Pengaruh Pemberian Lumbrokinase Selama 7 Hari Terhadap Status Hiperkoagulasi Penderita Ulkus Kaki Diabetik

(1)

PENGARUH PEMBERIAN LUMBROKINASE SELAMA 7 HARI TERHADAP STATUS HIPERKOAGULASI PENDERITA ULKUS KAKI

DIABETIK

BAGIAN / SMF ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN USU / RS H ADAM MALIK MEDAN

DESEMBER 2008 – MEI 2009

TESIS

OLEH IMELDA REY

DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA RSUP H ADAM MALIK / RSUD DR PIRNGADI

MEDAN 2009

Imelda Rey : Pengaruh Pemberian Lumbrokinase Selama 7 Hari Terhadap Status Hiperkoagulasi Penderita Ulkus Kaki Diabetik, 2009

(2)

DIAJUKAN DAN DIPERTAHANKAN DIDEPAN SIDANG LENGKAP DEWAN PENILAI BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA DAN DITERIMA SEBAGAI SALAH SATU SYARAT UNTUK MENDAPATKAN

KEAHLIAN DALAM BIDANG PENYAKIT DALAM

Pembimbing Tesis

( Dr. Dairion Gatot, SpPD) & (Dr. Dharma Lindarto, SpPD KEMD)

Disahkan oleh :

Ketua Departemen Ketua Program Studi PPDS Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran USU Kedokteran USU

(3)

DEWAN PENILAI

1. Prof .dr. OK. Moehad Sjah, SpPD-KR 2. Prof. dr. Gontar A. Siregar, SpPD-KGEH 3. Prof. dr. Harris Hasan,SpPD-SpJP(K) 4. Dr. Betthin Marpaung, SpPD-KGEH 5. Dr. Salli Roseffi Nst, SpPD-KGH 6. Dr. Leonardo B. Dairi,SpPD-KGEH

(4)

KATA PENGANTAR

Puji dan syukur penulis panjatkan ke hadirat Allah SWT yang telah memberikan kekuatan dan rahmatNya, sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis ini yang berjudul : PENGARUH PEMBERIAN LUMBROKINASE SELAMA 7 HARI TERHADAP STATUS HIPERKOAGULASI PENDERITA ULKUS KAKI DIABETIK, yang merupakan persyaratan dalam menyelesaikan pendidikan dokter ahli dibidang Ilmu Penyakit Dalam pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan.

Dengan selesainya karya tulis ini, maka penulis ingin menyampaikan terima kasih dan rasa hormat serta penghargaan yang setinggi-tingginya kepada: 1. Dr Salli R Nasution, SpPD-KGH, selaku Kepala Departemen Ilmu

Penyakit Dalam FK USU/ RSUP H. Adam Malik Medan yang telah memberikan kemudahan dan perhatian yang besar terhadap pendidikan penulis.

2. Dr Zulhelmi Bustami, SpPD-KGH dan Dr Dharma Lindarto, SpPD-KEMD sebagai ketua dan sekretaris program studi Ilmu Penyakit Dalam yang dengan sungguh-sungguh telah membantu dan membentuk penulis menjadi ahli penyakit dalam yang berilmu, handal dan berbudi luhur. 3. Khusus mengenai karya tulis ini, penulis mengucapkan terima kasih yang

sebesar-besarnya kepada Dr. H. Dairion Gatot, SpPD selaku kepala Divisi Hematologi dan Onkologi Medik Departemen Ilmu Penyakit Dalam dan sebagai pembimbing tesis serta kepada Dr. Dharma Lindarto, SpPD KEMD sebagai pembimbing tesis yang penulis rasakan benar-benar dengan tulus membantu penulis menyelesaikan penelitian dan karya tulis ini, hanya doa yang dapat penulis berikan kiranya berkat berlimpah dari Yang Maha Kuasa selalu beserta mereka dan keluarga.

(5)

3. Seluruh staf Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU/RSUD Dr Pirngadi/ RSUP H. Adam Malik Medan : Prof Dr Harun Rasyid Lubis, SpPD-KGH, Prof Dr T Renardi Haroen SpPD-KKV, MPH, Prof Dr Bachtiar Fanani Lubis, KHOM, Prof Dr Habibah Hanum, KPsi, Prof Dr OK Moehad Sjah, KR, Prof Dr Azhar Tanjung, SpPD-KP-KAI-SpMK, Prof Dr Pengarapen Tarigan, SpPD-KGEH, Prof Dr Lukman Hakim Zain, KGEH, Prof Dr M Yusuf Nasution, KGH, Prof Dr Sutomo Kasiman KKV, Prof Dr Azmi S Kar, SpPD-KHOM, Prof Dr Gontar A Siregar, SpPD-KGEH, Prof Dr Harris Hasan, SpPD-SpJP(K), Dr Nur Aisyah SpPD-KEMD, Dr A Adin St Bagindo KKV, Dr Lufti Latief, KKV, Dr Betthin Marpaung, SpPD-KGEH, Dr Syafii Piliang, SpPD-KEMD, Dr T Bachtiar Panjaitan, SpPD, Dr Abiran Nababan, SpPD-KGEH, Dr Sri M Sutadi SpPD-KGEH, Dr Mabel Sihombing, SpPD-KGEH, Dr Salli R Nasution SpPD-KGH, Dr Juwita Sembiring, SpPD-KGEH, Dr Leonardo B Dairi, SpPD-KGEH, Dr Alwinsyah Abidin, SpPD, Dr Abdurrahim Rasyid Lubis, SpPD-KGH, Dr Mardianto, SpPD ,Dr Umar Zein SpPD-KPTI-DTM&H-MHA, Dr Yosia Ginting, SpPD-KPTI, Dr Refli Hasan SpPD-SpJP (FIHA)(K), Dr EN Keliat SpPD-KP, Dr Blondina Marpaung SpPD-KR, yang merupakan guru-guru penulis yang telah banyak memberikan arahan dan petunjuk kepada penulis selama mengikuti pendidikan.

4. Dr Armon Rahimi, SpPD, Dr Heriyanto Yoesoef SpPD, , Dr Daud Ginting SpPD, Dr Tambar Kembaren SpPD, Dr Saut Marpaung SpPD, , Dr Zuhrial SpPD, Dr Dasril Efendi SpPD, Dr Ilhamd SpPD, Dr Calvin Damanik, SpPD, Dr Zainal Safri, SpPD, Dr Rahmat Isnanta, SpPD, Dr Santi Safril, SpPD, Dr Soegiarto Gani SpPD, Dr Franciscus Ginting, SpPD, Dr Savita Handayani, SpPD, Dr. Hariyani Adin, SpPD, Dr. Endang,

(6)

SpPD, Dr. Deske Muhadi, SpPD, sebagai dokter kepala ruangan/ senior yang telah amat banyak membimbing saya selama mengikuti pendidikan ini.

5. Rektor Universitas Sumatera Utara dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan izin dan menerima saya, sehingga dapat mengikuti pendidikan keahlian ini.

6. Direktur RSUP H Adam Malik Medan, RSUD Dr Pirngadi Medan dan Direktur RS Tembakau Deli Medan yang telah memberikan begitu banyak kemudahan dan izin dalam menggunakan fasilitas dan sarana Rumah Sakit untuk menunjang pendidikan keahlian ini.

7. Direktur RSUD Tanjung Pura yang telah memberikan kesempatan dan bimbingan kepada saya selama ditugaskan sebagai Konsultan Penyakit Dalam di RSUD Tanjung Pura dalam rangka pendidikan ini.

8. Kepada Drs Abdul Jalil Amri Arma, MKes yang telah memberikan bantuan yang tulus kepada penulis khususnya dalam metodologi penelitian ini.

9. Para sejawat PPDS-Interna, Paramedis dan seluruh karyawan/ti bagian Penyakit Dalam RSUD. Dr. Pirngadi dan RSUP. H. Adam Malik Medan : Lely Husna, Syafruddin Abdullah, Yanti, Theresia, Fitri ,Ita, Wanti, Sari, Tika dan Deni yang telah banyak membantu dan bekerjasama dengan baik selama ini.

10. Para penderita rawat inap dan rawat jalan di SMF/Departemen Ilmu Penyakit Dalam RSUD. Dr. Pirngadi dan RSUP. H. Adam Malik Medan, karena tanpa mereka mustahil penulis dapat menyelesaikan pendidikan ini.

11. Khusus buat para senior yang sangat membantu penelitian ini Dr Suhartono, SpPD, Dr Erwin Sopacua, SpPD, Dr Rismauli DS, SpPD,

(7)

Dr.Corry C Silaen, SpPD, Dr Lili Syarief SpPD, dan teman-teman penulis Dr Delvi Naibaho, SpPD, Dr Lina, SpPD, Dr Irwin, SpPD, Dr Zulfan, SpPD, Dr DH Parhusip, SpPD, Dr Bistok, SpPD yang memberi bantuan, dorongan dan pengorbanan selama menjalani pendidikan sehingga terjalin rasa persaudaraan yang erat.

12. Kepada kedua orang tua saya Dr Rustam Effendi Ys, SpPD dan Dr Chairul Rahmah, SpPK yang saya kasihi, tiada kata-kata yang paling tepat untuk mengungkapkan perasaan hati, rasa terimakasih atas segala jasa-jasa yang tiada mungkin terucapkan dan terbalaskan.

13. Kepada saudara sekandungku sekalian yang telah banyak membantu, memberi semangat dan dorongan selama pendidikan, terimakasihku yang tak terhingga untuk segalanya. .

Khusus untuk suamiku tercinta Dr Syafrizal Nasution, SpPD terimakasih saya ucapkan atas kesabaran, keikhlasan, dukungan dan pengorbanan selama ini, semoga dapat memberi kebahagiaan dan kesejahteraan bagi kita. Dan untuk anakku Astrid Beauty Clarissa Nasution semoga apa yang kita jalani selama ini dapat menjadi pendorong untuk mencapai cita-cita yang lebih baik lagi .

Sebenarnya masih banyak lagi kata ucapan terima kasih yang ingin penulis sampaikan kepada berbagai pihak yang tidaklah mungkin disebutkan satu persatu, dan pada kesempatan ini izinkanlah penulis menyampaikan rasa terimakasih yang setulusnya secara menyeluruh kepada semua pihak.

Akhirnya izinkanlah penulis memohon maaf yang sebesar-besarnya kepada semua pihak atas semua kesalahan dan kekurangan penulis selama mengikuti pendidikan ini, semoga segala bantuan, dorongan , bimbingan dan

(8)

petunjuk yang telah diberikan kepada penulis selama mengikuti pendidikan kiranya mendapat balasan dari Allah SWT . Amin ya Rabbal Alamin.

Medan, Juni 2009 Penulis,

(9)

Abstrak

Pengaruh Pemberian Lumbrokinase selama 7 Hari terhadap Status Hiperkoagulasi pada Penderita Ulkus Kaki Diabetik.

Imelda Rey, Dairion Gatot*, Dharma Lindarto**

*Divisi Hematologi-Onkologi Medik, **Divisi Endokrinologi Metabolik, Departemen Penyakit Dalam

Fakultas Kedokteran USU-RSUP H Adam Malik Medan Latar belakang

Ulkus kaki dan komplikasinya merupakan penyebab penting mortalitas dan morbiditas penderita diabetes. Secara umum Diabetes mellitus akan disertai dengan keadaan protrombotik yaitu perubahan-perubahan proses trombosis dan fibrinolisis.

Trombosis menjadi salah satu penyulit yang dapat meningkatkan angka morbiditas dan mortalitas dalam pengelolaan komplikasi ulkus kaki diabetik. Salah satu upaya untuk mengurangi kecacatan dan kematian akibat ulkus kaki diabetik dapat dilakukan dengan mencegah terjadinya trombosis melalui pemberian antikoagulan dan anti aggregasi trombosit.

Sampai saat ini penggunaan antikoagulan belum menjadi perhatian dalam penanganan ulkus kaki diabetik. Lumbrokinase dikatakan bekerja melalui efek trombolisis secara tidak langsung, efek trombolisis secara langsung, efek antikoagulasi dan sebagai antiplatelet. Untuk itu kami ingin mengetahui efektifitas dari Lumbrokinase dalam penanganan hiperkoagulasi pada ulkus kaki diabetik. Tujuan

Untuk mengetahui adanya perubahan status koagulasi pada penderita ulkus kaki diabetik setelah pemberian lumbrokinase dibandingkan dengan kontrol .

Metode

14 subjek penderita ulkus kaki diabetik dengan status hiperkoagulasi dilakukan uji klinis dengan mengukur parameter status koagulasi sebelum dan sesudah pemberian Lumbrokinase 250 mg (300.000U) 3x2 kapsul sehari selama 7 hari dan dibandingkan dengan 14 orang kontrol yang tidak mendapat Lumbrokinase. Hasil

Setelah 7 hari terapi didapatkan peningkatan rerata D dimer yang signifikan pada sujek dibandingkan kontrol (p=0,026), sementara rerata rasio PT,INR, rasio aPTT, rasio TT dan Fibrinogen tidak dijumpai perubahan yang bermakna.

Kesimpulan

Pemberian Lumbrokinase selama 7 hari didapatkan peningkatan rerata D dimer yang signifikan. Diperlukan penelitian lebih lanjut dengan jumlah sampel yang lebih banyak dan jangka waktu lebih lama untuk menilai efek Lumbrokinase sebagai trombolitik pada status hiperkoagulasi pada penderita ukus kaki diabetik

(10)

Abstract

The Effect of Lumbrokinase for 7 Days on Hipercoagulation Status in Patients with Diabetic Foot Ulcer

Imelda Rey, Dairion Gatot*, Dr. Dharma Lindarto**

*Hematology-Onkology Medic Division,**Endocrinology and Metabolic Division Internal Medicine Department

Medical Faculty of North Sumatera - Adam Malik Hospital Medan Background

Diabetic foot and its complication play roles in mortality and morbidity in diabetic patients. Thrombosis influence the impact in diabetic foot management. Diabetes will followed by prothrombotis state that change trhombolysis and fybrinolysis processes. One of therapy was by anticoagulant and anti platelet.

Anticoagulant still doesn’t have attention in diabetic foot ulcer management. Lumbrokinase plays role by indirect thrombolysis effect, direct thrombolysis effect, anticoagulation and as antiplatelet. Therefore we wanted to investigate the efffectiveness of Lumbrokinase in diabetic foot ulcer management.

Objective

To assess the change of hipercoagulation status in patients with diabetic foot ulcer after Lumbrokinase treatment compared with control

Method

We conduct clinical trial on 14 subjects diabetic foot ulcer patients with hipercoagulation status and measured coagulation status parameter after oral Lumbrokinase 250 mg (300.000U) 3x2 capsules a day for 7 days and compared with 14 controls.

Results

After 7 days therapy we had result increased of mean of D dimer (p=0,026), meanwhile there were no significant change in mean of PT ratio, INR, aPTT ratio, TT ratio and Fibrinogen.

Conclusion

Oral Lumbrokinase given for 7 days resulted increase of mean of D dimer . The farther investigation with bigger samples and longer duration are needed to assses the effect of Lumbrokinase as trombolytic in diabetic foot ulcer patients

(11)

D A F T A R I S I

Halaman

Kata pengantar ... i

Abstrak ...vi

Daftar isi ... viii

Daftar tabel dan gambar ... xi

Daftar singkatan ... xii

BAB I : P E N D A H U L U A N ... 1

BAB II : TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Hemostasis ... 4

2.2. Patofisiologi Trombosis ...8

2.3. Gangguan hemostasis pada Ulkus kaki diabetes ...10

2.4. Peranan Lumbrokinase... 12

2.5. Pemeriksaan penyaring hemostasis...16

BAB III : PENELITIAN SENDIRI 3.1. Latar Belakang... 19

3.2. Perumusan Masalah ... 21

3.3. Hipotesa ... 21

3.4. Tujuan Penelitian ... 21

3.5. Manfaat Penelitian ... ...21

3.6. Kerangka Konsepsional ... 22

3.7. Bahan dan Cara 3.7.1. Desain Penelitian ... 22

(12)

3.7.2. Definisi operasional ………..………. 22

3.7.2.1.DM tipe2 (Perkeni 2006)... ………22

3.7.2.2. Ulkus kaki diabetik …………..……….. 23

3.7.2.3. Kriteria ulkus kaki diabetik menurut Wagner ...23

3.7.2.4. Pemeriksaan penyaring hemostasis ……... 23

3.7.2.5. Hiperkoagulasi………23

3.7.3. Waktu dan Tempat Penelitian ………23

3.7.4. Populasi Terjangkau ………24

3.7.5. Kriteria Inklusi ………24

3.7.6. Kriteria Eksklusi ……….……24

3.7.7. Populasi dan Sampel ……… 24

3.7.8. Cara Penelitian ...25

3.7.9. Analisa Data ...25

3.7.10. Kerangka Operasional ...26

BAB IV : HASIL DAN PEMBAHASAN 4.1. Hasil Penelitian ...27

4.1.1. Karakteristik Subyek Penelitian ...27

4.1.2. Efek Terapi Lumbrokinase selama 7 hari... ... 29

4.1.3. Efek Samping ...31

4.2 . Pembahasan ...31

BAB V : KESIMPULAN DAN SARAN 5.1. K e s i m p u l a n ...37

(13)

BAB VI : DAFTAR PUSTAKA ... .38

LAMPIRAN 1. Master Tabel ...43

2. Lembaran Penjelasan Kepada Subyek...45

3. Formulir Persetujuan Penjelasan ...46

4. Form Data Peserta Penelitian...47

5. Persetujuan Komite Etik ... 49

(14)

DAFTAR TABEL

Tabel 1. Karakteristik Dasar Subyek Penelitian...28 Tabel 2. Data status koagulasi kedua kelompok sebelum dan

sesudah pemberian lumbrokinase selama 7 hari...29 Tabel 3. Data status koagulasi antara subjek dan kontrol setelah pemberian lumbrokinase...30

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Skema sistem koagulasi dan fibrinolisis...15 Gambar 2. Mekanisme Kerja Lumbrokinase pada sistem koagulasi dan fibrinolisis...16

(15)

DAFTAR SINGKATAN

PAI-1 : Plasminogen Activator Inhibitor -1

KPTT : kaolin partial thromboplastin time

PT : Prothrombine Time

ADP : Adenosine di phosphate

ATP : Adenosine tri phosphate

vWF : von Willebrand factor

HMWK : High Molecular Weight Kininogen

PK : Pre kallikrein

PF.3 : Platelet Factor 3

t-PA : tissue plasminogen aktivator (t-PA),

u-PA : urokinase plasminogen aktivator (u-PA)

FDP : Fibrinogen Degradation Product

Sicam-1 : soluble Intercellular Adhesion Molecule

TATcs : Thrombin Anti Thrombin complex

ABI : Ankle Brachial Index

PAD : Peripheral Arterial Disease

5-HT : 5 hydroxy tryptamine

aPTT : activated Partial Thromboplastin Time

TT : Thrombin Time

(16)

BAB I PENDAHULUAN

Diabetes sudah merupakan salah satu ancaman utama bagi kesehatan umat manusia pada abad 21. WHO membuat perkiraan bahwa pada tahun 2000 jumlah pengidap diabetes diatas umur 20 tahun berjumlah 150 juta orang dan dalam kurun waktu 25 tahun kemudian, tahun 2025, jumlah itu akan membengkak menjadi 300 juta orang. Kondisi di Indonesia, penelitian terakhir di Depok antara tahun 2001 dan 2005 didapatkan prevalensi DM Tipe 2 sebesar 14,7%, demikian juga di Makasar prevalensi diabetes tahun 2005 mencapai 12,5%. Menurut perkiraan WHO, Indonesia akan menempati peringkat kelima dunia dengan jumlah pengidap diabetes sebanyak 12,4 juta orang pada tahun 2025, naik 2 tingkat dibanding tahun 1995 (1).

Penyakit kaki seperti ulkus, infeksi dan gangren adalah penyebab utama rawat inap penderita diabetes, sekitar 15-20% dari 16 juta penduduk Amerika Serikat (2). Dari penderita diabetes di Amerika Serikat, diperkirakan bahwa 15% akan mengalami penyakit kaki diabetes, dimana insiden pertahun ulkus kaki 2-3%, dan 46% dari 162.000 penderita diabetes yang masuk rumah sakit disebabkan oleh ulkus kaki diabetik. Jumlah penyakit kaki diabetik ini memberi dampak klinis dan ekonomi yang signifikan (3).

Ulkus kaki dan komplikasinya merupakan penyebab penting mortalitas dan morbiditas penderita diabetes (4). Trombosis menjadi salah

(17)

satu penyulit yang meningkatkan angka morbiditas dan mortalitas dalam pengelolaan komplikasi ulkus kaki diabetik. Pembuluh darah pada daerah ekstremitas bawah bagian distal merupakan salah satu daerah yang sering mengalami trombosis pada penderita diabetes melitus. Terjadinya trombosis akan menganggu suplai darah ke daerah luka sehingga akan menghambat proses penyembuhan luka dan menyebabkan terjadinya gangren. Diabetes mellitus akan disertai dengan keadaan protrombotik yaitu perubahan-perubahan proses trombosis dan fibrinolisis. Kelainan ini disebabkan adanya resistensi insulin terutama yang terjadi pada pasien DM Tipe 2. Peningkatan fibrinogen serta aktivitas faktor VII dan

Plasminogen Activator Inhibitor (PAI) – 1 baik didalam plasma maupun

didalam plak aterosklerotik akan menyebabkan penurunan urokinase dan meningkatkan agregasi trombosit. Over ekspresi PAI-1 diduga terjadi akibat pengaruh langsung dari insulin dan proinsulin (5).

Salah satu upaya untuk mengurangi kecacatan dan kematian akibat ulkus kaki diabetik dapat dilakukan dengan mencegah terjadinya trombosis pada pembuluh darah yang memberikan suplai darah ke daerah luka. Keadaan Hiperkoagulasi sebagai faktor resiko yang mempermudah dan memperberat trombosis dapat diketahui melalui pemeriksaan laboratorium terhadap beberapa parameter fungsi hemostasis(6).Dengan mengetahui adanya keadaan Hiperkoagulasi maka dapat dilakukan upaya pencegahan dan pengobatan terhadap kemungkinan terjadinya trombosis melalui pemberian antikoagulan dan anti aggregasi trombosit (7).

(18)

Pada saat ini upaya untuk mencegah terjadinya trombosis dalam pengelolaan ulkus kaki diabetik dilakukan dengan pemberian anti agregasi trombosit seperti Aspirin, Clopidogrel dan Cilostazol (8). Sampai saat ini strategi untuk menangani keadaan hiperkoagulasi sebagai faktor resiko terhadap kejadian trombosis masih belum mendapat perhatian dalam upaya pengelolaan ulkus kaki diabetik.

Jin dkk, meneliti pemakaian lumbrokinase 3x2 kapsul sehari selama 28 hari pada pasien infark serebri. Dievaluasi status neurologi dan

kaolin partial thromboplastin time (KPTT), prothrombin time (PT),

fibrinogen , tissue plasminogen activator (t-PA) activity, plasminogen

activator inhibitor (PAI) activity,dan D dimer. Didapatkan hasil bahwa

lumbrokinase mempunyai efek menghambat jalur koagulasi intrinsik dan aktivasi fibrinolisis dengan cara peningkatan aktivitas tissue plasminogen activator (t-PA) (9). Untuk itu kami ingin meneliti penderita ulkus kaki diabetik yang telah mengalami status hiperkoagulasi, untuk melihat efektifitas Lumbrokinase terhadap perubahan status hiperkoagulasi melalui pemeriksaan hemostasis .

(19)

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Hemostasis

Hemostasis berasal dari kata haima (darah) dan stasis (berhenti), merupakan mekanisme tubuh untuk menghentikan secara spontan perdarahan akibat kerusakan sistem pembuluh darah. Ada beberapa komponen yang berperan dalam proses hemostasis yaitu endotel pembuluh darah, trombosit, protein pembekuan darah, protein antikoagulasi dan enzim fibrinolisis (10).

Pembuluh darah yang normal dilapisi oleh sel endotel. Sel endotel yang utuh bersifat antikoagulan dengan menghasilkan inhibitor trombosit (nitrogen oksida, prostasiklin, ADP-ase), inhibitor bekuan darah/lisis (trombomodulin, heparan, tissue plasminogen activator, urokinase plasminogen aktivator, inhibitor jalur faktor jaringan). Sel endotel ini dapat terkelupas oleh berbagai rangsangan seperti asidosis, hipoksia, endotoksin, oksidan, sitokin dan shear stress. Endotel pembuluh darah yang tidak utuh akan bersifat prokoagulan dengan menyebabkan vasokonstriksi lokal, menghasilkan faktor koagulasi (tromboplastin, faktor von Willebrand, aktivator dan inhibitor protein C, inhibitor aktivator plasminogen tipe 1), terbukanya jaringan ikat subendotel (serat kolagen, serat elastin dan membran basalis) yang menyebabkan aktivasi dan adhesi trombosit serta mengaktifkan faktor XI dan XII (11-13).

(20)

Trombosit dalam proses hemostasis berperan sebagai penambal kebocoran dalam sistem sirkulasi dengan membentuk sumbat trombosit pada daerah yang mengalami kerusakan. Agar dapat membentuk sumbat trombosit maka trombosit harus mengalami beberapa tahap reaksi yaitu aktivasi trombosit, adhesi trombosit pada daerah yang mengalami kerusakan, aggregasi trombosit dan reaksi degranulasi. Trombosit akan teraktivasi jika terpapar dengan berbagai protein prokoagulan yang dihasilkan oleh sel endotel yang rusak. Adhesi trombosit pada jaringan ikat subendotel terjadi melalui interaksi antara reseptor glikoprotein membran trombosit dengan protein subendotel terutama faktor von Willebrand (vWF) sedangkan aggregasi trombosit terjadi melalui interaksi antar reseptor trombosit dengan fibrinogen sebagai mediator. Degranulasi trombosit akan melepaskan berbagai senyawa yang terdapat dalam granul sitoplasma trombosit (serotonin, katekolamin, histamin, ADP, ATP, siklik AMP, ion kalsium dan kalium, faktor trombosit 3 dan 4, B-tromboglobulin, PDGF, plasminogen, fibrinogen, protein plasma, tromboksan A2). Senyawa-senyawa ini akan menstimulasi aktivasi dan aggregasi trombosit lebih lanjut hingga menghasilkan sumbat trombosit yang stabil, mengaktifkan membran fosfolipid dan memfasilitasi pembentukan komplek protein koagulasi yang terjadi secara berurutan (14).

Proses pembekuan darah terdiri dari serangkaian reaksi enzimatik yang melibatkan protein plasma yang disebut sebagai faktor pembekuan darah, fosfolipid dan ion kalsium. Faktor pembekuan beredar dalam darah sebagai prekursor yang akan diubah menjadi enzim bila diaktifkan. Enzim

(21)

ini akan mengubah prekursor selanjutnya untuk menjadi enzim. Jadi mula-mula faktor pembekuan darah bertindak sebagai substrat dan kemudian sebagai enzim. Proses pembekuan darah dimulai melalui dua jalur yaitu jalur intrinsik yang dicetuskan oleh adanya kontak faktor pembekuan dengan permukaan asing yang bermuatan negatif dan melibatkan F.XII, F.XI, F.IX, F.VIII, High Molecular Weight Kininogen (HMWK), Pre Kallikrein (PK), PF.3 dan ion kalsium, serta jalur ekstrinsik yang dicetuskan oleh tromboplastin jaringan dan melibatkan F.VII, ion kalsium. Kedua jalur ini kemudian akan bergabung menjadi jalur bersama yang melibatkan F.X, F.V, PF-3, protrombin dan fibrinogen. Rangkaian reaksi koagulasi ini akan membentuk trombin dan mengubah fibrinogen menjadi benang-benang fibrin yang tidak larut. Fibrin sebagai hasil akhir dari proses pembekuan darah akan menstabilkan sumbatan trombosit (10,15).

Pembekuan darah merupakan proses autokatalitik dimana sejumlah kecil enzim yang terbentuk pada tiap reaksi akan menimbulkan enzim dalam jumlah besar pada reaksi selanjutnya. Oleh karena itu perlu ada mekanisme kontrol untuk mencegah aktivasi dan pemakaian faktor pembekuan darah secara berlebihan yaitu melalui aliran darah, mekanisme pembersihan seluler dan inhibitor alamiah. Aliran darah akan menghilangkan dan mengencerkan faktor pembekuan darah yang aktif dari tempat luka yang selanjutnya faktor pembekuan darah yang aktif ini akan dibersihkan dari sirkulasi darah oleh hati. Dalam keadaan normal plasma darah mengandung sejumlah protein yang dapat menghambat enzim proteolitik yang disebut sebagai inhibitor seperti antitrombin, alfa 2

(22)

makroglobulin, alfa 1 antitripsin, C1 esterase inhibitor, protein C, protein S. Inhibitor ini berfungsi untuk membatasi reaksi koagulasi agar tidak berlangsung secara berlebihan sehingga pembentukan fibrin hanya terbatas disekitar daerah yang mengalami cedera. Antitrombin akan menghambat aktivitas trombin, F.XIIa, F.XIa, F.Xa, F.IXa, F.VIIa, plasmin dan kalikrein. Protein C yang diaktifkan oleh trombin dengan kofaktor trombomodulin akan memecah F.Va dan F.VIIIa menjadi bentuk yang tidak aktif dengan adanya kofaktor protein S. Alfa 1 antitripsin akan berperan dalam menginaktifkan trombin, F.XIa, kalikrein dan HMWK. C1 inhibitor akan menghambat komponen pertama dari sistem komplemen, F.XIIa, F.XIa dan kalikrein (14).

Untuk membatasi dan selanjutnya mengeliminasi bekuan darah maka sistem fibrinolisis mulai bekerja sesaat setelah terbentuknya bekuan fibrin. Deposisi fibrin akan merangsang aktivasi plasminogen menjadi plasmin oleh aktivator plasminogen seperti tissue plasminogen aktivator (t-PA), urokinase plasminogen aktivator (u-PA), F.XIIa dan kallikrein. Plasmin yang terbentuk akan memecah fibrinogen dan fibrin menjadi fibrinogen degradation product (FDP). Dengan proses ini fibrin yang tidak diperlukan dilarutkan sehingga hambatan terhadap aliran darah dapat dicegah. Untuk menghindari terjadinya aktivitas fibrinolisis yang berlebihan, tubuh mempunyai mekanisme kontrol berupa inhibitor aktivator plasminogen (PAI-1) yang akan menginaktivasi t-PA maupun u-PA, dan alfa 2 antiplasmin yang akan menetralkan aktivitas plasmin yang masuk ke sirkulasi (11).

(23)

Proses hemostasis yang berlangsung untuk memperbaiki kerusakan pada pembuluh darah dapat dibagi atas beberapa tahapan, yaitu hemostasis primer yang dimulai dengan aktivasi trombosit hingga terbentuknya sumbat trombosit (16).Hemostasis sekunder dimulai dengan aktivasi koagulasi hingga terbentuknya bekuan fibrin yang mengantikan sumbat trombosit. Hemostasis tertier dimulai dengan diaktifkannya sistem fibrinolisis hingga pembentukan kembali tempat yang luka setelah perdarahan berhenti (11,17).

2.2. Patofisiologi Trombosis

Trombosis adalah pembentukan suatu massa abnormal di dalam sistem peredaran darah yang berasal dari komponen-komponen darah. Trombosis terjadi karena adanya ketidakseimbangan antara faktor trombogenik dengan mekanisme proteksi sebagai akibat dari meningkatnya stimulus trombogenik atau penurunan mekanisme proteksi. Ada 3 hal yang menjadi penyebab timbulnya trombosis yaitu kelainan endotel pembuluh darah, perubahan aliran darah yang melambat/stasis dan perubahan daya beku darah/hiperkoagulasi (11,18,19) .

Sel endotel pembuluh darah yang utuh akan melepaskan berbagai senyawa yang bersifat antitrombotik untuk mencegah trombosit menempel pada permukaannya. Sifat non trombogenik ini akan hilang bila endotel mengalami kerusakan/terkelupas karena berkurangnya produksi senyawa antitrombotik dan meningkatnya produksi senyawa protrombotik. Berbagai senyawa protrombotik yang dilepaskan ini akan mengaktifkan sistem

(24)

pembekuan darah dan menyebabkan menurunnya aktifitas fibrinolisis sehingga meningkatkan kecenderungan untuk terjadi trombosis. Bila kerusakan endotel terjadi sekali dan dalam waktu singkat, maka lapisan endotel normal akan terbentuk kembali, proliferasi sel otot polos berkurang dan intima menjadi tipis kembali. Bila kerusakan endotel terjadi berulang-ulang dan berlangsung lama, maka proliferasi sel otot polos dan penumpukan jaringan ikat serta lipid berlangsung terus sehingga dinding arteri akan menebal dan terbentuk bercak aterosklerosis. Bila bercak aterosklerotik ini robek maka jaringan yang bersifat trombogenik akan terpapar dan terjadi pembentukan trombus (11, 18).

Aliran darah yang melambat bahkan stasis akan mengakibatkan gangguan pembersih faktor koagulasi aktif, mencegah bercampurnya faktor koagulasi aktif dengan penghambatnya, mencegah faktor koagulasi aktif dilarutkan oleh darah yang tidak aktif. Keadaan ini akan mengakibatkan terjadinya akumulasi faktor-faktor pembekuan yang aktif dan dapat merusak dinding pembuluh darah. Perubahan aliran darah ini dapat diakibatkan oleh imobilisasi, obstruksi vena dan meningkatnya viskositas darah (18,20) .

Dalam keadaan normal terdapat keseimbangan antara proses aktivasi dan inhibisi sistem pembekuan darah. Kecenderungan trombosis timbul bila aktivasi sistem pembekuan meningkat dan atau aktivitas inhibisi sistem pembekuan menurun. Menurut beberapa peneliti, darah penderita trombosis lebih cepat membeku dibandingkan orang normal dan pada penderita-penderita tersebut dijumpai peningkatan kadar berbagai

(25)

faktor pembekuan terutama fibrinogen, F.V, VII, VIII dan X. Menurut Schafer penyebab lain yang dapat menimbulkan kecenderungan trombosis yaitu defisiensi AT, defisiensi protein C, defisiensi protein S, disfibrinogenemia, defisiensi F.XII dan kelainan struktur plasminogen

(18,20,21)

2.3. Gangguan hemostasis pada Ulkus kaki diabetes

DM tipe 2, gangguan toleransi glukosa dan resistensi insulin berhubungan dengan peningkatan risiko trombosis. Delapan puluh persen kematian penderita DM tipe 2 berkaitan dengan trombosis (22) .

Keadaan hiperkoagulasi pada diabetes berhubungan dengan peningkatan produksi faktor jaringan, suatu prokoagulan poten oleh sel endotel dan VSMS, serta peningkatan faktor koagulasi plasma seperti faktor VII. Hiperglikemi juga berhubungan dengan penurunan kadar antikoagulan endogen seperti antitrombin dan protein C, gangguan fungsi fibrinolitik, dan peningkatan produksi PAI-1 (8,23,24).

Peningkatan PAI-1 baik di dalam plasma maupun di dalam plak aterosklerotik tidak hanya menghambat migrasi sel otot polos pembuluh darah, melainkan juga disertai penurunan ekspresi urokinase di dalam dinding pembuluh darah dan plak aterosklerotik (25) .

Hiperglikemia, hiperinsulinemia dan resistensi insulin telah terbukti dalam berbagai penelitian dapat menimbulkan perubahan terhadap berbagai komponen yang berperan pada faal hemostasis. Penderita diabetes dilaporkan memiliki trombosit yang hipersensitif terhadap

(26)

rangsangan agregasi (26), terjadi peningkatan dari kadar fibrinogen dan faktor von willebrand, meningkatnya aktivitas faktor VII dan faktor VIII, peningkatan kadar PAI-1, penurunan kadar tPA dan kadar PGI2 (8,21,27-31).

Terjadi juga peningkatan Tromboxan A4 dan B2 dan soluble Intercellular Adhesion Molecule (sICAM-1) dan kadar s-E-selectin (32). Penanda aktivasi koagulasi, seperti trombin-anti trombin kompleks (TATcs), dijumpai meningkat penderita DM tipe 2 (22).

Perubahan yang terjadi pada berbagai faktor tersebut menyebabkan peningkatan aktivitas koagulasi dan penurunan aktivitas fibrinolisis, sehingga penderita diabetes mengalami keadaan hiperkoagulasi dimana darah lebih mudah membeku atau mengalami trombosis dibandingkan dengan keadaan fisiologi normal (8,21,22,24,27) .

Kelainan tersebut terlihat pada peningkatan viskositas darah dan fibrinogen. Peningkatan viskositas darah dan fibrinogen berkorelasi dengan abnormalitas Ankle Brachial Index(ABI) pada pasien dengan Peripheral Arterial Disease (PAD), dan peningkatan fibrinogen dan produk degradasinya berhubungan dengan perkembangan dan komplikasi PAD

(23)

Salah satu manifestasi klinis yang terkait dengan keadaan hiperkoagulasi dan trombosis pada penderita diabetes melitus berupa gangren kaki diabetika. Banyak kasus kaki diabetik dengan manifestasi gangren harus berakhir dengan amputasi . Mardi dkk mendapatkan ulkus kaki diabetik sebanyak 28,4% dari penderita kaki diabetik yang menjalani perawatan di RSUD Koja Jakarta Utara dari tahun 1999 - 2004, dimana

(27)

sebanyak 72,1% diantaranya telah terjadi gangren (33). Sedangkan Tseng dalam survei yang dilakukan pada populasi kaki diabetes di Taiwan menemukan 26,9% ulkus kaki diabetik akhirnya berkembang menjadi gangren (34). Sekitar 50 - 70% amputasi pada ulkus kaki diabetik disebabkan oleh adanya gangren. Sebanyak 14,3% akan meninggal dalam setahun setelah mengalami amputasi, dan sebanyak 37% akan meninggal 3 tahun pasca amputasi (35).

Aktivasi koagulasi pada ulkus kaki diabetik juga dapat terjadi oleh karena adanya invasi mikroba pada dinding pembuluh darah atau adanya edema jaringan di sekitar daerah luka (36). Infeksi berperan penting pada perkembangan gangren (37).

2.4. Peranan lumbrokinase

Lumbrokinase diekstraksi dari cacing tanah seperti Lumbricus rubellus,

Lumbricus bimastus, dan Eisenia fetida dan telah lama digunakan untuk

mengobati stroke dan penyakit kardiovaskuler (38). Mihara dkk yang pertama kali mengekstraksi dan menamakan dengan lumbrokinase. Lumbrokinase adalah kelompok enzim proteolitik dengan berat molekul mulai dari 25 sampai 32 kDa (39), yang mengandung dua tipe enzym bernama plasminogen activator dan plasmin, juga komponen analog

tissue-type plasminogen activators (t-PA) (40). Penelitian menyebutkan

bahwa lumbrokinase mempunyai fungsi enzim fibrinolitik yang dapat melarutkan bekuan fibrin dan menghambat aktivasi serta agregasi trombosit (41).

(28)

Lumbrokinase bekerja melalui efek trombolisis tidak langsung (sebagai t-PA eksogen, dan merangsang endotel mensekresi t-t-PA endogen), efek trombolisis langsung (sebagai Plasmin eksogen) (25,42,43), efek antikoagulasi (ikatan spesifik fibrinogen, menghidrolisis fibrinogen, sehingga menurunkan kadar fibrinogen) (15,25,43,44), dan sebagai antiplatelet (menurunkan kadar GMP-140, TXB2 dan 5-HT sehingga menghambat aktifitas platelet dan vasokonstriksi) (45,46) ,juga mengurangi kadar endothelin plasma (47).

Beberapa penelitian lumbrokinase :

1. Lirong J dkk (2002), memberikan Lumbrokinase 400 mg tiga kali sehari selama 28 hari pada pasien infark serebri, yang menghasilkan pemanjangan kaolin partial thromboplastin time (KPTT), peningkatan aktifitas t-PA, dan peningkatan kadar D dimer, dan penurunan kadar fibrinogen. KPTT adalah tes yang sensitif untuk jalur koagulasi intrinsik. Pemanjangan KPTT menggambarkan penurunan sistem koagulasi intrinsik. Hal ini mengindikasikan Lumbrokinase dapat meghambat jalur koagulasi intrinsik. Peningkatan aktifitas t-PA menunjukkan bahwa Lumbrokinase memiliki aktifitas t-PA dan dapat merangsang endotel untuk mensekresi t-PA, mengaktifkan sistem fibrinolisis dan melarutkan trombus. Peningkatan kadar D dimer mengindikasikan bahwa produksi degradasi fibrinogen ditingkatkan oleh Lumbrokinase (42).

2. Chiang C dkk (2003), menjumpai pemberian Lumbrokinase 28 hari pada pasien infark serebri menghasilkan pemanjangan PT dan APTT,

(29)

penurunan fibrinogen dan PAI, peningkatan D dimer dan t-PA . Pemanjangan PT menunjukkan efek Lumbrokinase terhadap jalur koagulasi ekstrinsik, sementara pemanjangan aPTT menunjukkan efek terhadap jalur koagulasi intrinsik (43).

3. Lirong J (2001), mendapatkan bahwa dengan pemberian Lumbrokinase selama 6 bulan pada pasien post stroke, terjadi penurunan fibrinogen, vWF, dan peningkatan aktifitas t-PA. Tapi tidak terjadi perubahan bermakna pada KPTT,PT,PAI-1 . Dijumpai juga adanya inhibisi terhadap agregasi platelet . Hal ini menunjukkan efek Lumbrokinase berhubungan dengan inhibisi terhadap agregasi platelet dan adanya aktifasi fibrinolisis (25).

4. Changsu W (2002), mendapatkan bahwa pada pasien Coronary Artery

Disease dan Angina Pectoris, Lumbrokinase selama 4 minggu dengan

kombinasi nitrat dapat menekan aktivasi platelet, koagulasi dan trombosis yang ditandai dengan adanya penurunan kadar GMP-140, TXB2, dan 5-HT dibanding hanya dengan terapi nitrat saja. GMP-140, TXB2, dan 5-HT menggambarkan derajat aktifasi platelet dan status fungsionalnya (45).

5. Fei P dkk (1997), pemberian Lumbrokinase pada pasien sindroma nefrotik primer menghasilkan penurunan status hiperkoagulasi dengan penurunan kadar fibrinogen, penurunan viskositas plasma, dan penurunan agregasi platelet (48).

6. Li S dkk (1996), menjumpai bahwa pemberian lumbrokinase selama 6 minggu pada pasien Arteriosclerosis Obliterans memperbaiki aliran

(30)

darah perifer dan ankle-brachial index. Hal ini menunjukkan efek Lumbrokinase terhadap penurunan viskositas plasma, fibrin, dan mendilatasi pembuluh darah. (49).

Pada gambar 1 terlihat skema sistem koagulasi dan fibrinolisis. TXA2

5-HT GMP-140

Gambar 1. Skema sistem koagulasi dan fibrinolisis (32) .

Pada gambar 2 terlihat mekanisme kerja Lumbrokinase (tanda panah) pada sistem koagulasi dan fibrinolisis.

(31)

TXA2 5-HT GMP-140

Gambar 2. Mekanisme kerja Lumbrokinase pada sistem koagulasi dan fibrinolisis

2.5. Pemeriksaan penyaring hemostasis

Adanya gangguan hemostasis dapat diketahui dengan melakukan beberapa pemeriksaan laborotorium yang dapat mengevaluasi aktivitas koagulasi dan aktivitas fibrinolisis. Pemeriksaan yang secara rutin dapat dilakukan antara lain : plasma prothrombin time, activated partial thromboplastin time, thrombine time dan kadar D-Dimer (6,50).

Masa prothrombin plasma (PT) digunakan untuk menguji pembekuan darah melalui jalur ekstrinsik dan jalur bersama yang melibatkan faktor pembekuan VII, X, V, protrombin dan fibrinogen.

(32)

Pemeriksaan ini adalah mengukur lamanya terbentuk bekuan bila ke dalam plasma yang diinkubasi pada suhu 37o ditambahkan reagan tromboplastin jaringan dan kalsium. Nilai normal dari pemeriksaan ini berkisar antara 10-14 detik (6,50).

Masa thromboplastin parsial teraktivasi (apTT) digunakan untuk menguji pembekuan darah melalui jalur intrinsik dan jalur bersama yang melibatkan faktor XII, prekalikrein, kininogen, faktor XI, IX, VIII, X, V, protrombin dan fibrinogen. Prinsip pemeriksaan ini adalah mengukur lama terbentuknya bekuan bila kedalam plasma ditambahkan reagen tromboplastin parsial dan aktivator serta ion kalsium pada suhu 37oC. Reagen tromboplastin parsial adalah fosfolipid sebagai pengganti PF-3. Nilai normal dari pemeriksaan in berkisar antara 30 – 40 detik (6,50).

Masa trombin digunakan untuk menguji perubahan fibrinogen menjadi fibrin. Prinsip pemeriksaan ini adalah mengukur lama terbentuk nya bekuan pada suhu 37oC bila ke dalam plasma ditambahkan reagen trombin. Nilai normal dari pemeriksaan ini berkisar antara 14 – 16 detik

(6,50)_.

D-Dimer merupakan suatu protein yang dilepaskan kedalam sirkulasi selama proses penghancuran bekuan fibrin. D-Dimer digunakan untuk mendeteksi cross linked fibrin dari fragmen protein yang dihasilkan oleh aktivitas proteolitik plasmin terhadap fibrin atau fibrinogen. Kadar D-dimer normal < 500 ng/dl (6). Meningkatnya kadar D-dimer berhubungan dengan meningkatnya aktivitas sistem koagulasi (6,50).

(33)

Sebelum terapi trombolitik diberikan maka harus diperiksa jumlah trombosit, serta data awal tes hemostasis antara lain seperti aPTT, Trombin Time, Fibrinogen plasma, FDP/D dimer dll. Pada saat berlangsungnya terapi maka semua tes hemostasis akan mengalami pemanjangan. Hal ini mencerminkan terjadinya hiperplasminemia disertai penurunan fibrinogen dan adanya FDP (52,53).

(34)

BAB III

PENELITIAN SENDIRI

3.1. Latar Belakang

Pada penyandang diabetes dengan adanya hiperglikemia melalui berbagai mekanisme akan menyebabkan peningkatan aktivitas koagulasi dan penurunan aktivitas fibrinolisis, sehingga penderita diabetes mengalami keadaan hiperkoagulasi dimana darah lebih mudah untuk membeku atau mengalami trombosis dibandingkan dengan keadaan fisiologi normal (21,22,27).

Trombosis menjadi salah satu penyulit yang meningkatkan angka morbiditas dan mortalitas dalam pengelolaan komplikasi ulkus kaki diabetik. Terjadinya trombosis akan mengganggu suplai darah ke daerah luka sehingga akan menghambat proses penyembuhan luka dan menyebabkan terjadinya gangren. Salah satu upaya untuk mengurangi kecacatan dan kematian akibat ulkus kaki diabetik dapat dilakukan dengan mencegah terjadinya trombosis pada pembuluh darah yang memberikan suplai darah ke daerah luka melalui pemberian antikoagulan dan anti aggregasi trombosit (6).

Pada saat ini upaya untuk mencegah terjadinya trombosis dalam pengelolaan ulkus kaki diabetik dilakukan dengan pemberian anti agregasi trombosit seperti aspirin, clopidogrel dan cilostazol (8,54,55). Pemberian antikoagulan belum menjadi perhatian. Strategi ini menunjukkan bahwa keadaan hiperkoagulasi sebagai faktor risiko terhadap kejadian trombosis

(35)

masih belum mendapat perhatian dalam upaya pengelolaan ulkus kaki diabetik.

Kalani dkk dalam penelitiannya pada penderita ulkus kaki diabetika kronik di Swedia, mendapatkan adanya hubungan antara kepadatan struktur gel fibrin yang terbentuk dengan fungsi hemostasis. Pada kelompok penderita yang mendapat dalteparin dan aspirin dijumpai perbaikan fungsi mikrosirkulasi kulit dan angka amputasi yang lebih rendah dibandingkan dengan kelompok yang memperoleh aspirin dan plasebo (56,57).

Beberapa penelitian menyebutkan bahwa Lumbrokinase bekerja melalui berbagai mekanisme. Jin (25,42) dan Chiang (43) mendapatkan bahwa Lumbrokinase memiliki efek trombolisis tidak langsung (sebagai t-PA eksogen, dan merangsang endotel mensekresi t-t-PA endogen) dan efek trombolisis langsung (sebagai Plasmin eksogen). Hu (15), Jin (25,42), Chiang (43) dan Ou (44) mendapatkan bahwa Lumbrokinase memiliki efek antikoagulasi (ikatan spesifik fibrinogen, menghidrolisis fibrinogen, sehingga menurunkan kadar fibrinogen). Wang (45) dan Ding (46) mendapatkan efektifitas Lumbrokinase sebagai antiplatelet (menurunkan kadar GMP-140, TXB2 dan 5-HT sehingga menghambat aktifitas platelet dan vasokonstriksi). Sementara He(47) menjumpai bahwa Lumbrokinase dapat mengurangi kadar endothelin plasma.

Data mengenai pemberian lumbrokinase pada status hiperkoagulasi penderita ulkus kaki diabetik sampai saat ini

(36)

sepengetahuan penulis belum ada di Indonesia, khususnya di Medan. Oleh karena itu penulis tertarik untuk melakukan penelitian ini.

3.2. Perumusan Masalah

Apakah terdapat perubahan status koagulasi pada penderita ulkus kaki diabetik setelah diberikan lumbrokinase dibanding kontrol.

3.3. Hipotesa

Terdapat perubahan status koagulasi pada penderita ulkus kaki diabetik setelah pemberian lumbrokinase dibanding kontrol.

3,4. Tujuan penelitian

Untuk mengetahui adanya perubahan status koagulasi pada penderita ulkus kaki diabetik setelah pemberian lumbrokinase dibandingkan dengan kontrol .

3.5. Manfaat penelitian

- Untuk mengetahui manfaat pemberian lumbrokinase terhadap status hiperkoagulasi pada penderita ulkus kaki diabetik sehingga dapat menambah modalitas dalam pengelolaan ulkus kaki diabetik.

- Sebagai data dasar untuk penelitian selanjutnya dalam upaya menurunkan morbiditas dan mortalitas gangren kaki diabetik

(37)

3.6. Kerangka Konsepsional

Anti agregasi trombosit + Lumbrokinase

Status Koagulasi Akhir Diabetes

Melitus Dengan

ulkus diabetik

Dibandingkan Status

Hiper koagulasi

Anti Agregasi trombosit Tanpa

Lumbrokinase

Status Koagulasi Akhir

3.7. BAHAN DAN CARA 3.7.1. Desain Penelitian

Penelitian dilakukan secara uji klinis dengan perlakuan ulang (pre dan post test design).

3.7.2. Definisi Operasional

3.7.2.1. DM tipe 2 (Perkeni 2006) :

• Keluhan klasik diabetes + KGD sewaktu ≥ 200 mg/dl atau KGD puasa ≥ 126 mg/dl.

• Dalam 2 masa pemeriksaan : KGD sewaktu ≥ 200 mg/dl atau KGD puasa ≥ 126 mg/dl.

(38)

3.7.2.2. Ulkus kaki diabetik :

Adanya manifestasi ulkus pada kaki penderita DM berdasarkan kriteria Wagner.

3.7.2.3. Kriteria ulkus kaki diabetik menurut Wagner :

Grade 1 : ulkus superfisial tanpa terlibat jaringan dibawah kulit Grade 2 : ulkus dalam tanpa terlibat tulang / pembentukan abses. Grade 3 : ulkus dalam dengan selulitis/abses atau osteomielitis Grade 4 : gangren lokal

Grade 5 : gangren luas / melibatkan keseluruhan kaki

3.7.2.4. Pemeriksaan penyaring hemostasis :

Pemeriksaan laboratorium yang terdiri dari hitung trombosit, aPTT, PT, TT, kadar fibrinogen dan D-dimer.

3.7.2.5. Hiperkoagulasi :

Bila satu atau lebih dari hasil pemeriksaan hemostasis dengan nilai :

aPTT < 0,8 x nilai kontrol PT < 0,8 x kontrol

INR < 0,9

Kadar D-dimer > 500 ng/l Kadar fibrinogen > 400 mg/dl.

3.7.3. Waktu dan Tempat Penelitian

Waktu penelitian antara bulan Desember 2008 – Mei 2009 RSUP H Adam Malik Medan, RSU Dr.Pirngadi Kota Medan dan beberapa rumah sakit lain.

(39)

3.7.4. Populasi Terjangkau

Semua penderita DM tipe 2 dengan ulkus pada kaki berdasarkan kriteria Wagner grade 1-5 yang menjalani perawatan di RSU Dr.Pirngadi Kota Medan, RSUP H.Adam Malik dan beberapa rumah sakit lain.

3.7.5. Kriteria Inklusi

- Penderita DM tipe 2 dengan ulkus di kaki menurut kriteria Wagner grade 1-5 dengan status hiperkoagulasi.

- Bersedia mengikuti penelitian.

3.7.6. Kriteria Eksklusi

- Menggunakan antikoagulan - Penderita hemofilia

- Menderita sirosis hati - Creatinin serum > 2 mg/dl - Riwayat amputasi kaki - Kehamilan

- Sedang menderita penyakit keganasan, stroke dan miokard infark.

3.7.7. Populasi dan Sampel

Perkiraan besar sampel :

Rumus yang digunakan

2 2 1 x S ) Z Zg ( 2 ⎥ ⎥ ⎥ ⎦ ⎤ ⎢ ⎢ ⎢ ⎣ ⎡ − + = x

zα = nilai baku normal berdasarkan α = 0,05 å Zα = 1,96 zβ = nilai baku normal berdasarkan β = 0,05 å Zβ = 1,64 S = simpangan baku kedua perkiraan perbedaan = 0,18

(40)

x₁−x₂ = selisih rerata minimal yang dianggap bermakna = 0,26 2 26 , 0 18 , 0 ) 64 , 1 96 , 1 ( 2 ⎥⎦ ⎤ ⎢⎣ ⎡ + = x n

η = 12,4 ≈ 13

Jadi besar sampel dan kontrol masing masing minimal 13 orang

3.7.8 . Cara Penelitian

- Seluruh subjek penelitian dimintakan persetujuan secara tertulis tentang kesediaan mengikuti penelitian (informed consent).

- Dilakukan pengambilan data subjek penelitian meliputi : umur, jenis kelamin, lamanya menderita diabetes dan ulkus di kaki, pengobatan yang diperoleh.

- Dilakukan pengambilan darah vena sebanyak 5 ml untuk pemeriksaan penyaring hemostasis meliputi hitung trombosit, PT, aPTT, TT, kadar fibrinogen dan D-dimer pada subyek dan kontrol

- Pada subyek diberikan lumbrokinase 250mg (300.000U) sebanyak 3 x 2 kapsul sehari selama 7 hari (21 kali pemberian) , dan kontrol tidak diberikan lumbrokinase

- Setelah 7 hari perlakuan (21 kali pemberian), diambil darah vena sebanyak 5 ml untuk pemeriksaan penyaring hemostasis kembali pada subyek dan kontrol

3.7.9. Analisa Data

Data kuantitatif ditampilkan dalam bentuk mean ± SD. Data kategorikal ditampilkan dalam bentuk jumlah dan persentase. Untuk

(41)

membandingkan perbaikan status hiperkoagulasi sebelum dan sesudah 7 hari antara subjek dan kontrol dengan menggunakan uji t tidak berpasangan. Hasil analisa statistik dikatakan memiliki kemaknaan jika nilai p < 0,05. Pengolahan data dilakukan dengan menggunakan program SPSS.

3.7.10. Kerangka Operasional

SUBJEK PENELITIAN : Penderita Ulkus kaki Diabetik

Hiperkoagulasi PEMERIKSAAN HEMOSTASIS

aPTT,PT,TT,Kadar fibrinogen, Kadar D-dimer

- ANAMNESA

- PEMERIKSAAN FISIK

KONTROL :

Penderita Ulkus kaki Diabetik hiperkoagulasi

Anti agregasi trombosit + Lumbrokinase Anti agregasi trombosit

Tanpa lumbrokinase normokoagulasi Kriteria inklusi Kriteria eksklusi hipokoagulasi hiperkoagulasi PEMERIKSAAN HEMOSTASIS aPTT,PT,TT,Kadar fibrinogen, Kadar D-dimer PEMERIKSAAN HEMOSTASIS aPTT,PT,TT,Kadar fibrinogen, Kadar D-dimer Status koagulasi Status koagulasi

PENDERITA DM tipe 2 Dengan Ulkus Diabetik

(42)

BAB IV

HASIL DAN PEMBAHASAN

4.1. HASIL PENELITIAN

4.1.1. Karakteristik Subyek Penelitian

Peserta yang menandatangani informed consent untuk mengikuti penelitian berjumlah 15 orang. Satu orang peserta mengundurkan diri pada hari kedua setelah mendapat terapi lumbrokinase. Alasan pengunduran diri adalah gejala nyeri ulu hati dan mual yang dialami sehingga tidak ingin melanjutkan penelitian.

Seluruh peserta yang ikut menyelesaikan penelitian berjumlah 14 orang subjek dan 14 orang kontrol. Seluruh pasien baik subjek maupun kontrol mendapat anti agregasi yaitu Asam Asetil Salisilat 1x80 mg sebagai standard management diabetes dengan ulkus kaki.

Pada Tabel 1 diperlihatkan data dasar seluruh penderita ulkus kaki diabetes baik subjek maupun kontrol. Umur rerata peserta subjek 53,4 ± 8,4 tahun , tidak berbeda bermakna dengan rerata umur peserta kontrol (53,5 ± 9, p=0,966) . Subjek terdiri dari 5 orang laki – laki dan 9 orang perempuan., tidak berbeda bermakna dengan kontrol yaitu 2 orang laki – laki dan 12 orang perempuan (p=0,19).

Nilai rerata rasio PT, INR, rasio aPTT, rasio TT, Fibrinogen dan D dimer antara subjek dan kontrol sebelum pemberian terapi tidak berbeda bermakna.

(43)

Rerata lama menderita DM subjek 11,1 ± 8,4 tahun , tidak berbeda bermakna dengan kontrol (8,2 ±7,1 tahun , p=0,343) . Jumlah subjek dengan ulkus kaki grade 3 berjumlah 5 orang, grade 4 berjumlah 4 orang, dan grade 5 berjumlah 5 orang, sama dengan jumlah masing-masing grade pada kelompok kontrol.

Tabel 1. Karakteristik Dasar Subyek Penelitian

Subjek (n=14) Kontrol (n=14) Parameter

Rerata Rerata

Umur (tahun) 53,4± 8,4 53,5±9 0.966 Jenis kelamin P:L 9:5 12:2 0,19

IMT (kg/m2) 24,4±2,7 22,8±3,3 0,176

KGD Adr (mg/dl) 190,2±63,9 286,7±86,1 0,002 Lama DM (tahun) 11,1±8,4 8,2±7,1 0,343 Lama ulkus (bulan) 4,7±4,9 3,1±4 0,354 Hb (gr/dl) 10,4±1,6 10,1±1,2 0,623

Leukosit (103/mm3) 9,5±4,2 10,9±4,9 0,412 Trombosit (103/mm3) 321,6±98 308,3±101,9 0,728 Rasio PT 1,02±0,17 1,07±0,13 0,371

INR 1,05±0,16 1,09±0,13 0,447

Rasio aPTT 0,87±0,17 0,95±0,18 0,277 Rasio TT 1,11±0,26 0,97±0,29 0,217 Fibrinogen (mg/dl) 420,1±108,3 415±99,2 0,888 D dimer (ng/ml) 1349±1062 1263±868 0,817

Ulkus Grade 3 5 5

Ulkus Grade 4 4 4

(44)

Resume klinis pasien yang keluar dari penelitian adalah seorang perempuan berumur 56 tahun, telah menderita diabetes selama 8 tahun dengan ulkus selama 1 minggu dengan keluhan nyeri ulu hati dan mual – mual. Laboratorium didapatkan Hb 11,4 gr/dL, leukosit 18,8. 103 u/L ,trombosit 406.103 u/L , rasio PT 1,0, INR1,0, rasio aPTT 1,07, rasio TT 1,3, Fibrinogen 373 mg/dl, D dimer 870 ng/ml.

4.1.2. Efek Terapi lumbrokinase selama 7 hari

Perubahan parameter status koagulasi kelompok subjek dan kontrol antara hari 0 dan hari kedelapan ditunjukkan pada Tabel 2.

Tabel 2. Data status koagulasi kedua kelompok sebelum dan sesudah pemberian lumbrokinase selama 7 hari

Subjek Kontrol

Ho H8 H0 H8

Parameter

x± x±SD

Rasio PT 1,02±0,17 1,07±0,23 0,339 1,07±0,13 1,1±0,14 0,602

INR 1,05±0,16 1,06±0,22 0,753 1,09±0,13 1,13±0,14 0,377

RasioaPTT 0,87±0,17 0,97±0,16 0,218 0,95±0,18 0,97±0,17 0,502

Rasio TT 1,11±0,26 1,07±0,19 0,720 0,97±0,29 1,04±0,23 0,453

Fibrinogen 420,1±108,3 492,9±159,5 0,191 415±99,2 497,3±217,5 0,113

D dimer 1349±1062 2141±976 0,026 1263±868 1312±954 0,754

Pada kelompok kontrol yang tidak mendapat Lumbrokinase, tidak satupun dijumpai perbedaan yang signifikan antara hari 0 dan hari

(45)

kedelapan baik pada rasio PT, INR, rasio aPTT, rasio TT, Fibrinogen maupun D dimer .

Pada kelompok subjek yang mendapat Lumbrokinase, perbedaan yang signifikan antara hari 0 dan hari kedelapan hanya dijumpai pada kadar D dimer (1349±1062 vs 2141±976, p=0,026). Sementara pada rasio PT, INR, rasio aPTT, rasio TT, dan Fibrinogen, tidak dijumpai perbedaan yang bermakna antara hari 0 dan hari kedelapan.

Tabel 3. Data status koagulasi antara subjek dan kontrol setelah pemberian lumbrokinase

Subjek (H8) Kontrol (H8) Parameter

x± x±SD

Rasio PT 1,07±0,23 1,1±0,14 0,676 Rasio INR 1,06±0,22 1,13±0,14 0,337 Rasio aPTT 0,97±0,16 0,97±0,17 0,932 Rasio TT 1,07±0,19 1,04±0,23 0,702 Fibrinogen (mg/dl) 492,9±159,5 497,3±217,5 0,951 D dimer (ng/ml) 2141±976 1312±954 0,032

Pada tabel 3 terlihat perbandingan data status koagulasi pada hari kedelapan antara kelompok subjek dan kelompok kontrol. Perbedaan yang signifikan antara kelompok subjek dan kelompok kontrol hanya dijumpai pada kadar D dimer ( 2141±976 vs 1312±954, p=0,032).

(46)

Sementara rasio PT, INR, rasio aPTT, rasio TT, dan Fibrinogen pada hari kedelapan antara kelompok subjek dan kelompok kontrol tidak dijumpai perbedaan yang signifikan.

4.1.3. Efek Samping

Efek samping pemberian lumbrokinase dapat ditoleransi masing – masing pasien dan tidak dilakukan penyesuaian dosis selama 7 hari. Nausea dan nyeri ulu hati dialami 1 orang (6,6 %) subjek, gejala perdarahan tidak ditemukan. Pasien yang mengalami gejala nyeri ulu hati dan nausea mendapat obat lansoprazole dan metoclopramide.

4.2. P E M B A H A S A N

(47)

Pada penelitian ini pada kelompok kontrol hanya diberikan anti agregasi trombosit tanpa pemberian Lumbrokinase. Di sini terlihat tidak satupun dijumpai perubahan parameter koagulasi yang signifikan yang diperiksa baik rasio PT, INR, rasio aPTT, rasio TT, Fibrinogen maupun D dimer antara hari 0 dan hari kedelapan. Walaupun pada uji klinis efektivitas anti agregasi trombosit telah terbukti tetapi obat tersebut tidak dapat dipakai untuk mencegah trombosis secara umum pada semua pasien yang mengalami hiperkoagulasi. Salah satu alasan adalah karena respon pasien terhadap dosis standard obat anti trombosit bersifat heterogen (58).

Pada kelompok subjek yang mendapat Lumbrokinase dan anti agregasi trombosit selama 7 hari, terjadi perubahan kadar D dimer yang signifikan antara hari 0 dan hari kedelapan (hari 0: 1349±1062 vs hari 8: 2141±976, p=0,026). Demikian juga bila dibandingkan dengan kelompok kontrol, didapati perbedaan kadar D dimer yang bermakna antara kelompok subjek dan kelompok kontrol ( 2141 ± 976 vs 1312 ± 954, p=0,032) setelah pemberian Lumbrokinase selama 7 hari terhadap subjek. Hasil yang sama didapatkan pada penelitian sebelumnya oleh Jin (42) pada tahun 2002 pada penderita infark serebri ,yang mendapatkan hasil adanya peningkatan kadar D dimer yang signifikan pada minggu pertama, minggu kedua, minggu ketiga, dan penurunan kembali ke normal pada minggu keempat pemberian Lumbrokinase. Chiang (43) juga mendapatkan adanya peningkatan kadar D dimer setelah pemberian Lumbrokinase selama 28 hari pada penderita infark serebri. Peningkatan signifikan dari D dimer ini

(48)

menunjukkan bahwa produksi degradasi fibrin ditingkatkan, hal ini menunjukkan efek fibrinolisis ditingkatkan.

Xialian(40) mendapatkan penurunan kadar Fibrinogen setelah pemberian Lumbrokinase selama 6 minggu pada DIabetic Arteriosclerosis

Obliterans. Chiang(43) dan Jin(42) mendapatkan penurunan kadar

Fibrinogen pada pasien infark serebri setelah pemakaian Lumbrokinase 28 hari. Jin(25) mendapatkan penurunan kadar Fibrinogen pada pasien post stroke setelah pemakaian Lumbrokinase 6 minggu. Li(49) mendapatkan penurunan kadar Fibrinogen pada pasien Arteriosclerosis

Obliterans setelah pemakaian Lumbrokinase 6 minggu. Fei(48) dan

Haijun(15) mendapatkan penurunan kadar Fibrinogen pada pederita Sindroma Nefrotik yang mendapat Lumbrokinase. Ding(46) mendapatkan penurunan kadar Fibrinogen pada pasien Neuropati Diabetik yang mendapat Lumbrokinase selama 4 minggu. Baiqing(44) mendapatkan bahwa 1 minggu setelah dilakukan Percutaneous Coronary Intervention peningkatan Fibrinogen lebih sedikit dijumpai pada yang mendapat Lumbrokinase dibanding kontrol yang tidak mendapat Lumbrokinase. Pada penelitian ini tidak didapatkan perbedaan bermakna pada kadar Fibrinogen setelah pemberian Lumbrokinase selama 7 hari (H0:420,1±108,3 vs H8: 492,9±159,5, p=0,191) Tidak dijumpainya perbedaan yang signifikan kadar Fibrinogen pada penelitian ini diduga karena karena jumlah sampel penelitian ini yang sedikit, dan karena pemberian Lumbrokinase yang hanya 7 hari.

(49)

Chiang(43) mendapatkan adanya pemanjangan PT dan aPTT, setelah pemberian Lumbrokinase selama 28 hari pada pasien infark serebri. Xialian(40) mendapatkan adanya pemanjangan PT dan TT setelah pemberian Lumbrokinase selama 6 minggu pada penderita Diabetic Arteriosclerosis Obliterans. Jin (42) mendapatkan tidak ada perubahan PT, tetapi dijumpai pemanjangan KPTT setelah 28 hari pemberian Lumbrokinase pada pasien infark serebri. Tetapi Jin(25) tidak mendapatkan adanya perubahan PT dan KPTT setelah 6 bulan pemberian Lumbrokinase pada pasien stroke. Pada penelitian ini tidak didapatkan perbedaan bermakna pada rasio PT, INR, rasio aPTT, rasio dan TT, setelah pemberian Lumbrokinase selama 7 hari . Meskipun kelompok subjek menunjukkan pemanjangan rasio PT (1,02±0,17 menjadi 1,07±0,23 p=0,339), INR (1,05±0,16 menjadi 1,06±0,22 p=0,753) (dan rasio aPTT0,87±0,17 menjadi 0,97±0,16,p=0,218) tapi tidak bermakna secara statistik. Tidak dijumpainya perbedaan yang signifikan dari rasio PT dan aPTT pada penelitian ini diduga karena Lumbrokinase memiliki efek yang kecil pada PT dan aPTT, yang mengindikasikan bahwa Lumbrokinase tidak mempengaruhi jalur koagulasi intrinsik dan ekstrinsik , atau mungkin karena jumlah sampel penelitian ini yang sedikit, dan karena pemberian Lumbrokinase yang hanya 7 hari. Alasan mengapa pada penelitian ini Lumbrokinase diberikan hanya selama 7 hari dikarenakan peneliti ingin melihat efek jangka pendek dari Lumbrokinase, dan untuk melihat bagaimana efektifitasnya dalam penggunaan sehari-hari sebagai antikoagulan atau trombolitik, sebagai perbandingan dengan pemakaian

(50)

antikoagulan lain seperti Heparin dan Warfarin. Diketahui bahwa antikoagulan lain seperti Heparin mencapai efek trombolisis dalam 7 hari pemberian (52), yang dievaluasi pemberiannya dengan pemeriksaan aPTT(59). Sementara pemberian antikoagulan oral Warfarin dievaluasi dengan pemeriksaan PT dan INR (60).

Pada penelitian ini, efek samping yang ditimbulkan lumbrokinase seperti mual dan muntah, dapat ditoleransi oleh 14 orang subjek tanpa adanya pengurangan dosis. Hanya 1 peserta mengundurkan diri pada hari kedua setelah mendapat terapi lumbrokinase karena gejala nyeri ulu hati dan mual yang dialami sehingga tidak ingin melanjutkan penelitian. Hasil ini sesuai dengan penelitian – penelitian sebelumnya yang hanya menemukan efek samping gastrointestinal minimal atau tidak dijumpai efek samping pada pasien yang diberikan lumbrokinase. Chiang (43) mendapatkan hanya satu kasus efek samping ( 2%) perdarahan minimal gastrointestinal yang berhenti setelah penghentian obat pada penderita infark serebri. Ruiying (61) mendapatkan hanya 2 kasus reaksi gastrointestinal ringan tanpa ada perdarahan atau efek samping yang serius setelah pemberian Lumbrokinase selama 3 minggu pada pasien

Unstable Angina Pectoris. Li(49) mendapatkan 7 dari 48 pasien (48%)

Arteriosclerosis Obliterans yang mengalami gejala gastrointestinal

discomfort dan nausea, dan 2 pasien yang mengalami ruam ringan dan

gatal, yang hilang dengan pemberian obat anti alergi. Haijun(15) mendapatkan adanya 1 pasien Sindroma Nefrotik yang mengalami efek samping gastrointestinal discomfort tanpa disertai perdarahan setelah

(51)

pemberian Lumbrokinase. Ding (46) mendapatkan tidak ada efek samping perdarahan atau muntah yang dijumpai pada pasien neuropati perifer diabetik yang diberikan Lumbrokinase selama 4 minggu. Xialian (40) juga tidak mendapatkan adanya efek samping setelah pemberian Lumbrokinase selama 6 minggu pada penderita Arteriosclerosis

obliterans. Demikian juga Fei (48) tidak mendapatkan ada efek samping

yang terjadi setelah pemberian Lumbrokinase selama 12 minggu pada pasien Sindroma Nefrotik.

(52)

BAB V

KESIMPULAN DAN SARAN

5.1. K E S I M P U L A N

5.1.1. Pada penelitian ini didapati peningkatan kadar D dimer yang signifikan setelah pemberian Lumbrokinase 250 mg (300.000 U) 3 kali 2 kapsul sehari selama 7 hari .

5.1.2. Parameter rerata rasio PT,INR, dan aPTT memanjang tetapi secara statistik tidak signifikan.

5.1.3. Tidak dijumpai perubahan signifikan dari kadar fibrinogen

5.1.4. Pada 14 orang subjek tidak ditemukan efek samping selama pemberian Lumbrokinase 7 hari.

5.2. S A R A N

Diperlukan penelitian lebih lanjut dengan jumlah sampel yang lebih besar dan jangka waktu yang lebih lama untuk mendapatkan efikasi sebenarnya dari lumbrokinase sebagai antitrombosis dan trombolitik.

(53)

BAB VI DAFTAR PUSTAKA

1. Suyono S. Diabetes Mellitus di Indonesia. Dalam : Aru W Sudoyo dkk. (editor) Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi keempat. Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI. Jakarta. 2006. 1874-8

2. Frykberg RG. Diabetic Foot Ulcers: Pathogenesis and Management. American Family Physician 2002;66:1655-62

3. Knox RC, Dutch W, Blume P, Sumpio BE. Diabetic Foot Disease. International Journal of Angiology 2000;9:1-6

4. Moulik PK, Mtonga R. Amputation and Mortality in New-Onset Diabetic Foot Ulcers Stratified by Etiology. Diabetes Care 2003 ; 26 (2) : 491- 4.

5. Shahab A. Komplikasi kronik DM Penyakit Jantung Koroner. Dalam : Aru W Sudoyo dkk. (editor) Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi keempat. Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI. Jakarta. 2006. 1916-9 6. Aulia D. Pemeriksaan penyaring pada kelainan hemostasis. Dalam : Rahayu

D Setiabudy (editor). Hemostasis dan Trombosis. Edisi Ketiga. Balai Penerbit FKUI. Jakarta. 2007. 23-33

7. Jackson MR, Clagett GP. Antithrombotic Therapy in Peripheral Arterial Occlusive Disease. Chest 2001;119:283S-299S

8. Beckmen JA, Cieager MA, Libby P. Diabetes and Atherosclerosis. JAMA 2002 ; 287 : 2570 – 80.

9. Jin L, Jin H, Zhang G, Xu G. Changes in coagulation and tissue plasminogen activator after the treatment of cerebral infarction with lumbrokinase. Clin Hem Microcirc 2000;23:213-8

10. Riddle JP, Aouizerat BE, Miaskowski CM, Lillicrap DP. Theories of Blood Coagulation. Journal of pediatric oncology nursing 2007;24:123-31

11. Tambunan KL. Patogenesis Trombosis. Dalam : Aru W Sundaru dkk. (editor) Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi keempat. Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI. Jakarta. 2006. 765-8

12. Viles-Gonzalez JF, Fuster V, Badimon JJ. Atherothrombosis: A widespread disease with unpredictable and life-threatening consequences. European Heart Journal 2004;25:1197-1207

13. Furie B, Furie BC. Mechanism of thrombus formation. The New Englang Journal of Medicine 2008;359:938-49

(54)

14. Oesman F, Setiabudy RD. Fisiologi Hemostasis dan Fibrinolisis. Dalam : Rahajuningsih D Setiabudy (editor). Hemostasis dan Trombosis. Edisi ketiga. Balai Penerbit FKUI. Jakarta. 2007. 1-15

15. Hai-yun H, Ru-han J. Effect of Lumbrokinase on Nephritic syndrome with Hypercoagulation. Journal of Wuhan University 2001;4(2)

16. Spronk HMH, Voort DVD, Cate HT. Blood Coagulation and The Risk of Atherotrombosis. Trombosis Journal 2004 ; 2 : 12 – 22.

17. Sukrisman L. Koagulasi Intravaskular Diseminata. Dalam : Aru W Sundaru dkk. (editor) Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi keempat. Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI. Jakarta. 2006. 777-9

18. Setiabudy RD. Patofisiologi Trombosis. Dalam : Rahajuningsih D Setiabudy (editor) Hemostasis dan Trombosis. Edisi ketiga. Jakarta. Balai Penerbit FKUI. 2007.

19. Makin A, Silverman SH. Peripheral Vascular Disease and Virchow’s Triad for Thrombogenesis. Q J Med 2002 ; 95 : 199 - 210.

20. Goodnight SHG, Hathway WE. Disorders of Hemostasis and Thrombosis. New York. McGraw Hill. 2001.

21. Grant PJ. Is hypercoagulability an issue in arterial thrombosis? Yes. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2004 ; 2 :690-1

22. Stegenga ME. Hypergycemia Stimulates Coagulation, Whereas Hyperinsulinemia Impairs Fibrinolysis in Healthy Humans. Diabetes 2006 ; 55 : 1807-12

23. American Diabetes Association. Peripheral Arterial Disease in People with Diabetes. Diabetes Care 2003;26:3333-41

24. Carr ME. Diabetes mellitus A hypercoagulable state. Journal of Diabetes and Its Complications 2001 ; 15 : 44 – 54

25. Lirong J. A Prospective Random Double-blinded Study on the Changes of Coagulation-Fibrinolytic System in Poststroke Patients Receiving treatment of Lumbrokinase. Chinese Huitunhuan Journal 2001

26. Vinik AL. Platelet Dysfunction in Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2001 ; 24 (8) : 1476 – 85.

27. Meigs JB. Hyperinsulinemia , Hyperglicemia and Impaired Hemostasis.JAMA 2000 ; 283 (2) :221-8

28. Grant PJ. Diabetes Mellitus as a prothrombotic condition. Journal of Internal Medicine 2007;262:157-72

(55)

29. Piemontino U, Ceriello A, Di Minno G,. Hemostatic and Metabolic Abnormalities in Diabetes Mellitus. Haematologica 1994 ; 79 : 387 – 92.

30. Kessler L, Wiesel ML, Attali P, Mossard JM, Cazenave JP, Pinget M. von willebrand factor in diabetic angiopathy. Diabetes and Metabolism 1998;24:327-36

31. Duncan BB, Schmidt MI, Offenbacher S, Wu KK, Savage PJ, Heiss G. Factor VIII and other Hemostasis Variables are Related to Incident Diabetes in Adult, The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Diabetes Care 1999;22:767-73

32. Kluft C, Jespersen J. Diabetes as a Procoagulant Condition. The British Journal of Diabetes and Vascular Disease 2002 ; 2 (5) : 358 – 62.

33. Santoso M, Yuliana M, Mujono W, Kusdiantomo. Pattern of Diabetic Foot at Koja Regional General Hospital, Jakarta From 1999 – 2004. Acta Medica Indonesiana 2005; 37 (4) :187 – 9.

34. Tseng CH. Prevalence and Risk Factors of Diabetic Foot Problems in Taiwan. Diabetes Care 2003 ; 26 (12) : 3351

35. Waspadji S. Komplikasi Kronik Diabetes: Mekanisme terjadinya diagnosis dan strategi pengelolaan. Dalam : Aru W Sudoyo dkk. (editor) Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi keempat. Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI. Jakarta. 2006. 1906-10

36. Rauwerda JA. Acute Problem of the Diabetic Foot. Acta Chir Belg (2004);104:140-47

37. Anandi C. Bacteriology of Diabetic Foot Lesions. Indian Journal of Medical Microbiology 2004 ; 22 (3) : 175 – 8.

38. Hu A, Zhang S, Liang H, Li N. Codon optimization , expression, and characterization of recombinant lumbrokinase in goat milk. Protein Expression and Purification 2004;37:83-8

39. Cho H, Choi ES, Lim HC, Lee HH. Purification and characterization of six ibrinolytic serine protease from Earthworm Lumbricus rubellus. J Biochem Mol Biol 2004;387:199-205

40. Wang X, Run D. Treatment of 30 patients with diabetic arteriosclerosis obliterans of lower limbs with Lumbrokinase capsules. Capital Medicine 1999;6(12)

41. Ji H, Wang L, Bi H etal. Mechanisms of Lumbrokinase in protection of cerebral ischemia. European Journal of pharmacology 2008;590: 281-9

(56)

42. Lirong J. Clinical Study on the Changes of Anticoagulation and Fibrinolysis after the Treatment of Cerebral Infarction with Lumbrokinase. China New Medicine Journal 2002

43. Chiang C. The Effect of Lumbrokinase on Patient with Cerebral Infarction-Multi-center randomized double blind control clinical trial. China New Medicine Journal 2003

44. Baiqing O, Yulain Y, Zhimin C, Zhongping N, Qing L, Yi Z et al. The Effect of Lumbrokinase on Fibrinogen Changes following Percutaneus Coronary Intervention. Theory and Practice of Chinese Medicine 2004;14

45. Changsu W . The Effect of Lumbrokinase on Vasoative Substances in Patients with Coronary Artery Disease and its Significace. China Clinical Pharmacolgy Journal 2002

46. Ding D. The effect of Lumbrokinase to the Blood Clotting in Patients with Diabetic Peripheral Neuropathy. Henan Medicine Information Journal 2001 47. Wang H, Run D, Fang J, Xiao Y. The Effect of Baiao-Lumbrokinase on the

Plasma Endothelin and the Diastolic Function of Left Ventricle in Unstable Angina Patients. Capital Medicine 2000;5

48. Fei P, Zhu J, Zhang Z. Treatment of 20 patients with primary nephrotic syndrome with Lumbrokinase. Clinical collection 1997;12(11)

49. Li S, Huang P, Fu R, et al. Clinical Studies of the Treatment of 48 Arteriosclerosis Obliterans Patients with Baiao-Lumbrokinase. Capital Medicine 1996

50. Suharti C. Dasar-Dasar Hemostasis. Dalam : Aru W Sundaru dkk. (editor) Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi keempat. Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI. Jakarta. 2006. 759-64

51. Wada H. Elevated Levels of Soluble Fibrin or D-dimer indicate High Risk of Thrombosis. Journal of Thrombosis and Hemostasis 2006 ; 4 : 1253 – 8. 52. Timan IS. Pemeriksaan Laboratorium pada Terapi Trombolitik. Dalam:

Suryaatmadja M. Pendidikan Berkesinambungan Patologi Klinik 2004. Penerbit FK UI Jakarta 2004.134-45

53. Acang N. Pemakaian dan Pemantauan Obat-obat Antitrombosis. Dalam: Aru W Sudoyo dkk. (editor) Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi keempat. Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI. Jakarta. 2006. 805-7

(57)

54. Waspadji S. Kaki Diabetes. Dalam : Aru W Sundaru dkk. (editor) Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi keempat. Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI. Jakarta. 2006. 1933-6

55. Marso SP, Hiatt WR. Peripheral Arterial Disease in patients with Diabetes. Journal of the American College of Cardiology 2006;47:921-9

56. Kalani M, et al. Effect of Dalteparin on Healing of Chronic Foot Ulcers in Diabetic Patients With Peripheral Arterial Occlusive Disease. Diabetes care. 2003 ; Vol.26 : 2575 – 80.

57. Kalani M, et al. Beneficial effects of dalteparin on haemostatic function and local tissue oxygenation in patients with diabetes, severe vascular disease and foot ulcers. Thrombosis Research 2007 ; 120 : 653 – 61.

58. Setiabudy RD. Pemantauan Obat Anti Trombosit. Dalam: Suryaatmadja M. Pendidikan Berkesinambungan Patologi Klinik 2004. Penerbit FK UI Jakarta 2004.121-33

59. Aulia D. Monitoring penggunaan Antikoagulan Heparin. Dalam: Suryaatmadja M. Pendidikan Berkesinambungan Patologi Klinik 2004. Penerbit FK UI Jakarta 2004.109-20

60. Wirawan R. Monitoring Penggunaan Antikoagulan Oral. Dalam: Suryaatmadja M. Pendidikan Berkesinambungan Patologi Klinik 2004. Penerbit FK UI Jakarta 2004.97-107

61. Ruiying et al. The therapeutic effect of Lumbrokinase of Unstable Angina Pectoris. Shanxi Clinical Pharmacology Journal, 1997.

(58)

SUBJEK

No Umur JK rPT INR raPTT rTT Fg Ddimer rPT INR raPTT rTT Fg Ddimer Grade KGD LAMA DM LAMA _ULK

IMT Hb LEU TROM

1 65 1 1,105 1,1 0,799 1,06 380 200 1,483 1,5 1,039 0,95 583 2300 4 140 5 _{6 25,6}_7,5₄₉₀₀₁₈₀₀₀₀

2 42 2 1,23 1,2 0,949 1,209 529 300 1,203 1,2 0,818 1,204 408 3500 4 229 8 _{2 27,9}_8,9₁₈₂₀₀₃₂₁₀₀₀

3 74 1 0,978 0,9 0,933 1,12 447 1500 0,631 0,65 1,026 0,944 316 1500 3 210 15 _{1 24,7}_9,2₆₇₀₀₂₈₀₀₀₀

4 47 1 0,916 0,9 1,024 1,149 388 1100 1,02 1 0,816 0,762 701 770 5 154 32 _{1 24,3}₁₁₈₆₀₀₃₈₈₀₀₀

5 50 2 0,875 0,9 0,83 1 380 1300 0,958 1 0,872 0,944 478 790 5 175 6 _{2 30,6}_11,8₅₉₃₀₃₂₇₀₀₀

6 49 1 0,785 0,8 0,88 1,883 400 940 0,931 0,9 0,937 1,055 285 2350 3 144 6 _{12 22,6}_11,9₈₀₀₀₂₇₆₀₀₀

7 59 1 1,219 1,2 0,798 0,95 376 600 1,376 1,4 0,957 0,994 400 1000 5 206 2 _{0,25 20,8}_8,7₁₂₄₀₀₁₉₄₀₀₀

8 55 1 1,321 1,3 0,822 0,788 281 920 1,224 1,2 0,847 1,017 323 2520 3 156 5 _{1 22,8}_11,2₇₀₀₀₁₉₀₀₀₀

9 59 2 0,885 0,9 0,762 0,941 580 1200 0,904 0,9 0,721 1,178 671 1100 3 130 20 _{2 25,5}_13,5₇₇₀₀₃₃₈₀₀₀

10 54 2 0,965 0,9 0,506 0,903 610 >4000 1,225 1,2 1,378 1,075 590 4000 4 79 5 ₁₂ 20,2 _{11,1 7680 447000}

11 48 2 1,185 1,2 1,299 1,093 428 2100 1,258 1,2 0,987 1,087 389 1100 4 325 16 _{12 22}_11,2₆₅₀₀₃₀₀₀₀₀

12 48 1 0,878 1,2 0,888 1,157 195 3100 0,92 0,9 1,202 1,343 799 3000 3 200 3 _{3 24,4}_9,8₁₂₆₀₀₃₈₃₀₀₀

13 49 1 0,82 1,1 0,973 1,356 425 860 0,876 0,9 1,011 1,025 395 2610 5 267 18 _{12 24,2}_11,5₈₄₀₀₃₅₃₀₀₀

(59)

No UM UR

JK rPT INR rAPTT rTT Fg Ddimer rPT INR rAPTT rTT Fg Ddim

Grade KGD _MALA

LAMA

ULK IMT Hb LEU TROM

1 46 P 1,119 1,14 0,607 1,031 329 500 1,126 1,13 0,664 0,936 450 490 5 231 1 0,5 21,6 9,5 6500 241000

2 48 P 1,055 1,07 0,731 1,034 430 400 1,057 1,18 0,701 1,429 416,2 480 3 398 15 0,5 16,4 10,4 14500 368000

3. 57 P 1,023 1,04 1,118 0,983 444 1600 1,043 1,16 1,086 0,787 425 370 3 208 10 2 20,8 8,9 12400 380000

4. 57 L 1,285 1,3 0,827 1,025 391 510 1,396 1,41 0,812 0,712 385 900 4 378 7 0,5 23,8 11,2 12600 522000

5. 53 P 1,079 1,1 1,01 0,858 320 1800 1,103 1,1 1,011 0,887 350 1500 4 395 2 0,25 20,8 8,8 10600 420000

6. 52 P 0,916 0,9 1 0,885 247,8 2200 1,198 1,21 1,161 0,881 450 2300 3 174 7 1 18 7,9 21300 415000

7. 64 P 1,06 0,9 0,8 0,084 552 2400 1,105 1,1 0,973 1,104 428 2200 5 344 2 12 22,5 12,3 18300 266000

8. 66 P 1,406 0,9 0,917 0,962 573 550 0,992 0.9 0,966 1,104 952 350 5 276 7 0,5 26,6 10 14400 256000

9 56 P 1,065 1,14 1,017 1,227 267 2400 1,057 1,18 1,01 1,25 265 2500 3 300 19 12 25,8 10,2 5000 170000

10 64 P 1,142 1,1 0,789 0,839 420 1200 1,105 1 1,056 0,939 384 2700 4 350 2 5 24,9 11,2 6500 250000

11 52 P 1,015 1 1,229 1,176 509 380 1,36 1,3 1,169 0,806 952 700 4 370 3 3 29,1 11,3 6200 270000

12 38 P 0,93 1,27 1,179 1,112 400 2600 0,95 1,27 0,8 1,12 410 2700 5 191 5 3 21,8 9,1 6300 329000

13 60 L 1,034 1,2 1,167 1,147 500 500 1,047 1,09 1,259 1,31 365 580 3 160 25 0,75 22,4 10,3 10100 160000

14 37 P 0,936 1,27 0,93 1,34 420 650 0,869 0,9 1,04 1,412 731 600 5 239 10 3 24,9 11,3 8100 270000

(60)

LAMPIRAN 2

LEMBARAN PENJELASAN KEPADA CALON SUBJEK

Assalamualaikum ww, salam sejahtera.

Saya Dr. Imelda Rey, saat ini saya sedang menjalani pendidikan dokter spesialis Penyakit Dalam di Fakultas kedokteran Universitas Sumatera Utara. Pada hari ini saya ingin menjelaskan kepada bapak/ibu tentang penelitian yang akan saya lakukan. Adapun judul penelitian saya adalah: “PENGARUH PEMBERIAN LUMBROKINASE TERHADAP STATUS HIPERKOAGULASI PADA PENDERITA ULKUS KAKI DIABETIK.”

Penelitian ini meneliti tentang pengaruh pemberian obat yang bernama Lumbrokinase pada kekentalan darah yang berlebihan yang terjadi pada penderita sakit gula yang mengalami luka atau borok di kaki.

Tujuan penelitian ini dilakukan agar dapat dilakukan upaya penanganan lebih lanjut terhadap kekentalan darah yang berlebihan tersebut sehingga tidak terjadi penyumbatan pembuluh darah yang dapat memperburuk luka atau borok di kaki.

Penelitian ini dilakukan dengan pengambilan darah vena (di lengan) sebelum dan sesudah pemberian obat tersebut. Pemberian obat selama 7 hari ( 3 x 2 kapsul perhari) Biaya pemeriksaan dan obat ditanggung oleh peneliti.

Keikut - sertaan bapak/ibu adalah suka rela. Bila sewaktu -waktu ibu/bapak sebagai pihak yang diteliti merasa dirugikan oleh pihak peneliti maka ibu/bapak berhak membatalkan persetujuan ini tanpa menuntut ganti kerugian Bila keterangan yang saya berikan masih belum jelas atau ada hal - hal yang belum jelas, bapak/ibu dapat langsung bertanya kepada saya ke no : 061-77481412

Wassalam

(61)

LAMPIRAN 3

SURAT PERSETUJUAN BERSEDIA IKUT PENELITIAN

Saya yang bertanda tangan di bawah ini :

Nama :

Umur :

Jenis kelamin : Alamat : No telp :

Setelah mendapat penjelasan dari peneliti tentang kebaikan dan keburukan prosedur penelitian ini, menyatakan bersedia untuk ikut dalalm penelitian tentang : ”PENGARUH PEMBERIAN LUMBROKINASE TERHADAP STATUS HIPERKOAGULASI PADA PENDERITA ULKUS KAKI DIABETIK”

Bila sewaktu -waktu saya sebagai pihak yang diteliti merasa dirugikan oleh pihak peneliti maka saya berhak membatalkan persetujuan ini tanpa menuntut ganti kerugian.

Demikian surat pernyataan bersedia ikut dalam penelitian ini saya perbuat untuk dapat digunakan seperlunya.

Medan, ...200..

(62)

LAMPIRAN 4

Data Peserta Penelitian No:

I. Anamnese Pribadi

Nama : ………

Tanggal lahir/tempat: ……… Jenis Kelamin : ……… Alamat : ……… No telp/hp : ………

Tanggal : MR :

- Lama menderita DM:... bulan / tahun

- Lama mendapat luka di kaki :... minggu/ bulan/ tahun - Tinggi Badan : cm

- Berat Badan : kg

- ulkus kaki diabetik menurut Wagner grade: 1 / 2 / 3 / 4 / 5 II. Pemeriksaan

Status koagulasi sebelum pemberian obat : (tanggal...)

- PT kontrol :

- INR

- aPTT kontrol:

- TT kontrol:

- D dimer: N;

- Fibrinogen N:

Kesan : hipokoagulasi / normokoagulasi / hiperkoagulasi

- Status koagulasi setelah pemberian obat : (tanggal...)

- PT kontrol :

- INR

- aPTT kontrol:

- TT kontrol:

- D dimer: N;

- Fibrinogen N:

(63)

Hb :...g/dl Leukosit : ...103/mm3 Trombosit:... 103/mm3 KGD Adr:...mg/dl ureum:...mg/dl creatinin:...mg/dl asam urat:...mg/dl SGOT: ...U/l SGPT:...U/l Alkaline p:...U/l Bil.direk:...mg/dl Bil.total:...mg/dl III. Efek samping Lumbrokinase:

- nausea

- vomitus

- diare

(64)

LAMPIRAN 6

DAFTAR RIWAYAT HIDUP

I. DATA PRIBADI

Nama : Dr Imelda rey Tempat / tanggal lahir : Medan, 14 oktober 1977 Alamat kantor : Fakultas Kedokteran USU Jln Dr Mansur no 5, Medan Departemen Penyakit Dalam

RSUP H Adam Malik

Jln Bunga Lau no 17, Medan Alamat : Jln Sutrisno Gang Sehati 754

Medan

No Telp : 061-77481412

II. RIWAYAT PENDIDIKAN

1. SD Taman Siswa Medan, Sumut Ijazah 1989 2. SMP SM Raja Tanjung Balai, Sumut Ijazah 1992 3. SMA Negeri 1 tanjung Balai, Sumut Ijazah 1995 4. Fakultas Kedokteran USU Medan Ijazah 2001

5. PPDS Ilmu Penyakit Dalam FK USU Juli 2003 - sekarang

KEANGGOTAAN PROFESI

1. Ikatan Dokter Indonesia (IDI).

2. Persatuan Ahli Penyakit Dalam Indonesia (PAPDI).

KARYA ILMIAH DI BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM

1. Imelda Rey, Blondina Marpaung, OK Moehad Sjah. Sindroma Antifosfolipid pada Lupus Eritematosus Sistemik. Temu Ilmiah Reumatologi 2004. Jakarta, 27-29 Agustus 2004

2. Imelda rey, Harris Hasan, Refli Hasan. PCI , 15th Annual Sientific Meeting of The Indonesian Heart Association. Medan, 19-22 April 2006

(1)

SURAT PERSETUJUAN BERSEDIA IKUT PENELITIAN

Saya yang bertanda tangan di bawah ini :

Nama :

Umur :

Jenis kelamin : Alamat : No telp :

Bila sewaktu -waktu saya sebagai pihak yang diteliti merasa dirugikan oleh pihak peneliti maka saya berhak membatalkan persetujuan ini tanpa menuntut ganti kerugian.

Demikian surat pernyataan bersedia ikut dalam penelitian ini saya perbuat untuk dapat digunakan seperlunya.

Medan, ...200..

(2)

LAMPIRAN 4

Data Peserta Penelitian No:

I. Anamnese Pribadi

Nama : ……… Tanggal lahir/tempat: ……… Jenis Kelamin : ……… Alamat : ……… No telp/hp : ………

Tanggal : MR :

- Lama menderita DM:... bulan / tahun

- Lama mendapat luka di kaki :... minggu/ bulan/ tahun - Tinggi Badan : cm

- Berat Badan : kg

- ulkus kaki diabetik menurut Wagner grade: 1 / 2 / 3 / 4 / 5 II. Pemeriksaan

Status koagulasi sebelum pemberian obat : (tanggal...) - PT kontrol :

- INR

- aPTT kontrol: - TT kontrol:

- D dimer: N;

- Fibrinogen N:

Kesan : hipokoagulasi / normokoagulasi / hiperkoagulasi - Status koagulasi setelah pemberian obat : (tanggal...) - PT kontrol :

- INR

- aPTT kontrol: - TT kontrol:

- D dimer: N;

- Fibrinogen N:

(3)

Leukosit : ...103/mm3 Trombosit:... 103/mm3 KGD Adr:...mg/dl ureum:...mg/dl creatinin:...mg/dl asam urat:...mg/dl SGOT: ...U/l SGPT:...U/l Alkaline p:...U/l Bil.direk:...mg/dl Bil.total:...mg/dl III. Efek samping Lumbrokinase:

- nausea - vomitus - diare

(4)

LAMPIRAN 6

DAFTAR RIWAYAT HIDUP

I. DATA PRIBADI

Nama : Dr Imelda rey Tempat / tanggal lahir : Medan, 14 oktober 1977 Alamat kantor : Fakultas Kedokteran USU Jln Dr Mansur no 5, Medan Departemen Penyakit Dalam

RSUP H Adam Malik

Jln Bunga Lau no 17, Medan Alamat : Jln Sutrisno Gang Sehati 754

Medan

No Telp : 061-77481412

II. RIWAYAT PENDIDIKAN

1. SD Taman Siswa Medan, Sumut Ijazah 1989 2. SMP SM Raja Tanjung Balai, Sumut Ijazah 1992 3. SMA Negeri 1 tanjung Balai, Sumut Ijazah 1995 4. Fakultas Kedokteran USU Medan Ijazah 2001

5. PPDS Ilmu Penyakit Dalam FK USU Juli 2003 - sekarang KEANGGOTAAN PROFESI

1. Ikatan Dokter Indonesia (IDI).

2. Persatuan Ahli Penyakit Dalam Indonesia (PAPDI).

KARYA ILMIAH DI BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM

1. Imelda Rey, Blondina Marpaung, OK Moehad Sjah. Sindroma Antifosfolipid pada Lupus Eritematosus Sistemik. Temu Ilmiah Reumatologi 2004. Jakarta, 27-29 Agustus 2004

2. Imelda rey, Harris Hasan, Refli Hasan. PCI , 15th Annual Sientific Meeting of The Indonesian Heart Association. Medan, 19-22 April 2006

(5)

Lubis. Hipokalemia Periodic Paralysis. 13th National Congress of the Indonesian Society of Internal Medicine (KOPAPDI XIII) Palembang, 6 –9 juli 2006.

PARTISIPASI DALAM KEGIATAN ILMIAH

1. Peserta Gastroentero – hepatologi Update II 2004. medan, 17 – 18 September 2004.

2. Peserta Pertemuan Ilmiah Tahunan V Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK USU. Medan, 4 – 6 Maret 2004.

3. peserta simposium Rational Approach in Management of hypertension. Medan, 19 Juni 2004

4. Peserta Pertemuan Ilmiah Tahunan VI Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK USU. Medan, 3 – 5 Maret 2005.

5. Peserta Simposium The 3rd New Trend Cardiovascular Management. Medan, 6 Juni 2005.

6. peserta Safari Nasional Peralmuni II 2005. Medan.30 Juli 2005

7. Peserta Gastroentero-Hepatologi Update III 2005. Medan. 6 – 7 Agustus 2005.

8. Peserta Pertemuan Ilmiah Tahunan VII Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU. Medan, 3 – 5 Maret 2006.

9. Peserta The 11th National Congress of Indonesian Heart Association (NCIHA). Medan, 19 – 20 April 2006.

10. Peserta workshop Management of Chronic Hepatitis C in Daily Pratice. Medan 10 Juni 2006

11. Peserta symposium Neuroprotectant Revisited. Medan 5 Agustus 2006 12. Peserta symposium Thyroid Update. Medan 26 Agustus 2006

13. Peserta Workshop USG .Medan 7 Septeber 2007

14. Peserta Gastroentero-Hepatologi Update IV 2006. Medan. 8-9 September 2006.

15. peserta symposium The Scientific Evidence to Date: Reduction of Events in Cardiovascular Disease. Medan 9 Desember 2006

(6)

16. Peserta DHF Course II. Medan 24 Februari 2007.

17. Peserta Pertemuan Ilmiah Tahunan VIII Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU, Medan, 8 – 10 Maret 2007.

18. Peserta workshop shock dan DVT. Medan 7 maret 2007

19. Peserta simposium Trombosis-Hemostasis Regional Pertama. Medan 1-2 Mei 2007

20. Peserta simposium New Paradigma in maintenance Fluid Therapy. Medan 17 November 2007

21. Peserta Gastroentero-Hepatologi Update IV. Medan, 8 - 9 September 2006.

22. Peserta Pertemuan Ilmiah Tahunan IX. Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK – USU. Medan, 17 – 19 April 2008.

23. Peserta Diabetes Management Training for Internist. Medan 7-9 Agustus 2008.

24. Peserta Gastroentero-Hepatologi Update VI. Medan 17 - 18 Oktober 2008.

Pengaruh Pemberian Lumbrokinase Selama 7 Hari Terhadap Status Hiperkoagulasi Penderita Ulkus Kaki Diabetik

D A F T A R I S I

LAMPIRAN 2

LEMBARAN PENJELASAN KEPADA CALON SUBJEK

LAMPIRAN 3

SURAT PERSETUJUAN BERSEDIA IKUT PENELITIAN

LAMPIRAN 4

LAMPIRAN 6

DAFTAR RIWAYAT HIDUP

SURAT PERSETUJUAN BERSEDIA IKUT PENELITIAN

LAMPIRAN 4

LAMPIRAN 6

DAFTAR RIWAYAT HIDUP

Parts

Dokumen yang terkait

Pengaruh Pemberian Warfarin Selama 7 Hari Terhadap Status Warfarin Penderita Ulkus Kaki Diabetik

Pengaruh Pemberian Heparin Selama 7 Hari Terhadap Status Hiperkoagulasi Penderita Ulkus Kaki Diabetik

Hiperkoagulasi Pada Penderita Ulkus Kaki Diabetika

Hubungan Lama Menderita Diabetes Melitus dengan Pengetahuan Pencegahan Ulkus Diabetik di Puskesmas Ciputat Tahun 2013

Profil Pasien Ulkus Diabetik di Rumah Sakit Umum Daerah Cengkareng Periode 2013 - 2014

HUBUNGAN TINGKAT PENGETAHUAN TENTANG ULKUS KAKI DIABETIK DENGAN PENCEGAHAN TERJADINYA Hubungan Tingkat Pengetahuan Tentang Ulkus Kaki Diabetik Dengan Pencegahan Terjadinya Ulkus Kaki Diabetik Pada Pasien Diabetes Melitus Di Persadia Rumah Sakit Dokter So

HUBUNGAN TINGKAT PENGETAHUAN TENTANG ULKUS KAKI DIABETIK DENGAN PENCEGAHAN TERJADINYA Hubungan Tingkat Pengetahuan Tentang Ulkus Kaki Diabetik Dengan Pencegahan Terjadinya Ulkus Kaki Diabetik Pada Pasien Diabetes Melitus Di Persadia Rumah Sakit Dokter So

PERBEDAAN KADAR LOW DENSITY LIPOPROTEIN ANTARA PENDERITA ULKUS DIABETIK DAN TANPA ULKUS DIABETIK Perbedaan Kadar Low Density Lipoprotein Antara Penderita Ulkus Diabetik Dan Tanpa Ulkus Diabetik Pada Pasien Diabetes Melitus Tipe 2 Di RSUD DR. MOEWARDI.

Efektifitas Antibiotik pada Pasien Ulkus Kaki Diabetik

TINGKAT PENGETAHUAN PERAWATAN KAKI PADA PENDERITA DIABETES MELLITUS DENGAN ULKUS KAKI DIABETIK DI PUSKESMAS JATILAWANG

Dukungan

Links

Pengaruh Pemberian Lumbrokinase Selama 7 Hari Terhadap Status Hiperkoagulasi Penderita Ulkus Kaki Diabetik

D A F T A R I S I

LAMPIRAN 2

LEMBARAN PENJELASAN KEPADA CALON SUBJEK

LAMPIRAN 3

SURAT PERSETUJUAN BERSEDIA IKUT PENELITIAN

LAMPIRAN 4

LAMPIRAN 6

DAFTAR RIWAYAT HIDUP

SURAT PERSETUJUAN BERSEDIA IKUT PENELITIAN

LAMPIRAN 4

LAMPIRAN 6

DAFTAR RIWAYAT HIDUP

Parts

Dokumen yang terkait

Pengaruh Pemberian Warfarin Selama 7 Hari Terhadap Status Warfarin Penderita Ulkus Kaki Diabetik

Pengaruh Pemberian Heparin Selama 7 Hari Terhadap Status Hiperkoagulasi Penderita Ulkus Kaki Diabetik

Hiperkoagulasi Pada Penderita Ulkus Kaki Diabetika

Hubungan Lama Menderita Diabetes Melitus dengan Pengetahuan Pencegahan Ulkus Diabetik di Puskesmas Ciputat Tahun 2013

Profil Pasien Ulkus Diabetik di Rumah Sakit Umum Daerah Cengkareng Periode 2013 - 2014

HUBUNGAN TINGKAT PENGETAHUAN TENTANG ULKUS KAKI DIABETIK DENGAN PENCEGAHAN TERJADINYA Hubungan Tingkat Pengetahuan Tentang Ulkus Kaki Diabetik Dengan Pencegahan Terjadinya Ulkus Kaki Diabetik Pada Pasien Diabetes Melitus Di Persadia Rumah Sakit Dokter So

HUBUNGAN TINGKAT PENGETAHUAN TENTANG ULKUS KAKI DIABETIK DENGAN PENCEGAHAN TERJADINYA Hubungan Tingkat Pengetahuan Tentang Ulkus Kaki Diabetik Dengan Pencegahan Terjadinya Ulkus Kaki Diabetik Pada Pasien Diabetes Melitus Di Persadia Rumah Sakit Dokter So

PERBEDAAN KADAR LOW DENSITY LIPOPROTEIN ANTARA PENDERITA ULKUS DIABETIK DAN TANPA ULKUS DIABETIK Perbedaan Kadar Low Density Lipoprotein Antara Penderita Ulkus Diabetik Dan Tanpa Ulkus Diabetik Pada Pasien Diabetes Melitus Tipe 2 Di RSUD DR. MOEWARDI.

Efektifitas Antibiotik pada Pasien Ulkus Kaki Diabetik

TINGKAT PENGETAHUAN PERAWATAN KAKI PADA PENDERITA DIABETES MELLITUS DENGAN ULKUS KAKI DIABETIK DI PUSKESMAS JATILAWANG

Dokumen yang Anda mencari sudah siap untuk unduhkan