production and action of estrogens. N Engl J Med. 346:340-350 Estrogen memiliki efek menurunkan kolesterol plasma secara bermakna, dan hormon ini dengan cepat menyebabkan vasodilatasi dengan meningkatkan Universitas Sumatera Utara 44 produksi NO setempat. Efek ini menghambat aterogenesis dan ikut berperan menurunkan insidens infark miokardium dan penyulit lain penyakit vaskular aterosklerotik pada wanita pramenopause. Estrogen dosis rendah tampak menurunkan kejadian penyakit kardiovaskular setelah menopause. Namun, estrogen aktif oral dosis besar mendorong timbulnya trombosis, tampaknya karena hormon ini mencapai hati dalam konsentrasi tinggi di darah portal dan mengubah pembentukan faktor faktor pembekuan di hati. Ganong 2008 B. Progesteron Progesteron adalah suatu steroid C 21 yang disekresikan oleh korpus luteum, plasenta dan dalam jumlah kecil folikel. Hormon ini merupakan zat antara penting dalam biosintesis steroid pada semua jaringan yang menyekresikan hormon steroid, dan sejumlah kecil tampaknya masuk sirkulasi dari testis dan korteks adrenal. 17α-Hidroksiprogesteron tampaknya disekresikan bersama estrogen dari folikel ovarium, dan sekresinya setara dengan sekresi 17β-estradiol. Sekitar 2 progesterone dalam darah berada dalam keadaan bebas, sementara 80 terikat ke albumin dan 18 terikat ke globulin pengikat kortikosteroid. Progesteron memiliki waktu paruh yang singkat dan diubah menjadi pregnandiol di hati, yang kemudian dikonjugasi dengan asam glukuronat dan diekskresikan dalam urin. Ganong, 2008 Pada pria, kadar progesterone plasma adalah sekitar 0,3 ngml 1 nmolL. Pada wanita, kadarnya sekitar 0,9 ngml 3 nmolL. Perbedaan di atas disebabkan oleh sekresi sejumlah kecil progesterone oleh sel-sel di folikel ovarium; sel teka memberikan pregnenolon pada sel granulosa, yang mengubahnya menjadi progesteron. Pada fase folikular lanjut, sekresi Universitas Sumatera Utara 45 progesterone mulai meningkat. Selama fase luteal, korpus luteum menghasilkan banyak progesteron dan terjadi peningkatan mencolok progesteron plasma mencapai kadar puncak sekitar 18 ngml 60 nmolL. Efek stimulasi LH pada sekresi progesteron oleh korpus luteum disebabkan oleh pengaktifan adenilil siklase dan melibatkan langkah selanjutnya yang bergantung pada sintesis protein. Ganong 2008 Organ sasaran utama progesterone adalah uterus, payudara, dan otak. Progesteron berperan dalam perubahan progestasional di endometrium dan perubahan siklik di serviks dan vagina yang telah dijelaskan di atas. Hormon ini memiliki efek antiestrogenik pada sel miometrium, menurunkan kemudahan otot uterus terangsang, kepekaannya terhadap oksitosin, dan aktifitas listrik spontan sementara meningkatkan potensial membran. Hormon ini juga menurunkan jumlah reseptor estrogen di endometrium dan meningkatkan kecepatan perubahan 17β-estradiol menjadi estrogen yang kurang aktif. Di payudara, progesteron merangsang pembentukan lobules dan alveolus. Hormon ini menginduksi diferensiasi jaringan duktus yang telah dipersiapkan oleh estrogen dan mendorong fungsi sekresi payudara selama laktasi. Ganong 2008 Efek umpan balik progesteron bersifat kompleks dan terjadi pada tingkat baik hipotalamus maupun hipofisis. Progesteron dosis besar menghambat sekresi LH dan meningkakan efek inhibisi estrogen, yang mencegah ovulasi. Progesteron bersifat termogenik dan mungkin berperan meningkatkan suhu tubuh basal pada saat ovulasi. Hormone ini merangsang pernafasan, dan PCO 2 alveolus pada wanita selama fase luteal siklus menstruasi lebih rendah daripada PCO 2 pada pria. Pada kehamilan, PCO 2 turun seiring dengan peningkatan sekresi progesterone. Namun, makna faali dari respons Universitas Sumatera Utara 46 pernafasan ini tidak diketahui. Progesteron dosis besar menimbulkan natriuresis, mungkin dengan menghambat efek aldosteron pada ginjal. Hormon ini tidak memiliki efek anabolik yang bermakna. Ganong 2008 II.2.5Perubahan Estrogen pada Menopause Kadar estrogen berfluktuasi pada seluruh siklus hidup wanita. Tiga bentuk estrogen yang diproduksi pada wanita: estrone E1, 17 - beta - estradiol estradiol, E2, dan estriol E3. Selama tahun-tahun reproduksi, estradiol adalah estrogen dominan dan diproduksi terutama oleh folikel dominan, dengan tingkat yang dilaporkan berkisar 20-400 pg mL selama siklus menstruasi. Setelah menopause, ovarium mensintesis sedikit estrogen dan penurunan estradiol ke tingkat yang lebih rendah, 59 pg mL. Mansfield, 2011 Transisi menopause dikaitkan dengan perubahan hormon yang signifikan, yang paling penting,penurunan tingkat estradiol sekitar 60 .Pasca - menopause, kadarnya terus menurun dan tetap setelah 1 sampai 3 tahun. Secara keseluruhan, tingkat estradiol menurun 7-10 kali lipatantara pra - dan pasca - menopause. Lisabeth dkk 2012 Pada studi dari Yasui dkk 2012 menunjukkan perubahansirkulasiestradiolpada wanitadari transisimenopauseke pascamenopauseditandaisebagai berikut: tingkatestradiolyang tinggipada wanitapremenopauseyangmenurun drastisdantingkatestradiolpada wanita pascamenopausesecara signifikan lebih rendah sampai ke tingkat 6,1pgmlpada wanita pascamenopause.Gambar 2 Yasui dkk 2012 Transisi dari siklus ovulasi menopause biasanyadimulai pada akhir 40-an dan dalam transisi menopause dini. Tingkat FSH naik sedikit dan Universitas Sumatera Utara 47 menyebabkanpeningkatanrespon folikel ovarium dengan kadar estrogen yang lebih tinggi secara keseluruhan. Hoffman dkk 2012 Perubahan ini, termasuk peningkatan pada kadar FSH, mencerminkan penurunan kualitas dan kemampuanpenuaan folikel untuk mengeluarkan inhibitori. Jika deplesi folikel berlanjut, episode anovulasimenjadi lebih umum. Dengan kegagalan ovarium pada menopause, pelepasan hormon steroid ovarium berhenti, dan loop umpan balik negatif dibuka. Selanjutnya,GnRH dilepaskan pada frekuensi dan amplitudo maksimal. Hasilnya, sirkulasi kadar FSH dan LH meningkat empat kali lipat lebihtinggidaripadatahun-tahun reproduksi. Hoffman dkk 2012 Gambar 2 Perubahan estradiol dari transisi menopause ke pasca menopause Yasui, T., Matsui, S., Tani, A., Kunimi, K., Yamamoto, S., Irahara, M. 2012. Androgen in postmenopausal women. The Journal of Medical Investigation. 59:12-27 II.2.6HubunganMenopause dan Stroke Penurunanestradiol padatingkat usiadinidari menopausedapat merugikankesehatanpembuluh darah. Menopause dikaitkan dengan peningkatan faktor risiko stroke. Studi kohortwanita sehat melalui transisi menopause telah menunjukkan peningkatanobesitas perut, peningkatan trigliserida, kolesterol total dan kolesterol LDL, penurunan kolesterol HDL, Universitas Sumatera Utara 48 peningkatan glukosa puasa dan ukuran lain dari resistensi insulin, peningkatan BMI, dan peningkatan tekanan darah. Lisabeth dkk 2012 Akumulasi dari faktor-faktor risiko ini mungkin karenakelebihan androgen dan estrogen yang menurun, dan dapat menjelaskan dua kali lipat risiko stroke pada 10tahun setelah menopause. Lisabeth dkk 2012 Studi observasional telah menunjukkan bahwa pada usia yang lebih muda, wanita premenopause dilindungi dari stroke iskemik dibandingkan dengan pria dari usia yang sama, dan perlindungan ini mungkin hilang dengan bertambahnya umur. Karena temuan ini, serta mendukung bukti dari model hewan, paparan estrogen endogen telah diduga menjadi pelindung untuk stroke pada wanita premenopause. Lisabeth dkk 2012 Meskipun wanita memiliki insiden lebih rendah terkena stroke daripada pria selama setengah baya, risiko mereka berlipat ganda dalam satu dekade setelah menopause, hal ini menekankan perlunya untuk menyaring dan mengelolafaktor risiko yang juga meningkat selama periode ini. Lisabeth dkk 2012 Pada studi kasus-kontrol yang dilakukan Hsieh dkk 2010, menarche dini terkait secara independen dengan rendahnya risiko stroke iskemik, setelah disesuaikan untuk faktor-faktor risiko penyakit kardiovaskular. Penelitian ini menghasilkan hipotesis bahwa jika estrogen endogen sebagai pelindung, indikator dari paparan tinggi estrogen menuju menarche dini, menopause lambat dan eksposur estrogen yang lebih lama akan berhubungan dengan rendahnya risiko stroke iskemik.Usiasaat menarche14 tahunmerupakan faktorindependen untukpenurunan risikostroke iskemik.Dibandingkandengan studi tersebut,subjek penelitianyangmengalami usia menarche ≥16tahun Universitas Sumatera Utara 49 sebagaikelompok referensi, menarcheantara usia14dan15tampaknyaterkait denganrisiko yang lebih rendahdariiskemikstroke dansecara signifikanmenurunrisikoyang diamati padamereka yangmengalami usia menarche 14 tahun. Hsieh dkk 2010 Berdasarkan Riset Kesehatan Dasar Riskesdas tahun 2010, rata-rata usia menarche pada perempuan usia 10-59 tahun di Indonesia adalah 13 tahun 20,0 dengan kejadian lebih awal pada usia kurang dari 9 tahun. Amaliah dkk 2012 Penelitian Thomas F dkk mengungkapkan bahwa setidaknya dua parameter yang mencerminkan kondisi hidup mempengaruhi variasi usia menarche . Konsumsi kalori sayuran per orang dan setiap hari memiliki pengaruh yang kecil, tetapi signifikan, mempengaruhi usia saat menarche, mendukung gagasan bahwa kondisi gizi yang baik mendukung menarche dini. Gizi buruk dikenal untuk mengubah rasio massa untuk lemak tubuh dan melambatkan onset menarche.Thomas F dkk 2001 Pada studi yang dilakukan Forman dkk 2013 didapati hubungan antara usia menarche dan usia menopause umumnya dipengaruhi oleh faktor sosioekonomi. Forman M.R dkk 2013 Kadar fisiologisestrogendikenaluntuk membantu menjagaprofillipoprotein yang menguntungkanpada wanita. Estrogen memiliki efek menguntungkan pada lipid dan lipoprotein. Secara khusus, estrogenmenurunkan kolesterol totaldankolesterol low-density-lipoprotein LDL sekitar5-15, karenapeningkatanreseptor LDL hati, dan peningkatan katabolisme dan pembersihanlow-density-lipoproteinLDL. Universitas Sumatera Utara 50 Estrogen meningkatkan apolipoprotein A1 yaitu komponen protein utama dari HDL pada plasma sehingga kolesterol HDL meningkat.Di sisi lain, estrogenmeningkatkantrigliseridaplasmaTG sekitar 20-25. Selainefeknya terhadapprofillipidserum, estradiolmemiliki kapasitasantioksidansehingga ketikaestradioldiberikanuntuk wanita menopause, mengurangioksidasi kolesterolLDLdanmeningkatkanbioaktivitas endotelialNO.Estrogen menurunkan Hepatic Lipase atau Hepatic Triglyceride LipaseHTGL yang menghambat Intermediate-density lipoprotein IDL menjadi LDL dan menurunkan trigliserida.Gouva dkk 2004Lobo 2007 Gambar 3 Secara khusus, seluruhkadar HDLdewasaadalah sekitar10mgdLlebih tinggipadaperempuan, dan perbedaan iniberlanjut sepanjangtahun tahun pascamenopause. Selain itu, kadar kolesterol total danlow- densitylipoproteinLDL lebih rendahpada wanitapremenopausedibandingkan laki-laki. Setelahmenopausedan denganpenurunan berikutnya padaestrogen, efekmenguntungkanpadalipidini menghilang. Kadar high-density lipoproteinmenurundan kadar kolesterol totalmeningkat.Hoffman dkk 2012 Universitas Sumatera Utara 51 Gambar 3. Efek estrogen pada metabolisme lipoprotein Dikutip dari: Honjo H, Urabe M, Tanaka K, Kashiwagi T, Okubo T, Tsuchiya H. et al, Updated: August 18, 2012. Cardiovascular disease and hormone replacement therapy. Available from: http: www.gfmer .chBooksbookmp95.htm. Estrogen bekerja dengan aksi langsung dalam penghambatan terjadinya hiperlipidemia dan penghambatan oksidasi kolesterol LDL. Penghambatanhiperlipidemiaoleh estrogenmencegahdanmemperbaiki sklerosisarteri. Estrogenjuga memilikiaksilangsung padasclerosisarteridengan menghambatoksidasi danmenekan pertumbuhanataupenyebaran selotot polos.Degenerasi lipidperoksida oksidasi kolesterol LDL, yangdiabsorpsi olehmonositdanberubah menjadisel busadironggasubendothelialpembuluh darah, menyebabkan aterosklerosisdi aortadanakhirnya sklerosis arterial. Estrogen berfungsi untuk menekanoksidasiini. Honjo dkk 2012 Gambar 4 Gambar 4. Efek estrogen dalam penghambatan terbentuknya arteriosklerosis Dikutip dari: Honjo H, Urabe M, Tanaka K, Kashiwagi T, Okubo T, Tsuchiya H. et al, Updated: August 18, 2012. Cardiovascular disease and hormone replacement therapy. Available from: http:www.gfmer.chBooks bookmp95.htm. Universitas Sumatera Utara 52 Penurunan estrogen memberi efek pada pembuluh darah. Dimana estrogen diduga menjadi agen-agen vasoprotektif alami. Reseptor estrogen telah terdeteksi pada sel-sel otot polos arteri koroner dan sel-sel endometrium pada berbagai tempat. Estrogen menyebabkan vasodilatasi jangka pendek dengan meningkatkan pembentukan dan pelepasan nitrat oksida dan prostasiklin pada sel-sel endotelial. Juga menurunkan tonus otot-otot polos vaskuler dengan pembukaan saluran kalsium spesifik melalui mekanisme yang tergantung pada siklik guanosin monofosfat. Peranan protektif estrogen melawan aterosklerosis didukung dengan penemuan bahwa pengobatan estrogen menurunkan progresi aterosklerosis arteri koroner pada binatang percobaan yang telah diooforektomi. Pada tingkat seluler estrogen menghambat apoptosis sel-sel endotelial. Gruber dkk 2002 Gambar 5 Peningkatan berat badan adalah keluhan umum di kalangan wanita padatransisi menopause. Dengan penuaan, metabolisme wanitamelambat, mengurangi kebutuhan kalorinya. Jika kebiasaan makan dan olahragatidak berubah, berat badan akan naik. Hoffman dkk 2012 Wanita yang dilaporkan dengan aktivitas lebih banyak memiliki pertambahan berat badan yang kurang dari wanita kurang aktif.Kenaikan berat badan selama periode ini dikaitkan dengan penumpukan lemakdi perut, yang meningkatkan kemungkinan mengembangkanresistensi insulin dan diabetes melitus berikutnya danpenyakit jantung. Hoffman dkk 2012 Universitas Sumatera Utara 53 Gambar 5. Efek estrogen pada endotel Dikutip dari: Gruber C.J., Tschugguei W., Schneebeger C., Huber J.C. 2002. Production and action of estrogens. N Engl J Med. 346:340-350 Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa estrogenmemiliki efek modulasi pertama pada homeostasis sistemik glukosa.Beberapa studi telah menunjukkan bahwa pengobatan denganestrogen mengurangi komplikasi komplikasi diabetes,dan menormalkan fungsi endotel pada diabetes.Reseptor reseptor estrogen yang terdapat di pulauLangerhans dan efek dari 17 β - estradiol dalam beberapa aspek fisiologispulau Langerhans telah dikenal untuk waktu yang lama. Terlepas dari ini, mekanisme kerja 17β - estradiol sebagian besar masih tidak diketahui.Secara mekanis, telah diuraikan dalam studisebelumnya bahwaestradiolmemilikiefek langsung insulinotropikdengan memblokingsaluran kalium sensitif ATP yang terdapat dalammembran sitoplasmasel βpankreas. Ahmed dkk 2012 Tekanan darah sistolikmeningkat dengan usiaantara laki- lakidanperempuan. Kenaikaninilebih tajam pada laki-lakisebelum usia60tapipola Universitas Sumatera Utara 54 iniberbaliksetelah usia60 tahun. Akibatnya, hipertensilebihumum di kalanganlaki-lakipadausiamudadan di antaraperempuan padausia yang lebih tua. Pola inikonsisten denganperbedaan yang berhubungan dengan usiadan jenis kelamin pada produksi hormon 17β-estradiol E2, yang dikenal dengan efekvasodilatasi.Konsisten denganpenelitian sebelumnya, wanita menopausememiliki kadar lebih rendahdari serum E1dan17β-E2 dibandingkan dengan laki laki usia sama. Masi dkk 2009 Asap tembakaudari perilaku merokokdapat mempengaruhiindividu untukmasalahaterogenikdantrombotik, secara signifikan meningkatkan risikodari manifestasiiskemikseperti sindromkoroner akutdan stroke. Sawar darah otak telah ditunjukkanuntuk mempertahankanhomeostasisotak. Hal ini secara selektiftidak termasuksubstansi darah xenobiotik yang palingendogenmemasukiotak, melindunginya dari pengaruhsistemikdaneksogen. Sawar darah otakdinamismerespongangguanhemodinamikmisalnya, iskemiafokal, melalui pelepasanradikal bebasdangenerasisitokin. Mazzone dkk 2010 Hal ini jugamemainkan peranan pentingdalam melindungi terhadapneurotoksisitas. Disfungsidarisawar darah otak terlibatdalam patogenesisdanperkembangansejumlah gangguanneurologis termasuk stroke. Setiapgangguanyang mempengaruhifungsisawar darah otakmungkin memiliki efeksekunder padaaliran darah otak dantonus pembuluh darah, yang lebih lanjutmempengaruhitransportasi di seluruhendoteliummikrovaskuler. Mazzone dkk 2010 Merokokmeningkatkankejadian strokedaninfarkotaksekitar50 dengan risikoyang meningkat secaraproporsionaldenganjumlah paparanbaik yang Universitas Sumatera Utara 55 diperoleh darimerokoklangsung maupun tidak langsung.Peningkatan risikostrokeyang disebabkan olehmerokoktelah dikaitkan denganefek baik pro- koagulan dan aterogenik. Secara khusustelahmenunjukkan bahwapaparan asap rokok menyebabkan kematian selpada sel endotelvaskular, dansirkulalsi monosityang merupakanpemainselular utama pencetuslesiaterosklerotik. Hubungansubstansialtelah ditetapkan antarapaparan asap rokokdantimbulnyainfarkserebralyang sebandingdengan faktor risikoserebrovaskularyand dikenal seperti hipertensi.Mazzone dkk 2010 Beberapa penelitian observasional menunjukkan adanya peningkatan risiko terjadinya stroke pada penderita dengan riwayat migren, namun beberapa penelitian lainnya gagal membuktikan adanya hubungan tersebut. Mekanisme yang berpotensi menjelaskan hubungan ini adalah sebagian didasarkan pada hiperagregabilitas trombosit dan penurunan aliran darah otak yang biasanya terjadi pada migren dengan aura. Etminan dkk 2005 Mekanisme peningkatan risiko terjadinya stroke iskemik pada migren masih belum diketahui. Hipotesis pertama yaitu akibat langsung dari migrainous infarct, namun insiden infark tersebut sangat rendah untuk menjelaskan peningkatan risiko. Bousser dkk 2005 Hipotesis kedua yaitu migren sebagai faktor risiko untuk beberapa subtipe etiopatogenesis dari stroke iskemik. Hipotesis ini terlihat masuk akal pada diseksi arteri servikal. Bousser dkk 2005 Hipotesis ketiga yaitu terdapat peningkatan risiko terjadinya stroke iskemik pada penderita migren, khususnya pada wanita muda. Hubungan antara risiko tersebut dengan hormon wanita tampaknya tidak mungkin, karena pengaruh estrogen sangat penting pada migren tanpa aura, dimana risiko Universitas Sumatera Utara 56 terjadinya stroke iskemik sangat tinggi pada penderita migren dengan aura. Namun, pada penelitian berbasis populasi di Belanda, dijumpai pada penderita migren dengan aura lebih sering terdapat kadar kolesterol dan tekanan darah yang tinggi.Bousser dkk 2005 Hipotesis keempat, keadaan patent foramen ovale, sebagai faktor risiko stroke iskemik, memiliki hubungan dua arah pada migren dengan aura. Bousser dkk 2005 Hipotesis kelima, peningkatan risiko akibat pengobatan spesifik pada migren, khususnya vasokonstriktor, dikaitkan dengan peningkatan abnormalitas pada white-matter otak. Tan NCK dkk 2002 Data yang menunjukkan hubungan migren dengan kejadian stroke hemoragik sangat sedikit, mungkin dikarenakan rendahnya insiden stroke hemoragik secara umum. Terdapat dua penelitian kasus kontrol yang menunjukkan adanya hubungan, dan satu penelitian skala besar berbasis populasi menunjukkan adanya hubungan antara migren peripartum dengan peningkatan risiko kejadian perdarahan intraserebral.Kurth T dkk 2010 Di samping terdapatnya bukti bahwa migren dengan aura dapat menjadi penanda meningkatnya risiko stroke hemoragik, beberapa ketidakpastian tetap ada. Kase dkk 2011 Universitas Sumatera Utara 57 Kerangka Teori Kerangka Konsep STROKE + STROKE - USIA MENOPAUSE USIA MENOPAUSE ≤ 44 TAHUN 45-50 TAHUN ≥ 51 TAHUN ≤ 44 TAHUN 45-50 TAHUN ≥ 51 TAHUN Retrospekt Retrospekt Usia Menopaus e Rocca, dkk 2012 meneliti bahwa terdapat peningkatan risiko21 dari semuakematiankarena strokepada wanita denganusia yang lebih mudapadamenopause ≤ 44tahundibandingkan ≥51tahun, terlepas darijenismenopausealamiataupu ndiinduksi. Wellons M dkk 2012 menemukan bahwa wanita dengan menopause dini memiliki risiko sekitar dua kali lipat meningkat untuk kejadian stroke dan penyakit jantung koroner. Lisabeth dkk 2009 meneliti bahwa wanita yang mengalami menopause sebelum usia 42 tahun memiliki dua kali resiko mengalami stroke iskemik, sedangkan wanita dengan usia menopause 42 – 54 tahun dan usia menopause ≥ 55 tahun memiliki risiko yang lebih rendah. WellonsM dkk 2012 Studi kohort Jepang dan kohort Framingham telah menemukan risiko dua kali lipat peningkatan stroke pada wanita dengan menopause usia lebih muda dari 42 tahun dibandingkan dengan wanita tanpa menopause dini. Estrogen Stroke Lisabeth dkk 2012, Peningkatan faktor- faktor risiko mungkin karenakelebihan androgen dan estrogen yang menurun, dan dapat menjelaskan dua kali lipat risiko stroke pada 10tahun setelah menopause. Rachman IA dkk 2004, Mortalitas dan morbiditas yang terjadi pada wanita menopause dilaporkan berhubungan dengan patofisiologi penyakit yang didasari oleh rendahnya kadarestrogen danprogesteron tubuh. Lisabeth L dkk 2012, Akumulasi dari faktor-faktor risiko yaitu peningkatan tekanan darah, kadar gula darah, lemak darah, mungkin karenakelebihan androgen dan estrogen yang menurun Universitas Sumatera Utara 58

BAB III METODE PENELITIAN

III.1. TEMPAT DAN WAKTU Penelitian dilakukan di Departemen Neurologi FK-USURSUP H. Adam Malik Medan dari tanggal.20 Maret – 30 Juni 2014. III.2. SUBJEK PENELITIAN Subjek penelitian diambil dari populasi pasien rumah sakit. Penentuan subjek penelitian dilakukan menurut metode sampling non random secara konsekutif. III.2.1. Populasi Sasaran Semua pasien stroke yang sudah menopause yang ditegakkan dengan pemeriksaan klinis dan CT Sken kepala sebagai kelompok kasus dan pasien bukan stroke yang sudah menopause sebagai kelompok kontrol yang berobat jalan di PoliklinikNeurologi dan yang dirawat di Ruang Rindu A4RSUP H. Adam Malik Medan. III.2.2. Populasi Terjangkau Semua pasien stroke dan bukan stroke yang sudah menopause yang dirawat di ruang rawat inap terpadu Rindu A4 dan rawat jalan Departemen Universitas Sumatera Utara