PERANAN HLA-G PADA PJT

commit to user 27 menstimulasi sel NK memproduksi sitokin inflamasi. Hviid, 2006; Hunt, 2005; Yan dan Fan, 2005 Gambar 2.4. Reseptor HLA-G Hunt et al., 2005

C. PERANAN HLA-G PADA PJT

Penyebab terjadi PJT salah satunya adalah adanya gangguan aliran darah uteroplasenta, yang sering tidak diketahui penyebabnya. Kondisi ini dihubungkan dengan gangguan toleransi sistem imun maternal. Adanya gangguan toleransi sistem imun maternal ini akan berakibat pada gangguan invasi tofoblas ke desidua, saat proses implantasi dan plasentasi sehingga terjadi gangguan invasi plasenta yang akan menyebabkan penurunan perfusi uteroplasenta. Invasi trofoblas yang tidak adekuat inilah yang dapat menyebabkan PJT, karena pasokan aliran darah yang kurang sehingga pasokan nutrisi dari ibu ke janin pun berkurang. HLA –G adalah salah satu hal yang akhir – akhir ini dianggap paling berperan dalam proses toleransi imun maternal pada materno-fetointerface . HLA-G merupakan molekul MHC kelas Ib non klasik, bersifat monomorfik commit to user 28 dan memiliki kemampuan menghambat aktifitas sel NK Natural Killer dan LGLs Large Granular Lymphocytes desidua. Secara umum, HLA-G merupakan imunosupresor. Kemampuannya untuk mengurangi fungsi imunologis dari beberapa variasi sel hematopoetik berhubungan dengan keberhasilan implantasi. Pada penelitian secara invitro, menunjukkan bahwa HLA-G dapat menghambat sel NK dan memediasi lisis sel T, melalui interaksi langsung dengan reseptor ILT2, ILT4 dan KIR2DL4. HLA-G menghambat limfosit T melalui aktifasi dari jalur kematian sel FasLFas . Hal ini dibuktikan pada penelitian yang dilakukan oleh Contini et al 2005 bahwa peningkatan Fas dihubungkan dengan penurunan sitotoksis oleh sel T CD8+ dan sel NK. Le Rond et al 2006 melaporkan bahwa HLA-G menginduksi imunosupresif pada sel T, tapi tidak termasuk sel T regulatori Treg CD4+ dan CD25+, pada penelitian ini pula berhasil diilustrasikan efek agregasi HLA-G pada reseptor HLA-G Roussev dan Coulam, 2007; Hunt et al. , 2007. Pada penelitian lain, yang menggunakan fagosit mononuklear sebagai target sel, didapatkan bukti bahwa HLA-G5 dan HLA-G6 melalui reseptor ILT4 dan ILT2 menstimulasi munculnya antiinflamasi sitokin, yaitu IL-10 dan menghambat munculnya TNF- α dan IL-6 yang merupakan sitokin proinflamasi. Pada penelitian ini menggunakan fagosit mononuklear sebagai target sel karena sel tersebut selalu ada baik saat siklus uteri maupun saat kehamilan. Hal ini sesuai dengan teori keseimbangan Th1 dan Th2. Respon Th1 disebut sebagai respon proinflamasi IFN-g, TNF- α, IL-2, sedangkan commit to user 29 respon Th2 disebut sebagai respon antiinflamasi IL-10, IL-3 dan IL-4. Sel - sel Th2 berperan utama untuk menstimulasi sel B untuk memproduksi antibodi respon sistem imun humoral. Sehingga keberhasilan kehamilan dipengaruhi oleh profil sitokin Th2 ini, yang mana jika sitokin Th2 ini tidak adekuat, mengakibatkan adanya kegagalan invasi dan remodeling arteri spiralis yang akan menimbulkan komplikasi kehamilan seperti PJT dan preeklampsia. Pada penelitian yang menggunakan HLA-G dan rekombinan HLA-G mengindikasikan bahwa bahwa protein ini meregulasi sistem imun melalui induksi terhadap sel T, APC dan sel NK. HLA-G menstimulasi produksi TGF-B1 melalui aktivasi APC. HLA-G juga memodulasi pengeluaran sitokin dari sel mononuclear darah, selain itu HLA-G juga menekan aktifitas sel NK dan menghambat sitotoksik yang dimediasi sel NK. HLA-G yang berikatan dengan reseptornya pada sel NK akan meningkatkan produksi sitokin interferon- g IFN-g, yang akan mendorong sel menjadi imunosupressif. Ikatan antara fagosit mononuclear dengan HLA-G mampu meningkatkan jumlah Vascular Endothelial Growth Factor VEGF, sehingga terbentuk pembuluh – pembuluh darah baru pada plasenta. Berdasarkan penelitian Fons et al. 2006 bahwa HLA-G1 yang berinteraksinya dengan CD 160 pada sel endotel mampu menghambat angiogenesis melalui jalur apoptosis, serta mengurangi rolling dan adhesi sel NK aktif pada sel endotel. Sehingga HLA-G ini berfungsi untuk memodulasi sekresi sitokin untuk menginduksi toleransi imun, mengontrol invasi trofoblas commit to user 30 dan berkonstribusi dalam remodeling arteri spiralis untuk menunjang keberhasilan implantasi dan kehamilan Gambar 2.5 . Dengan demikian apabila HLA-G ini kadarnya berkurang maka perfusi uteroplasenta menjadi berkurang dan fungsi – fungsi diatas tidak dapat tercapai, pada akhirnya akan terjadi komplikasi kehamilan, salah satunya adalah PJT, yaitu janin kurang mendapat asupan nutrisi yang cukup untuk pertumbuhannya, yang diakibatkan oleh perfusi yang kurang baik. Sehingga atas dasar inilah HLA-G sangat memegang peranan penting juga dalam PJT Hunt et al. , 2007. Gambar 2.5.Invasi Trofoblas Craven,2000 commit to user 31

D. KERANGKA KONSEPTUAL