PENELITIAN SENDIRI Pengaruh Pentoxifylline Terhadap Fibroindeks Pada Penderita Hepatitis Kronis B Penelitian Uji Klinis Di Bagian / SMF Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran USU/ RS H Adam Malik Medan

BAB III PENELITIAN SENDIRI

3.1. Latar Belakang

Hepatitis kronis B adalah penyakit nekroinflammasi hati kronis yang disebabkan infeksi persisten virus hepatitis B 1 . Diseluruh dunia diperkirakan terdapat 400 juta orang menderita hepatitis kronis B 72 dan 15 – 40 penderita berlanjut menjadi sirosis dan karsinoma hepatoseluler 24 . Sirosis dan penyakit hati tahap akhir disebabkan terbentuknya fibrosis hati pada keadaan kerusakan hati kronis yang bersamaan dengan penumpukan protein matriks ekstraseluler MES di hati yang selanjutnya menyebabkan perubahan arsitektur hati dan pembentukan nodul regenerasi 5 . Injuri kronis dengan berbagai etiologi terhadap sel hati menghasilkan fibrosis hati yang ditandai akumulasi berlebih dari protein MES. Kerusakan sel hati mengakibatkan sintesa protein MES meningkat fibrogenesis dan menurun degradasi protein MES fibrolisis. Sel yang paling berperan terhadap fibrogenesis hati adalah HSC. Sekarang ini, belum tersedia terapi kuratif untuk fibrosis hati dan pasien tergantung pada transplantasi hati 4,6,73 . Sedangkan transplantasi hati membutuhkan organ, biaya mahal, problema serius dan gagal hati setelah transplantasi merupakan beban mortaliti tinggi 74 . Penelitian terkini menunjukkan bahwa fibrosis hati dan bahkan sirosis dapat reversibel telah merubah dogma selama ini dan meningkatkan perhatian untuk mengembangkan terapi antifibrotik. Sehingga dibutuhkan farmakoterapi anti-fibrotik sebagai Eric Halim Sumampow : Pengaruh Pentoxifylline Terhadap Fibroindeks Pada Penderita Hepatitis Kronis B Penelitian Uji Klinis Di Bagian SMF Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran USU RS H Adam Malik Medan, 2008 USU Repository © 2008 tantangan utama. Intervensi farmakologi terhadap anti-fibrosis yang efektif melalui 3 mekanisme meliputi: pencegahan fibrosis, fibrostasis, dan fibrolisis 4,13 . Telah dilaporkan, secara invivo dan invitro bahwa pentoxifylline sebagai anti-fibrosis yang bekerja pada HSC melaui mekanisme fibrostatis dan fibrolisis pada MES dengan menghambat sitokin inflamasi TNF- , TGF- dan PDGF 6,69,75 . FibroIndeks adalah salah satu penanda non invasif yang terdiri atas Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase SGOT, trombosit dan gamma globulin. Penelitian oleh Koda dkk membandingkan penggunaan FibroIndeks ini terhadap penanda non invasif lainnya seperti Aminotransferase to Platelet Ratio Index APRI dan Forn index. Ternyata dari hasil penelitian tersebut akurasi FibroIndeks memprediksi fibrosis signifikan dan fibrosis berat dengan atau tanpa sirosis lebih baik dibanding APRI dan Forn index.

3.2. Perumusan Masalah

Apakah terdapat perbedaan FibroIndeks pada penderita hepatitis kronis B sebelum pemberian dengan 4 minggu sesudah pemberian pentoxifylline.

3.3. Hipotesa

Penurunan FibroIndeks pada penderita hepatitis kronis B 4 minggu sesudah pemberian pentoxifylline daripada FibroIndeks sebelum pemberian. Eric Halim Sumampow : Pengaruh Pentoxifylline Terhadap Fibroindeks Pada Penderita Hepatitis Kronis B Penelitian Uji Klinis Di Bagian SMF Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran USU RS H Adam Malik Medan, 2008 USU Repository © 2008

3.4. Tujuan penelitian

Untuk mengetahui penurunan FibroIndeks pada penderita hepatitis kronis B setelah pemberian pentoxifylline.

3.5. Manfaat penelitian

Dengan mengetahui penurunan nilai FibroIndeks pada penderita hepatitis kronis, dapat menentukan manfaat pentoxifylline sebagai salah satu alternatif obat antifibrotik pada penderita hepatitis kronis.

3.6. Kerangka Konsepsional

TNF g PDGF ROS TGF- Nekroinflamasi kronis Pentoxifylline Virus Hepatitis Pentoxifylline Sel Kupfer A k t i f a s i HSC tidak aktif HSC aktif Akumulasi MES Fibrogenesis me Biopsi Hati Fibrosis Hati FibroIndeks TGF- ↑ PDGF ↑ Miofibroblas Degradasi me Keterangan : = inhibisi Eric Halim Sumampow : Pengaruh Pentoxifylline Terhadap Fibroindeks Pada Penderita Hepatitis Kronis B Penelitian Uji Klinis Di Bagian SMF Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran USU RS H Adam Malik Medan, 2008 USU Repository © 2008 3.7. BAHAN DAN CARA 3.7.1. Desain Penelitian Penelitian dilakukan secara uji klinis dengan perlakuan ulang pre dan post test design. 3.7.2. Definisi Operasional 3.7.2.1.Hepatitis Kronis B Adalah hepatitis B dengan HBsAg menetap lebih dari 6 bulan dan pada pemeriksaan USG abdomen didapatkan gambaran hati membesar atau normal, permukaan regular atau ireguler, bertambahnya densitas gema parenkim hati yang heterogen, tepi hati tajam atau tumpul dengan peningkatan SGPT 1,3 kali nilai batas atas normal.

3.7.2.2. Sirosis hati SH

Kriteria diagnosis SH yang dipakai adalah pada pemeriksaan USG didapatkan pelebaran vena porta, vena lienalis, splenomegali, permukaan hati noduler, ekostruktur hati heterogen, vena hepatika berkelok-kelok. Sirosis dekompensata bila sirosis hati disertai asites dengan atau tanpa edema tungkai, ikterik, ensefalopati hepatik dan PSMBA.

3.7.2.3. Pentoxifylline

Tablet Trental ® pentoxifylline oral mengandung 1 bahan aktif 1-5-oxohexyl-3, 7-dimethylxanthine 400 mg 2 bahan tidak aktif : Eric Halim Sumampow : Pengaruh Pentoxifylline Terhadap Fibroindeks Pada Penderita Hepatitis Kronis B Penelitian Uji Klinis Di Bagian SMF Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran USU RS H Adam Malik Medan, 2008 USU Repository © 2008 ̇ FDC Red No. 3 ̇ Hypromellose USP ̇ Magnesium stearate NF ̇ Polyethylene glycol NF ̇ Povidone USP ̇ Talc USP ̇ Titanium dioxide USP ̇ Hydroxyethyl cellulose dalam formulasi lepas lambat 3.7.2.4. FibroIndeks adalah salah satu penanda non invasif untuk fibrosis hati yang terdiri atas Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase SGOT, trombosit dan gamma globulin. Perhitungan skor FibroIndeks didapat dari rumus : FibroIndeks = 1,738 – 0,064 trombosit [x10 4 mm 3 ] + 0,005SGOT [IUL] + 0,463 gamma globulin [gdl] Skor ≤ 1,25 adalah bukan fibrosis, skor 1,25 adalah fibrosis dan diikutkan dalam penelitian.

3.7.3. Waktu dan Tempat Penelitian

Waktu penelitian antara bulan Februari 2008 – Juli 2008 di RS Haji Adam Malik, RS Pirngadi dan Praktek Ahli Gastroenterohepatologi Eric Halim Sumampow : Pengaruh Pentoxifylline Terhadap Fibroindeks Pada Penderita Hepatitis Kronis B Penelitian Uji Klinis Di Bagian SMF Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran USU RS H Adam Malik Medan, 2008 USU Repository © 2008

3.7.4. Populasi Terjangkau

Penderita hepatitis kronis B dengan HBsAg positif yang dirawat jalan ataupun rawat inap dan dilakukan pemeriksaan klinis, darah rutin, fungsi hati, fungsi ginjal, SPE, USG hati.

3.7.5. Kriteria

Inklusi a. Penderita hepatitis kronis B naive b. Usia diatas 18 tahun c. Bersedia mengikuti penelitian

3.7.6. Kriteria Eksklusi

Penderita hepatitis kronis B dengan : a. Riwayat perdarahan serebral b. Riwayat perdarahan retina c. Riwayat angina pektoris d. Riwayat pasca operasi 2 minggu e. Sedang menggunakan obat – obat golongan theophylline, cimetidine, warfarin f. Sirosis hati dekompensata Eric Halim Sumampow : Pengaruh Pentoxifylline Terhadap Fibroindeks Pada Penderita Hepatitis Kronis B Penelitian Uji Klinis Di Bagian SMF Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran USU RS H Adam Malik Medan, 2008 USU Repository © 2008

3.7.7. Populasi dan Sampel

Perkiraan besar sampel : Rumus yang digunakan 2 d S x Z g ⎥⎦ ⎤ ⎢⎣ ⎡ = z α = nilai baku normal berdasarkan α = 0,05 å Zα = 1,96 S = simpangan baku kadar trombosit = 7 75 d = tingkat ketepatan presisi = 3,5 2 5 , 3 7 96 , 1 ⎥⎦ ⎤ ⎢⎣ ⎡ = η = 15,4 ≈ 15 Jadi besar sampel minimal 15 orang

3.7.8 . Cara Penelitian

a Dilakukan skrining untuk kriteria yang dimasukkan dan yang dikeluarkan, kemudian subyek penelitian diminta untuk menandatangani persetujuan tertulis, setelah dilakukan pemeriksaan pendahuluan, termasuk anamnesis, pemeriksaan fisik, pemeriksaan USG dan laboratorium yang meliputi fungsi hati, HBsAg, ureum, kreatinin, darah perifer lengkap dan SPE. Data hasil pemeriksaan dicantumkan didalam kuesioner penelitian kemudian dihitung FibroIndeks. b Subyek penelitian satu kelompok yang mendapatkan pentoxifylline 3x400 mghari selama 4 minggu Eric Halim Sumampow : Pengaruh Pentoxifylline Terhadap Fibroindeks Pada Penderita Hepatitis Kronis B Penelitian Uji Klinis Di Bagian SMF Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran USU RS H Adam Malik Medan, 2008 USU Repository © 2008 c Evaluasi pemakaian tablet baik pentoxifylline menggunakan sistim pill count yaitu pasien diberi tablet untuk 1 minggu dan evaluasinya dengan cara menghitung tablet yang tersisa. d Setelah 4 minggu pemakaian tablet, dilakukan pemeriksaan laboratorium ulang terhadap subyek meliputi fungsi hati, ureum, kreatinin, darah perifer lengkap dan SPE dan dihitung FibroIndeks . e Selama penelitian dilakukan pengamatan terhadap efek samping yang dicatat didalam kuesioner.

3.7.9. Analisa Data

Untuk membandingkan penurunan FibroIndeks sebelum dan sesudah 4 minggu pemberian pentoxifylline dengan menggunakan uji t berpasangan bila data terdistribusi normal dan uji wilcoxon bila data tidak terdistribusi normal.

3.7.10. Kerangka Operasional

SUBYEK Hepatitis Kronis B FibroIndeks Terapi Pentoxifylline 3 x400 mg selama 4 minggu FibroIndeks Eric Halim Sumampow : Pengaruh Pentoxifylline Terhadap Fibroindeks Pada Penderita Hepatitis Kronis B Penelitian Uji Klinis Di Bagian SMF Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran USU RS H Adam Malik Medan, 2008 USU Repository © 2008

BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN