Uji Perbandingan Efek Penurunan Kadar Kolesteror Teblet Simvastatin Generik Dengan Merek Dagang Menggunakan Alat Vitros

(1)

SKRIPSI

UJI PERBANDINGAN EFEK PENURUNAN KADAR

KOLESTEROL TABLET SIMVASTATIN GENERIK DENGAN

MEREK DAGANG MENGGUNAKAN

ALAT VITROS

OLEH:

ACHTUR JAHARI

NIM 060804030

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

MEDAN

(2)

Pembimbing II,

(Prof. Dr. Urip Harahap, Apt.) NIP. 19530101 1983 030004

LEMBAR PENGESAHAN

UJI PERBANDINGAN EFEK PENURUNAN KADAR KOLESTEROR TEBLET SIMVASTATIN GENERIK DENGAN MEREK DAGANG

MENGGUNAKAN ALAT VITROS OLEH:

ACHTUR JAHARI NIM 060804030

Dipertahankan di hadapan Panitia Penguji Fakultas Farmasi

Universitas Sumatera Utara

Pada Tanggal : 2011

Medan, Januari 2011 Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara

Dekan, Pembimbing I,

(Dr. Karsono, Apt.)

NIP 19540909 1982 011001

Panitia Penguji,

(Prof. Dr. Sumadio Hadisahputra., Apt.) NIP 19531128 1983 031002

(Dr. Karsono, Apt.)

NIP 19540909 1982 011001

(Prof. Dr. M. Timbul Simanjuntak, M.Sc., Apt.) NIP 19521204 1980 021001

(Dra. Rosidah, M.Si., Apt.) NIP 19510326 1978 022001

(3)

UJI PERBANDINGAN EFEK PENURUNAN KADAR KOLESTEROL TABLET SIMVASTATIN GENERIK DENGAN MEREK DAGANG

MENGGUNAKAN ALAT VITROS

ABSTRAK

Simvastatin merupakan obat antihiperkolestrolemia yang paling efektif dan aman. Senyawa ini bekerja dengan cara menghambat sintesis kolesterol di hati. Di pasaran terdapat sekitar 20 merek dagang tablet Simvastatin dengan harga yang jauh lebih mahal dibandingkan obat dengan generiknya.

Penelitian ini bertujuan untuk membandingkan efek penurunan kolesterol sediaan tablet Simvastatin generik dengan merek dagangnya secara in vivo dengan menggunakan alat vitros.

Penelitian ini menggunakan 18 ekor tikus putih jantan dengan berat 200 sampai 300 gram berumur 3 bulan yang dibagi dalam 3 kelompok perlakuan ( I, II, dan III ). Seluruh tikus dibuat hiperkolesterolemia dengan memberi campuran minyak kelapa, lemak kambing, dan kuning telur. Setelah kadar kolesterol plasma darah awal tikus diukur, pada kelompok I diberi tablet Simvastatin generik, kelompok II diberi tablet Valemia®, dan pada kelompok III diberi tablet Vidastat®

Berdasarkan uji statistik menggunakan metode ANOVA pada taraf signifikansi 95%, setelah 7 hari pemberian obat menunjukkan tidak ada perbedaan yang bermakna antar kelompok uji (p > 0,05). Dengan demikian dapat disimpulkan bahwa hasil pengujian tablet Simvastatin generik dan merek dagang memberikan efek yang sama terhadap penurunan kadar kolesterol darah tikus yang mengalami hiperkolesterolemia.

selama 7 hari berturut-turut, lalu kadar kolesterol plasma darah tikus di ukur.

(4)

ABSTRACT

The aim of this research was to compare the decrease effect of cholesterol between generic and branded Simvastatin tablet by in vivo test by used vitros.

Simvastatin is a drug antihiperkolestrolemia the most effective and safe. These compounds work by inhibiting the syinthesis of cholesterol in the liver. In the market there are about 20 branded Simvastatin tablets at a price that is much more expensive than generic drugs.

This research used 18 males white rat with the weight of 200-300 gram, aged 3 month, and classificated in 3 groups. (I, II, and III). All rats were made to be hypercholesterolemic by giving them with the mixture of coconut oil, goat fat, and yolk. After the initial plasma blood cholesterol level measured, for group I generic Simvastatin tablets were given, Valemia® tablets for group II, and Vidastat®

Based on the statistic test using the ANOVA method with the significance level of 95%, after seven days of drug administration there is no significant difference between the groups (p>0.05). Thus it can be conclude that the test result of generic and branded Simvastatin showed that they both give the same effect to decrease the blood cholesterol level of hypercholesterolemic rats.

tablets for group III, all for seven consecutive days, then the plasma blood cholesterol level of the rats were measured.

(5)

DAFTAR ISI

Halaman

JUDUL ... i

LEMBAR PENGESAHAN ... ii

ABSTRAK ... iii

ABSTRACT ... iv

DAFTAR ISI ... v

DAFTAR TABEL ... vii

DAFTAR GAMBAR ... viii

DAFTAR LAMPIRAN ... ix

BAB I PENDAHULUAN ... 1

1.1 Latar Belakang ... 1

1.2 Kerangka Pikir Peneitian ... 2

1.3 Perumusan Masalah ... 3

1.4 Hipotesis ... 3

1.5 Tujuan Penelitian ... 4

1.6 Manfaat Penelitian ... 4

BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 5

2.1 Uraian Bahan ... 5

2.1.1 Sifat Fisikokimia ... 5

2.1.2 Mekanisme Kerja ... 6

2.1.3 Efek Samping... 6

2.2 Uraian Tablet ... 7

(6)

2.2.2 Zat Pembawa ... 8

2.2.3 Pelarutan Obat ... 8

2.2.4 Absorpsi Melewati Membran Menuju Salruran Sistemik ... 9

2.3 Kolesterol ... 10

2.3.1 Pengertian Kolesterol ... 10

2.3.2 Biosintesis Kolesterol... 10

2.3.3 Metabolisme Kolesterol ... 10

2.3.4 Lipoprotein ... 11

2.3.5 Hiperkolesterolemia ... 13

2.3.6 Eksresi Kolesterol ... 15

2.3.7 Poses Terjadinya Aterosklerosis ... 15

2.3.8 Penurunan Kadar Kolesterol ... 17

BAB III METODOLOGI PENELITIAN ... 19

3.1 Alat dan Bahan Penelitian ... 19

3.1.1 Alat-alat ... 19

3.1.2 Bahan-bahan ... 19

3.2 Pengambilan Sampel ... 19

3.3 Hewan Percobaan ... 20

3.4 Percobaan Efek Penurunan Kadar Kolesterol ... 20

3.4.1 Penyiapan Hewan Hiperkolesterolemia ... 20

3.4.2 Pengujian Efek Penurun Kadar Kolesterol ... 21

3.4.3 Pengambilan Darah dan Pengukuran Kadar Kolesterol Plasma Darah Tikus Menggunankan Alat Vitros ... 21

(7)

BAB V KESIMPULAN DAN SARAN ... 28

5.1 Kesimpulan ... 28

5.2 Saran ... 28

DAFTAR PUSTAKA ... 29

(8)

DAFTAR TABEL

Halaman

Tabel 2.1 Variasi Kadar Total Kolesterol, LDL, dan HDL... 13

Tabel 4.1 Kadar Kolesterol Darah Tikus Normal dan Setelah Pemberian Induksi Selama 14 Hari ... 23

Tabel 4.2 Hasil Uji Anova Antara Kadar Koleterol Darah Normal dan Hiperkolesterolemia ... 23

Tabel 4.3 Kadar Kolesterol Darah Tikus Hiperkolesterolemia, Setelah

Pemberian Obat Pada Hari Pertama, Hari ke 4, dan Hari ke 7 ... 24

Tabel 4.4.Hasil Uji Anova Kadar Kolesterol Darah Tikus Hiper

kolesterolemia dan Setelah Hari Pertama Pemberian Obat ... 25

Tabel 4.5 Hasil Uji Anova Kadar Kolesterol Darah Tikus Hiper

kolesterolemia dan Setelah 4 Hari Pemberian Obat ... 26

Tabel 4.6 Hasil Uji Anova Kadar Kolesterol Darah Tikus Hiper

kolesterolemia dan Setelah 7 Hari Pemberian Obat ... 26

Tabel 4.7 Hasil Uji Anova Terhadap Kadar Kolesterol Tikus Setelah

7 Hari Pemberian Obat ... 27 .

(9)

DAFTAR GAMBAR

Halaman

Gambar 1.1 Skema Kerangka Pikir Penelitian ... 3

Gambar 2.1 Proses Penyumbatan Pembuluh Darah ... 16

Gambar 4.1 Grafik Kadar Kolesterol Darah Tikus Terhadap Waktu Berbagai Perlakuan ... 24

Gambar 1 Alat Vitros DT 60 ... 37

Gambar 2 Pippette Vitros DT 60 ... 37

Gambar 3 Alat Vitros ... 38

Gambar 4 Alat Vortex ... 38

Gambar 5 Alat Sentrifuge ... 39

(10)

DAFTAR LAMPIRAN

Halaman

Lampiran 1 Bagan Alur Penyiapan Hewan Uji Hiperkolesterolemia... 31

Lampiran 2 Bagan Alur Pengambilan Darah Tikus ... 32

Lampiran 3 Bagan Alur Pengukuran Kadar Kolesterol Plasma Darah Tikus ... 33

Lampiran 4 Data Kadar Kolesterol Plama Darah Tikus ... 34

Lampiran 5 Hasil Uji Statistika dengan Program SPSS ... 35

Lampiran 6 Gambar Alat yang digunakan Dalam Penelitian... 37

(11)

UJI PERBANDINGAN EFEK PENURUNAN KADAR KOLESTEROL TABLET SIMVASTATIN GENERIK DENGAN MEREK DAGANG

MENGGUNAKAN ALAT VITROS

ABSTRAK

Penelitian ini bertujuan untuk membandingkan efek penurunan kolesterol sediaan tablet Simvastatin generik dengan merek dagangnya secara in vivo dengan menggunakan alat vitros.

selama 7 hari berturut-turut, lalu kadar kolesterol plasma darah tikus di ukur.

(12)

ABSTRACT

The aim of this research was to compare the decrease effect of cholesterol between generic and branded Simvastatin tablet by in vivo test by used vitros.

tablets for group III, all for seven consecutive days, then the plasma blood cholesterol level of the rats were measured.

(13)

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Kolesterol merupakan prekursor semua senyawa steroid lain di dalam

tubuh, misalnya kortikosteroid, hormon seks, asam empedu dan vitamin D.

Kolesterol disintetis di dalam tubuh dari asetil-CoA membentuk mevalonat

melalui jalur yang kompleks. Kolesterol secara khas adalah produk metabolisme

hewan, oleh karena itu terdapat pada makanan yang berasal dari hewan seperti

kuning telur, daging, hati dan otak (Murray, 2003).

Hiperkolesterolemia didefinisikan sebagai tingkat kolesterol yang lebih

tinggi dari normal. Hiperkolesterolemia yang dihasilkan dari perubahan metabolik

kolesterol, merupakan penyebab utama gangguan kardiovaskular, seperti

aterosklerosis dan penyakit jantung koroner (Tzu-Li Lin, 2007).

Aterosklerosis adalah suatu penyakit yang terjadi akibat penebalan dan

hilangnya elastisitas dinding arteri. Ditandai dengan terdapatnya aterom pada

bagian intima arteri yang berisi kolesterol, lipoida dan lipofag. Usaha untuk

mencegah dan memperbaiki aterosklerosis antara lain dengan menurunkan kadar

kolesterol dalam plasma (Suyatna, 1995).

Statin merupakan obat antihiperkolestrolemia yang paling efektif dan

aman. Senyawa ini bekerja dengan cara menghambat sintesis kolesterol di hati.

Simvastatin adalah salah satu turunan statin yang paling banyak dipasaran

(Suyatna, 1995).

Obat generik adalah obat dengan nama resmi yang ditetapkan di dalam

(14)

of Health Organization) untuk zat berkhasiat yang dikandung, dimana obat

generik hanya menggunakan nama yang sesuai dengan zat berkhasiat yang

dikandungnya walaupun diproduksi di pabrik yang berlainan (Tjay dan Rahardja,

2002).

Pemerintah telah mengeluarkan Peraturan Mentri Kesehatan Nomor:

085/MENKES/Per/V/1989 yang berisi tentang kewajiban menulis resep dan atau

menggunakan obat generik di fasilitas pelayanan kesehatan pemerintah. Hal ini

menunjukkan upaya pemerintah dalam memenuhi pelaksanaan pelayanan

kesehatan masyarakat. Untuk memasyarakatkan obat generik diperlukan informasi

tentang mutu obat generik tersebut guna meyakinkan bahwa mutu obat generik

tidak lebih rendah dari mutu obat merek dagang.

Di pasaran Simvastatin diproduksi dalam bentuk sediaan tablet. Efektivitas

sediaan obat sangat dipengaruhi oleh kecepatan absorpsi Kecepatan absorpsi

sediaan tablet dipengaruhi oleh faktor fisiologik, sifat fisikokimia zat aktif, bentuk

sediaan, dan pelepasan obat dari bahan pembawa (Shargel, 2005). Terdapat sekitar

20 merek dagang tablet Simvastatin dengan harga yang jauh lebih mahal

dibandingkan obat dengan generiknya (ISFI, 2009). Hal ini menimbulkan

pertanyaan, apakah dengan perbedaan harga yang besar akan memberi efek yang

berbeda pula. Pada hal, semua obat yang beredar baik merek dagang maupun

generik harus memenuhi persyaratan mutu.

Berdasarkan uraian di atas, penulis tertarik untuk membandingkan efek

Simvastatin generik dan merek dagang terhadap penurunan kadar kolesterol dalam

(15)

1.2 Kerangka Pikir Penelitian

Kerangka pikir penelitian ini menggambarkan hubungan pemberian

sediaan tablet Simvastatin generik dan merek dagang terhadap kadar kolesterol

tikus yang telah hiperkolesterolemia (Gambar 1.1).

Pada penelitian ini yang menjadi variabel bebas adalah sediaan tablet

Simvastatin (generik dan merek dagang), sedangkan variabel terikat adalah kadar

kolesterol darah tikus.

Gambar 1.1 Skema kerangka pikir penelitian 1.3 Perumusan Masalah

Berdasarkan uraian latar belakang di atas maka rumusan masalah

penelitian adalah: apakah ada perbedaan penurunan kadar kolesterol dalam darah

tikus hiperkolesterolemia yang signifikan antara pemberian tablet Simvastatin

generik dan merek dagang.

Tikus

Hiperkolesterolemia Tikus

normal Makanan induksi

Kadar kolesterol (mg/dl)

Simvastatin merek dagang Simvastatin generik

Variabel bebas

(16)

1.4 Hipotesis

Tidak ada perbedaan efek penurunan kadar kolesterol yang signifikan

antara pemberian obat generik dan obat merek dagang dari tablet Simvastatin

terhadap kadar kolesterol dalam darah tikus yang mengalami hiperkolesterolemia.

1.5 Tujuan Penelitian

Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui efek penurunan kolesterol

sediaan tablet Simvastatin generik dengan merek dagangnya secara in vivo.

1.6 Manfaat Penelitian

Hasil penelitian ini berupa informasi ilmiah yang dapat digunakan sebagai

(17)

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Uraian Bahan

2.1.1 Sifat Fisikokimia Simvastatin Rumus Bangun :

Rumus molekul : C25H38O

Sinonim : butanoic acid, 2,2-dimethyl-,1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7

dimethyl-8-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2

yl)-ethyl]-1-naphthalenylester,

Berat Molekul : 418,57

Pemeriaan : serbuk kristal berwaran putih sampai abu-abu, tidak

higroskopis.

Kelarutan : Praktis tidak larut dalam air dan sangat larut dalam

(18)

2.1.2 Mekanisme Kerja

Simvastatin merupakan senyawa yang diisolasi dari jamur Penicillium

citrinum, senyawa ini memiliki struktur yang mirip dengan HMG-CoA reduktase.

Simvastatin bekerja dengan cara menghambat HMG-CoA reduktase secara

kompetitif pada proses sintesis kolesterol di hati. Simvastatin akan menghambat

HMG-CoA reduktase mengubah asetil-CoA menjadi asam mevalonat (Witztum,

1996). Simvastatin jelas menginduksi suatu peningkatan reseptor LDL dengan

afinitas tinggi. Efek tersebut meningkatkan kecepatan ekstraksi LDL oleh hati,

sehingga mengurangi simpanan LDL plasma (Katzung, 2002).

Simvastatin merupakan prodrug dalam bentuk lakton yang harus

dihidrolisis terlebih dulu menjadi bentuk aktifnya yaitu asam β-hidroksi di hati, lebih dari 95% hasil hidrolisisnya akan berikatan dengan protein plasma.

Konsentrasi obat bebas di dalam sirkulasi sistemik sangat rendah yaitu kurang dari

5%, dan memiliki waktu paruh 2 jam. Sebagian besar obat akan dieksresi melalui

hati.

Dosis awal pemberian obat adalah sebesar 5-10 mg/hari, dengan dosis

maksimal 40 mg/hari. Pemberian obat dilakukan pada malam hari (Witztum,

1996).

2.1.3 Efek Samping

Efek samping dari pemakian Simvastatin adalah miopati. Insiden

terjadinya miopati cukup rendah (<1%). Akan tetapi, pada pada pasien dengan

risiko tinggi terhadap gangguan otot, pemberian Simvastatin harus diperhatikan

(19)

2.2 Uraian Tablet 2.2.1 Pengertian Tablet

Tablet adalah sediaan padat yang mengandung bahan obat dengan atau

tanpa bahan pengisi. Sebagian besar tablet dibuat dengan cara pengempaan dan

merupakan bentuk sediaan yang paling banyak digunakan. Tablet dapat dibuat

dengan berbagai ukuran, bentuk dan penandaan permukaan tergantung pada

desain cetakan (Ditjen POM., 1995).

Dewasa ini sediaan tablet semakin populer pemakaiannya dan merupakan

sediaan yang paling banyak diproduksi. Tablet merupakan salah satu sediaan

paling banyak mengalami perkembangan, baik formulasi maupun cara

penggunaannya. Beberapa keuntungan sediaan tablet diantaranya adalah sediaan

lebih kompak, biaya pembuatan lebih sederhana, dosisnya tepat, mudah

pengemasannya, sehingga penggunaannya lebih praktis dibandingkan dengan

sediaan yang lain (Lachman, 1994).

Untuk menghasilkan efek terapi,obat harus mencapai reseptor dalam kadar

yang cukup. Tercapainya keadaan tersebut tergantung pada dosis obat, keadaan

dan kecepatan absorpsi dari tempat pemberian, dan distribusi pada saluran

sistemik.

2.2.2 Absorpsi Obat

Pada umumuya produk obat mengalami absorpasi melalaui suatu

rangkaian proses. Proses tersebut meliput i:

a. Disintegrasi produk obat yang diikuti pelepasan obat dari zat pembawa. Setelah tablet diminum, tablet akan mengalami proses disintegrasi di

(20)

tambahan. Granul-granul akan pecah, dan zat aktif akan terlepas dari bahan

tambahan yang kemudian akan terlarut pada larutan cerna. Bahan tambahan yang

digunakan pada formulasi tablet sangat mempengaruhi kinetika pelarutan obat.

Contoh bahan tambahan yang digunakan dalam sediaan tablet adalah:

i. Bahan pengisi : ditambahkan untuk mendapatkan berat yang diinginkan,

bahan tambahan harus bersifat inert.

ii. Bahan pengikat : digunakan untuk mengikat komponen-komponen tablet

untuk dijadikan garanul dengan ukuran yang sama dan bentuk speris

setelah dipaksakan melewati ayakan.

iii. Bahan pengembang : digunakan untuk memecah tablet menjadi partikel

kecil sehingga luas permukaan akan bertambah besar.

iv. Bahan pelicin : digunakan untuk meningkatkan daya alir granul-granul

pada corong pengisi mencegah melekatnya massa pada punch dan die,

mengurangi gesekan antara butir-butir granul dan mempermudah

pengeluaran tablet dari die (Soekemi, 1987).

b. Pelarutan obat dalam media.

Obat akan dapat diabsorpsi bila dalam bentuk terlarut dalam media saluran

cerna. Faktor-faktor yang mempengaruhi pelarutan obat adalah derajat kehalusan

obat dan bentuk kristal zat aktif. Semakin kecil ukuran partikel obat maka

semakin luas permukaan yang dimiliki untuk berinterakski dengan media saluran

cerna. Dengan demikian, akan mempercepat proses pelarutan obat.

Zat aktif yang berbentuk amorf lebih baik diabsorpsi daripada yang

(21)

c. Absorpsi melewati membran menuju sirkulasi sitemik.

Ada beberapa cara senyawa obat masuk ke dalam sirkulasi sistemik, antara

lain :

i. Difusi pasif : pada proses ini obat masuk ke dalam sirkulasi sistemik

disebabkan perbedaan konsentrasi obat pada kedua sisi membran sel. Pada

umumnya, sebagian besar obat masuk ke saluran sistemik melalui proses

ini.

ii. Transport aktif : ini merupakan proses pemindahan senyawa obat yang

diperntarai oleh pembawa (carrier). Transport ini melakukan pemindan

molekul dari konsentrasi rendah ke konsentrasi tinggi. Oleh karena itu,

proses ini memerlukan energi. Molekul pembawa sangat selektif terhadap

molekul obat. Bila struktur obat yang dibawa menyerupai substrat alami

yang ditransport, maka obat obat itu sesuai untuk ditransport dengan

mekanisme pembawa yang sama.

iii. Difusi yang difasilitasi : merupakan sistem transport yang diperantarai

pembawa, berbeda dengan transport aktif, obat bergerak karena perbdaan

konsentrasi (bergerak dari konsentrasi tinggi ke konsentrasi rendah). Oleh

karena itu, sistem ini tidak memerluka n energi.

iv. Pinositas : merupakan proses fagosistosis dimana membran sel

mengelilingi suuatu mekromolekul dan kemudian memasukkan bahan

tersebut ke dalam sel.

Aliran darah ke saluran cerna merupakan hal penting untuk membawa obat

ke saluran sistemik dan kemudian ke tempat kerjanya. Daerah usus memiliki

(22)

dulu dibawa ke hati melalui vena porta hepatik dan kemudian ke sirkulasi

sistemik. Penurunan aliran darah pada saluran cerna akan menurunkan laju

pemindahan obat dari usus kedalam darah.

2.3 Kolesterol

2.3.1 Pengertian Kolesterol

Kolesterol adalah lipida sturktural (pembentuk struktur sel) yang berfungsi

sebagai komponen yang dibutuhkan dalam kebanyakan sel tubuh. Kolesterol

merupakan bahan yang menyerupai lilin, sekitar 80% dari kolesterol diproduksi

oleh liver dan selebihnya didapat dari makanan yang kaya akan kandungan

kolesterol seperti daging, telur dan produk berbahan dasar susu. Dari segi

kesehatan, kolesterol sangat berguna dalam membantu pembentukan hormon atau

vitamin D, membantu pembentukan lapisan pelindung disekitar sel syaraf,

membangun dinding sel, pelarut vitamin (vitamin A, D, E, K) dan pada anak-anak

dibutuhkan untuk mengembangkan jaringan otaknya (Silalahi, 2006).

2.3.2 Biosintesis Kolesterol

Biosintesis kolesterol dapat dibagi menjadi 5 tahap, yaitu:

a. Sintesis mevalonat dari asetil-KOA.

b. Unit isoprenoid dibentuk dari mevalonat melalui pelepasan CO

c. Enam unit isoprenoid mengadakan kondensasi untuk membentuk senyawa

antara skualen.

d. Skualen mengalami siklisasi untuk menghasilkan senyawa steroid induk,

yaitu lanosterol.

(23)

2.3.3 Metabolisme Kolesterol

Kolesterol diabsorpsi di usus dan ditransport dalam bentuk kilomikron

menuju hati. Dari hati, kolesterol dibawa oleh VLDL untuk membentuk LDL

melalui perantara IDL (Intermediate Density Lipoprotein). LDL akan membawa

kolesterol ke seluruh jaringan perifer sesuai dengan kebutuhan. Sisa kolesterol di

perifer akan berikatan dengan HDL dan dibawa kembali ke hati agar tidak terjadi

penumpukan di jaringan. Kolesterol yang ada di hati akan diekskresikan menjadi

asam empedu yang sebagian dikeluarkan melalui feses, sebagian asam empedu

diabsorbsi oleh usus melalui vena porta hepatik yang disebut dengan siklus

enterohepatik.

2.3.4 Lipoprotein

Lipid plasma yang utama adalah kolesterol, trigliserida, fofolipid, dan

asam lemak bebas yang tidak larut dalam cairan plasma. Agar lipid plasma dapat

diangkut dalam sirkulasi, maka susunan molekul lipid tersebut perlu di

modifikasi, yaitu dalam bentuk lipoprotein yang bersifat larut dalam dalam air.

Zat-zat lipoprotein ini bertugas mengangkut lipid dari tempat sintesisnya menuju

tempat penggunaanya.

Lipoprotein dapat dibedakan menjadi:

a. Kilomikron

Bentuk awal lipoprotein adalah kilomikron, partikel ini diproduksi oleh sel

usus halus yang berasal dari lemak dan ptotein yang dimakan. Kilomikron

membawa trigliserida dari makanan ke jaringan lemak dan otot rangka, dan juga

ke hati.

(24)

Lipoprotein ini terdiri dari 60% trigliserida dan 10-15% kolesterol. VLDL

disekresi oleh hati untuk mengangkut kolesterol ke jaringan perifer.

c. IDL (intermdiate density lipoprotein)

IDL ini mengandung trigliserida (30%) dan kolesterol (20%). IDL adalah

zat perantara yang terjadi sewaktu VLDL di katabolisme menjadi LDL.

d. LDL (low density lipoprotein)

LDL merupakan lipoprotein pengangkut kolesterol terbesar pada manusia.

Partikel LDL mengandung trigliserida sebanyak 10% dan kolesterol 50%. LDL

merupakan metabolit VLDL, fungsinya membawa kolesterol ke jaringan perifer

(untuk sintesis membran plasma dan hormon steroid). Kadar LDL plasma

tergantung dari banyak faktor termasuk kolesterol dalam makanan, asupan lemak

jenuh, kecepatan produksi dan eliminasi LDL dan VLDL.

e. HDL (high density lipoprotin)

Komponen HDL ialah 13% kolesterol, kurang dari 5% trigliserida dan

50% protein. HDL penting untuk bersihan trigliserida dan kolesterol dalam

plasma. Kadar HDL menurun pada kegemukan, perokok, penderita diabetes yang

tidak terkontrol (Suyatna, 1995).

Ada dua jenis lipoprotein yang penting dalam distribusi kolesterol, yakni

HDL dan LDL. HDL mengangkat kolesterol ke hati untuk dimetabolisme,

selanjutnya LDL membawa kolesterol ke sel-sel yang memiliki molekul reseptor

untuk LDL, dan dengan bantuan reseptor ini LDL dapat memasuki sel untuk

dimanfaatkan oleh sel tersebut.

(25)

gangguan dalam tubuh. Penggolongan kadar kolesterol tubuh dapat dilihat pada

tabel 2.1.

Tabel 2.1 Variasi kadar total kolesterol, LDL, dan HDL Karakter Level Kolesterol

Total Kolesterol (mg/dl)

< 200 Excellent

200-240 Borderline high

>240 High

LDL (mg/dl)

<100 Excellent

100-129 Pretty good

130-159 Borderline high

160-190 High

>190 Very high

HDL (mg/dl)

<40 Low

>60 High

(Rinzler, 2002)

Kadar kolesterol dalam darah tidak banyak dipengaruhi oleh perubahan

jumlah kolesterol dalam diet. Diet dengan kadar kolesterol yang lebih rendah dari

normal tidak akan mempengaruhi jumlah kolesterol dalam darah, ini disebabkan

karena tubuh dapat mensintesis kolesterol sendiri. Selain itu, dalam keadaan

reseptor LDL tidak mencukupi atau kurang berfungsi, akan dapat menyebabkan

(26)

2.3.5 Hiperkolesterolemia

Hiperkolesterolemia adalah suatu kondisi yang ditandai dengan tingkat

kolesterol yang sangat tinggi dalam darah. Peningkatan kolesterol dalam darah

disebabkan kelainan pada tingkat lipoprotein.

Hiperkolestrolemia dapat diklasifikasikan menjadi :

Tingginya kadar kolestrol dalam

tubuh menjadi pemicu munculnya berbagai penyakit.

a. Hiperkolesterolemia Primer

Hiperkolsterolmia primer adalah gangguan lipid yang terbagi menjadi 2

bagian, yakni hiperkolesterol poligenik dan hiperkolesterol familial.

Hiperkolesterol poligelik disebabkan oleh berkurangnya daya metabolisme

kolestrol, dan meningkatnya penyerapan lemak.

Hiperkolesterolemia familial adalah meningkatnya kadar kolesterol yang

sangat dominan (banyak) akibat ketidakmampuan reseptor LDL. Penderita

biasanya akan mengalami gangguan penyakit jantung koroner (PJK) dengan kadar

kolesterol mencapai 1.000 mg/dl.

b. Hiperkolesterolemia Sekunder

Hiperkolesterolemia Sekunder terjadi akibat penderita mengidap suatu

penyakit tertentu, stress, atau kurang gerak (olahraga). Berbagai macam obat juga

dapat meningkatkan kadar kolesterol. Wanita yang telah masuk masa menopause

(berhenti haid) jika diberi terapi estrogen akan mengalami peningkatan kadar

kolesterol (Wiryowidagdo, 2002).

c. Hiperkolesterolemia Turunan

(27)

LDL yang tinggi atau berkurangnya kemampuan reseptor LDL. Kejadian ini

biasanya ditandai dengan kadar kolesterol yang mencapai 400 mg/dl dan kadar

HDL dibawah 35 mg/dl, meskipun penderita sering berolahraga, memakan

makanan berserat, jarang mengkonsumsi lemak hewani dan tidak merokok

(Suharti, 2006).

2.3.6 Ekskresi Kolesterol

Sekitar setengah dari kolesterol yang dikeluarkan dari tubuh dieksresi

dalam feses setelah diubah menjadi garam empedu. Selebihnya diekskresi sebagai

steroid netral. Sebagian besar kolesterol yang disekresi melalui empedu diserap

kembali, dan dianggap sebagai kolesterol yang berperan sebagai prazat untuk

sterol yang berasal dari mukosa usus.

Sebagian besar ekskresi garam-garam empedu diserap kembali ke dalam

sirkulasi vena porta, kemudian dibawa kembali ke hati, dan diekskresi kembali

melalui empedu. Ini dikenal sebagai sirkulasi enterohepatik. Garam-garam

empedu yang tidak diserap akan diekskresi dalam feses.

2.3.7 Aterosklerosis

Aterosklerosis adalah penumpukan endapan jaringan lemak (atheroma)

dalam nadi. Zat-zat yang merangsang terbentuknya aterosklerosis disebut

aterogenik Pengendapan lemak seperti ini disebut plak, terutama terdiri dari

kolesterol dan esternya, dan cenderung terjadi di titik-titik percabangan nadi

sehingga mengganggu alairan darah di tempat-tempat yang memiliki aliran darah

tidak begitu deras. Nadi-nadi tertentu rentan terhadap plak, termasuk nadi-nadi

koroner yang memasok darah ke otot-otot jantung, nadi-nadi yang memasok darah

(28)

Aterosklerosis terbagi atas tiga tahap yaitu tahap pembentukan sel busa,

pembentukan plak pada jaringan, dan lesi majemuk. Tahap awal aterosklerosis

disebabkan oleh adanya kadar LDL yang tinggi pada sirkulasi, LDL ini dapat

terjebak di dalam intima dan akan mengalami oksidasi. Peristiwa oksidasi ini akan

merangsang permukaan sel untuk menarik monosit ke dalam intima. Di dalam

intima monosit akan berubah menjadi makrofag yang akan memakan LDL

teroksidasi. Makin banyak LDL yang dimakan menyebabkan makrofag penuh

sehingga makrofag akan berbentuk seperti busa. Pada tahap berikutnya terjadi

pertumbuhan sel otot polos pada pembuluh darah dari lapisan tengah menuju

bagian dalam dinding pembuluh. Pertumbuhan ini akan menyebabkan

terbentuknya plak dan mengakibatkan penyempitan lumen pembuluh darah.

Makin lama pertumbuhan sel akan makin besar dan akan memeperkecil lumen.

Selanjutnya plak makin majemuk dengan terjadinya penambahan kalsium dan

unsur-unsur lain yang dibawa oleh darah. Ini dapat mengakibatkan sobekan dan

perdarahan, ini merupakan tahap lesi majemuk. Proses terjadinya penyumbatan

pembuluh darah dapat dilihat pada gambar 2.1.

Pembentukan sel busa

Arteri normal Pembentukan

plak

Lesi

Tunika adventis Tunika media Tunika intima

(29)

2.3.8 Penurunan Kadar Kolesterol

Prinsip utama pengobatan hiperkolesterolemia ialah mengatur diet yang

mempertahankan berat badan normal dan mengurangi kadar lipid plasma

(Suyatna, 1995). Langkah pengaturan diet selalu dilakukan agar dapat

menghindari perlunya penggunaan obat (Katzung, 2002).

Pencegahan untuk penyakit hiperkolesterolemia sebagai berikut :

a. Berhenti merokok.

b. Tidak meminum alkohol.

c. Mengatur pola makan seimbang dan rendah lemak.

d. Perbanyak konsumsi makanan berserat, seperti sayur-sayuran dan

buah-buahan.

e. Lakukan olahraga yang memadai sesuai dengan umur. Usahakan untuk

berolahraga setiap hari.

f. Menjaga berat badan ideal yang sesuai dengan tinggi badan.

g. Hindari stres (Wiryowidagdo, 2002).

Bila pengobatan secara non-farmakolgi tidak memberikan pengaruh,

diperlukan pemberian obat-obatan. Pemakaian obat hendaklah setepat mungkin.

Banyak obat-obat hiperkolesterolemia yang beredar di pasaran, dan obat-obat ini

hanya dapat dipakai apabila dengan diet yang ketat, olahraga teratur, dan

pengendalian faktor-faktor resiko lain yang dapat mempengaruhi kadar kolesterol

dalam darah (Baaras, 1993).

Klasifikasi penggolongan obat untuk mengobati hiperkolesterolemia

adalah sebagai berikut:

(30)

Contohnya: Atorvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin, Simvastatin.

b. Resin Pengikat Asam Empedu

Contohnya: Cholestyramine, colestipol, colesevalam.

c Derivat Asam Fibrat

Contohnya: Fenofibrate, gemfibrozil

d. Penghambat Absorpsi Kolesterol

Contohnya: Ezetimibe.

e. Nicotinic Acid

Contohnya: Niacin.

f. Agen hipolipidemia lain

(31)

BAB III

METODOLOGI PENELITIAN

Metodologi penelitian ini adalah metode eksperimental berdasarkan

rancangan acak lengkap. Penelitian meliputi pemilihan obat, penyiapan hewan

percobaan dan pengujian efek penurun kadar kolesterol pada hewan percobaan.

Data hasil penelitian dianalisis secara Anava (analisis variansi) meggunakan

program SPSS (Statistical Product and Service Solution) versi 16. Penelitian

dilakukan di Laboratorium Farmakologi dan Laboratorium Penelitian Fakultas

Farmasi USU Medan.

3.1 Alat dan Bahan Penelitian 3.1.1 Alat-alat

Alat-alat yang digunakan adalah Vitros (Ortho-Clinical Diagnostics),

sentrifuge (swing type model CD-50 SR Tomy Seiko), neraca kasar, neraca

analitis (Metler Toledo), mikropipet (Clinicon), termos es , syringe 1 mL,

politube, silet dan alat-alat lain yang dibutuhkan.

3.1.2 Bahan-bahan

Bahan-bahan yang digunakan dalam penelitian adalah Simvastatin generik

10 mg (Kimia Farma), Valemia® 10 mg (Sanbe Farma), Vidastat®

3.2 Pengambilan Sampel

10 mg

(Darya-Varia), slide reagensia kolesterol (Ortho-Clinical Diagnostics), minyak kelapa,

lemak kambing, kuning telur ayam Eropa.

Teknik pengambilan sampel dilakukan dengan cara purposif pada salah

(32)

tablet salut Simvastatin generik 10 mg (Kimia Farma), Valemia® 10 mg (Sanbe Farma), dan Vidastat®

a. Sediaan suspensi yang dibuat dengan mencampur minyak kelapa,

lemak kambing, dan kuning telur ayam dengan perbandingan 5 : 2 :3

(Anonim, 1993). Suspensi tersebut diberikan 1 kali sehari secara oral

dengan dosis 1% kg berat badan selama 14 hari. 10 mg (Darya-Varia).

3.3 Hewan Percobaan

Tikus wistar jantan (dengan berat 200-300 gram) yang berumur 3 bulan

dan telah dikondisikan (diberi makanan pellet) selama 2 minggu.

3.4 Percobaan Efek Penurun Kadar Kolesterol

Percobaan efek penurun kadar kolesterol dilakukan melalui beberapa tahap

yaitu penyiapan hewan uji yang dibuat hiperkolesterolemia dan pengujian efek

penurun kadar kolesterol.

3.4.1 Penyiapan Hewan Hiperkolesterolemia

Hewan yang digunakan pada penelitian ini adalah tikus wistar jantan yang

sehat dan dewasa sebanyak 18 ekor yang terlebih dahulu dikarantina selama 2

minggu untuk menyesuaikan diri dengan lingkungannya. Kemudian diukur kadar

kolesterol awal. Selajutnya tikus tersebut dibuat hiperkolesterolemia dengan

memberikan makanan induk si yang terdiri dari :

b. Diberi makanan bebas (pellet) yang dicampur dengan kuning telur 15

g/100 g jumlah pakan selama 14 hari.

(33)

3.4.2 Pengujian Efek Penurun Kadar Kolesterol

Tikus dibagi menjadi 3 kelompok, masing-masing kelompok terdiri dari 6

ekor tikus. Kelompok pertama diberikan tablet Simvastatin generik 10 mg (Kimia

Farma), kelompok kedua diberikan tablet Valemia® 10 mg (Sanbe Farma), kelompok ketiga diberikan tablet Vidastat® 10 mg (Darya-varia). Pemberian obat dilakukan secara oral.

Pemberian obat dimulai pada hari ke 15 sampai hari ke 21, tikus diberi 1

tablet/hari setiap pagi selama 7 hari. Selanjutnya setiap kelompok tikus ditentukan

kadar kolesterol darahnya pada hari ke 15, hari ke18, dan hari ke 21.

3.4.3 Pengambilan Darah dan Pengukuran Kadar Kolesterol Plasma Darah Tikus Menggunakan Alat Vitros

Tikus dipuasakan terlebih dahulu selama 8-10 jam. Pengambilan darah

dilakukan pada vena yang terdapat di ekor tikus dengan cara menyayat ekor tikus

menggunakan silet, kemudian darah yang menetes ditampung lebih kurang 0,5 ml

dalam tabung plasma yang telah berisi 1-2 tetes heparin. Bekas luka pada ekor

tikus ditutup menggunakan kapas. Darah disimpan dalam lemari pendingin selama

30 menit pada suhu 2-8 oC (Smith, dan Soesanto, 1988). Darah yang diperoleh disentrifugasi selama 10 menit dengan 3000 rpm. Lapisan plasma diambil, yaitu

lapisan yang berupa cairan (bukan padatan).

Plasma yang diperoleh ditempatkan dalam mikrotube. Dipipet bagian

plasma sebanyak 20 mikroliter kemudian dimasukkan ke dalam tabung yang telah

berisi 20 mikroliter kolesterol kontrol (perbandingan 1:1). Larutan dihomogenkan

dengan alat vortex, campuran kontrol dan plasma dipipet 10 mikroliter lalu diukur

(34)

3.5 Analisis Data

Data hasil pengamatan dianalisis secara statistik dengan Anova (analisis

variansi). Analisis statistik ini menggunakan program SPSS (Statistical Product

(35)

BAB IV

HASIL DAN PEMBAHASAN

Rerata kadar kolesterol darah tikus normal dan hiperkolesterolemia

menunjukkan perbedaan kadar yang basar setelah pemberian makanan induksi

selama 14 hari (Tabel 4.1).

Tabel 4.1 Kadar kolesterol darah tikus normal dan setelah pemberian induksi selama 14 hari .

Kelompok Kolesterol awal (mg/dl)

Hiperkolesterolemia (mg/dl)

A 38,83 + 4,708 108,33 + 10,671

B 37,00 + 4,940 107,17 + 8,060

C 36,67 + 7,840 98,83 + 8,658

Keterangan :

A : untuk perlakuan pemberian tablet Simvastain generik 10 mg (Kimia Farama) B : untuk perlakuan pemberian talet Valemia® 10 mg (Sanbe Farma)

C : untuk perlakuan pemberian tablet Vidastat® 10 mg (Darya-varia)

Secara statistik menggunakan Anova pada signifikansi 95% ternyata

terdapat perbedaan yang signifikan antara kadar kolesterol normal dengan kadar

kolesterol setelah pemberian makanan induksi selama 14 hari (p<0,05) (Tabel 4.2)

Tabel 4.2 Hasil uji anova antara kadar koleterol darah normal dan hiperkolesterolemia

Sum of Squares Df Mean Square F Sig.

Between Groups 41548.028 1 41548.028 586.412 .000

Within Groups 2408.944 34 70.851

Total 43956.972 35

Hasil ini menunjukkan bahwa pada pemberian makanan induksi campuran

minyak kelapa, lemak kambing, dan kuning telur selama 14 hari berturut-turut

secara oral (dosis 1% bb) dan pakan biasa yang dicampur dengan kuning telur 15

(36)

tikus. Peningkatan kadar kolesterol dalam darah berasal dari bahan pangan yang

mengandung kolesterol dan sangat dipengaruhi oleh adanya lemak jenuh yang

dikonsumsi (Sitepoe, 1992).

Peningkatan kadar kolesterol darah tikus setelah pemberian makanan

induksi dan penurunan kadar kolesterol darah tikus setelah pemberian obat,

ditunjukkan pada Gambar 4.1.

Gambar 4.1 Grafik kadar kolesterol darah tikus (mg/dl) vs waktu (Hari) pada berbagai perlakuan.

Rerata kadar kolesterol darah tikus setela pemberian obat yang diuji

mengalami penurunan (Tabel 4.3).

Tabel 4.3 Kadar kolesterol darah tikus hiperkolesterolemia, setelah pemberian obat pada hari pertama, hari ke 4, dan hari ke 7.

Kelompok Hiperkolesterolemia (mg/dl)

Hari pertama (mg/dl)

Hari ke 4 (mg/dl)

Hari ke 7 (mg/dl) A 108,83 + 10,671 104,00 + 4,690 56,17 + 4,070 18,00 + 11,153

B 107,17 + 8,060 104,67 + 5,888 52,17 + 2,483 23,33 + 8,238

(37)

Keterangan :

A : untuk perlakuan pemberian tablet Simvastain generik 10 mg (Kimia Farama) B : untuk perlakuan pemberian talet Valemia® 10 mg (Sanbe Farma)

C : untuk perlakuan pemberian tablet Vidastat® 10 mg (Darya-varia)

Pada hari pertama pemberian obat, tidak terjadi perubahan yang signifikan

pada kadar kolesterol pada tikus (Tabel 4.4).

Tabel 4.4 Hasil uji anova Kadar kolesterol tikus hiperkolesterolemia dan setelah hari pertama pemberian obat

Sum of Squares Df Mean Square F Sig.

Between Groups 100.000 1 100.000 1.269 .268

Within Groups 2680.222 34 78.830

Total 2780.222 35

Berdasarkan hasil uji Anova hari pertama setelah pemberian dan sebelum

pemberian obat, kadar kolesterol tikus tidak mengalami penurunan yang berarti.

Ini dapat dilihat dari signifikansi yang diperoleh yaitu sebesar 0,268. Ternyata

menurut literaratur, setelah diabsorpsi Simvastatin mengalami metabolisme lintas

pertama yang ekstensif. Senyawa ini merupakan prodrug dalam bentuk lakton

yang harus dihidrolisis terlebih dulu menjadi bentuk aktifnya yaitu asam β -hidroksi, lebih dari 95% hasil hidrolisisnya akan berikatan dengan protein plasma.

Konsentrasi obat bebas di dalam sirkulasi sistemik sangat rendah yaitu kurang dari

5%, dan memiliki waktu paruh 2 jam (Witztum, 1996). Dengan demikian, untuk

mendapatkan efek penurunan kolesterol pada tikus diperlukan beberapa kali

pemberian obat. Ini sesuai dengan pemakaian obat pada manusia yaitu obat akan

memberikan efek penurunan kolesterol setelah 3 hari pemakaian (Mahley, 2007).

Pada hari ke 4 setelah pemberian obat, sudah terlihat dengan jelas tingkat

(38)

Tabel 4.5 Hasil uji anova kadar kolesterol tikus hiperkolesterolemia dan setelah 4 hari pemberian obat

Sum of Squares Df Mean Square F Sig.

Between Groups 23562.250 1 23562.250 376.455 .000

Within Groups 2128.056 34 62.590

Total 25690.306 35

Berdasarkan data di atas, terdapat perbedaan kadar kolesterol yang

signifikan antara kadar kolesterol hiperkolesterolemia dengan kadar kolesterol

setelah 4 hari pemberian obat. Ini menunjukkan bahwa obat yang diberikan telah

memberikan efek penurunan pada setiap kelompok tikus. Simvastatin menurunkan

kadar kolesterol dengan cara menghambat aktivitas enzim HMG-CoA reduktase

yang berperan penting pada sintesis kolesterol serta meningkatkan jumlah reseptor

LDL (Tjay, 2008). Peningkatan jumlah reseptor LDL pada membran sel hepatosit

akan menurunkan kadar kolesterol darah (Suyatna, 1995).

Setelah hari ke 7 rerata kadar kolesterol telah mengalami penurunan yang

sangat signifikan dibandingkan kadar kolesterol pada hewan yang mengalami

hiperkolesterolemia (Anova, signifikansi 0,000) (Tabel 4.6).

Tabel 4.6 Hasil uji anova kadar kolesterol tikus hiperkolesterolemia dan setelah 7 hari pemberian obat

Sum of Squares Df Mean Square F Sig.

Between Groups 61421.361 1 61421.361 637.668 .000

Within Groups 3274.944 34 96.322

Total 64696.306 35

(39)

kolesterol tikus yang mengalami hiperkolesterolemia setelah 7 hari pemberian

obat.

Setelah dilakukan uji anova terhadap kadar kolesterol pada setiap kelompok

tikus setelah 7 hari pemberian obat diperoleh signifikansi 0,228 (Tabel 4.7).

Tabel 4.7 Hasil uji anova terhadap kadar kolesterol tikus setelah 7 hari pemberian obat

Sum of Squares Df Mean Square F Sig.

Between Groups 254.333 2 127.167 1.633 .228

Within Groups 1168.167 15 77.878

Total 1422.500 17

Berdasarkan hasil yang diperoleh, dapat dikatakan bahwa tidak ada

perbedaan kadar kolesterol yang signifikan pada setiap kelompok. Ini

menunjukkan bahwa sediaan obat Simvastatin generik dan merek dagang

memiliki kemampuan yang sama untuk menurunkan kadar kolesterol dalam

tubuh. Dengan demikian, pada proses aplikasinya di kehidupan sehari-hari sediaan

Simvastatin generik dapat dijadikan sebagai pengganti Simvastatin merek dagang

karena berdasarkan data yang diperoleh masing-masing sediaan memiliki

(40)

BAB V

KESIMPULAN DAN SARAN 5.1 Kesimpulan

Hasil pemeriksaan yang dilakukan terhadap tablet Simvastatin generik dan

merek dagang memiliki kemampuan yang sama untuk menurunan kadar kolesterol

darah tikus yang mengalami hiperkolesterolemia. Hal ini dapat dilihat dari data

setelah pemberian obat selama 7 hari secara berturut-turut tablet Simvastain

generik (Kimia Farma) menurunkan kadar kolesterol darah tikus hingga 18,00

mg/dl, sedangkan tablet Valemia® (Sanbe Farma) menurunkan kadar kolesterol hingga 23,33 mg/dl, dan tablet Vidastat® (Darya-varia) menurunkan kadar kolesterol hingga 27,17 mg/dl.

Secara statistik menggunakan SPSS pada tingkat kepercayaan 95% (ά = 0,05%), diperoleh data yang menunjukkan bahwa Simvastatin dapat bekerja

secara efektif untuk menurunkan kadar kolsterol dalam darah. Selain itu, dapat

diketahui bahwa tidak ada perbedaan yang nyata antara tablet Simvastatin generik

dan merek dagang, dalam kemampuannya menurunkan kadar kolesterol darah

tikus yang mengalami hiperkolesterolemia.

5.2 Saran

Disarankan kepada masyarakat agar lebih bijak dalam memilih obat yang

(41)

DAFTAR PUSTAKA

Anonim, (1993). Penapisan Farmakologi, Pengujian Fitokimia dan Pengujian

Klinik. Jakarta : Penerbit Yayasan Pengembangan Obat Bahan Alam Phyto

Medica.

Anief, M. (2007). Farmasetika. Cetakan keempat. Yogyakarta : Gadjah Mada University Press. Halaman 32-33.

Ansel, H.C. (1989). Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi. Edisi IV. Jakarta : UI Press. Halaman 258.

Baaras, F. (1993). Mencegah Serangan Jantung Dengan Menekan Kolesterol. Cetakan Pertama. Jakarta : Penerbit Gramedia Pustaka Utama.

Bustan, I.N. (2003). Ilmu Penyakit Dalam. Surabaya Airlangga University Press. Halaman 122 – 125.

Ditjen POM. (1995). Farmakope Indonesia. Edisi IV. Jakarta : Departemen Kesehatan Republik Indonesia. Halaman 4.

Gibaldi, M., (2000). Drug Therapy 2000 : A Critical Review of Therapeutics. Singapore : Mc. Graw- Hill, Inc. Page 41.

ISFI., (2009). Informasi Spesialite Obat Indonesia. Volume 44. Jakarta : Penerbit PT. ISFI Penerbitan. Halaman 303 -311.

Katzung, B.G. (2002). Farmakologi Dasar dan Klinik. Penerjemah dan Editor : Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Erlangga. Edisi VIII. Jakarta : Penerbit Salemba Medika. Halaman 433.

Lachman, L., Lieberman, H.A., dan Kanig, J.L. (1994). Teori dan Praktek

Farmasi Industri. Edisi Ketiga. Jakarta: UI Press. Halaman 738-742.

Mahley, R.W. dan Bersot, T.D. (2007). Terapi Obat Untuk Hiperkolesterolemia dan Dislipidemia. Dalam: Harman, J.G., dan Limbird, L.E. (editor).

Goodman & Gilman’s Dasar Farmakologi Terapi . Volume 1. Edisi 10.

Jakarta :EGC. Halaman : 956.

Murray, R.K., Granner, D.K., Mayes, P.A., dan Rodwell, V.W. (2003). Biokimia

Harper. Edisi 25. Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC. Halaman

270.

Rinzler, C.A. (2002). Controlling Cholesterol for Dummies. New York : Willey Publishing, Inc,. Page 18.

(42)

Shargel, L. (2005). Biofarmasetika Dan Farmakokinetika Terapan. Edisi Kedua. Surabaya : Penerbit Universitas Airlangga. Halaman 167-169.

Silalahi, J. (2006). Makanan Fungsional. Yogyakarta : Penerbit Kanisius. Halaman 85-89.

Sitepoe, M. (1992). Kolesterol Fobia Keterkaitannya Dengan Penyakit Jantung. Cetakan Pertama. Jakarta : Penerbit Gramedia Pustaka Utama. Halaman 10-11.

Smith, J.B. dan Soesanto M. (1988). Pemeliharaan, Pembiakan Dan Penggunaan

Hewan Percobaan Di Daerah Tropis. Jakarta : Penerbit Universitas

Indonesia. Halaman 80 – 81.

Soekemi, R.A., Juanita, T., Aminah, F., dan Usman, S. (1987). Tablet. Medan : PT. Mayang Kencana. Halaman 49.

Suharti, K.S. (2006). Pencegahan Stroke dan Serangan Jantung Pada Usia Muda. Jakarta : Balai Penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Halaman 73.

Suyatna, F. dan Tony H. (1995). Farmakologi Dan Terapi. Editor. Sulistia G., Rianto S., Frans D. dan Purwantyastuti. Edisi Keempat. Jakarta : Penerbit Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Halaman 374-375.

Tjay, T. H. dan Rahardja, K. (2008). Obat-Obat Penting, Khasiat, Penggunaan

dan Efek-Efek Sampingnya. Edisi Keenam. Jakarta : Penerbit PT. Elex

Media Komputindo. Halaman 578 - 580.

Tzu-Li Lin, (2007). Hibiscus sabdariffa extract reduces serum cholesterol in men

and women. Nutrition Research. 27:140-145.

Wiryowidagdo, S. dan Ditanggang, M. (2002). Obat Tradisional Untuk Penyakit

Jantung, Darah Tinggi, dan Kolesterol. Cetakan Pertama. Jakarta :

Agromedia Pustaka. Halaman 35-38.

Witztum, J.L. (1996). Drugs Used in tha Treatment of Hyperlipoproteinemias. In: Molinoff, P.B., and Ruddon, R.W. (editor). Goodman & Gilman’s The

Pharmacological Basic Of Therapeutics. Ninth Edition. New York :

(43)

Lampiran 1 Bagan Alur Penyiapan Hewan Uji Hiperkolesterolemia Tikus

Tikus

Hiperkolesterolemia

Diberi campuran minyak kelapa, lemak kambing, dan kuning telur (1% bb)

Diukur kadar kolesterolnya

Diberi pakan biasa yang dicampur dengan kuning telur 15 g/100 g jumlah pakan

(44)

Lampiran 2 Bagan Alur Pengambilan Darah Tikus

Dipuasakan terlebih dahulu selama 8-10 jam

Disayat ekor tikus dengan silet sampai berdarah Dicukur bulu-bulu pada ekor tikus

Dibersihkan ekor tikus dengan menggunakan alkohol

Darah Tikus Tikus

Ditampung darah dalam tabung plasma bersih sebanyak 0,5 ml yang telah berisi 1-2 tetes heparin Ditutup luka pada ekor tikus menggunakan kapas

(45)

Lampiran 3 Bagan Alur Pengukuran Kadar Kolesterol Plasma Darah Tikus

Disentrifuge pada 3000 rpm selama 10 menit

Divortex selama 5 menit

Dipipet bagian plasma sebanyak 20 mikroliter

Dimasukkan kedalam tabung yang berisi kolesterol kontrol sebanyak 20 mikroliter

Hasil Darah Tikus

Dimasukkan slide kedalam alat vitros Diteteskan campuran serum darah dan kolesterol kontrol sebanyak 10 mikroliter

(46)

Lampiran 4 Data Kadar Kolesterol Plasma Darah Tikus

4.1 Data Dengan Pemberian Simvastatin generik (Kimia Farma)

Tikus Hari ke- 0 Hari ke- 14 Hari ke-15 Hari ke- 18 Hari ke- 22

1 45 107 106 54 9

2 32 99 105 58 11

3 41 120 108 49 11

4 37 96 96 59 19

5 42 106 108 60 39

6 36 122 101 57 19

rata-rata 38,83 108,33 104,00 56,17 18,00

SD 4,708 10,671 4,690 4,070 11,153

4.2 Data Dengan Pemberian Valemia (Sanbe Farma)

Tikus Hari ke-0 Hari ke- 14 Hari ke-15 Hari ke-18 Hari ke-22

1 37 109 107 57 8

2 36 122 105 57 27

3 35 101 100 52 20

4 45 99 99 51 30

5 39 121 115 50 27

6 ₃₀ ₁₀₃ ₁₀₂ ₅₂ 28

rata-rata 37,00 109,17 104,67 _52,17 23,33

SD 4,940 10,128 5,888 2,483 8,238

4.3 Data Dengan Pemberan Vidastat (Darya-varia)

Tikus Hari ke-0 Hari ke- 14 Hari ke-15 Hari ke-18 Hari ke-22

1 25 101 97 51 23

2 39 99 98 62 28

3 41 110 110 49 17

4 29 84 84 50 35

5 41 96 95 54 28

6 45 103 102 55 32

rata-rata 36,67 98,83 97,67 53,50 27,17

(47)

Lampiran 5 Hasil Uji Statistika dengan Program SPSS

Descriptives

N Mean

Std. Deviation

Std. Error

95% Confidence Interval for Mean

Minimum Maximum Lower Bound Upper Bound

Harike0 Simvastatin 6 38.83 4.708 1.922 33.89 43.77 32 45

Valemia 6 37.00 4.940 2.017 31.82 42.18 30 45

Vidastat 6 36.67 7.840 3.201 28.44 44.89 25 45

Total 18 37.50 5.721 1.349 34.65 40.35 25 45

Harike14 Simvastatin 6 108.33 10.671 4.356 97.13 119.53 96 122

Valemia 6 109.17 10.128 4.135 98.54 119.79 99 122

Vidastat 6 98.83 8.658 3.535 89.75 107.92 84 110

Total 18 105.44 10.439 2.460 100.25 110.64 84 122

Harike15 Simvastatin 6 104.00 4.690 1.915 99.08 108.92 96 108

Valemia 6 104.67 5.888 2.404 98.49 110.85 99 115

Vidastat 6 97.67 8.548 3.490 88.70 106.64 84 110

Total 18 102.11 6.978 1.645 98.64 105.58 84 115

Harike18 Simvastatin 6 56.17 4.070 1.662 51.90 60.44 49 60

Valemia 6 52.17 2.483 1.014 49.56 54.77 50 57

Vidastat 6 53.50 4.764 1.945 48.50 58.50 49 62

Total 18 53.94 4.036 .951 51.94 55.95 49 62

Harike21 Simvastatin 6 18.00 11.153 4.553 6.30 29.70 9 39

Valemia 6 23.33 8.238 3.363 14.69 31.98 8 30

Vidastat 6 27.17 6.432 2.626 20.42 33.92 17 35

(48)

ANOVA

Sum of Squares df Mean Square F Sig.

Harike0 Between Groups 16.333 2 8.167 .227 .800

Within Groups 540.167 15 36.011

Total 556.500 17

Harike14 Between Groups 395.444 2 197.722 2.036 .165

Within Groups 1457.000 15 97.133

Total 1852.444 17

Harike15 Between Groups 179.111 2 89.556 2.071 .161

Within Groups 648.667 15 43.244

Total 827.778 17

Harike18 Between Groups 49.778 2 24.889 1.643 .226

Within Groups 227.167 15 15.144

Total 276.944 17

Harike21 Between Groups 254.333 2 127.167 1.633 .228

Within Groups 1168.167 15 77.878

(49)

Lampiran 6 Gambar Alat yang digunakan Dalam Penelitian

Gambar 1 Vitros DT 60

(50)

Lampiran 6. (lanjutan)

Gambar 3 Slide Vitros

(51)

Lampiran 6 (lanjutan)

Gambar 5 Alat Sentrifuge

(1)

Lampiran 4 Data Kadar Kolesterol Plasma Darah Tikus

4.1 Data Dengan Pemberian Simvastatin generik (Kimia Farma)

Tikus

Hari ke- 0

Hari ke- 14

Hari ke-15 Hari ke- 18

Hari ke- 22

1

45

107

106

54

9

2

32

99

105

58

11

3

41

120

108

49

11

4

37

96

59

19

5

42

106

108

60

39

6

36

122

101

57

19 rata-rata

38,83

108,33

104,00

56,17

18,00

SD

4,708

10,671

4,690

4,070

11,153

4.2 Data Dengan Pemberian Valemia (Sanbe Farma)

Tikus

Hari ke-0

Hari ke- 14

Hari ke-15 Hari ke-18

Hari ke-22

1

37

109

107

57

8

2

36

122

105

57

27

3

35

101

100

52

20

4

45

99

51

30

5

39

121

115

50

27

6 ₃₀

₁₀₃

₁₀₂

₅₂

28 rata-rata

37,00

109,17

104,67

_52,17

23,33

SD

4,940

10,128

5,888

2,483

8,238

4.3 Data Dengan Pemberan Vidastat (Darya-varia)

Tikus

Hari ke-0

Hari ke- 14

Hari ke-15 Hari ke-18

Hari ke-22

1

25

101

97

51

23

2

39

99

98

62

28

3

41

110

49

17

4

29

84

50

35

5

41

96

95

54

28

6

45

103

102

55

32 rata-rata

36,67

98,83

97,67

53,50

27,17

(2)

Lampiran 5 Hasil Uji Statistika dengan Program SPSS

Descriptives

N Mean

Std. Deviation

Std. Error

95% Confidence Interval for Mean

Minimum Maximum Lower Bound Upper Bound

Harike0 Simvastatin 6 38.83 4.708 1.922 33.89 43.77 32 45

Valemia 6 37.00 4.940 2.017 31.82 42.18 30 45

Vidastat 6 36.67 7.840 3.201 28.44 44.89 25 45

Total 18 37.50 5.721 1.349 34.65 40.35 25 45

Harike14 Simvastatin 6 108.33 10.671 4.356 97.13 119.53 96 122 Valemia 6 109.17 10.128 4.135 98.54 119.79 99 122 Vidastat 6 98.83 8.658 3.535 89.75 107.92 84 110 Total 18 105.44 10.439 2.460 100.25 110.64 84 122 Harike15 Simvastatin 6 104.00 4.690 1.915 99.08 108.92 96 108 Valemia 6 104.67 5.888 2.404 98.49 110.85 99 115 Vidastat 6 97.67 8.548 3.490 88.70 106.64 84 110 Total 18 102.11 6.978 1.645 98.64 105.58 84 115 Harike18 Simvastatin 6 56.17 4.070 1.662 51.90 60.44 49 60

Valemia 6 52.17 2.483 1.014 49.56 54.77 50 57

Vidastat 6 53.50 4.764 1.945 48.50 58.50 49 62

Total 18 53.94 4.036 .951 51.94 55.95 49 62

Harike21 Simvastatin 6 18.00 11.153 4.553 6.30 29.70 9 39

Valemia 6 23.33 8.238 3.363 14.69 31.98 8 30

Vidastat 6 27.17 6.432 2.626 20.42 33.92 17 35

Total 18 22.83 9.147 2.156 18.28 27.38 8 39

(3)

ANOVA

Sum of Squares df Mean Square F Sig.

Harike0 Between Groups 16.333 2 8.167 .227 .800

Within Groups 540.167 15 36.011

Total 556.500 17

Harike14 Between Groups 395.444 2 197.722 2.036 .165

Within Groups 1457.000 15 97.133

Total 1852.444 17

Harike15 Between Groups 179.111 2 89.556 2.071 .161

Within Groups 648.667 15 43.244

Total 827.778 17

Harike18 Between Groups 49.778 2 24.889 1.643 .226

Within Groups 227.167 15 15.144

Total 276.944 17

Harike21 Between Groups 254.333 2 127.167 1.633 .228

Within Groups 1168.167 15 77.878

(4)

Lampiran 6 Gambar Alat yang digunakan Dalam Penelitian

Gambar 1 Vitros DT 60

Gambar 2 Pipette Vitros DT 60

(5)

Lampiran 6. (lanjutan)

Gambar 3 Slide Vitros

(6)