commit to user
27
menstimulasi sel NK memproduksi sitokin inflamasi. Hviid, 2006; Hunt, 2005; Yan dan Fan, 2005
Gambar 2.4. Reseptor HLA-G Hunt et al., 2005
C. PERANAN HLA-G PADA PJT
Penyebab terjadi PJT salah satunya adalah adanya gangguan aliran darah uteroplasenta, yang sering tidak diketahui penyebabnya. Kondisi ini
dihubungkan dengan gangguan toleransi sistem imun maternal. Adanya gangguan toleransi sistem imun maternal ini akan berakibat pada gangguan
invasi tofoblas ke desidua, saat proses implantasi dan plasentasi sehingga terjadi gangguan invasi plasenta yang akan menyebabkan penurunan perfusi
uteroplasenta. Invasi trofoblas yang tidak adekuat inilah yang dapat menyebabkan PJT, karena pasokan aliran darah yang kurang sehingga
pasokan nutrisi dari ibu ke janin pun berkurang. HLA –G adalah salah satu hal yang akhir – akhir ini dianggap paling
berperan dalam proses toleransi imun maternal pada
materno-fetointerface
. HLA-G merupakan molekul MHC kelas Ib non klasik, bersifat monomorfik
commit to user
28
dan memiliki kemampuan menghambat aktifitas sel NK
Natural Killer
dan LGLs
Large Granular Lymphocytes
desidua. Secara umum, HLA-G merupakan imunosupresor. Kemampuannya untuk mengurangi fungsi
imunologis dari beberapa variasi sel hematopoetik berhubungan dengan keberhasilan implantasi.
Pada penelitian secara invitro, menunjukkan bahwa HLA-G dapat menghambat sel NK dan memediasi lisis sel T, melalui interaksi langsung
dengan reseptor ILT2, ILT4 dan KIR2DL4. HLA-G menghambat limfosit T melalui aktifasi dari jalur kematian sel
FasLFas
. Hal ini dibuktikan pada penelitian yang dilakukan oleh Contini et al 2005 bahwa peningkatan
Fas
dihubungkan dengan penurunan sitotoksis oleh sel T CD8+ dan sel NK. Le Rond et al 2006 melaporkan bahwa HLA-G menginduksi imunosupresif
pada sel T, tapi tidak termasuk sel T regulatori Treg CD4+ dan CD25+, pada penelitian ini pula berhasil diilustrasikan efek agregasi HLA-G pada
reseptor HLA-G Roussev dan Coulam, 2007; Hunt
et al.
, 2007. Pada penelitian lain, yang menggunakan fagosit mononuklear sebagai
target sel, didapatkan bukti bahwa HLA-G5 dan HLA-G6 melalui reseptor ILT4 dan ILT2 menstimulasi munculnya antiinflamasi sitokin, yaitu IL-10
dan menghambat munculnya TNF- α dan IL-6 yang merupakan sitokin
proinflamasi. Pada penelitian ini menggunakan fagosit mononuklear sebagai target sel karena sel tersebut selalu ada baik saat siklus uteri maupun saat
kehamilan. Hal ini sesuai dengan teori keseimbangan Th1 dan Th2. Respon Th1 disebut sebagai respon proinflamasi IFN-g, TNF-
α, IL-2, sedangkan
commit to user
29
respon Th2 disebut sebagai respon antiinflamasi IL-10, IL-3 dan IL-4. Sel - sel Th2 berperan utama untuk menstimulasi sel B untuk memproduksi
antibodi respon sistem imun humoral. Sehingga keberhasilan kehamilan dipengaruhi oleh profil sitokin Th2 ini, yang mana jika sitokin Th2 ini tidak
adekuat, mengakibatkan adanya kegagalan invasi dan remodeling arteri spiralis yang akan menimbulkan komplikasi kehamilan seperti PJT dan
preeklampsia. Pada penelitian yang menggunakan HLA-G dan rekombinan HLA-G
mengindikasikan bahwa bahwa protein ini meregulasi sistem imun melalui induksi terhadap sel T, APC dan sel NK. HLA-G menstimulasi produksi
TGF-B1 melalui aktivasi APC. HLA-G juga memodulasi pengeluaran sitokin dari sel mononuclear darah, selain itu HLA-G juga menekan aktifitas sel NK
dan menghambat sitotoksik yang dimediasi sel NK. HLA-G yang berikatan dengan reseptornya pada sel NK akan meningkatkan produksi sitokin
interferon-
g IFN-g, yang akan mendorong sel menjadi imunosupressif.
Ikatan antara fagosit mononuclear dengan HLA-G mampu meningkatkan jumlah
Vascular Endothelial Growth Factor
VEGF, sehingga terbentuk pembuluh – pembuluh darah baru pada plasenta.
Berdasarkan penelitian Fons et al. 2006 bahwa HLA-G1 yang berinteraksinya dengan CD 160 pada sel endotel mampu menghambat
angiogenesis melalui jalur apoptosis, serta mengurangi rolling dan adhesi sel NK aktif pada sel endotel. Sehingga HLA-G ini berfungsi untuk memodulasi
sekresi sitokin untuk menginduksi toleransi imun, mengontrol invasi trofoblas
commit to user
30
dan berkonstribusi dalam remodeling arteri spiralis untuk menunjang keberhasilan implantasi dan kehamilan Gambar 2.5 . Dengan demikian
apabila HLA-G ini kadarnya berkurang maka perfusi uteroplasenta menjadi berkurang dan fungsi – fungsi diatas tidak dapat tercapai, pada akhirnya akan
terjadi komplikasi kehamilan, salah satunya adalah PJT, yaitu janin kurang mendapat asupan nutrisi yang cukup untuk pertumbuhannya, yang
diakibatkan oleh perfusi yang kurang baik. Sehingga atas dasar inilah HLA-G sangat memegang peranan penting juga dalam PJT Hunt
et al.
, 2007.
Gambar 2.5.Invasi Trofoblas Craven,2000
commit to user
31
D. KERANGKA KONSEPTUAL