Sejarah Penemuan

4.1 Sejarah Penemuan

Sejarah telah mencatat bahwa tanaman yang berasal dari hutan telah digunakan secara tradisional sebagai obat herbal untuk menjaga kesehatan dan vitalitas individu, menyembuhkan penyakit, dan juga mencegah, menekan,

56 | Taxus sumatrana : Mutiara Terpendam dari Zamrud Sumatra 56 | Taxus sumatrana : Mutiara Terpendam dari Zamrud Sumatra

Sejarah penemuan paclitaxel dimulai pada tahun 1956 saat NCI meminta ahli botani untuk mengumpulkan berbagai contoh lebih dari 30.000 jenis tumbuhan dan teridentifikasi lebih dari 110.000 senyawa hasil ekstraksi untuk diuji kandungan dan aktivitas antikankernya (Jaziri et al ., 1996). Arthur S. Barclay, salah satu dari para botanis, mengumpulkan 15 kg cabang, daun, dan kulit batang T. brevifolia dari sebuah hutan di dekat Gunung Saint Helen. Beberapa tahun kemudian, yaitu pada tahun 1963, Monroe

E. Wall menemukan bahwa senyawa yang diekstraksi dari kulit batang T. brevifolia menunjukkan aktivitas antikanker. Selanjutnya, Wall dan partnernya, Mansukh C. Wani, giat mengisolasi dan memurnikan senyawa tanaman tersebut, serta mengadakan uji antikanker di Research Triangle Park, Carolina Utara. Pada tahun 1967, tim tersebut berhasil mengisolasi bahan aktif dan mengungkapkan hasilnya pada pertemuan American Chemical Society di Miami Beach. Tulisan mengenai bahan aktif berikut struktur kimianya dipublikasikan pertama kali pada tahun 1971 dalam Journal of American Chemical Society .

Taxus sumatrana : Mutiara Terpendam dari Zamrud Sumatra | 57

Isi dari tulisan tersebut segera ditanggapi oleh Robert

A. Holton, seorang peneliti post doctoral di Universitas Stanford pada bidang produk sintesis alami. Dia menemukan bahwa T. brevifolia dengan tinggi 40 kaki yang berumur lebih dari 200 tahun hanya menghasilkan 0,5 kg paclitaxel saja. Penelitian yang dilakukan oleh Holton dan kelompoknya berhasil mengungkap prosedur empat langkah pengubahan 10-deacetylbaccatin III (senyawa serupa yang terdapat pada berbagai jenis Taxus lain yang tidak lengkap) menjadi paclitaxel.

Pada akhir 1970-an, Susan B. Horwits, seorang ahli farmakologi molekuler dari Albert Einstein College of Medicine di New York mengungkapkan kunci dari teka-teki bagaimana kerja paclitaxel dalam melawan kanker. Sejak saat itulah paclitaxel mulai menjadi obat yang populer bagi para dokter dalam menangani pasien-pasien kanker payudara, kanker ovarium, kanker paru-paru, dan bahkan sarcoma kaposi.

Paclitaxel juga digunakan sebagai obat pencegah restenosis atau pendangkalan stent coroner. Paclitaxel diinduksikan secara lokal ke arteri koroner sehingga pembungkusan atau pelapisan lokal oleh paclitaxel pada jaringan ini akan membatasi tingkat pertumbuhan nointima (jaringan luka) antar-stent.

Seiring dengan berkembangnya berbagai penelitian di berbagai institusi, paclitaxel menjadi obat antikanker paling poluler dan paling dicari di dunia karena efek samping yang kecil, efektif, dan efisien dalam membunuh sel kanker (Zhou et al., 2010). Paclitaxel dipasarkan dengan

58 | Taxus sumatrana : Mutiara Terpendam dari Zamrud Sumatra 58 | Taxus sumatrana : Mutiara Terpendam dari Zamrud Sumatra

Ketertarikan peneliti terhadap genus Taxus telah meningkat tajam sejak tahun 1990-an, saat diketahui bahwa jenis pohon dalam genus ini mengandung berbagai senyawa fitokimia yang memperlihatkan aktivitas biologi dalam melawan sel kanker. Paclitaxel (Taxol®), 10-DAB dan Baccatin

III, semuanya memperlihatkan aktivitas antitumor dan antikanker, baik secara in vitro maupun in vivo. Minat terhadap penelitian genus Taxus terus berkembang semakin tinggi. Hal ini dibuktikan dengan telah dikeluarkannya dana milyaran dolar untuk pengembangan produksi Taxol ®, baik melalui ekstraksi langsung dari kulit batang Taxus maupun dengan metode kultur sel atau metode sintesis lainnya. Aspek studi mengenai Taxus juga terdiversifikasi lebih luas mencakup biokimia, bioteknologi, dan kesehatan. Beberapa hasil penelitian penting sehubungan dengan sejarah penemuan dan perkembangan Taxol ®, seperti tersaji pada Tabel 3 (Kulkarni, 2000).

Taxus sumatrana : Mutiara Terpendam dari Zamrud Sumatra | 59

Tabel 3. Perjalanan penting dalam penemuan dan perkembang- an Taxol® di bidang biokimia, bioteknologi, dan klinis

Tahun Perkembangan/penemuan 1856

Isolasi substansi alkaloid yang diberi nama Taxane dari Taxus baccata oleh Lucas H.

1921, 1923 Penetapan struktur Asam Winterstein yang merupakan penyusun utama Taxane.

1925 Isolasi Taxane bebas nitrogen. 1953

Kultur gametofit Taxus spp yang diinisiasi oleh LaRue C.D.

1957, 1958 Pemurnian Taxane menjadi Taxane-A dan Taxane -B.

1959 Kultur polen Taxus spp yang diinisiasi oleh Tuleke W.

1963 Isolasi Baccatin-I. 1964

Deteksi 9 KB aktivitas sitotoksik dalam ekstrak kulit batang Taxus brevifolia.

1966 Isolasi Baccatin-III ditemukan, tetapi struktur kimia belum terdeterminasi.

Isolasi Taxane oleh beberapa peneliti.

1970–1975 Struktur dari Baccatin-I, III, IV, V, VI dan VII diketahui melalui x-ray kristalografi oleh Della Casa de Macano dan Halsall.

1971 Isolasi dan struktur Taxol® (prinsip aktivitas sitotoksisitas yang terjadi pada kuantitas yang sangat kecil dari 0,004% berat kering bahan tanaman) dari Taxus brevifolia dipublikasikan oleh Wani et al. (1971).

1970–1973 Serangkaian makalah mengenai perkecambahan embrio Taxus baccata dengan leaching ABA dari benih diterbitkan oleh Le Page-Degivry M.T.

60 | Taxus sumatrana : Mutiara Terpendam dari Zamrud Sumatra

Tahun Perkembangan/penemuan 1974

Kultur kalus pertama dari Taxus baccata. 1975

Pengujian aktivitas Taxol® dalam melawan B16 melanoma oleh Institut Kanker Nasional, AS.

1977 Pengembangan preklinis Taxol® dimulai oleh Institut Kanker Nasional, AS.

1979 Ditemukan bahwa Taxol® mengikat mikrotubul dan menstabilisasinya melawan depolimerisasi.

1983 Tahap I uji klinis menunjukkan efektivitas Taxol ® dalam melawan sejumlah tumor.

1985– Tahap II uji klinis menunjukkan efektivitas sekarang

Taxol ® melawan sel-sel kanker payudara, ovarium, dan paru-paru.

1989  Produksi Taxol® secara in vitro melalui kalus dan kultur suspensi sel.

 Perkembangan Taxol® baru analog: Taxtore, dengan proses semisintesis dari 10 DAB.

 Laporan pertama tentang aktivitas klinis Taxol ® terhadap pasien kanker ovarium.

1990–1994 Berbagai kelompok peneliti mengembangkan semisintesis Taxol® dari 10-deacetylbaccatin III (10-DAB).

1991  Paten pertama di AS yang dianugerahkan ke USDA untuk keberhasilannya memproduksi Taxol ® melalui teknik in vitro dan kultur suspensi sel.

 Ditemukan aktivitas Taxol® dalam melawan kanker payudara.

1992  Ditemukan aktivitas Taxol® dalam melawan sel kanker paru-paru.  Taxol® disetujui untuk pengobatan kanker

ovarium oleh FDA USA.  Ditemukan kandungan radiosensitizing Taxol®.

Taxus sumatrana : Mutiara Terpendam dari Zamrud Sumatra | 61

Tahun Perkembangan/penemuan 1993

 Produksi Taxane dan Taxol® ditunjukkan dalam Taxomyces andreanae dan fungi endofit

yang diisolasi oleh kulit batang bagian dalam Taxus brevifolia.

 Taxol® memperlihatkan aktivitas yang cukup baik dalam melawan kanker di kepala dan

leher. 1994

 Sintesis total Taxol® oleh Nicolaou et al. (1994) dan Holton (1984).

 Taxol® diproduksi dengan teknik semisintesis dari 10-DAB dan tersedia untuk penggunaan

klinis.  Taxol® disetujui sebagai obat untuk

pengobatan kanker payudara oleh FDA, USA. 1995–1996

 Ditemukan bahwa Taxol® menghalangi

resorpsi tulang osteoklastik.  Taxol® yang dihasilkan secara semisintesis

disetujui diperdagangkan oleh FDA.  Ditemukan aktivitas sitotoksik Baccatin III

melawan beberapa macam kanker. 1997

 Ditemukannya efek antiproliferatif dan apoptotik dari Taxol® terhadap tumor prostat.

 Taxol® yang diproduksi secara semisintetik disetujui sebagai pengobatan alternatif untuk

AIDS dan Sarcoma Kaposi’s oleh FDA. 1997–2000

Banyak informasi baru dalam bentuk paten dan tidak diterbitkan.

62 | Taxus sumatrana : Mutiara Terpendam dari Zamrud Sumatra

Tabel 3 menunjukkan bahwa tidak ada Taxane yang berasal dari T. sumatrana. Hal ini berarti penelitian T. sumatrana untuk penghasil Taxane dengan berbagai aspeknya masih sangat terbuka, terutama dari uji klinis.