Sel Th17 dan sitokin interleukin-17 pada psoriasis vulgaris

II.4 Imunopatogenesis Sel Th17 pada Psoriasis vulgaris

Tahun 1986, Mosmann dan Coffman memperkenalkan konsep kelompok sel T helper Th yang dibedakan berdasarkan jenis sitokin yang diproduksi saat sel tersebut distimulasi dan kemudian berdiferensiasi. Kelompok sel Th tersebut adalah sel Th1 dan sel Th2. Sel Th1 memproduksi Interferon- γ dalam jumlah yang besar, menginduksi reaksi hipersensitivitas lambat, mengaktivasi makrofag, dan penting dalam mekanisme pertahanan terhadap patogen intraseluler. Sel Th2 terutama memproduksi IL-4, IL-5 dan IL-13 dan penting dalam menginduksi produksi imonoglobulin IgE, merekrut netrofil ke lokasi inflamasi, dan penting dalam mekanisme pertahanan terhadap infeksi parasit. Pada tahun 2005 telah ditemukan kelompok sel Th yang berbeda dari kedua kelompok sel Th sebelumnya yang disebut sel Th17. Mekanisme induksi dan fungsi efektor dari sel Th17 belum sepenuhnya dipahami. Terminologi Th17 didasarkan atas produksi sitokin IL-17 yang merupakan sitokin utama sel Th17. 21,22 23,24

II.4.1 Sel Th17 dan sitokin interleukin-17 pada psoriasis vulgaris

Sel Th17 adalah suatu kelompok sel Thelper CD4+, yang pertama kali dideskripsikan oleh para ahli pada tahun 2005. Diferensiasi sel Tnaive menjadi sel Th17 memerlukan sitokin-sitokin lain meliputi TGF- β, IL-1β, IL-6, IL-21 dan IL-23. Ligasi dari sel Toll like receptor TLR-3, TLR4 ataupun TLR9 dapat menginduksi sekresi TGF- β dan IL-6 yang selanjutnya mendukung diferensiasi sel Tnaive menjadi sel Th17. TGF- β dapat mencegah diferensiasi sel Th1 dan sel Universitas Sumatera Utara Th2 dengan menekan ekspresi STAT4 dan GATA-3, sehingga mengijinkan terjadinya diferensiasi sel Th17. TGF- β dan IL-6 berperan dalam promotor ekspresi IL-21R dan IL- 23R melalui suatu mekanisme yang melibatkan RORγT. Selanjutnya, ekspresi IL-21 oleh sel Th17 berperan sebagai promotor diferensiasi sel Th17, sementara peningkatan ekspresi IL-23R yang berasal dari aktivasi sel T dan perkembangan sel Th17 mengijinkan sinyal IL-23 untuk memelihara aktivitas Th17. Sitokin IL-12 mempunyai sub unit p35 dan p40. Protein lainnya yaitu p19 bergabung dengan sub unit p40 untuk membentuk IL-23, sehingga IL-12 dan IL- 23 berbagi sub unit yang sama yaitu p40, namun masing-masing memiliki sub unit sendiri yaitu p35 untuk IL-12 dan p19 untuk IL-23 25,26 Penelitian laboratorium sebelumnya telah membuktikan bahwa sel Th17 bersifat antagonis terhadap sel T regulator. Sel T regulator adalah kelompok sel T yang berperan untuk mengatur respon imun sehingga dapat memelihara toleransi terhadap self antigen. Penekanan terhadap fungsi sel T regulator dapat memicu terjadinya penyakit-penyakit autoimun. 8,27 Sitokin IL-17 merupakan sitokin yang diproduksi oleh sel Th17. Gen yang mengkode IL-17 ditemukan pada tahun 1993 pada limfosit T tikus. Reseptor terhadap IL-17,yaitu IL-17RA diekspresikan pada sel epitel, sel T dan sel B, fibroblas dan sel monosit. Efek sitokin IL-17 pada inflamasi adalah perekrutan dan aktivasi netrofil, meningkatkan angiogenesis, aktivasi keratinosit untuk mengekspresikan granulocyte macrophage colony stimulating factor GMCSF, IL-6, komplemen, C-Reactive Protein CRP, dan molekul-molekul kemokin 28,29 Universitas Sumatera Utara CCL-20 dan molekul adhesi intraseluler ICAM-1 yang mana hal-hal tersebut merupakan kejadian yang dijumpai pada inflamasi psoriasis. Sitokin IL-17 juga meningkatkan ekspresi beberapa gen peptida anti mikroba seperti β-defensin yang merupakan anti mikroba yang terdapat di kulit. Molekul β-defensin juga memiliki efek kemotaktik dan dapat memperantarai perekrutan sel dendritik ke lokasi inflamasi. Keterlibatan jalur inflamasi sel Th17 dalam psoriasis mulai diteliti sejak ditemukannya keterlibatan jalur ini pada penyakit autoimun lain. Telah dilaporkan terdapat peningkatan ekspresi sitokin IL-17 pada pasien-pasien dengan penyakit autoimun seperti lupus eritematosus sistemik, sklerosis sistemik, sklerosis multipel, penyakit Addison dan penyakit Graves. 28-30 8,31 Peran sitokin IL-17 pada patogenesis psoriasis vulgaris juga mulai dipertimbangkan sejak ditemukan peningkatan ekspresi RORC, IL-6, IL- 1β dan IL-23 pada kulit psoriasis vulgaris dibandingkan dengan kulit dari individu sehat. Menurut Miossec dkk. 2009, respon sel Th17 yang tidak terkontrol dan produksi berlebihan dari sitokin IL-17 oleh sel T berhubungan dengan inflamasi kronis dan kondisi imunopatologis berat. 7,32 21 Sitokin IL-17 menstimulasi fibroblas, sel endotel, makrofag dan sel epitel untuk memproduksi mediator-mediator pro inflamasi seperti IL-1, IL-6, TNF- α, NOS-2, metalloprotease dan kemokin yang semuanya akan menginduksi inflamasi. Telah diketahui bahwa IL-23 terdiri dari sub unit p40 dan sub unit p19. Beberapa studi menunjukkan bahwa subunit p40 dan subunit p19 diekspresikan 21,33,34 Universitas Sumatera Utara dengan kadar tinggi pada monosit dan sel dendritik lesi kulit psoriasis. Sitokin IL- 23 berperan dalam proliferasi sel Th17. 7,35,36 Studi-studi sebelumnya melaporkan peningkatan kadar sitokin IL-17 pada penderita psoriasis vulgaris. Menurut Meier dan Sheth 2009, jalur Th17 berperan dalam menjaga kelangsungan proses inflamasi pada psoriasis. Proliferasi sel Th17CD4 + diinduksi oleh IL-23 yang disekresi oleh sel dendritik, yang kemudian mensekresi IL-17 yang memberi kontribusi pada peningkatan inflamasi dan proliferasi epidermis. 37 Almakhzangy dan Gaballa 2009 pada penelitiannya melaporkan adanya peran dari IL-17 baik lokal maupun sistemik dalam menimbulkan lesi psoriasis vulgaris. 5 Luo dkk. 2012 melaporkan peningkatan kadar sitokin IL-17 pada serum penderita psoriasis vulgaris yang dibandingkan dengan individu sehat. 38 Universitas Sumatera Utara

II.5 Kerangka Teori