2.1 Hemoglobin terglikasi HbA1C pada DM tipe 2
Hemoglobin A1C HbA1C awalnya dikenal dengan istilah ”unusual hemoglobin pada penyandang diabetes” oleh Rahbar dkk pada tahun 1960-
an dan baru digunakan secara klinis sebagai pemeriksaan kontrol glikemik bagi penyandang diabetes pada tahun 1980
20
. Pemeriksaan hemoglobin terglikasi, yang disebut juga sebagai glycohemoglobin atau hemoglobin
glikosilasi disingkat sebagai A1C, merupakan cara yang digunakan untuk menilai efek perubahan terapi 8-12 minggu sebelumnya. Tes ini tidak dapat
digunakan untuk menilai hasil pengobatan jangka pendek. Kadar HbA1C yang diharapkan pada penderita diabetes menurut ADA American Diabetes
Association adalah 7
21,22
. Perbaikan pengendalian gula darah dapat mencegah timbulnya dan
progresifitas komplikasi mikrovaskular dan lebih sedikit pada komplikasi makrovaskular. Suatu data analisa epidemiologi dari UKPDS menunjukkan
bahwa setiap penurunan 1 HbA1C diikuti dengan penurunan yang bermakna baik klinik maupun statistik pada komplikasi mikrovaskular dan
makrovaskular
19
.
2.2 Adiponektin
Jaringan adipose tidak lagi dilihat sebagai tempat penyimpanan sementara trigliserida yang pasif dan sebagai sumber asam lemak bebas.
Saat preadiposit berdiferensiasi menjadi adiposit dewasa, preadiposit mampu mensintesis ratusan protein. Beberapa diantaranya adalah enzim, sitokin,
Universitas Sumatera Utara
faktor pertumbuhan, dan hormon yang terlibat dalam keseluruhan homeostasis energi. Adiposit dewasa telah diakui secara luas, sebagai suatu
organ endokrin dan parakrin yang aktif, yang mensekresikan mediator yang berpartisipasi pada proses metabolik dengan jumlah yang terus bertambah
14
. Jaringan adipose mampu memproduksi berbagai sitokin dan hormon yang
disebut adipokin atau adipositokin yang bisa berkaitan dengan perkembangan penyakit jantung koroner. Di antaranya, TNF-
α, IL-6, hormon yang terlibat dalam pengaturan tekanan darah seperti yang terdapat dalam
sistem renin-angiotensin, faktor-faktor yang mempengaruhi homeostasis dan angiogenesis PAI-1 dan VEGF-Vascular Endothelial Growth Factor, dan
hormon yang terlibat dalam metabolisme energi seperti leptin dan adiponektin
23
. Adiponektin, dikenal juga sebagai Adipocyte Complement-Related
Protein sebesar 30kDa ACRP30, adipoQ, adipose most anbundant gene transcript 1 apM1, dan gelatin binding protein sebesar 30kDa, merupakan
suatu protein yg spesifik disekresikan oleh adiposit dengan peran pada homeostasis glukosa dan lemak
24
. Kadar adiponektin berhubungan terbalik dengan obesitas, resistensi
insulin, diabetes mellitus tipe 2, penyakit kardiovaskuler dan keadaan inflamasi
13
. Kadar adiponektin juga sangat dipengaruhi oleh obat-obatan yang meningkatkan sensitivitas insulin seperti agonis PPAR-
γ Peroxisome Proliferator activated receptor gamma, glimepiride, maupun golongan ARB
angiotensin receptor blocker
13,25,26
.
Universitas Sumatera Utara
Jaringan adipose juga dikenal sebagai sumber mediator proinflamasi yang penting dan berkontribusi secara langsung terhadap kerusakan
vaskuler, resistensi insulin, dan aterogenesis. Adipositokin atau adipokin proinflamasi ini, termasuk TNF-
α, IL-6, leptin, PAI-1, angiotensinogen, resistin, dan CRP
14
. Ekspresi dan sekresi dari adipose meningkat oleh insulin like growth
factor-1, ionomycin dan aktivasi dari PPAR- , dan menurun oleh TNF-,
glukokortikoid, agonis dari -adrenergic dan cAMP. Reseptor adiponektin
telah dilaporkan diekspresikan pada otot skletal sebagai Adipo R1 dan di hati sebagai Adipo R2
27
.
2.2.1 Efek adiponektin sebagai insulin-sensitizing
Penelitian baru-baru ini yang menggunakan teknik euglycemic clamp menunjukkan bahwa adiponektin memiliki peranan yang cukup besar pada
hati ketika adiponektin dalam bentuk rekombinan diinjeksikan. Lebih khususnya, adiponektin tersebut dapat menurunkan kebutuhan infus glukosa
dengan meningkatkan penekanan produksi glukosa di hati yang diperantarai insulin
13
. Penelitian yang sama yang dibuat secara in vitro menggunakan
paparan sel-sel hati terhadap berbagai kadar insulin dengan atau tanpa adanya adiponektin. Meningkatnya kadar insulin akan menekan pengeluaran
glukosa oleh sel hati. Adanya adiponektin pada konsentrasi yang fisiologis
Universitas Sumatera Utara
memaksimalisasi efek insulin meskipun konsentrasi insulin rendah, menunjukkan bahwa fungsi adiponektin cukup efektif meningkatkan
sensitifitas insulin pada hati. Rendahnya kadar adiponektin memainkan peranan penting terhadap berkembangnya resistensi insulin dan
menyebabkan terjadinya disfungsi endotel
13
.
2.2.2 Efek adiponektin pada fungsi dan struktur vaskular
Studi yang dilakukan baik terhadap manusia maupun hewan telah menunjukkan hubungan antara kadar adiponektin yang beredar dan fungsi
endotel. Pada manusia dijumpai banyak faktor-faktor ofensif yang ada, termasuk LDL yang teroksidasi, stimulus inflamasi dan zat-zat kimia yang
dapat menyebabkan cedera vaskular. Pada saat yang bersamaan, adiponektin yang disekresikan dari jaringan adipose dapat masuk ke arteri-
arteri yang cedera dan melindungi perubahan vaskular aterogenik untuk berkembang Gambar-1. Oleh karena itu, adiponektin dapat digambarkan
seperti pemadam kebakaran yang dapat memadamkan api dari dinding vaskular ketika apinya masih kecil. Bila level adiponektin pada seseorang
berkurang, maka api yang kecil dapat berkembang menjadi lebih besar oleh karena sedikitnya pemadam kebakaran
28,29
.
Universitas Sumatera Utara
Gambar-1. Mekanisme molekuler dari fungsi-fungsi anti aterogenik adiponektin
Dikutip dari 29
Adiponektin telah dilaporkan mempunyai efek anti aterosklerotik yang langsung. Konsentrasi dari adiponektin secara fisiologi telah ditunjukkan
dapat menghambat ekspresi dari molekul-molekul adesi secara nyata, yang mana molekul-molekul adesi merupakan salah satu faktor penyebab
aterosklerosis, termasuk intracellular adhesion molecule-1, vaskuler cellular adhesin molecule-1 dan E-selectin. Gambar-2. Adiponektin juga dapat
menghambat aktivasi dari TNF- , yang mungkin merupakan mekanisme
molekuler utama untuk penghambatan dari pelekatan monosit ke sel-sel endotel. Adiponektin juga dapat menghambat proliferasi dan migrasi dari sel-
sel otot polos. Adiponektin juga menghambat ekspresi reseptor kelas A-1 makrofag, yang menyebabkan penurunan ambilan dari LDL yang teroksidasi
oleh makrofag dan menghambat pembentukan sel sabun. Penghambatan ini
Universitas Sumatera Utara
diakibatkan oleh kompetisi dari ikatan pada reseptor adiponektin dan penghambatan signal transduksi melalui extracellular signal related kinase
ERK
30,31,32,33
.
Gambar-2. Penekanan proses aterosklerosis yang dilakukan oleh adiponektin
Dikutip dari 33
Salah satu fungsi utama dari sel-sel endotel adalah untuk menghasilkan NO. Efek yang bermanfaat dari adiponektin terhadap pembuluh
darah telah diduga berhubungan dengan meningkatnya pembentukan NO. Pada studi yang dilakukan terhadap efek dari LDL yang teroksidasi pada sel-
sel endotel, adiponektin dapat meningkatkan pembentukan NO dengan
Universitas Sumatera Utara
memperbaiki supresi dari aktivitas endothelial NO synthase eNOS pada LDL yang teroksidasi
28,34
.
2.2.3 Efek anti inflamasi adiponektin
Sejalan dengan efek protektif terhadap penyakit makrovaskular, studi- studi in vitro telah mendapatkan hubungan langsung adiponektin terhadap
fungsi vaskular dan sel-sel inflamasi, termasuk menghilangkan efek-efek TNF-
yang mengganggu pada fungsi endotel. Efek anti inflamasi adiponektin juga termasuk supresi dari pembentukan koloni leukositik, reduksi
dari aktivitas fagosit dan reduksi sekresi TNF- dari makrofag
28
.
2.3 Peranan adiponektin pada DM tipe 2
Studi sebelumnya
menunjukkan rendahnya kadar adiponektin terjadi pada individu yang obese, pasien dengan tanda-tanda resistensi
insulin, penderita DM tipe 2. Hubungan secara langsung antara adiponektin dan resistensi insulin pernah dibuktikan studi hyperinsulinemic euglycemic
clamp. Adiponektin berhubungan secara terbalik dengan indeks massa tubuh IMT, jumlah jaringan lemak, kadar triasilgliserol, uricemia. Dipercaya bahwa
resistensi insulin menjadi faktor kunci terhadap patogenesis diabetes mellitus, sehingga pengaruh adiponektin berkaitan secara langsung terjadinya dan
perkembangan DM tipe 2
11
.
Universitas Sumatera Utara
Studi lain Pima Indians juga menyebutkan dimana populasi yang diteliti dengan angka insiden dan prevalensi DM tipe 2 yang tinggi
menunjukkan tingginya kadar adiponektin berhubungan dengan rendahnya resiko DM tipe 2. Selain itu studi yang pernah membandingkan kadar
adiponektin pada penderita DM tipe 2 dengan yang bukan, hasilnya menunjukkan bahwa kadar adiponektin pada DM tipe 2 lebih rendah
dibandingkan yang bukan DM tipe 2 dan kadar adiponektin tersebut berhubungan terbalik dengan petanda resistensi insulin
11
.
Universitas Sumatera Utara
BAB III METODOLOGI PENELITIAN
3.1 Desain penelitian
Penelitian bersifat eksperimental.
3.2 Waktu dan tempat penelitian
Penelitian direncanakan dilakukan mulai bulan September 2010 sampai dengan Januari 2011 di Poliklinik Endokrin dan Metabolik Rumah Sakit Haji
Adam Malik Medan.
3.3 Subjek penelitian
Penderita DM tipe-2 yang rawat jalan di RSUP H. Adam Malik Medan.
3.4 Kriteria inklusi
o Usia 18-50 tahun
o Penderita DM tipe 2 yang HbA1C
≥7 yang diterapi dengan insulin dan atau OHO Obat Hipoglikemik Oral kecuali golongan thiazolidindione
dan glimepiride. o
Bersedia mengikuti penelitian
3.5 Kriteria eksklusi
o Dalam keadaan komplikasi akut hipoglikemik atau hiperglikemik.
Universitas Sumatera Utara