Penuaan Aging Metabolisme Lipid

8

BAB II KAJIAN PUSTAKA

2.1 Penuaan Aging

Penuaan aging merupakan suatu proses alami yang ditandai dengan adanya penurunan fungsi tubuh. Penuaan merupakan hal yang menakutkan bagi sebagian orang karena dikaitkan dengan ketidakmampuan akibat penurunan fungsi fisik maupun mental. Menua atau menjadi tua tidak pernah dapat dihindari oleh siapapun, betapapun canggihnya kosmetika dan teknologi kedokteran modern Santoso dan Ismail, 2009. Setelah mencapai usia dewasa, secara alamiah seluruh komponen tubuh tidak dapat berkembang lagi. Sebaliknya, justru terjadi penurunan karena proses penuaan. Pada umumnya, manusia tidak pernah mempertanyakan mengapa kita menjadi tua, sakit, dan akhirnya meninggal. Pada umumnya, orang hanya menganggap menjadi tua memang harus terjadi, sudah ditakdirkan, dan semua masalah yang muncul harus dialami. Lebih dari itu, bahkan banyak yang berpendapat usia setiap orang sudah ditentukan oleh Tuhan, sampai usia tertentu, yang tidak sama pada setiap orang Pangkahila, 2011. Padahal ada banyak faktor yang menyebabkan orang menjadi tua melalui proses penuaan, yang kemudian menyebabkan sakit, dan akhirnya membawa pada kematian. Pada dasarnya berbagai faktor itu dapat dikelompokkan menjadi faktor internal dan faktor eksternal. Beberapa faktor internal ialah radikal bebas, hormon yang berkurang, glikosilasi, metilasi, apoptosis, sistem kekebalan yang menurun, dan gen. Faktor eksternal yang utama ialah gaya hidup, stress dan kemiskinan. Karena berbagai faktor itulah terjadi proses penuaan, sehingga orang menjadi tua, sakit, dan akhirnya meninggal. Tetapi, kalau faktor penyebab itu dapat dihindari, maka proses penuaan tertentu dapat dicegah, diperlambat, bahkan mungkin dihambat, dan bahkan kualitas hidup dapat dipertahankan Pangkahila, 2007.

2.2 Lemak

Lemak, disebut juga lipid, adalah suatu zat yang kaya akan energi, berfungsi sebagai sumber energi yang utama untuk proses metabolisme tubuh. Lemak yang beredar di dalam tubuh diperoleh dari dua sumber yaitu dari asupan makanan dan lemak yang dibentuk oleh tubuh hasil produksi organ hati, yang bisa disimpan di dalam sel-sel lemak adiposit dan jaringan adiposa sebagai cadangan energi Nugroho, 2009. Lipid merupakan kelompok heterogen dari senyawa yang mempunyai sifat umum, yaitu relatif tidak larut dalam air dan larut dalam pelarut nonpolar, seperti eter, kloroform, serta benzen. Di dalam tubuh, lemak berfungsi sebagai sumber energi yang efisien, baik langsung maupun secara potensial ketika disimpan di dalam jaringan adiposa Botham dan Mayes, 2007. Klasifikasi lipid dapat dibedakan menajdi lipid sederhana, lipid kompleks, serta prekursor dan derivat lipid. Lemak sederhana merupakan ester asam lemak dengan berbagai alkohol. Lipid kompleks merupakan ester asam lemak yang mengandung gugus-gugus lain di samping alkohol dan asam lemak. Yang termasuk dalam lipid kompleks ini adalah fosfolipid, glikolipid, dan lipid kompleks lain sulfolipid, lipoprotein dan aminolipid. Prekursor dan derivat lipid mencakup asam lemak, gliserol, aldehid lemak, badan keton, hidrokarbon, vitamin larut lemak, serta berbagai hormon Botham dan Mayes , 2007. Secara klinis, lemak yang penting adalah Lichtenstein dkk. , 2006 : 1. Fosfolipid 2. Trigliserida lemak netral 3. Kolesterol 4. Asam Lemak

2.2.1 Kolesterol

Kolesterol yang formulanya ditunjukkan pada gambar 2.1, terdapat dalam diet semua orang, dan dapat diabsorbsi dengan lambat dari saluran pencernaan ke dalam limfe usus. Kolesterol sangat larut dalam lemak tetapi hanya sedikit larut dalam air, dan mampu membentuk ester dengan asam lemak Guyton dan Hall, 2014. Disamping kolesterol diabsorbsi setiap hari dari saluran pencernaan, yang disebut kolesterol eksogen, suatu jumlah yang bahkan lebih besar dibentuk dalam sel tubuh disebut kolesterol endogen. Pada dasarnya semua kolesterol endogen yang beredar dalam lipoprotein plasma dibentuk oleh hati, tetapi semua sel tubuh lain membentuk sedikit kolesterol bahwa banyak struktur membran dari seluruh sel sebagian disusun oleh zat ini Gutyon dan Hall, 2014. Seperti digambarkan oleh formula kolesterol, struktur dasarnya adalah inti sterol. Inti sterol seluruhnya dibentuk dari molekul asetil-KoA. Sebaliknya, inti sterol dapat dimodifikasi dengan berbagai rantai samping untuk membentuk kolesterol, asam kolat, yang merupakan dasar dari asam empedu yang dibentuk dalam hati, dan beberapa hormon steroid yang penting yang disekresi oleh korteks adrenal, ovarium dan testis Gutyon dan Hall, 2014. Gambar 2.1 Struktur Kolesterol Guyton dan Hall, 2014

2.2.1.1 Biosintesis Kolesterol

Biosintesis kolesterol terjadi pada sel-sel eukariota. Sintesis kolesterol dimulai dari perpindahan asetil-KoA dari mitokondria ke sitosol, khususnya di peroksisom. Biosintesis kolesterol terjadi di 2 di organ hati dan 10 di usus Guyton and Hall, 2014. Terdapat lima tahapan utama dalam biosintesis kolesterol yaitu : 1. Konversi asetil-KoA menjadi 3-hidroksi-3-metilglutaril-KoA HMG KoA. 2. Konversi HMG KoA menjadi mevalonat. 3. Konversi mevalonat menjadi suatu molekul isopren yaitu isopentil pirofosfat IPP bersamaan dengan hilangnya CO 2 . 4. Konversi IPP menjadi squalene. 5. Konversi squalene menjadi kolesterol. Dalam sintesis kolesterol dilibatkan sebanyak sepuluh macam enzim yaitu asetoasetil-KoA,thiolase, HMG KoA sintase, HMG KoA reduktase, mevalonat kinase, fosfomevalonat kinase, fosfomevalonat dekarboksilase, isopentenil- pirofosfat isomerase IPP isomerase, farnesil-pirofosfat transferase FPP transferase, squalene sintase dan squalene epoksidase Guyton dan Hall, 2014. Gambar 2.2 Sintesis Kolesterol dalam Tubuh Manusia Guyton dan Hall, 2007

2.2.2 Trigliserida

Trigliserida adalah suatu ester gliserol. Trigliserida terbentuk dari 3 asam lemak dan gliserol. Apabila terdapat satu asam lemak dalam ikatan dengan gliserol maka dinamakan monogliserida. Trigliserida merupakan lemak yang teradapat daging, produk susu, dan minyak goreng, serta merupakan sumber energi utama bagi tubuh Lichteinstein dan Jones, 2006.

2.2.2.1 Hidrolisis Trigliserida

Tahap pertama dalam penggunaan trigliserida untuk energi adalah hidrolisis dari trigliserida menjadi asam lemak dan gliserol. Kemudian, asam lemak dan gliserol ditranspor ke jaringan aktif dimana keduanya dapat dioksidasi untuk menghasilkan energi. Gliserol sewaktu memasuki jaringan aktif, dengan segera diubah oleh enzim intraselular menjadi gliserol 3-fosfat, yang memasuki jalur glikolitik untuk pemecahan glukosa dan cara ini dipakai untuk menghasilkan energi. Sebelumnya asam lemak dapat dipakai untuk energi, asam lemak harus diproses lebih lanjut dalam cara berikut Guyton dan Hall, 2014 : 1. Masuknya asam lemak ke dalam mitokondria Degradasi dan oksidasi asam lemak terjadi hanya dalam mitokondria. Langkah pertama pemakaian asam lemak adalah mentranspor asam lemak ke dalam mitokondria. Transpor ini adalah proses yang diperantarai oleh carrier yang memakai karnitin sebagai zat carrier. Setelah di dalam mitokondria, asam lemak berpisah dari karnitin dan kemudian didegradasi dan dioksidasi. 2. Degradasi asam lemak menjadi asetil ko-enzim A oleh oksidasi beta Molekul asam lemak didegradasi dalam mitokondria dengan melepaskan dua segmen karbon secara bertahap dalam bentuk asetil koenzim-A asetil-KoA. Proses ini disebut proses oksidasi beta untuk degradasi asam lemak, yang dapat dilihat pada gambar 2.3 Gambar 2.3 Oksidasi Beta Asam Lemak untuk Menghasilkan Asetilkoenezim A Guyton dan Hall, 2014 Pada langkah oksidasi beta, persamaan 1 bahwa langkah pertama adalah penggabungan molekul asam lemak dengan koenzim-A KoA untuk membentuk asil-KoA lemak. Pada persamaan 2, 3, dan 4 melalui beberapa langkah kimia, karbon beta karbon kedua dari kanan dari asil-KoA lemak bergabung dengan satu molekul oksigen yang berarti karbon beta dioksidasi. Pada persamaan 5, gugus dua karbon di sebalah kanan dari molekul dipecahkan untuk melepaskan asetil-KoA ke dalam cairan sel. Pada waktu yang sama, molekul koenzim-A KoA yang lain bergabung pada ujung dari sisa sisa gugus molekul asil KoA lemak yang baru, tetapi kali ini dua atom karbon menjadi lebih pendek dari sebelumnya karena hilangnya asetil-KoA dari bagian ujung terminalnya. Selanjutnya, asil-KoA lemak masuk dalam persamaan 3 dan berlanjut melalui persamaan 3, 4, dan 5 untuk tetap melepaskan molekul asetil Ko-A yang lain, sehingga memendekkan molekul asam lemak yang asli sebanyak dua karbon lagi. Dari putaran dari rangkaian persamaan tersebut, seluruh molekul asam lemak yang asli dipotong untuk membentuk banyak molekul asetil-koA. Untuk setiap molekul asetil-KoA yang dipecahkan dari asam lemak, total 4 atom hidrogen dilepaskan. Keempat atom hidrogen itu kemudian dioksidasi dalam mitokondria untuk membentuk sejumlah besar adenosin trifosfat ATP. 3. Oksidasi asetil ko-enzim A Molekul asetil-KoA dibentuk melalui oksidasi beta asam lemak di dalam mitokondria yang segera masuk ke dalam siklus asam sitrat, pertama-tama bergabung dengan asam oksaloasetat untuk membentuk asam sitrat, yang kemudian didegradasi menjadi karbondioksida dan atom hidrogen. Gambar 2.4 Reaksi Akhir dalam Siklus Asam Sitrat untuk Tiap Molekul Asetil-KoA Guyton dan Hall, 2014 Jadi setelah degradasi awal dari asam lemak menjadi asetil-KoA, pemecahan akhir sama tepat dengan pembentukan asetil Ko-A dari asam piruvat selama metabolisme glukosa. Kemudian hidrogen dioksidasi dengan cara yang sama melalui sistem oksidasi kemiosmotik mitokondria yang digunakan untuk oksidasi karbohidrat, membebaskan jumlah ATP yang sangat besar.

2.2.3 Fosfolipid

Tipe utama dari fosfolipid tubuh adalah lesitin, sefalin, dan sfingomielin. Fosfolipid selalu mengandung satu atau lebih molekul asam lemak dan satu molekul asam lemak dan satu radikal fosforat, dan fosfolipid biasanya berisi basa nitrogen. Sekalipun struktur kimia fosfolipid bervariasi, sifat fisiknya sama, karena mereka semua larut dalam lemak, ditrasnpor bersama-sama dalam lipoprotein, dan dipakai di seluruh tubuh untuk berbagai tujuan struktural, seperti untuk penggunaaan dalam membran sel dan membran intraselular. Fosfolipid pada dasarnya dibentuk dalam semua sel tubuh, walaupun sel tertentu mempunyai kemampuan khusus untuk membentuk fosfolipid dalam jumlah besar. Mungkin 90 dibentuk dalam sel hati, jumlah yang cukup banyak juga dibentuk oleh sek epitel usus selama absorbsi lipid dari usus.

2.2.4 Asam lemak

Asam lemak merupakan asam monokarboksilat rantai panjang. Ada dua macam asam lemak yaitu asam lemak jenuh saturated fatty acid merupakan asam lemak ini tidak memiliki ikatan rangkap. Yang kedua adalah asam lemak tak jenuh unsaturated fatty acid. A sam lemak ini memiliki satu atau lebih ikatan rangkap yaitu Rader dan Hobbs, 2005

2.3 Metabolisme Lipid

Lipid plasma dapat diangkut dalam sirkulasi dengan memodifikasi susunan molekul lipid, yaitu dalam bentuk lipoprotein yang bersifat larut dalam air. Pada lipoprotein menunjukkan bahwa pada inti terdapat ester kolesterol dan trigliserida, dikelilingi oleh fosfolipid, kolesterol non-ester dan apoliprotein. Zat- zat tersebut beredar dalam darah sebagai lipoprotein larut plasma. Lipoprotein ini bertugas mengangkut lipid dari tempat sintesisnya menuju tempat penggunaannya. Apolipoprotein berfungsi untuk mempertahankan struktur lipoprotein dan mengarahkan metabolisme lipid tersebut Suyatna, 2012. Lipid darah diangkut dengan 2 cara, yaitu dengan jalur eksogen dan jalur endogen Rader dan Hopp, 2005 : 1. Jalur Eksogen Trigliserida dan kolesterol yang berasal dari makanan dalam usus dikemas sebagai kilomikron. Kilomikron ini akan diangkut dalam saluran limfe lalu ke dalam darah via duktus torasikus. Di dalam jaringan lemak, trigliserida dalam kilomikron mengambil hidrolisis oleh lipoprotein lipase yang terdapat pada permukaan sel endotel. Akibat hidrolisis ini maka akan terbentuk asam lemak dan kilomikron remnan. Asam lemak bebas akan menembus endotel dan masuk ke dalam jaringan lemak atau sel otot untuk diubah menjadi trigliserida kembali cadangan atau dioksidasi energi. Kilomikron remnan adalah kilomikron yang telah dihilangkan sebagian besar trigliseridanya sehingga ukurannya mengecil tetapi jumlah ester kolesterol tetap. Kilomikron remnan ini akan dibersihkan oleh hati dari sirkulasi dengan mekanisme endositosis oleh lisosom. Hasil metabolisme ini berupa kolesterol bebas yang akan digunakan untuk sintesis berbagai struktur membran plasma, mielin, hormon steroid, disimpan dalam hati sebagai kolesterol ester lagi atau dieksresikan ke dalam empedu sebagai kolesterol atau asam empedu atau diubah menjadi lipoprotein endogen yang dikeluarkan ke dalam plasma. Kolesterol juga dapat disintesis dari asetat di bawah pengaruh enzim HMG-CoA reduktase yang menjadi aktif jika terdapat kekurangan kolesterol endogen. Asupan kolesterol dari darah juga diatur oleh jumlah reseptor LDL yang terdapat pada permukaan sel hati. 2. Jalur Endogen Trigliserida dan kolesterol yang disintesis di hati diangkut secara endogen dalam bentuk VLDL kaya trigliserida dan mengalami hidrolisis dalam sirkulasi oleh lipoprotein lipase yang juga menghidrolisis kilomikron menjadi partikel lipoprotein yang lebih kecil yaitu IDL dan LDL. LDL merupakan lipoprotein yang mengandung kolesterol paling banyak 60-70. LDL mengalami katabolisme melalui reseptor seperti di atas dan jalur non reseptor. Jalur katabolisme reseptor dapat ditekan oleh produksi kolesterol endogen. Pasien hierkolesterolemia familial heterozigot mempunyai kira-kira 50 reseptor LDL yang fungsional. Gambar 2.5 Jalur Endogen dan Eksogen Metabolisme Lipoprotein Harrison’s, 2015 HDL berasal dari hati dan pengaruh enzim lecithin : cholesterol acyltransferase LCAT. Ester kolesterol ini akan mengalami perpindahan dari HDL kepada VLDL atau IDL sehingga dengan demikian terjadi kebalikan arah transpor kolesterol perifer menuju ke hati untuk dikatabolisasi. Aktivitas ini mungkin berperan sebagai sifat aterogenik.

2.4 Transpor Lipid