Peranan Heparin TINJAUAN PUSTAKA

2.4. Peranan Heparin

Heparin merupakan campuran mukopolisakarida sulfat yang heterogen terdiri dari D-glucosamine-L-iduronic acid dan D-glucosamine-D-glucuronic acid. Berikatan dengan permukaan sel endotel dan beragam protein plasma. Aktifitas biologiknya bergantung pada antithrombin AT, merupakan antikoagulan endogen. Antithrombin menginhibisi protease faktor pembekuan seperti thrombin IIa, IXa, Xa, XIa dan XIIa dengan membentuk kompleks yang stabil. Thrombin dan faktor Xa paling sensitif terhadap inhibisi oleh kompleks Heparin-AT dan thrombin sepuluh kali lebih sensitif dibanding faktor Xa. Heparin berfungsi sebagai kofaktor pada reaksi antithrombin-protease. Ketika kompleks antithrombin-protease terbentuk, heparin akan lepas dan mencari antithrombin lain untuk berikatan 38,39 . Heparin tidak terfraksinasi unfractionated heparin UFH memiliki berat molekul 5000 – 30.000 Da. Heparin dengan berat molekul besar memiliki afinitas yang tinggi untuk berikatan dengan antithrombin dan menginhibisi keseluruhan tiga faktor, khususnya thrombin dan faktor Xa. Hanya sepertiga dari dosis yang diberikan nantinya akan berikatan kuat dengan antithrombin, sedang dua pertiga sisanya memiliki affinitas yang rendah 38,39,40 . Diindikasikan untuk pencegahan dan terapi trombosis vena. Pada terapi trombosis vena diberi bersama warfarin selama 5-7 hari pertama Faizal Drissa Hasibuan : Pengaruh Pemberian Heparin Selama 7 Hari Terhadap Status Hiperkoagulasi Penderita Ulkus Kaki Diabetik, 2009 USU Repository © 2008 yang kemudian dilanjutkan dengan warfarin saja selama minimum 3-6 bulan. Kontraindikasi bagi pasien dengan Heparin Induced Thrombocytopenia HIT, hipersensitif terhadap heparin, perdarahan aktif atau intrakranial, hipertensi berat, tuberkulosis aktif, abortus mengancam, ulkus di saluran cerna, penyakit hati atau ginjal tahap lanjut 38,39,40 . Pemberian UFH melalui intravena atau subkutan. Dosis terapeutik dengan inisial sebesar 80-100 unitkgBB secara bolus yang dilanjutkan dengan infus kontinyu 15-22 unitkgBBjam dengan target aPTT 2-2,5 kali nilai kontrol. Untuk profilaksis diberi dosis 5000 unit setiap 8-12 jam secara subkutan. Heparin tidak boleh diberi secara intra muskular karena dapat menimbulkan hematoma di daerah suntikan 38,39,40 . Efek samping yang dapat timbul berupa perdarahan, reaksi alergi, heparin-induced thrombocytopenia HIT, osteoporosis dan fraktur spontan pada pemakaian jangka lama. Perhatian khusus pada HIT, akan terjadi pada 1-4 pada pasien yang diberi UFH selama lebih tujuh hari. Ditandai dengan penurunan trombosit dibawah normal atau 50 dari trombosit awal yang disertai manifestasi trombosis. Penanganannya penghentian HIT dan pemberian inhibitor thrombin direk seperti Hirudin atau Argratroban 39,40,41 . Monitoring efek terapi heparin melalui pemeriksaan activated Partial Thromboplastin Time aPTT yang menggambarkan efek inhibisi heparin terhadap trombin, faktor Xa dan faktor IXa. Nilainya 2-2,5 kali kontrol atau 60-90 detik. Pemeriksaan INR juga dijadikan sebagai Faizal Drissa Hasibuan : Pengaruh Pemberian Heparin Selama 7 Hari Terhadap Status Hiperkoagulasi Penderita Ulkus Kaki Diabetik, 2009 USU Repository © 2008 parameter terapi dengan batas INR 2-3. Bila telah melewati batas nilai tersebut heparin dihentikan atau dosis dikurangi 38,39 . Gambar 1. Struktur molekul Unfractionated Heparin 39 Beberapa penelitian yang berkenaan dengan Heparin : 1. King dkk 2007 mendapatkan bahwa pemberian UFH 5000 U subkutan yang diberi tiga kali sehari lebih efektif dibanding pemberian dua kali sehari dalam profilaksis tromboemboli vena pasien rawatan non bedah. Dijumpai penurunan kejadian emboli paru dan trombosis vena dalam DVT pada pemberian tiga kali sehari, sementara resiko perdarahan lebih besar pada pemberian tersebut 10 . 2. Pemberian UFH dosis 12500 U subkutan dua kali sehari menurunkan resiko trombosis mural pada infark miokard dibanding pemberian 5000 U. Sedangkan pada penelitian International Study of Infarct Survival ISIS-3 didapatkan pemberian UFH intravena dosis inisial 5000 U bolus yang dilanjut 1000-1200 Ujam setelah pemberian streptokinase tidak lebih superior dibanding pemberian UFH 12500 subkutan dua kali sehari dalam hal mortalitas, perdarahan, atau reoklusi arteri 39 . Faizal Drissa Hasibuan : Pengaruh Pemberian Heparin Selama 7 Hari Terhadap Status Hiperkoagulasi Penderita Ulkus Kaki Diabetik, 2009 USU Repository © 2008 3. Prandoni dkk 2004 meneliti pemberian Heparin tidak terfraksinasi Unfractionated Heparin UFH subkutan dibandingkan dengan Low Molecular Weight Heparin LMWH pada penanganan Tromboemboli Vena. Pemberian subkutan didahului pemberian intravena UFH, dimana dosis yang diberikan disesuaikan berdasar berat badan. Berat badan kurang dari 50 kg diberi dosis 4000 U intravena dilanjutkan 12500 U subkutan, 50-70 kg diberi dosis intra vena 5000 U dan 15000 U subkutan, lebih 70 kg dosis 6000 U intravena dan 17500 U subkutan. Pemberian dilakukan selama minimal 5 hari atau target INR 2-3 atau nilai aPTT 50-90 detik. Dilaporkan efektifitas dan keamanan dari UFH sama dengan LMWH 40 . 4. Dolovich dkk 2000, mendapatkan bahwa pemberian UFH selama 5- 10 hari tidak berbeda signifikan dalam pencegahan timbulnya tromboemboli vena berulang dibanding pemberian LMWH. Demikian juga resiko emboli paru, perdarahan dan kejadian trombositopenia tidak berbeda signifikan diantara keduanya 41 . 5. Kalani dkk 2003, melaporkan penggunaan Dalteparin golongan LMWH pada penderita ulkus kaki diabetik. Pemberian 5000 U Dalteparin sekali sehari sampai ulkus kembali normal atau maksimum enam bulan dapat mengurangi kejadian amputasi dan perbaikan area ulkus yang lebih baik dibanding kelompok plasebo. Sementara parameter koagulasi Plasminogen activator inhibitor 1 PAI-1 dan fibrinogen tidak berbeda bermakna dengan kelompok plasebo 9,43 . Faizal Drissa Hasibuan : Pengaruh Pemberian Heparin Selama 7 Hari Terhadap Status Hiperkoagulasi Penderita Ulkus Kaki Diabetik, 2009 USU Repository © 2008 Pada gambar 2 terlihat skema sistem koagulasi dan fibrinolisis. Gambar 2. Skema sistem koagulasi dan fibrinolisis 33 . Pada gambar 2 terlihat mekanisme kerja Heparin lingkaran pada sistem koagulasi dan fibrinolisis. Faizal Drissa Hasibuan : Pengaruh Pemberian Heparin Selama 7 Hari Terhadap Status Hiperkoagulasi Penderita Ulkus Kaki Diabetik, 2009 USU Repository © 2008 Gambar 2. Mekanisme kerja Heparin pada sistem koagulasi dan fibrinolisis 33 . 2.5. Pemeriksaan penyaring hemostasis Adanya gangguan hemostasis dapat diketahui dengan melakukan beberapa pemeriksaan laborotorium yang dapat mengevaluasi aktivitas koagulasi dan aktivitas fibrinolisis. Pemeriksaan yang secara rutin dapat Faizal Drissa Hasibuan : Pengaruh Pemberian Heparin Selama 7 Hari Terhadap Status Hiperkoagulasi Penderita Ulkus Kaki Diabetik, 2009 USU Repository © 2008 dilakukan antara lain : plasma prothrombin time, activated partial thromboplastin time, thrombine time dan kadar D-Dimer 6,50 . Masa prothrombin plasma PT digunakan untuk menguji pembekuan darah melalui jalur ekstrinsik dan jalur bersama yang melibatkan faktor pembekuan VII, X, V, protrombin dan fibrinogen. Pemeriksaan ini adalah mengukur lamanya terbentuk bekuan bila ke dalam plasma yang diinkubasi pada suhu 37 o ditambahkan reagan tromboplastin jaringan dan kalsium. Nilai normal dari pemeriksaan ini berkisar antara 10-14 detik 6,50 . Masa thromboplastin parsial teraktivasi apTT digunakan untuk menguji pembekuan darah melalui jalur intrinsik dan jalur bersama yang melibatkan faktor XII, prekalikrein, kininogen, faktor XI, IX, VIII, X, V, protrombin dan fibrinogen. Prinsip pemeriksaan ini adalah mengukur lama terbentuknya bekuan bila kedalam plasma ditambahkan reagen tromboplastin parsial dan aktivator serta ion kalsium pada suhu 37 o C. Reagen tromboplastin parsial adalah fosfolipid sebagai pengganti PF-3. Nilai normal dari pemeriksaan in berkisar antara 30 – 40 detik 6,50 . Masa trombin digunakan untuk menguji perubahan fibrinogen menjadi fibrin. Prinsip pemeriksaan ini adalah mengukur lama terbentuk nya bekuan pada suhu 37 o C bila ke dalam plasma ditambahkan reagen trombin. Nilai normal dari pemeriksaan ini berkisar antara 14 – 16 detik 6,50 . Faizal Drissa Hasibuan : Pengaruh Pemberian Heparin Selama 7 Hari Terhadap Status Hiperkoagulasi Penderita Ulkus Kaki Diabetik, 2009 USU Repository © 2008 D-Dimer merupakan suatu protein yang dilepaskan kedalam sirkulasi selama proses penghancuran bekuan fibrin. D-Dimer digunakan untuk mendeteksi cross linked fibrin dari fragmen protein yang dihasilkan oleh aktivitas proteolitik plasmin terhadap fibrin atau fibrinogen. Kadar D- dimer normal 500 ngdl 6. Meningkatnya kadar D-dimer berhubungan dengan meningkatnya aktivitas sistem koagulasi dan akktivitas fibrinolisis 6,50 . Sebelum terapi trombolitik diberikan maka harus diperiksa jumlah trombosit, serta data awal tes hemostasis antara lain seperti aPTT, Trombin Time, Fibrinogen plasma, FDPD dimer dll. Pada saat berlangsungnya terapi maka semua tes hemostasis akan mengalami pemanjangan. Hal ini mencerminkan terjadinya hiperplasminemia disertai penurunan fibrinogen dan adanya FDP 52,53 . Faizal Drissa Hasibuan : Pengaruh Pemberian Heparin Selama 7 Hari Terhadap Status Hiperkoagulasi Penderita Ulkus Kaki Diabetik, 2009 USU Repository © 2008

BAB III PENELITIAN SENDIRI